Zeffix 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZEFFİX 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet:

Lamivudin.....................100 mg

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Karamel renkli, film kaplı, kapsül şeklinde, bikonveks ve bir yüzünde “GX CG5” baskısı bulunan tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Lamivudin, kronik hepatit B'li ve hepatit B virüs (HBV) replikasyonu kanıtı bulunan 2 yaş ve üzeri hastaların tedavisinde kullanılır.

ZEFFİX, aşağıda belirtilen durumlara sahip olan yetişkinlerdeki kronik Hepatit B tedavisinde endikedir:

- aktif viral replikasyonunun kanıtlanmış olduğu kompanse karaciğer rahatsızlığı, inatçı artış gösteren serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve aktif karaciğerenflamasyonu ve/veya fibrozisin histolojik bulguları.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozolojiuygulama sıklığı ve süresi:

ZEFFİX ile tedavi kronik hepatit B alanında uzman bir hekim tarafından, resmi önerilerle uyumlu olarak başlatılmalıdır.

Erişkinler ve 12 yaş ve üstü çocuklar:

Önerilen ZEFFİX dozu günde bir kez 100 mg'dır.

HBeAg ve/veya HBsAg serokonversiyonu olduğu zaman immun sistemi yeterli hastalarda ZEFFİX'in kesilmesi düşünülmelidir. Rekürran Hepatit B bulgularından anlaşılabileceğişekilde etkililikte bir düşüş olursa ZEFFİX kesilebilir. Eğer ZEFFİX kesilirse hastalarrekürran Hepatit bulguları açısından periyodik olarak izlenmelidir (Bkz. Özel kullanım

1

uyarıları ve önlemleri). ZEFFİX ile tedavinin kesilmesinden sonra uzun süreli serokonversiyonun devamı hakkındaki veriler sınırlıdır. ZEFFİX tedavisi sırasında hastauyumu izlenmelidir.

Uygulama şekli:

ZEFFİX aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Lamivudin serum konsantrasyonları (Eğri Altı Alan, EAA) orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde azalmış renal klerens nedeniyle artar. Kreatinin klerensi 50 ml/dak'dan az olanhastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. Tablo 1 ve Tablo 2). 100 mg altındaki Lamivudin dozlarıiçin Lamivudin oral solüsyon kullanılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan çocuklar için aynı dozazaltma geçerlidir (Bkz. Tablo 2).

Tablo 1 Erişkinler ve 12 yaş üstü yetişkinler için doz Kreatinin klerens ml/dak Lamivudin oral solüsyon* ilk dozu İdame dozu günde bir kez 30 - <50 20 ml (100mg) 10 ml (50mg) 15 - <30 20ml (100mg) 5 ml (25mg) 5 - <15 7 ml (35mg) 3 ml (15mg) < 5 7 ml (35mg) 2 ml(10mg)

* ZEFFİX oral solüsyon 5mg/ml lamivudin içerir.

Tablo 2 2-11 yaş arası çocuklarda doz

Kreatinin klerens ml/dak Lamivudin oral solüsyon* ilk dozu İdame dozu günde bir kez 30 - <50 3 mg/kg 1.5 mg/kg 15 - <30 3 mg/kg 0.75 mg/kg 5 - <15 1 mg/kg 0.45 mg/kg < 5 1 mg/kg 0.3 mg/kg

* ZEFFİX oral solüsyon 5mg/ml lamivudin içerir.

Aralıklı hemodiyaliz altındaki hastalardan elde edilen veriler (haftada 2-3 defa <4 saat diyaliz) hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için yapılan ilk ZEFFİX doz azaltılmasınınardından diyalize giren hasta için daha fazla doz ayarlaması yapılmasının gerekmediğinigöstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Son evre karaciğer hastalığı olan ve transplant bekleyenler dahil karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyonbozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermiştir. Bu verilere dayanarak, birlikteböbrek yetmezliği yoksa karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

2-11 yaş arasındaki çocuklar

: Önerilen doz günde maksimum 100 mg olmak üzere günde bir kez 3 mg/kg'dır.

2

İki yaşın altındaki çocuklar

: Bu yaş grubuna doz önerisinde bulunmak için yeterli bilgi yoktur.

Tablet kullanımının uygun olmadığı hastalarda ve çocuklarda kullanım için ZEFFİX oral solüsyon da bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altına düşmedikçe, lamivudinin maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir etkisiyoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

ZEFFİX kullanımı, lamivudine veya preparatın bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lamivudin tedavisinin başlatılması, yalnızca dirence karşı daha yüksek bir genetik bariyeri olan alternatif bir antiviral ajanın kullanımı mümkün veya uygun olmadığındadüşünülmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi sırasındaki alevlenmeler

Kronik hepatit B hastalığında spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT düzeylerindeki geçici yükselmelerle karakterizedir. Antiviral tedavinin başlatılmasınınardından, kimi hastalarda serum HBV DNA düzeyleri düşerken serum ALT düzeyiyükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT düzeylerindeki buyükselmelere serum bilirubin konsantrasyonunda yükselme veya hepatik dekompansasyonbulguları genellikle eşlik etmez.

Uzayan tedavi sırasında, lamivudine karşı duyarlılıkta azalma gösteren HBV viral alt grupları (YMDD variant HBV) görülmüştür. Bazı hastalarda YMDD mutant HBV'nin gelişmesihepatitin alevlenmesine neden olabilir. Bu durum, başlıca serum ALT düzeyinde yükselmeve HBV DNA'nın tekrar ortaya çıkmasıyla saptanır (bkz. Bölüm 4.2). YMDD mutant HBV'siolan hastalarda, tedavi kılavuzlarına göre tedavinin lamivudinle çapraz direnç görülmeyenalternatif bir ajanla değiştirilmesi veya lamivudinle çapraz direnç görülmeyen ikinci bir ajanıntedaviye eklenmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin kesilmesinin ardından ortaya çıkan alevlenmeler

Hepatit B tedavisini bırakan hastalarda, genellikle serum ALT düzeyinde artış ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkmasıyla tespit edilen, akut hepatit alevlenmesi görülmüştür.Tedavinin ardından aktif tedavi olmaksızın takip yapılan kontrollü Faz III çalışmalarındatedavi sonrası ALT yükselmelerinin (başlangıç değerinin 3 katından fazla) insidansının,plasebo alanlarla (%8) karşılaştırıldığında, lamivudinle tedavi edilen hastalarda (%21) dahayüksek olduğu görülmüştür. Öte yandan, bilirubin yükselmesiyle ilişkili tedavi sonrasıyükselmeleri olan hastaların oranı düşüktür ve her iki tedavi kolunda da benzerdir (bkz.Bölüm 5.1, Tablo 4). Lamivudinle tedavi edilen hastalarda, tedavi sonrası ALTyükselmelerinin çoğu tedaviden sonraki 8. ve 12. haftalar arasında ortaya çıkmıştır. Çoğu olay

3

kendi kendini sınırlayan özellikte olsa da bazı fatal durumlar da gözlenmiştir. Eğer ZEFFİX tedavisi sonlandırılırsa, hastalar klinik açıdan ve serum karaciğer fonksiyon testlerinin (ALTve bilirubin seviyeleri) değerlendirilmesi yoluyla periyodik olarak en az 4 ay süre ile vedevamında klinik açından gerektikçe takip edilmelidir.

Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, serum lamivudin konsantrasyonları (Eğri Altı Alan; EAA) azalan renal klerense bağlı olarak artar ve bundan dolayı kreatinin klerensi<50 ml/dakika olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dekompanse sirozu olan hastalarda görülen alevlenmeler

Nakil alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar daha büyük aktif viral replikasyon riski altındadır. Bu hastaların karaciğer fonksiyonlarının düşük olması nedeniyle, lamivudintedavisine devam edilmediğinde hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkililik kaybıciddi ve hatta ölümcül dekompansesyona neden olabilir. Bu hastalarda hepatit B, karaciğer veböbrek fonksiyonları ve tedavi süresince antiviral yanıt ile ilgili klinik, virolojik ve serolojikparametreler en az ayda bir kez takip edilmelidir. Eğer herhangi bir sebeple tedavisonlandırılıyorsa, bu takiplerin sonlandırılmasını takiben en az 6 ay süreyle devam ettirilmesigerekir. İzlenecek laboratuvar parametreleri (asgari olarak) serum ALT, bilirubin, albumin,kan üre nitrojeni (BUN), kreatinin düzeyleri ve viral durumu (HBV antijeni/antikoru vemümkün olduğunda serum HBV DNA konsantrasyonları) içermelidir. Tedavi sırasında veyasonrasında hepatik yetmezlik belirtileri gösteren hastaların uygun bir şekilde sık sık kontroledilmeleri gerekir.

Tedavi sonrasında yineleyen hepatit belirtisi gösteren hastalarda, lamivudin tedavisinin yeniden başlatılmasının yararları üzerine yeterli veri bulunmamaktadır.

HIV ile koenfeksiyon

HIV ile koenfekte olan ve lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonunu kullanan veya kullanmayı planlayan hastaların tedavisinde, HIV enfeksiyonu için belirlenen lamivudindozu (genellikle diğer antiretroviral ajanlar ile birlikte günde iki kez 150 mg) devamettirilmelidir. Aynı zamanda HIV ile enfekte olan ve antiretroviral tedaviye ihtiyaç duymayanhastalar, kronik hepatit B tedavisi için tek başına lamivudin kullanıldığında HIV mutasyonuriski taşımaktadır.

Hepatit B'nin bulaşması

ZEFFİX ile tedavi edilen gebe kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fötal geçişi hakkında sınırlı bilgi vardır. Yenidoğanlarda hepatit B virüsü aşılama uygulaması için önerilen standartprosedürler takip edilmelidir.

ZEFFİX tedavisinin, hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır. Hastalar bu konuda bilgilendirilmeli ve uygun önlemler almaları içinuyarılmalıdır.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozit ve nükleotit analagolarının,

in vitroin vivo

koşullarda çeşitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne karnında veya postnatal dönemdenükleozit analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal hasar bildirilmiştir. Bildirilen

4

başlıca istenmeyen olaylar şu şekildedir: Hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlipazemi) ve geç ortaya çıkan bazı nörolojik bozukluklar(hipertoni, konvulsiyon, anormal davranışlar). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcıolabilir. Anne karnında nükleozit veya nükleotit analoglarına maruz kalan her çocuk klinikaçıdan ve laboratuvar bulguları açısından takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtileri olanolgular olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

Delta hepatit ya da hepatit C

Lamivudinin, Delta hepatit veya hepatit C ile koenfekte olmuş hastalardaki etkililiği henüz belirlenmemiştir ve bu yüzden dikkatli kullanılması önerilmektedir.

İmmünosupresif tedaviler

Lamivudinin, HBeAg negatif (prekor mutant) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere, eş zamanlı olarak immünosupresifler ile tedavi edilen hastalarda kullanılmasınailişkin veriler sınırlıdır. Lamivudin, bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Takip etme

ZEFFİX'le ilaç tedavisi sırasında hastalar düzenli olarak takip edilmelidir. Serum ALT ve HBV DNA düzeyleri 3 aylık aralıklarla takip edilmeli ve HBeAg pozitif hastalarda HBeAgher 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

HBeAg pozitif veya negatif hastalarda, YMDD (tirozin-metiyoninaspartat-aspartat) mutant HBV'nin gelişmesi lamivudine karşı terapötik yanıtta azalmaya yol açabilir ve bu durumHBV DNA ve ALT düzeylerinde önceki tedavi düzeylerinden artış ile gösterilir. Lamivudinmonoterapisi gören hastalarda direnç riskini azaltmak için, tedavinin 24. haftasında veyasonrasında serum HBV DNA düzeyi saptanabilir olarak devam ediyorsa, lamivudine karşıçapraz direnci olmayan alternatif bir ajana geçiş veya böyle bir ajanın eklenmesidüşünülmelidir.

Laktik asidoz ve steatoz ile ilişkili şiddetli hepatomegali

Ölümcül vakalar dahil olmak üzere, ZEFFİX dahil nükelozit analoglarının kullanımı ile birlikte laktik asidoz ve steatoz ile ilişkili şiddetli hepatomegali bildirilmiştir. Bu vakalarınbüyük bir çoğunluğu kadınlarda görülmüştür. Antiretroviral nükleozit analogları ile tedaviedilen hastalarda laktik asidoz ve steatoz ile ilişkili şiddetli hepatomegalinin ortaya çıkmasıiçin kadın cinsiyeti ve obezite risk faktörleri olabilir. Bu vakaların çoğu HIV enfeksiyonununtedavisi için nükleozit analogları kullanan hastalarda tanımlanmıştır, ancak hepatit B içinlamivudin kullanan hastalarda da laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. ZEFFİX tedavisi, laktikasidozu düşündüren veya belirgin transaminaz yükselmeleri olmadığında dahi hepatomegalive steatozu içeren kesin hepatoksisiteye ait klinik veya laboratuvar bulguları görülenhastalarda durdurulmalıdır.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

ZEFFİX, lamivudin veya emtrisitabin içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

5

Lamivudinin, kladribin ile kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinler üzerinde yürütülmüştür.

Değişmemiş ilacın hemen hemen tamamının renal eliminasyonu, sınırlı metabolizma ve plazma protein bağlanmasından dolayı metabolik etkileşim olasılığı düşüktür.

Lamivudin, esas olarak aktif organik katyonik sekresyon ile elimine edilir. Trimetoprim gibi, özellikle başlıca eliminasyon şekli organik katyonik transport sistemi aracılığıyla aktif renalsekresyon olan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, ilaç etkileşimi olasılığı düşünülmelidir.Diğer ilaçların (örneğin; ranitidin, simetidin) yalnızca bir kısmı bu mekanizma ile elimineedilir ve bu ilaçlar lamivudin ile etkileşim göstermemiştir.

Esas olarak aktif organik anyonik yolakla veya glomerüler filtrasyonla atılan ilaçların lamivudin ile klinik olarak önemli bir etkileşimi olması beklenmez.

Zidovudin

Lamivudin ile birlikte kullanıldığında, zidovudin için Cmaks'ta orta derecede bir artış (%28) görülmüştür. Bununla beraber, genel maruz kalma seviyesi (EAA) belirgin derecededeğişmemiştir. Zidovudinin, lamivudin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur (bkz.Bölüm 5.2).

Alfa-interferon

Lamivudin, alfa-interferon ile birlikte kullanıldığında, iki ilaç arasında farmakokinetik bir ilaç etkileşmesi görülmez. Yaygın olarak kullanılan immunosupresan ilaçlarla (örneğin,siklosporin A) ZEFFİX birlikte kullanıldığında, hastalarda klinik olarak önemli bir adversetkileşim bildirilmemiştir. Bunun için özellikle etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Emtrisitabin

ZEFFİX, benzerlikleri sebebiyle, emtrisitabin gibi diğer sitidin analogları ile birlikte kullanılmamalıdır. Ayrıca ZEFFİX, lamivudin içeren diğer tıbbi ürünlerle de birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kladribin

Klinik ortamda kombinasyon halinde kullanıldığında,

in vitro

koşullarda lamivudin, kladribinin hücre içi fosforilasyonunu inhibe ederek kladrabin etkililiğinin kaybolmasınaneden olur. Bazı klinik bulgular da lamivudin ile kladribin arasında olası bir etkileşimidesteklemektedir. Dolayısıyla, lamivudin ve kladribinineş zamanlı kullanımı

önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sorbitol

Erişkinlerde, sorbitol çözeltisiyle (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) tek doz 300 mg (günlük erişkin HIV dozu) lamivudin oral çözeltisi birlikte uygulandığında, lamivudin maruziyetinde (EAA»)%14, %32 ve %36 ve lamivudinin Cmaks değerinde %28, %52 ve %55 oranlarında doza bağlıdüşüş görülmüştür. Mümkünse, lamivudinin sorbitol veya diğer ozmotik polialkol veyamonosakkarit alkol içeren ilaçlarla kronik birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (örneğin;ksilitol, mannitol, laktitol, maltitol). Kronik birlikte kullanımdan kaçınmak mümkün değilse,HBV viral yükü izlemesinin sıklaştırılması düşünülmelidir.

6

Trimetoprim/Sülfametaksazol

TMP 160 mg/SMX 800 mg uygulaması lamivudin maruziyetini yaklaşık %40 oranında artırmıştır. Lamivudinin trimetoprim veya sülfametaksazol farmakokinetiği üzerinde bir etkisiolmamıştır. Buna karşın, hastada böbrek yetmezliği yoksa, lamivudin için doz ayarlamasıgerekmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6.Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ZEFFİX kullanımı sırasında uygun korunma yöntemleri kullanarak korunması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ZEFFİX, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Lamivudin ile hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar tavşanlarda erken embriyonik dönem ölümlerde artış göstermiş, ancak aynı bulgu sıçanlarda görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlarda, lamivudinin plasenta ile aktarımı olduğu gösterilmiştir.

Gebe kadınlarda, ilk trimesterden 1000'den fazla ve ikinci ve üçüncü trimesterden 1000'den fazla yakın maruziyete ilişkin sonuç raporlayan Antiretroviral Gebelik Kayıt programındanelde edilen veriler, hamileler üzerinde malformatif ve föto/neonatal etki göstermemiştir. Buhastaların %1'inden azı HBV tedavisi görürken, çoğunluğu diğer ilaçlarla birlikte dahayüksek dozlarda HIV tedavisi görmüştür. ZEFFİX, klinik olarak gerektiği durumlarda,gebelik döneminde kullanılabilir.

Lamivudin ile tedavi edilirken gebe kalan hastalarda lamivudin tedavisi kesilirken rekürran hepatit riski gözönünde bulundurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

HIV nedeniyle tedavi edilen 200'den fazla anne/bebek çiftine dayanarak, HIV tedavisi gören annelerin emzirilen bebeklerinde lamivudinin serum konsantrasyonlarının oldukça düşükolduğu (annedeki serum konsantrasyonun %4'ünden az) ve giderek azalarak emzirilenbebekler 24 haftalık olduğunda tespit edilemez düzeylere düştüğü görülmüştür. Emzirilenbebek tarafından alınan toplam lamivudin miktarı çok düşüktür ve dolayısıyla suboptimalantiviral etki gösterecek maruziyetle sonuçlanır. Bebek doğumda hepatit B'den uygun şekildekorunduysa, maternal hepatit B emzirme için bir kontrendikasyon değildir ve insan sütündeki

7

düşük konsantrasyondaki lamivudinin emzirilen bebeklerde istenmeyen olaylara sebep olduğuna dair kanıt yoktur. Bu nedenle, emzirmenin bebek için faydası ve tedavinin anne içinfaydası değerlendirilerek, hepatit B virüsü için lamivudinle tedavi edilen annelerin emzirmesidüşünülebilir. Uygun profilaksiye rağmen anneden HBV geçişi olan durumlarda, bebektelamivudine dirençli mutantların ortaya çıkması riskini azaltmak amacıyla, emzirmeye sonverilmesi düşünülmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmalarında, kadın ve erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozit ve nükleotit analagolarının,

in vitroin vivo4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, lamivudin ile tedavi sırasında halsizlik ve yorgunluk bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın araç veya makine kullanma durumu üzerinde karar verirken,hastanın klinik durumu ve lamivudinin yan etki profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers olay ve laboratuvar anormallikleri (yükselmiş ALT ve CPK hariç olmak üzere) görülme sıklığı lamivudin ile tedavi edilen hastalar ve plasebo uygulanan hastalardabenzerdir. En yaygın bildirilen advers olaylar şu şekildedir: Kırıklık ve bitkinlik, solunumyolu enfeksiyonları, boğaz ve tonsiller ile ilgili rahatsızlıklar, baş ağrısı, karında rahatsızlık veağrı, bulantı, kusma ve diyare.

Advers reaksiyonların özeti

Advers reaksiyonlar sistemik organ sınıfı ve frekansına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri, en azından lamivudin ile bağlantısı olduğu düşünülen advers reaksiyonlar içinbelirlenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sıklık sınıflandırması temel olarak, 100 mg lamivudin kullanan kronik hepatit B hastası toplamda 1171 hastayı kapsayan klinik çalışmalardan elde edilen deneyime dayanmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Laktik asidoz

8Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjiyoödem

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın: ALT düzeyinin yükselmesi (bkz. Bölüm 4.4)

Lamivudin tedavisi esnasında ve lamivudin tedavisinin kesilmesini takiben, öncelikle serum ALT düzeyindeki yükselmelerle tespit edilen hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir. Çoğu olgukendi kendisini sınırlayan özellik göstermiştir. Öte yandan, fatalite çok seyrek olarakgözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet hastalıkları , bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji ve kramplar dahil kas hastalıkları*, artmış CPK Bilinmiyor: Rabdomiyoliz

*Faz III çalışmalarında, lamivudin tedavi grubundaki gözlem sıklığı plasebo grubunda gözlenenden daha fazla olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

2 ila 17 yaşındaki çocuklara ilişkin sınırlı verilere göre, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırıldığında yeni bir güvenlilik vakası tanımlanmamıştır. HBV için lamivudintedavisinin sonlandırılmasının ardından bazı kişilerde tedavi sonrası transaminaz yükselmelerigörülmüştür.

Diğer özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

HIV enfeksiyonu olan hastalarda, pankreatit ve periferal nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında, bu olayların görülme sıklığı, lamivudin ile tedaviedilenler ve plasebo uygulananlar arasında bir farklılık göstermemiştir.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda kombinasyon nükleozit analogu tedavisi kullanımı ile genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili laktik asidoz vakalarıbildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hepatit B hastalarında bu adversolaylar nadiren bildirilmiştir, ancak bu olayların lamivudin tedavisi ile bağlantılı olduğunailişkin bir kanıt bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi9

Lamivudinin akut doz aşımını takiben, advers reaksiyon olarak üstelenenlerin dışında, özel belirti veya bulgu saptanmamıştır.

Eğer aşırı doz oluşursa hasta izlenmeli ve gerekirse standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyalize edilebildiğinden, aşırı doz tedavisinde devamlıhemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu konuda bir çalışma yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiinfektifler, direkt etkili antiviraller, nükleozit ve nükleotit ters transkriptaz inhibitörleriATC kodu: JO5AF05

Etki mekanizması

Lamivudin, test edilmiş tüm hücre dizilerinde ve deneysel olarak enfekte edilmiş hayvanlarda hepatit B virüsüne karşı test edilmiş antiviral bir ajandır.

Lamivudin, enfekte olan ve olmayan hücrelerde ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TF) türevine metabolize olur. Trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü hepatositlerde

in vitro

17-19saattir. Lamivudin TF, HBV viral polimeraz için bir substrat olarak etki gösterir.

Lamivudin TF'nin zincire girmesi ve bunu takiben zincir sonlanması ile viral DNA oluşumu engellenir.

Lamivudin TF, normal hücresel deoksinükleotit metabolizması ile etkileşmez; sadece memeli DNA polimeraz alfa ve betanın zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, lamivudin TF, memeli hücresiDNA içeriğine çok az etkilidir.

Lamivudin, mitokondriyal yapı ve DNA içerik ve fonksiyonu üzerine potansiyel ilaç etkilerini ölçen testlerde kabul edilebilir bir toksik etki göstermemiştir. Lamivudin, mitokondriyal DNAiçeriğini azaltmada son derece düşük potansiyele sahiptir; mitokondriyal DNA'ya devamlıinkorpore olmaz ve mitokondriyal DNA polimeraz gamma üzerinde bir inhibitör etkisiyoktur.

Klinik deneyim

HBeAg pozitif kronik hepatit B ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim

Kontrollü çalışmalarda, 1 yıllık lamivudin tedavisi HBV DNA replikasyonunu baskılamış(hastaların %34-57'sinde test tayin sınırlarının altında olmuştur. Abbott Genostics solüsyonhibridizasyon testi, LLOD <1,6 pq/ml), ALT seviyesini düzeltmiş (hastaların %40-72'sinde),HBeAg serokonversiyonunu indüklemiş (konvansiyonel test ile HBeAg kaybı ve HBV DNAkaybı ile HBeAg tespiti, hastaların %16-18'si), histolojiyi iyileştirmiş (hastaların %38-52'sinin Knodell Histolojik Aktivite İndeksi'nde (HAİ) >2 puan azalma görülmüştür) vefibrozis progresyonu (hastaların %3-17'sinde) ile siroza progresyonu azaltmıştır.

Başlangıçtaki 1 yıllık kontrollü çalışmalarda HBeAg serokonversiyonu meydana gelmeyen hastalarda lamivudin tedavisinin iki yıl uzatılması, köprü fibrozisinde ek iyileşme ile

10

sonuçlanmıştır. YMDD mutant HBV olan hastalarının %50'sinde (41/82) ve YMDD mutant HBV olmayan hastaların %71'inde (40/56) karaciğer enflamasyonunda iyileşme görülmüştür.YMDD mutant olmayan hastaların %63'ünde (19/30) ve YMDD mutant olan hastaların%50'sinde (22/44) köprü fibroziste iyileşme olmuştur. YMDD mutant olmayan hastaların%5'inde (3/56) ve YMDD mutant olan hastaların %13'ünde (11/82), tedavi öncesine kıyasla,karaciğer enflamasyonunda kötüleşme gerçekleşmiştir. YMDD mutant olan hastaların%6'sında (4/68) siroza progresyon görülürken mutant olmayan hastalarda siroza progresyonolmamıştır.

Asyalı hastalar üzerinde gerçekleştirilen bir uzatılmış tedavi çalışmasında (NUCB3018), 5 yıllık tedavi süresi sonunda HBeAg serokonversiyon ve ALT normalizasyon oranları sırasıyla%48 (28/58) ve %47 (15/32) olmuştur. ALT seviyeleri yükselmiş hastalarda HBeAgserokonversiyonu da artmıştır. Tedavi öncesindeki ALT seviyesi >2 x ULN olan hastaların%77'si (20/26) serokonversiyon göstermiştir. 5 yılın sonunda, hastaların tümünde tespitedilemeyen veya tedavi öncesine kıyasla daha düşük olan HBV DNA seviyeleri görülmüştür.

Çalışma sonuçları ile ilgili ek veriler, YMDD mutant durumuna göre Tablo 2'de belirtilmektedir.

Tablo 3: YMDD durumuna göre 5 yıllık etkililik sonuçları (NUCB3018)

Hasta oran arı, % (sayı) YMDD mutant HBV durumu YMDD1 olan YMDD olmayan1 HBeAg serokonversiyonu - Tüm hastalar 38 (15/40) 72 (13/18) - Başlangıç ALT seviyesi <1 x ULN2 9 (1/11) 33 (2/6) - Başlangıç ALT seviyesi >2 x ULN 60 (9/15) 100 (11/11) Tespit edilemeyen HBV DNA - Başlangıç3 5 (2/40) 6 (1/18) - 260. hafta4 negatif 8 (2/25) 0 pozitif < başlangıç 92 (23/25) 100 (4/4) pozitif > başlangıç 0 0 ALT normalizasyonu - Başlangıç normal 28 (11/40) 33 (6/18) normalin üzerinde 73 (29/40) 67 (12/18) - 260. hafta normal 46 (13/28) 50 (2/4) normalin üzerinde < başlangıç 21 (6/28) 0 normalin üzerinde > başlangıç 32 (9/28) 50 (2/4)

15 yıllık tedavi sırasında herhangi bir yıllık zamanda >%5 YMDD mutant HBV'si olan hastalar YMDD mutant olarak tanımlanmıştır. 5 yıllık tedavi sırasında tüm yıllık zamanda >%95 doğalHBV'si olan hastalar YMDD mutant olmayan olarak tanımlanmıştır. 2Normalin üst sınırı 3 Abbott Genostics solüsyon hibridizasyon testi (LLOD <1,6 pg/ml)

11

⁴Chiron Quantiplex testi (LLOD 0,7 Meq/ml)

Histolojik değerlendirme için, YMDD durumuna bağlı karşılaştırmalı veriler de mevcuttur, ancak bu veriler üç yıl ile sınırlıdır. YMDD mutant HBV bulunan hastaların %46'sında(18/39) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme, %23'ünde (9/39) ise kötüleşme görülmüştür.Mutant bulunmayan hastaların %74'ünde (20/27) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme,%7'sinde (2/27) ise kötüleşme ortaya çıkmıştır.

HBeAg serokonversiyonunun ardından, lamivudin tedavisi sonlandırıldıktan sonra serolojik yanıt ve klinik remisyon genellikle uzun süreli olmuştur. Buna karşın, serokonversiyonunardından relaps meydana gelebilir. Daha önce serokonversiyon görülen ve lamivudintedavisini sonlandırmış hastalarla yapılan uzun süreli bir takip çalışmasında, katılımcıların%39'unda geç virolojik relaps meydana gelmiştir. Bu nedenle, HBeAg serokonversiyonununardından hastalar serolojik ve klinik yanıtların devam edip etmediğini belirlemek amacıylaperiyodik olarak takip edilmelidir. Sürekli bir serolojik yanıtın devam etmediği hastalarda,klinik HBV kontrolünü yeniden sağlamak amacıyla, lamivudin ya da alternatif bir antiviralajan ile tedavinin tekrarı düşünülmelidir.

Birinci yılda tedavinin sonlandırılmasının ardından 16 haftaya kadar takip edilen hastalarda, plasebo almış olanlarla karşılaştırıldığında, lamivudin kullanan hastalarda daha sık olaraktedavi sonrası ALT yükselmeleri gözlenmiştir. Lamivudin tedavisini 52. haftada sonlandıranhastalarda ve aynı çalışmada tedavi süresi boyunca plasebo almış olan hastalarda, 52 ve 68.haftalar arasındaki tedavi sonrası ALT yükselmelerinin bir karşılaştırması Tablo 4'tegösterilmektedir. Bilirubin düzeylerinde bir artışla ilişkili olarak tedavi sonrasında ALTyükselmeleri bulunan hastaların oranı, lamivudin ya da plasebo alan hastalar arasında düşükve benzer bulunmuştur.

Tablo 4: Erişkinlerde 2 plasebo kontrollü çalışmada tedavi sonrası ALT yükselmeleri

Anormal Değer ALT yükselmesi Gözlem yapı bulunan hastalar/ an hastalar* Lamivudin Plasebo ALT >2 x başlangıç değeri 37/137 (%27) 22/116 (%19) ALT >2 x başlangıç değeri^ 29/137 (%21) 9/116 (%8) ALT >2 x başlangıç değeri ve mutlak ALT >500 IU/l 21/137 (%15) 8/116 (%7) ALT >2 x başlangıç değeri ve bilirubin >2 x ULN ve >2 x başlangıç değeri 1/137 (%0,7) 1/116 (%0,9)

*Her bir hasta bir ya da daha fazla kategoride temsil edilebilir. ^Modifiye DSÖ kriterlerine göre bir 3. Derece toksisite ile karşılaştırılabilir. ULN = Normalin üst sınırı

HBeAg negatif kronik hepatit B olan hastalardaki deneyim

İlk veriler; lamivudinin HBeAg negatif kronik hepatit B olan hastalardaki etkililiğinin, HBeAg pozitif kronik hepatit B olan hastalardaki ile benzer olduğunu, tedavinin birinciyılından sonra hastaların %71'inde HBV DNA'nın tayinin saptama sınırının altındabaskılandığını, %67'sinde ALT'nin normale döndüğünü ve %38'inde HAI'da iyileşmeolduğunu göstermiştir. Lamivudin tedavisi sonlandırıldığında hastaların çoğunda (%70) viralreplikasyon geri gelmiştir. Lamivudin ile tedavi edilmiş HBeAg negatif hastalarla yapılan biruzatılmış tedavi çalışmasıyla (NUCAB3017) ilgili veriler mevcuttur. Bu çalışmada iki yıl

12

tedaviden sonra sırasıyla 30/69 (%43) ve 32/68 (%47) hastada ALT normalizasyonu ve saptanamayan HBV DNA ortaya çıkmış ve 18/49 (%37) hastada ise nekroenflamatuar skoriyileşme göstermiştir. Tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında, YMDD mutant HBV'si olmayanhastaların %64'ü (14/22) nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterirken %5'i ise (1/22)kötüleşmiştir. Tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında, mutant bulunan hastaların %15'i (4/26)nekroenflamatuar skorda iyileşme göstermiş, %31'i ise (8/26) kötüleşmiştir. Her iki grupta dasiroza progresyon görülmemiştir.

YMDD mutant HBV'nin ortaya çıkış sıklığı ve tedavi yanıtı üzerindeki etkisi

Lamivudin monoterapisi, tedavinin birinci yılından sonra hastaların yaklaşık %24'ündeYMDD mutant HBV seleksiyonu ile sonuçlanmakta ve beşinci yılın ardından da bu oran%69'a yükselmektedir. YMDD mutant HBV gelişimi, daha önceki tedavi sırasındakidüzeylere göre HBV DNA düzeylerinin artması ve ALT yükselmeleri, hepatit hastalığınınişaret ve semptomlarının ilerlemesi ve/veya hepatik nekroenflamatuar bulgularınkötüleşmesiyle kanıtlandığı üzere, bazı hastalarda azalmış tedavi yanıtı ile ilişkilidir. YMDDmutant HBV riski dikkate alındığında, lamivudin tedavisinin idamesi, tedavinin 24. haftasındaveya sonrasında tespit edilebilen serum HBV DNA bulunan hastalarda uygun değildir (bkz.Bölüm 4.4).

YMDD mutant HBV'si ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan, lamivudine karşı virolojik ve biyokimyasal yanıtı azalmış kronik hepatit B hastalarıyla (n=95) yapılan bir çift körçalışmada (NUC20904), devam etmekte olan lamivudin 100 mg tedavisine 52 hafta süreylegünde bir kez dipivoksil 10 mg eklenmesi, lamivudin monoterapisi kullanan hastaların HBVDNA düzeylerindeki 0,3 log10 kopya/ml medyan artış ile karşılaştırıldığında, HBV DNAdüzeylerinde 4,6 log10 kopya/ml medyan azalma ile sonuçlanmıştır. Kombine tedavi görenhastaların %31'inde (14/45) ALT düzeyleri normalleşirken, bu oran sadece lamivudinkullananlarda %6 (3/47) olmuştur. Virolojik ve biyokimyasal yanıtlardaki iyileşmelerindevam ettiği hastalarda, kombine tedavi ile tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar viralbaskılanma korunmuştr (NUC20917 takip çalışması).

HBV DNA değişimi ile ilişkili faktörleri belirlemek için yapılan geriye dönük bir çalışmada, 159 Asyalı HBeAg pozitif hasta lamivudin ile tedavi edilmiş ve yaklaşık 30 aylık bir medyanperiyot boyunca takip edilmiştir. Lamivudin tedavisinin 6. ayında (24 hafta) HBV DNAdüzeyleri 200 kopya/ml'den fazla olanlarda YMDD mutantı gelişme olasılığı %60 olurken buoran, lamivudin tedavisinin 24. haftasında HBV DNA düzeyleri 200 kopya/ml'den azolanlarda %8 olmuştur. YMDD mutantı gelişme riski 1000 kopya/ml kesme noktasında%13'e karşı %63 olmuştur (NUCB3009 ve NUCB3018).

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim

Plasebo kontrollü çalışmalar dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda uygun bulunmamış ve yapılmamıştır. Lamivudinin transplantasyondan önce ve transplantasyonsırasında kullanıldığı kontrollü olmayan çalışmalarda, etkili HBV DNA baskılanması ve ALTnormalizasyonu görülmüştür. Transplantasyondan sonra lamivudin tedavisine devamedildiğinde, greftin HBV ile yeniden enfeksiyonu azalmış, HBsAg kaybı artmış ve bir yıllıksağ kalım oranı %76-100 olmuştur.

Eş zamanlı bağışıklık baskılanmasından beklendiği üzere, 52 haftalık tedaviden sonra YMDD mutantının ortaya çıkış oranı, bağışıklığı yeterli kronik hepatit B hastalarına (%14 - %32)kıyasla, karaciğer transplantı popülasyonunda (%36 - %64) daha yüksek olmuştur.

13

Karaciğer transplantasyonunun ardından dekompanse karaciğer hastalığı ya da tekrarlayan HBV ve YMDD mutantı olan kırk hasta (HBeAg negatif ya da HBeAg pozitif), NUC20904çalışmasının açık etiketli bir grubuna kaydedilmiştir. Devam etmekte olan lamivudin 100mg'a 52 hafta süreyle günde bir kez dipivoksil 10 mg eklenmesi, HBV DNA'da 4,6 logıokopya/ml'lik bir medyan azalma ile sonuçlanmıştır. Tedavinin birinci yılının sonundakaraciğer fonksiyonunda iyileşme de görülmüştür. Bu viral baskılama derecesi, kombinetedavi ile tedavinin ikinci yılında da 104. haftaya kadar korunmuş (NUC20917 takipçalışması), çoğu hastada karaciğer fonksiyonu belirteçleri düzelmiş ve klinik yarar devametmiştir.

İlerlemiş fibrozis ya da sirozu olan kronik hepatit B hastalarındaki deneyim

Klinik olarak kompanse kronik hepatit B ve histolojik olarak doğrulanmış fibrozis ya da sirozbulunan 651 hastada yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, lamivudin tedavisi (medyansüre 32 ay), genel hastalık progresyonu hızını anlamlı biçimde azaltmış (lamivudin için34/436, %7,8 ve plasebo için 38/215, %17,7, p=0.001), bu durum yüksek Child-Pughskorlarına sahip (15/436, %3,4 karşısında 19/215, %8.8, p=0,023) ya da hepatosellülerkarsinoma gelişen hastaların oranındaki (17/436, %3,9 karşısında 16/215, %7,4, p=0,047)anlamlı düşüşlerle belirlenmiştir. Lamivudin grubunda genel hastalık progresyon oranı,saptanabilir YMDD mutant HBV bulunmayan hastalara (11/221, %5) kıyasla, YMDD mutantHBV bulunan hastalarda (23/209, %11) daha yüksek olmuştur. Bununla birlikte, lamivudingrubundaki YMDD katılımcılarında, plasebo grubuna kıyasla, hastalık progresyonu daha azolmuştur (sırasıyla 23/209, %11 ve 38/214, %18). Doğrulanmış HBeAg serokonversiyonu,lamivudin ile tedavi edilmiş katılımcıların %47'sinde (118/252) oluşmuş, %93'ü (320/345)çalışma sırasında HBV DNA negatif hale gelmiştir (VERSANT [versiyon 1], bDNA tayini,LLOD < 0,7 MEq/ml).

Çocuklardaki ve adolesanlardaki deneyim

Yaşları 2 ila 17 olan 286 hasta ile yapılan bir plasebo kontrollü çalışmada, kompanse kronik hepatit B hastalığı bulunan çocuk ve adolesanlara lamivudin uygulanmıştır. Bu popülasyonöncelikle minimal hepatit B bulunan çocuklardan meydana gelmiştir. 2 ila 11 yaşındakiçocuklarda günde bir kez 3 mg/kg'lık bir doz (günde maksimum 100 mg) ve 12 yaş ve üzeriadolesanlarda günde bir kez 100 mg'lık bir doz kullanılmıştır. Bu dozun daha sonradoğrulanması gerekir. Plasebo ve lamivudin arasındaki HBeAg serokonversiyonuoranlarındaki fark (HBeAg ve HBeAb saptaması ile birlikte HBV DNA kaybı) bupopülasyonda istatistiksel açıdan anlamlı olmamıştır (bir yıl sonraki oranlar plasebo için %13(12/95), lamivudin için %22 (42/191) olmuştur. p=0,057). YMDD mutant HBV insidansıerişkinlerde görülen ile benzer olmuş, 52. haftadaki %19'dan 24 ay boyunca sürekli olaraktedavi edilen hastalarda %45'e kadar ulaşmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Lamivudin, gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve erişkinlerde oral lamivudin biyoyararlanımı normal olarak %80-85'tir. Oral uygulamayı takiben, doruk plazma düzeylerine (Cmaks)ortalama ulaşma süresi (tmaks) yaklaşık 1 saattir. Terapötik doz (günde bir kez 100 mg)düzeylerinde verildiğinde, Cmaks 1,1-1,5 mikrogram/ml ve çukur düzeyleri 0,015-0,020mikrogram/ml'dir.

14

Lamivudinin yiyeceklerle birlikte kullanılması,tmaks değerinde gecikmeye ve Cmaks değerinde düşmeye neden olur (%47'ye kadar azalma). Buna karşın, (EAA'ya dayanan) absorbe edilenlamivudin miktarı etkilenmediğinden, ZEFFİX yiyecekle veya yiyeceksiz verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalar, ortalama dağılım hacminin 1,3 l/kg olduğunu göstermiştir. Lamivudin, terapötik doz dağılımı boyunca lineer farmakokinetik gösterir ve albumin için plazma proteinbağlanması düşüktür. Sınırlı sayıdaki veri, lamivudinin merkezi sinir sistemine penetreolduğunu ve beyin omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermiştir. Ortalama lamivudinBOS/serum konsantrasyon oranı, oral uygulamayı takiben 2-4 saat sonra yaklaşık 0,12'dir.

Biyotransformasyon:

Lamivudin değişmeden, özellikle renal yoldan atılır. Hepatik metabolizma dağılımının az oluşu (%5-10) ve düşük plazma proteini bağlanmasından dolayı metabolik ilaç etkileşimleribeklenmez.

Eliminasyon

:

Lamivudinin ortalama lamivudin sistemik klerensi yaklaşık 0,3 l/saat/kg'dır. Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 18 ila 19 saattir. Lamivudinin büyük kısmı glomerüler filtrasyonve aktif sekresyon (organik katyonik transport sistemi) ile değişmeden idrarla atılır.Lamivudin eliminasyonunun yaklaşık %70'i renal klerens ile gerçekleşir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda lamuvidin farmakokinetiği genelde yetişkinlerinkine benzerdir. Buna karşın, çocuklarda vücut ağırlığına göre normalize edilmiş oral klerens değerleri dahayüksektir ve bu durum çocuklarda, yetişkinlerdekine kıyasla, daha düşük EAA'ya neden olur.Yaşa bağlı en yüksek oral klerens değeri 2 yaşında görülmüştür ve 2 yaşından 12 yaşınadoğru düşmüştür. Bu dönemdeki değerler yetişkinlerdeki değerlerle benzerdir. Günde bir defaverilen 3 mg/kg'lik doz, yetişkinlerde günde 100 mg alınan doza benzer kararlı düzeylamuvidin EAA'sı göstermiştir. 2 ila 11 yaş arası çocuklarda günde maksimum 100 mg'akadar 3 mg/kg doz önerilir ve bu doz yetişkinlerde tavsiye edilen dozda (günde 100 mg)görülen maruziyete benzerdir. 2 yaşından küçük çocuklar için farmakokinetik verilerisınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altına düşmedikçe, lamivudinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığıgörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, renal bozuklukların lamivudin eliminasyonunu etkilediğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altında olanhastalarda doz azaltılması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer transplantasyonu olan hastalardan elde edilen sınırlı veriler, aynı zamanda böbrek yetmezliği de görülmediği

15

sürece, karaciğer fonksiyon bozukluğunun lamivudinin farmakokinetiğine önemli bir etkisi olmadığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerinde yüksek dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında lamivudinin herhangi bir majör organ toksisitesine neden olmadığı görülmüştür. En yüksek doz seviyelerinde,karaciğer ve böbrek fonksiyonu göstergelerinde, nadir olarak karaciğer ağırlığında azalma ilebirlikte, minör etkiler görülmüştür. Eritrosit ve nötrofil sayılarındaki azalma klinik durumlailişkili en olası etki olarak tanımlanmıştır. Bu olaylar klinik çalışmalarda seyrek olarakgörülmüştür.

Lamivudin, bakteriyel testlerde mutajenik bulunmamıştır. Bununla birlikte lamivudinin, nükleozit analoğu gibi,

in vitroin vivoin vitroin vivo

deneylerle doğrulanmadığı için,tedavi gören hastalarda lamivudinin genotoksik bir tehlike oluşturmayacağı sonucunavarılmıştır.

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmaları teratojenite bulgusu ve erkek veya dişi fertilitesiüzerindebir etki göstermemiştir.Lamivudin,insanlardaulaşılanlarla

karşılaştırılabilir maruziyet seviyelerinde gebe tavşanlara uygulandığında,erken

embriyoletaliteye neden olur, ancak bu durum sıçanlarda çok yüksek sistemik maruziyetlerde bile görülmez.

Sıçanlarda ve farelerde lamivudin ile uzun dönem karsinojenisite çalışmalarının sonuçları herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir.

Gebe sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar lamivudinin plasenta aracılığıyla fetüse geçtiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat, Tip AMagnezyum stearat

Film kaplama:

Karamel renkli YS-1R-17307-A film kaplama malzemesi. Bileşimi şu şekildedir:

• Hipromelloz

• Titanyum dioksit (E171)

• Sentetik kırmızı demir oksit (E 172)

• Sentetik sarı demir oksit (E172)

• Makrogol 400

• Polisorbat 80

166.2. Geçimsizlikler

Veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 ^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZEFFİX 100 mg film kaplı tablet, 28 adet blisterlerde, karton kutularda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/720

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 26.09.2017

İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ17