Quelept 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QUELEPT 50 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 50 mg ketiapine eşdeğer 57,566 mg ketiapin fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz Monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)...... 21,434 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Kaplı Tablet

Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

QUELEPT şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozuklukta orta- ileri derece mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-17 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,

Bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde, endikedir.

Majör depresif atak tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.

4.2 . Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler

Şizofreni tedavisinde:

Şizofreni tedavisinde, QUELEPT günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde150-750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde:

Bipolar bozukluğa eşlik eden orta-ileri derece mani atakların tedavisinde QUELEPT günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100

Belge D₍mgam²Kog^üfe\²^⁰W^mgS8^1igi^ün83³ÛQlQ^mgz^ve6 ⁴. g^l^OftiımreffifepsRP^lırl⁶^ .^rö/s^fiötitfflgb#

1/23

yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir. Mutat etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde:

QUELEPT günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mgve 4. gün 300 mg'dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda eldeedilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, 300 mg grubuna kıyasla 600 mg ketiapin kullanan grupta ilave bir fayda elde edilmemiştir. 600 mg'dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluktedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinikçalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozunminimum 200 mg'a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, QUELEPT'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynıdozda QUELEPT uygulanmasına devam edilmelidir. QUELEPT dozu, her bir hastanın klinikcevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz aralığındadeğişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Majör depresif atak tedavisinde:

QUELEPT günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanınklinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg'lık günlük doz aralığında aşağı veyukarı başka ayarlamalar yapılabilir.

Uygulama şekli:

QUELEPT, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle QUELEPT, karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):

QUELEPT 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUELEPT günde 3 kezuygulanabilir.

Belge Do

2/23

gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5.gün)'dır. 5.günden sonra, her hastanınbireysel cevabı

ve toleransı baz alınarak günde 400ila 800 mgarası etkin doz aralığındadoz ayarlaması

yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.

13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda QUELEPT'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için):

QUELEPT 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUELEPT günde 3 kezuygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve400 mg (5.gün)'dır. 5.günden sonra, her hastanınbireysel cevabı

ve toleransı baz alınarak günde 400ila 600 mgarası etkin doz aralığındadoz ayarlaması

yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır. 10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda QUELEPT'in etkinliği ve güvenliliğikanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler gibi QUELEPT de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki doz döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz,genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg'lıkartışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi,gençlere kıyasla

%4.3. Kontrendikasyonlar

QUELEPT, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı hastalarda kontrendikedir.

QUELEPT, ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.

QUELEPT'in HIV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılmasıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hastapopülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebokontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı

%%

3,2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölenhastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu verilerdemanslı yaşlı hastaların ölümü ile ketiapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişki

3/23

oluşturmamaktadır.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder.Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelmegörülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erkenevrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenler ilekıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3,0 ve %0).

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olasıriskleri değerlendirmelidir.

Somnolans:

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçgenellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetliyoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastaları, somnolansın başlangıcındanitibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir yada tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

Kardiyovasküler hastalıklar:

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıkları olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.Ketiapin, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatikhipotansiyona neden olabildiğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doztitrasyonunun daha yavaş yapılması düşünülmelidir. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda (MI,iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozuklukları) düşük titrasyon iletedavi düşünülmelidir.

Konvülsiyonlar:

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin ile plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, konvülsiyonanamnezi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden major depresif atakları

^Beig^eD(oıaff^ıhastâlarda⁽,^zpiaseboi^^ıka?ııfaşiiü^]idiğhda keSfap5n^kekstfapıi¥amiaal^tıseffipfömiarda^tfEPs)

4/23

artış ile ilişkilendirilmiştir.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarda yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilenhastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidalsemptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8)

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik Malign Sendrom:

Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonominstabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinikbelirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni:

Ketiapin klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 x 10⁹/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ayiçinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapintedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni riskfaktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi

9

kapsamaktadır. Nötrofil sayımı <1,0 x 10 /L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip

9

edilmelidir (1,5 x 10 /L'yi aşana kadar) (bkz. Bölüm 5.1).

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm(VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleritaşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm riskfaktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olan hastalarınklinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8)

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların

%

0,5'ine (4/806) karşı, plasebo verilen %0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve %2,7 (21/786) ketiapinkullanılan hastaya karşı, plasebo verilen %1,2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesine rağmenhiçbir hastada klinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSH artışı birliktegörülmemiştir. Hiçbir hastada hipotiroidizm reaksiyonu yoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu,bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun sürelitedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir.

Belge DdGenel Kolarak 5<faw 5<değBşıklMerakkl<tHİkz'©larak antlıamikipolmayfcp ://hastakjpn°'çtoğömdack-T>§H

5/23

değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesidüzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık

%

0,4'ü (12/2791) monoterapiçalışmaları sırasında TSH'de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısında tiroidreplasman tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyonpnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aspirasyon pnömonisi riskibulunan hastalarda ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerinde yükselmeler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik Risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendirildiğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik riskprofillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle uyumlu olarak tedaviedilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilmezken, çoğu hastadapankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (bkz. Bölüm 4.4),safra kesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:

Serum transaminazlarında (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarakatılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %1 iken plasebogrubunda %2 olmuştur.

Şizofreni çalışmalarında, 3-6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapinkullanan hastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olduğunu göstermektedir.Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş vedevam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.

Katarakt:

Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlangıcında, tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

6/23

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (bkz. Bölüm4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kalphastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçeteedilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı hastalarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla venöroleptiklerle birlikte kullanımında, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestifkalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisi, hipokalemi ve hipomagnesemide reçete edildiğindedikkatli olmak gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

Yoksunluk semptomları:

Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik, aşırı duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlikedebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığıgörülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğerantipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme riskfaktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığıtaşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83,yaş aralığı 56 - 99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmadamortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda %5,5, plasebo verilen hastalarda %3,2olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenennedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisiyle mortalitearasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesanlarda ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler içinbelirtilenlerle aynı kullanım için özel uyarılar ve önlemler çocuklar için de dikkatealınmalıdır. İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo veprolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir(Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmına bakınız).

Kilo artışı:

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

7/23

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşimçalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birliktekullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurtsuyuyla alınması da önerilmemektedir.

Azol sınıfı antifungal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, izoniazid, nefazodon, nikardipin, propofol, protease inhibitörleri kinidin, telitromisin veverapamil gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım ketiapinin plazmakonsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde dahayüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar vefiziksel durumu iyi olmayan hastaları özellikle düşünmek gerekir. Risk - fayda oranı her hastaiçin ayrı değerlendirilmelidir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinlebirlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klerensteki buartışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre,karbamazepin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama

%

13'e düşer ancak bu düşüş, bazıhastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarakplazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir, ve ketiapin tedavi sininetkinliği azalabilir.Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi,ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzimindükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin,ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesindendoğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçtayapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine,karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproat) geçilmelidir (Bkz.Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemliölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birliktekullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır. Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Orta-ileri derece mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (bkz.Bölüm 4.8 ve 5.1). Veriler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir

8/23

çalışmada altıncı haftada herhangi bir aditif etki görülmemiştir.

Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheliimmünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruzkalan yeni doğanlar, ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmaküzere, doğumu takiben şiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır.Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğubildirimleri olmuştur. Bu nedenle yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalardaüreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalımalar,gebelik ve/veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerbakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Ketiapin gebe kadınlarda yalnızca; beklenenfaydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur; ancak anne sütüne geçen miktar ile ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler,ketiapin kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması vegebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolunun türler arasındafarklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

9/23

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireyselyatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Hemoglobinde azalma Lökopeni^1,29, nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış²⁸Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹⁴

27
Agranülositoz

Nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁶

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hiperprolaktinemi¹⁶, total T4'de azalma²⁵, serbest T4'de azalma²⁵,

total T₃'te azalma²⁵, TSH'da artış²⁵ Yaygın olmayan:Serbest T₃'de azalma²⁵, hipotiroidizm²²

Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış^11,31, total kolesterol (genellikle

12 31

LDL kolesterol) düzeylerinde artış ' , HDL kolesterol düzeyinde azalma^18,31, kilo artışı^9,31

Yaygın: iştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu '

Yaygın olmayan: Hiponatremi²⁰, Diabetes Mellitus^1,5,6

30

Seyrek: Metabolik sendrom

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli

davranışlar²¹

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma ile uykuyla ilişkili yeme bozuklukları

gibi ilişkili olaylar

Belge Do

10/23

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı²⁴

Yaygın olmayan: QT uzaması^1,13,19, bradikardi³³

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon^4,17

Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Solunum, göğüs bozuklukları ve ıııediastinal hastalıkları

Yaygın: Rinit, dispne²⁴

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁶

Yaygın olmayan: Disfaji⁸

Seyrek: Pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme ,

Gamma- GT düzeylerinin yükselmesi³ Seyrek:Sarılık⁶, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶, Stevens-Johnson sendromu⁶

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³²

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktore, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,10

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş

^Sey^{rek: Nörole}p^{tik malin}g ^{sendrom1, hi}p°^termi

Belge Do

11/23

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış¹⁵

(1) Bkz. Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doztitrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatikhipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonunun pazaraverilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7,0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL (>11.1 mmol/L) ölçülmesi.

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalardagörülmüştür.

(9) Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebokontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, ishal,kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonrabelirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(12) Kolesterolün en az bir defa > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolesterolünde > 30mg/dL (> 0,769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışın ortalaması >41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).

(13) Aşağıdaki metine bakınız.

9

(14) Plateletlerin en az bir defa <100 x 10 /L olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ile bağlantılıolmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 ^g/L (>869,56 pmol/L) erkekler;>30^g/L (>1304,34 pmol/L) kadınlar.

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL (1,282mmol/L) kadınlarda.

(19) QTC değerinde, >30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden >450 milisaniyeye sapması olan hastalarıninsidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarakanlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(20) En az bir defa > 132 mmol/L'den <132 mmol/L'ye geçiş.

(21) Uzun salınımlı tablet ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihardüşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) Bkz. Bölüm 5.1

(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11'inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8,07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7,45 mmol/L)'ye düşüşortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1,50 g/dL'dir.

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunumhastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişiklikler herhangi bir zamanda<0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mIU/L olarak tanımlanmıştır.

(26) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

9

(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 0,5 x 10 /L'den <1,5 x

9

10 /L'ye geçiş

12/23

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik

9

olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda >1 x 10 hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik

9

olarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3 x 10 hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağrılık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birdenfazlasında kötüleşme gözlenmiştir. (bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz Bölüm 4.6.

(33) Tedavinin başlangıcından veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyona ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni:ketiapin için %7,8 ve plasebo için %8,0; bipolar mani: ketiapin için %11,2 ve plasebo için%11,4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çalışmalarda,ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapiniçin % 8,9 plasebo için % 3,8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapiramidalbozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotorhiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarakdüşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzundönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmişinsidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinikolarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3,4,plasebo için% 0,6; serbest T4: ketiapin için % 0,7, plasebo için %0,1; total T3: ketiapin için% 0,54, plasebo için % 0,0 ve serbest T3: ketiapin için % 0,2, plasebo için % 0,0. TSH'dakideğişikliklerin insidansı ketiapin için % 3,2, plasebo için %2,7 idi. Kısa süreli plasebokontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarakönemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0,0 idi ve T4 veTSH'daki değişikliklerde ketiapin için % 0,1, plasebo için % 0,0 idi. Tiroid hormonuseviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkilideğildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında enüst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütünvakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbestT4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG'nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin)ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için

j ı~ iA' YA'Bu güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Dolâ^eJa^endiri6^meİ^dir3 ZlAxRG83aklUQ3NRZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13/23

Aşağıdaki tabloda çocuklar ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş aralığında olanlar) erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış olan yan etkileriözetlenmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidalsemptomlar¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İritabilite²

(1) Bkz. Bölüm 5.1.

(2) Not: Görülme sıklığı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur, ancak iritabilite, yetişkinlerle karşılaştırıldığındaçocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.

(3) Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda > 20 gg/L erkekler; > 26 gg/Lkadınlar. Hastaların %1 'den daha azında prolaktin düzeyi > 100 gg/L'ye yükselir.

(4) Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgineşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2,0 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg'dır.Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7'si vücutağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1,7 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg'dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0'ı vücut ağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63'ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücutağırlığındaki ortalama yükselme 4,4 kg'dır. Hastaların %45'i vücut ağırlıklarının %7'sine eşitveya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerindenormal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ'debaşlangıca göre en az 0,5 standart sapma artışı kullanılmıştır; Ketiapin kullanan hastaların %18,3'ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, ^uy^kusuz^luÇ ^fizikomotor hip^{eraktivite, kas sertliği}, d^{iskinezi) insidansının} g^{enelde dü}ş^ük

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr e-posta: [email protected]v.tr; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 13,6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapinin tek başına kullanıldığı 6 gram kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30grama kadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağ kalım rapor edilmiştir. Pazarlamasonrasında yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzaması çok enderbildirilmiştir.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovaskülerhastalıklar). Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinenfarmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçmasışeklindedir.

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaçfarklıilacıbirdenalmışolabileceğidedüşünülmeliveyoğunbakım

uygulanmalıdır. Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibivakalarda alınması gereken önlemlerdir.

Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbikömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (Ketiapinin indüklediği alfablokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopamindenkaçınılmalıdır)⁹.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: N05AH04

15/23

Etki mekanizması

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT₂) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin D1 ve D2reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1reseptör affinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HT₁A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtırama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemenhiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etki

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye nedenolduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopaminiçeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarında depolarizasyon bloğunuoluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yolaçma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik

Şizofreni

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapininklorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortayakonmuştur.

Bipolar Mani

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin uzatılmış salım monoterapisinin etkiliolduğu izlenmiştir. Ketiapin uzatılmış salımın etkisi 4. Gün'de anlamlılığa ulaşmış veçalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yeralmıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün dozundaki ketiapin uzatılmış salımın bipolar depresyon hastalarında etkili olduğugösterilmiştir. MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salım plaseboyaüstün gelmiştir. Ketiapin uzatılmış salımın antidepresan etkisi 8. Gün'de (1. hafta) anlamlılığaulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkiliolduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek faydagözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salım

16/23

plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. Gün'de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mgketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyetesemptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyaslaketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile,MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ileölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistikselaçıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazıtakip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devamfazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonundastabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurumolayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapinplaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur.Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg dozile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotiközelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yeralmıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin(günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının(manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktasıaçısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için riskazalması sırasıyla %74, %73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotiközelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yeralmıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilizeedici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 haftasüresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurumstabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalamagünlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyleduygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangibir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olanprimer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik vedepresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.

Klinik Güvenlilik

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0,8 ve plasebo

17/23

için (37/4745) %0,8'dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1,4 (3/212) ve plasebo için %1,6 (1/62), 25 yaş veüzerindeki hastalarda ketiapin için %0,8 (13/1663) ve plasebo için % 1,1 (5/463) ve 18 yaşınaltındaki hastalarda ketiapin için %1,4 (2/147) ve plasebo için %1,3 (1/75)'tür.

Bipolar mani tanılı olan hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,25yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1,2 ve18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1,0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)'dır (bkz.Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3,0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25 yaş veüzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1,8, plasebo için (11/622) %1,8'dir. 18 yaşınaltındaki bipolar depresif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

Başlangıç nötrofil sayımları >1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo-kontrollümonoterapi çalışmalarında, en az bir <1,5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı, ketiapin uygulanan hastalarda %1,9 iken plasebo uygulananlarda %1,3 olmuştur.>0,5- <1,0x10⁹/L'ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlardaaynı olmuştur (%0,2). Başlangıç nötrofil sayımları >1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm klinikçalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulananhastalarda en az bir <1,5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı %2,9 iken aynıoran <0,5x10⁹/L değeri için %0,21 olmuştur.

Katarakt/ lens bulanıklıkları:

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, 200800 mg/gün dozlarda ketiapin ile 2 yıllık, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemilens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsülerstandartlar) olay artış sıklığı, 2 ila 8 mg/gün Risperidon en az 21 ay süresinde tedavi edilenhastalarda eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)₄. LOCS II LensBulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık,kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 aysüresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila 8 mg dozdarisperidon ile eşdeğerdir bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)⁴.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezlibir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalarrandomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmışve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarakgünde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlikdeğişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

18/23

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun daha etkinolduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titreedilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasındabaşlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkin olduğukanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabitdüzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin %35'i kadardır.

Emilim

:

Ketiapin, oral uygulama sonrası iyi emilir. Ketiapin uzatılmış salınım uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (tm_aks) ulaşılır.Ketiapinin aktif metaboliti olan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molarkonsantrasyonları, ketiapinin

%

35'i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin uzatılmış salım ile günde ikidefa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salımlı ketiapin (ketiapin film tablet)karşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimalplazma konsantrasyonu (C_max) %13 düşük bulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salım, ketiapinçabuk salımlı tabletle (ketiapin film tablet) karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin EğriAltındaki Alan (EAA) değeri %18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin uzatılmış salım tabletlerin C_max ve EAA (EğriAltındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık %50 ve %20 oranındaartışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindekietkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin C_max ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salımın günde bir defa açkarnına alınması önerilmektedir.

19/23

Dağılım

:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 L/kg'dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır.

İn vitro,

ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir. Bubağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransformasyon

:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin% 5'inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması veeliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu

in vitroin vitroin vitro

sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikteverilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçlarınmetabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlardayapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceğiizlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşimçalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselmeolmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon

:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73'ü idrarla ve %21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplamradyoaktivitenin %5'den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde isedeğişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun %5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/DoğrusalOlmayanDurum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar (>65 yaş):

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

20/23

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve C_maks değerleri

sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAAve C_maks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin

(norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi<30 ml/dakika/1,73m²) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerensdeğerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğindenkaraciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu gruphastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğindekullanılmamalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu aradamotor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar vekonvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlardasedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D₂ reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olaraksıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi,hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanmasıgözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

21/23

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posteri or trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde kataraktgözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir(bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artışgöstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olankaraciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması vegebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolunun türler arasındafarklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Dibazik Kalsiyum Fosfat Dihidrat HidroksipropilmetilselülozSodyum Nişasta GlikolatPolietilen Glikol

Laktoz Monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Povidon

Titanyum Dioksit Magnezyum StearatMikrokristalin Selüloz

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

22/23

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 film tablet içeren beyaz opak PVC/ Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A. Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.

No:10 / 34885 Sancaktepe /İstanbul Tel: 0216 564 80 00Fax: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2022/277

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.05.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23/23