Bonyl Plus 70 Mg / 5600 I.u. Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

BONYL PLUS 70 mg/5600 I.U. Tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin madde:3Yardımcı maddeler:

Susuz Laktoz (sığır sütü kaynaklı) Sukroz

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz, bir tarafı '56' baskılı, modifiye dikdörtgen şekilli tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BONYL PLUS kalça ve vertebra kırıkları (vertebral kompresyon kırıkları) dahil olmak üzere kırıkların önlenmesi için postmenopozal osteoporozlu kadınlarda osteoporoz tedavisindeendikedir.

BONYL PLUS kırıkların önlenmesi için erkeklerdeki osteoporozun tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Önerilen doz, haftada bir kez olmak üzere bir tablettir. Osteoporozda bifosfonat tedavisinin optimal süresi belirlenmemiştir. Tedaviyi sürdürme ihtiyacı, özellikle 5 yıl veya daha uzunsüreli kullanımın ardından, BONYL PLUS'ın yarar ve potansiyel risklerine göre bireysel hastabazında periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Haftada bir kez alınan BONYL PLUS dozunu atlayan hastaların, hatırladıkları günün ertesi sabahı bir tablet almaları bildirilmelidir. Hastalar aynı gün içinde iki tablet almamalıdır vebelirlemiş oldukları gün ilacı almak kaydıyla haftada bir kullanmaya devam etmelidirler.

Osteoporozda hastalık sürecinin doğal gelişimi uzun sürdüğünden, BONYL PLUS uzun süreli kullanım için amaçlanmıştır.

Uygulama şekli

Oral yoldan uygulanır.

1

Alendronatın daha iyi emilmesi için:

BONYL PLUS, ilacın alındığı gündeki ilk besin, içecek veya ilaçtan (antasid, kalsiyum katkıları ve vitaminler dahil) en az yarım saat önce yalnızca su ile (maden suyu değil) birliktealınmalıdır. Diğer içecekler (maden suyu dahil), besin ve bazı ilaçların alendronatabsorpsiyonunu azaltması olasıdır (bkz. bölüm 4.5).

İlacın özofagus iritasyonu ve ilişkili diğer advers reaksiyonların riskini azaltmak için, aşağıdaki talimatlara sırasıyla uyulmalıdır (bkz. bölüm 4.4):

• BONYL PLUS yalnızca, sabah kalktıktan sonra tam dolu bir bardak su ile birlikteyutulmalıdır

(200

ml'den az olmamak kaydıyla).

• Hastalar BONYL PLUS'ı sadece bütün olarak yutmalıdırlar. Hastalar tableti kırmamalıveya çiğnememeli veya ağızlarında eritmemelidirler, çünkü potansiyel orofarenjiyalülserasyon oluşabilir.

• Hastalar günün ilk öğününü yedikten sonraki süreye kadar uzanmamalıdırlar.

• Hastalar, BONYL PLUS'ı aldıktan sonra en az 30 dakika uzanmamalıdır.

• BONYL PLUS, gece yatmadan ya da sabah yataktan kalkmadan önce alınmamalıdır.

Öğünlerle alınan kalsiyum yeterli değilse, hastaların ek kalsiyum almaları gerekir (bkz. bölüm 4.4). Ek olarak alınan diğer vitamin ve besin destek ürünlerindeki D vitamini miktarı gözönünde bulundurularak, D vitamini desteği alınmalıdır. BONYL PLUS ile haftada 1 kez 5600I.U. D

3Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) 35 ml/dk'dan küçük olan hastalar için sınırlı deneyim olduğundan BONYL PLUS önerilmez. Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) 35 ml/dk'dan büyükolan hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon

BONYL PLUS 'ın güvenliği ve etkinliği 18 yaşından küçük olan çocuklarda çalışılmamıştır. BONYL PLUS 18 yaşından küçük olan çocuklarda yeterli veri olmadığındankullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon

Klinik çalışmalarda, alendronatın etkililik ve güvenlilik profillerinde yaşla ilgili herhangi bir farklılık görülmemiştir. Bundan dolayı yaşlılarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

4.3.Kontrendikasyonlar

• Etkin madde ya da ilacın içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı alerji,

• Özofagus anomalileri ya da akalazya veya daralma gibi özofagusun boşalmasınıgeciktiren diğer faktörler,

• En az

30

dakika dik oturamamak ya da ayakta duramamak,

• Hipokalsemi.

2

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Alendronat

Üst gastrointestinal advers reaksiyonlar

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle Barrettözofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmış özofagus kanser riski olanhastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Alendronat, üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilir. Disfaji, özofajiyal hastalık, gastrit, duodenit, ülser veya geçmiş bir yıl içerisinde; peptik ülser, aktifgastrointestinal kanama veya piloroplasti hariç üst gastrointestinal kanal cerrahisi gibi büyükbir mide-barsak problemi geçirmiş olmak gibi aktif bir gastrointestinal problemi olan hastalaraalendronat verildiğinde altta yatan hastalık nedeninin kötüleşme olasılığından dolayı dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hekimler, Barrett özofagusu olan hastalarda, hastanın bireyseldurumuna göre alendronatın faydalarını ve potansiyel risklerini göz önündebulundurmalıdırlar.

Alendronat alan hastalarda, özofajit, özofagus ülserleri ve özofagus erozyonları ve bunları nadiren izleyen özofagus darlığı gibi özofajiyal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bazı olgularda bureaksiyonlar ağır olmuş ve hastanın hastaneye yatırılışını gerektirmiştir. Dolayısıyla, hekimlerolası bir özofajiyal reaksiyonu düşündürecek semptom ve bulgular açısından dikkatli olmalıdırve hastalara disfaji, yutkunmada güçlük veya retrosternal ağrı veya yeni ya da kötüleşen mideyanması halinde alendronatı kesip, hekime başvurmaları bildirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Ciddi özofajiyal istenmeyen olay riski, alendronat aldıktan sonra uzanan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündüren semptomları oluştuktan sonra ilacı almaya devam eden hastalardadaha fazla görülmektedir. İlacın nasıl kullanılacağının hastaya anlatılması ve hastanınanlamasının sağlanması çok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Hastalara bu talimatlara uymadıklarıtakdirde özofagus problemleri yaşama risklerinin artabileceği söylenmelidir.

Alendronat ile kapsamlı klinik çalışmalarda risk artışı görülmemekle birlikte ender olarak (pazara sunulduktan sonra) mide ve duodenum ülserleri bildirilmiştir; bunların bazısı şiddetlive komplikasyonludur (bkz. bölüm 4.8).

Çene osteonekrozu

Genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile birlikte iyileşmede gecikme ile ilişkili çene osteonekrozu primer olarak intravenöz bifosfonatlar ile tedavi edilenkanserli hastalarda rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi vekortikosteroid almaktadır. Çene osteonekrozu oral bifosfonat kullanan osteoporozlu hastalardada rapor edilmiştir.

Çene osteonekrozu gelişiminde bireysel risk değerlendirilirken, aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:

• bifosfanatın gücü (zoledronik asit için en yüksektir), uygulama yolu (yukarıya bakınız)ve kümülatif doz

• kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler, anjiyogenez inhibitörleri, sigaraiçmek

• dental hastalık öyküsü, zayıf oral hijyen, periodontal hastalıklar, invaziv dentalprosedürler ve zayıf bağlantılı protezler

3

Hastalarda zayıf dental durum olduğunda, oral bifosfonatlarla tedaviden önce diş muayenesi yapılmalı ve dişler için uygun koruyucu önlemler alınmalıdır.

Bu hastalara tedavi sırasında invazif dental prosedürler uygulanmasından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda dentaloperasyon yapılması, durumu daha da kötüleştirebilir. Dental uygulama gerektiren hastalardabifosfonat tedavisine son verilmesinin çene osteonekrozu riskini düşürüp düşürmediğine aitveri bulunmamaktadır. Tedaviyi yapan hekim her bir birey için fayda/zarar değerlendirmesiniyaparak tedavi planı hazırlamalıdır.

Bifosfanat tedavisi süresince, tüm hastalar iyi ağız hijyeninin idamesi, rutin dental kontroller ve dental mobilite, ağrı veya şişme gibi herhangi bir oral semptomun bildirilmesi konusundadesteklenmelidirler.

Dış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve enfeksiyon veya travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Ağrı veya akıntı veya kronik kulak enfeksiyonları gibi kulak semptomlarıgörülen bifosfonat alan hastalarda dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kas-iskelet ağrısı

Bifosfonatları kullanan hastalarda, kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, bu semptomlar nadiren şiddetli ve/veya güçsüzleştirici (bkz. bölüm 4.8)olmuştur. Semptomların başlama zamanı, tedaviye başladıktan bir gün sonrası ile aylarsonrasına kadar değişebilmektedir. Tedavi kesildikten sonra birçok hastada semptomlardüzelmiştir. Aynı ilaç ya da bir başka bifosfonat uygulandığında semptomların bazıları tekrarortaya çıkabilir.

Atipikfemur kırıkları

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaftı) kırıklar, öncelikle uzun süreli osteoporoz tedavisi gören hastalarda rapor edilmiştir. Bu çapraz ya dakısa eğimli kırıklar küçük trokanterin tam altından suprakondiler işaretinin tam altına kadar heryerde olabilir. Bu kırıkların genellikle stres kırıkları ile birleştiği görülür ve ufak travmalardansonra ya da travma olmaksızın ve bazı hastalarda uyluk ve kasık acısı ile, uylukla ilişkili bütünbir kırık oluşmadan aylar ya da haftalar öncesinden oluşur. Kırıklar çoğunlukla bilateraldir,dolayısıyla bifosfonatla tedavi gören ve femur şaft kırığı görülen hastalarda kontralateral femurmuayane edilmelidir. Bu kırıkların yetersiz iyileştiği de rapor edilmiştir. Atipik femurkırığından şüphelenilen hastalarda, bireysel yarar-risk değerlendirmesine dayanılarak, hastanındeğerlendirmesi devam ederken bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi süresince hastalara her türlü uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu belirtilerle gelen her hasta tam olmayan femur kırığı açısındandeğerlendirilmelidir.

Böbrek yetmezliği

BONYL PLUS kreatinin klirensi < 35 ml/dak. olan böbrek yetmezliği hastalarında önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

4

Kemik ve mineral metabolizması

Östrojen eksikliği ve yaşlanma dışında kalan osteoporoz nedenleri dikkate alınmalıdır.

BONYL PLUS ile tedaviye başlamadan önce hipokalsemi durumu düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.3). BONYL PLUS tedavisine başlamadan önce diğer mineral metabolizma bozuklukları da(D vitamini eksikliği ve hipoparatiroidizm gibi) etkin olacak şekilde tedavi edilmelidir.BONYL PLUS 'ın içerisindeki D vitamini miktarı D vitamini yetersizliğinin düzeltilmesi içinyeterli değildir. Bu durumdaki hastalarda, serum kalsiyumu ve hipokalsemi semptomlarıBONYL PLUS ile tedavi boyunca izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Özellikle kalsiyum emilimi azalabilen glukokortikoidler alan hastalarda, kemik mineralini artırmada, alendronatın pozitif etkilerine bağlı olarak, serum kalsiyum ve fosfatında azalmalarortaya çıkabilir. Bunlar genellikle küçük ve asemptomatiktir. Ancak, nadiren de olsasemptomatik hipokalsemi rapor edilmiştir ve genellikle predispozan faktörlü (örn:hipoparatiroidizm, D vitamini yetersizliği ve kalsiyum malabsorbsiyonu) hastalarda ortayaçıkar ve bazen şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

Kolekalsiferol

D

3

vitamini düzensiz aşırı kalsitriol üretimiyle ilişkili hastalıkları olan (örn. lösemi, lenfoma, sarkoidozis) hastalara verildiğinde hiperkalseminin ve/veya hiperkalsiürinin şiddetiniartırabilir. Bu hastalarda idrar ve serum kalsiyumu izlenmelidir.

Malabsorbsiyonlu hastalar, D

3

vitaminini yeterli olarak absorbe edemeyebilirler.

Yardımcı maddeler:

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyonproblemiolanhastalarınbuilacı

kullanmamaları gerekir.

Sukroz:

Bu tıbbi ürün sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliğiproblemiolanhastalarınbuilacı

kullanmamaları gerekir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Alendronat

Birlikte alındığında, yiyecekler ve içecekler (maden suyu dahil), kalsiyum preparatları, antasitler ve diğer oral ilaçlar alendronatın emilimini etkileyebilir. Bu nedenle, alendronattansonra başka bir oral ilaç almadan önce, en az yarım saat beklenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ) kullanımı gastrointestinal iritasyon ile ilişkili olduğundan, bu ilaçlar alendronat ile birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

Kolekalsiferol

Olestra, mineral yağlar, orlistat ve safra asidi sekestranları (örn. kolestiramin, kolestipol), D vitamininin emilimini azaltabilir. Antikonvülzanlar, simetidin ve tiyazidler D vitaminikatabolizmasını artırabilir. Kişiye özel D vitamini takviyesi düşünülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

5

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi

CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BONYL PLUS çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

BONYL PLUS'ın yalnızca menopoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıştır ve bundan dolayı gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda BONYL PLUS kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur veya sınırlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir. Gebe sıçanlara verilenalendronat hipokalsemi ile ilişkili olarak güç doğuma neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3).Hayvanlarda yapılan çalışmalarda yüksek doz D vitamini ile birlikte hiperkalsemi vereprodüktif toksisite gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). BONYL PLUS gebelik sırasındakullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

BONYL PLUS'ın yalnızca menopoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıştır ve bundan dolayı emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Alendronatın/metabolitlerin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk harici tutulamaz. Kolekalsiferol ve bazı aktif metabolitleri annesütüne geçmektedir. BONYL PLUS laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Bisfosfonatlar kemik matriksinin yapısına girer ve daha sonra da buradan, yıllar boyunca yavaş yavaş serbest kalır. Erişkin insan kemiğinin yapısına giren bisfosfonat miktarı, dolayısıylasistemik dolaşıma geri dönen miktar, doğrudan doğruya bisfosfonat tedavisinin süresine vekullanılan doza bağlıdır (bkz bölüm 5.2). İnsanlardaki fetal riskler hakkında hiçbir veri yoktur.Ancak bir bisfosfonat tedavisi tamamladıktan sonra gebe kalan bir kadında, özellikle iskeletüzerinde zararlı olması şeklinde teorik bir risk vardır. Bisfosfonat tadavisinin kesilmesinden,kadının gebe kalmasına kadar geçen süre, kullanılan bisfosfonatın hangisi olduğu vekullanılma yolu (oral ya da intravenöz) gibi değişkenlerin böyle bir risk üzerindeki etkileriincelenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BONYL PLUS araç ve makine kullanma becerisi üzerinde doğrudan bir etkiye sahip değildir veya etki ihmal edilebilir düzeydedir. Hastalar araç ve makine kullanma becerilerinietkileyebilecek bazı advers reaksiyonlar yaşayabilirler (örn. bulanık görme, baş dönmesi,şiddetli kemik, kas veya eklem ağrısı (bk. bölüm 4.8).

6

4.8.İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar; karın ağrısı, dispepsi, özofajiyal ülser, disfaji, abdominal distansiyon ve asit rejürjitasyonunu içeren üst gastrointestinal adversreaksiyonlardır (>%1).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar alendronatın pazarlama sonrası kullanımında ve/veya klinik çalışmalarda rapor edilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri aşağıdaki kurallar kullanılarak tanımlanır: Çok yaygın(>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları Metabolizma ve beslenme hastalıkları Seyrek: Genellikle predispozan durumlarla ilişkili semptomatik hipokalsemi§ Sinir sistemi hastalıkları Yaygın:Yaygın olmayan: Disguzi^ Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Göz iltihabı (üveit, sklerit veya episklerit) Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Vertigo^ Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon) Gastrointestinal hastalıkları Yaygın: Karın ağrısı, dispepsi, kabızlık, ishal, flatulans, özofajiyal ülser*, disfaji*, abdominaldistansiyon, asit rejürjitasyonu Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, gastrit, özofajit*, özofajiyal erozyon*, melena Seyrek: Özofajiyal striksiyon*, orofarenjiyal ülserasyon*, üst gastrointestinal PUK'lar(perforasyon, ülserler, kanama)§ Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Alopesf, prurif Yaygın olmayan: Döküntü, eritemSeyrek: Fotosensitivite ile birlikte döküntü, StevensJohnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahilşiddetli deri reaksiyonlarıt Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Bazen şiddetlenen kas iskelet (kemik, kas veya eklem) ağrısı?§ Yaygın: Eklemlerde şişme? Seyrek: Çene osteonekrozut§, atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bifosfonat sınıfı adversreaksiyon)

7

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

Alendronat

Semptomlar

Oral doz aşımına bağlı olarak hipokalsemi, hipofosfatemi ve mide bulantısı, mide yanması, özofajit, gastrit veya ülser gibi üst gastrointestinal sisteme ait istenmeyen olaylar görülebilir.

Tedavi yaklaşımı

Alendronat ile doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bir bilgi yoktur. BONYL PLUS ile doz aşımı durumunda alendronatı bağlamak için süt veya antasitler verilmelidir. Özofagusiritasyonu riski nedeniyle hasta kusturulmamak ve dik tutulmalıdır.

Kolekalsiferol

Genellikle sağlıklı yetişkinlerde D vitamini toksisitesi 10.000 I.U./gün'den az dozlarda kronik tedavi süresince bildirilmemiştir. Sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen klinik bir çalışmada D

35. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan bifosfonat ve kalsiyum kombinasyonu

ATC kodu: M05BB03

BONYL PLUS iki ayrı etkin madde içeren (alendronat sodyum trihidrat ve kolekalsiferol (vitamin D

3

)) bir bileşik tablettir.

8

Etki mekanizması

Alendronat

Alendronat sodyum bir bifosfonat olup kemik oluşumuna direkt etki etmeden osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Klinik öncesi çalışmalar, alendronatın seçici olarak aktifrezorpsiyon bölgelerine yerleştiğini göstermiştir. Osteoklast aktivitesi inhibe edilmiştir, fakatosteoklastların bağlanması veya istihdamı etkilenmemektedir. Alendronat tedavisi sırasındakemik yapılanması normal kalitesinde devam etmektedir.

Kolekalsiferol (D3 vitamini)

D

3333333

'ün ana etkisihem kalsiyumun hem de fosfatın barsaktan emilimini artırmak hem de serum kalsiyumu,böbreklerden kalsiyum ve fosfat atılımını, kemik yapımını ve yıkımını düzenlemektir.

D

3

vitamini normal kemik yapımı için gereklidir. D vitamini yetersizliği hem güneş ışığı alımı hem de gıdalarla alım yetersiz olduğunda ortaya çıkar. Bu yetersizlik negatif kalsiyum dengesi,kemik kaybı ve iskelet kırığı riskinde artışla ilişkilidir. Ciddi olgularda D vitamini eksikliğisekonder hiperparatiroidi, hipofosfatemi, proksimal kas güçsüzlüğü ve osteomalaziye yolaçarak osteoporozlu kişilerde düşme ve kırık riskini daha da artırır. D vitamini katkısı buriskleri ve sonuçlarını azaltır.

Osteoporoz; kalça veya omurganın kemik mineral yoğunluğunun (KMY) normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 2,5 standart sapma (SS) aşağısında veya KMY'denbağımsız olarak düşük enerjili kırık (stres kırığı) şeklinde tanımlanmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D

3

kombinasyon çalışmaları

682 osteoporotik postmenopozal kadının (başlangıçta serum 25-hidroksivitamin D: ortalama, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; aralık, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]) dahil olduğu çok uluslu bir 15haftalık çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D

333333

kombinasyon (70 mg/2800 I.U.) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%92), sadecealendronat ile karşılaştırıldığında (sırasıyla olarak %1'e karşı %13)'tür. Bu çalışmada 15.

9

haftada Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D

3

kombinasyon (70 mg/2800 I.U.) grubunda (n=75) D vitamini yetmezliği olan hastalarda ortalama 25-hidroksivitamin D seviyeleri 22,5 ile

37,5 nmol/l [9 ila <15 ng/ml ]'den 30 nmol/l (12,1 ng/ml) ile 40 nmol/l (15,9 ng/ml)'yeartmıştır. 15. haftada yalnızca alendronat grubunda (n=70) tabandaki 30 nmol/l (12,0ng/ml)'den 26 nmol/l (10,4 ng/ml)'ye düşmüştür. İki grup arasında ortalama serum kalsiyum,fosfat veya 24 saatlik idrar kalsiyumunda herhangi bir farklılık görülmemiştir.

Düşük doz Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D

33333333333333333

Vitamini 5600 grubundasıfırdır. Ortalama serum kalsiyum fosfatında veya 24 saatlik idrar kalsiyumunda iki gruparasında farklılık yoktur. 24 haftalık tedavi sonucunda hiperkalsüri görülen hastalarınyüzdesinde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Alendronat çalışmaları

Osteoporozlu menopoz sonrası kadınlarda yapılan bir yıllık çok merkezli çalışmada alendronat haftada bir kez 70 mg (n=519) ve alendronat 10 mg/gün (n=370)'in terapötik olarak eşdeğerolduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurgalardaki başlangıçtan itibaren KMY'de bir yıldakiortalama artış; haftada bir kez 70 mg grubunda %5,1 (%95 GA: 4,8, %5,4) ve günlük 10 mggrubunda %5,4 (%95 GA; %5,0-5,8)'tır. Ortalama KMY artışı ardışık olarak haftada bir 70 mggrubunda ve günde birkez 10 mg grubunda, femur boynunda %2,3 ve %2,9, kalçanın tümünde%2,9 ve %3,1'dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her iki tedavi grubunda dabenzerdir.

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırıklara etki etme insidansı iki adet benzer şekilde dizayn edilmiş (N=994) başlangıç etkililik çalışmasında ve kırık müdahaleçalışmasında (Fracture Intervention Trial (FIT): N=6,459) araştırılmıştır.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama KMY artışı plaseboya göreceli olarak 3 yıl içerisinde omurga'da %8,8, femur boynunda %5,9 ve femur başında%7,8'dir. Aynı zamanda toplam KMY'de belirgin şekilde artmıştır. Plaseboya karşıalendronatla tedavi edilen hastaların bir veya daha fazla kırık deneyimi olanlarında %48oranında azalma (alendronat %3,2 ve plasebo %6,2) görülmüştür. Bu çalışmaların 2 yıllıkuzatmasında omurga ve femur başındaki KMY artmaya devam etmiş ve femur boynu vetoplam vücut KMY'si aynı kalmıştır.

FIT çalışması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo-kontrollü çalışmadır:

10

• FIT 1: En az başlangıç vertebral (kompresyon) kırığı olan 2027 hastada 3 yıllık birçalışma yapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat >1 yeni vertebral kırıkoluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7,9 ve plasebo %15,0). Ek olarak kalçakırığı (%1,1'e karşı %2,2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51) görülmüştür.

• FIT 2: Kemik kütlesi düşük olan, fakat başlangıçta vertebral kırığı olmayan 4432hastada 4 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada osteoporotik kadınların(yukarıdaki osteoporoz tanımlamasına karşılık gelen global popülasyonun %37'si)oluşturduğu alt grubun analizinde kalça kırığı insidansında (alendronat %

1,0Laboratuvar test sonuçları

Klinik çalışmalarda günde 10 mg alendronat alan hastaların %18 ve %10'unda ve plasebo alan hastaların %12 ve %3'ünde ardışık olarak serum kalsiyum ve fosfatında asemptomatik vegeçici azalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serum kalsiyumundaazalmaların insidansı [<

8,02,0

mmol/l)] ve serum fosfatında azalmaların insidansı [<2,0 mg /dl (0,65 mmol/l)] ile benzer olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Alendronat sodyum 18 yaşın altındaki cam kemik hastalığı olan az sayıda hasta ile çalışılmıştır. Sonuçlar cam kemik hastalığı olan pediyatrik hastalarda alendronat sodyumkullanımını desteklemek için yeterli değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler:Genel özellikler

Alendronat

Emilim:

Alendronatın ortalama oral biyoyararlanımı 5 mg'dan 70 mg'a kadar olan doz aralığında, bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir kahvaltıdan iki saat önce alındığında, intravenöz (IV)referans doza oranla kadınlarda %0,64 olmuştur. Erkeklerdeki oral biyoyararlanım (%0,6)kadınlardakiyle benzer bulunmuştur. Standart bir kahvaltıdan bir saat veya yarım saat öncealendronat uygulandığında biyoyararlanım benzer şekilde yaklaşık %0,46 ve %0,39 azalır.Osteoporoz çalışmalarında, alendronat günün ilk öğününden (yiyecek veya içecek) en az 30dakika önce uygulandığında etkilidir.

BONYL PLUS (70 mg/5600 I.U.) kombinasyon tabletlerdeki alendronat içeriği alendronat oral 70 mg tabletler ile biyoeşdeğerdir.

Alendronat standart bir kahvaltı ile veya kahvaltıdan 2 saat sonra uygulandığında biyoyararlanım çok düşüktür. Alendronat kahve veya portakal suyu ile uygulandığındabiyoyararlanım yaklaşık %60 düşer.

Sağlıklı kişilerde oral prednizon (20 mg günde üç kez, 5 gün boyunca) alendronatın biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana getirmemiştir (ortalama artışoranı %20 ile %44).

11

Dağılım:

Sıçanlardaki çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg IV uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara geçici olarak dağıldığını, sonra hızla tekrar kemiklere dağıldığını ya da idrarlaatıldığını göstermektedir. İnsanlarda kemik dışında ortalama kararlı durum dağılım hacmi en az281'dir. Analitik incelemede, terapötik oral dozları takiben, plazmada alendronatkonsantrasyonları çok düşüktür (5 ng/ml'den düşük). İnsan plazmasında proteinlere bağlanmaoranı yaklaşık %78'dir.

Biyotransformasyon:

İnsanda ya da hayvanda alendronatın metabolize olduğunu gösteren hiç bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

[¹⁴C] alendronatın tek IV dozundan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %50'si 72 saat içinde idrarla atılır ve feçeste ya çok küçük bir radyoaktivite geri kazanılır ya da hiç geri kazanılmaz.Alendronatın 10 mg IV tek dozunu takiben, renal klirensi 71 ml/dak. olmuş ve sistemikklirensi 200 ml/dak'yı aşmamıştır. IV uygulamayı takiben 6 saat içinde plazmakonsantrasyonları %95'ten daha fazla azalmıştır. İnsanlarda terminal yarılanma ömrünün 10yılı aştığı hesaplanmıştır ve bu, alendronatın iskeletten serbest bırakıldığını ortayakoymaktadır. Alendronat sıçanların böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemi yoluylaatılmaz ve bu nedenle insanlarda bu yolla atılan diğer ilaçlarla etkileşime geçmesi beklenmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Alendronat biyoyararlanımı 5-70 mg aralığında dozla orantılıdır.

Kolekalsiferol

Emilim:

Sağlıklı erişkin bireylerde (erkek ve kadın) Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D

3330-803333

vitamininin biyoyararlanımıile benzerdir.

Dağılım:

Emilimi takiben D

33333

vitamini, D vitaminibağlayan proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

D

333

'e metabolize

12

olur. Sonraki hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür. D

3

vitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Eliminasyon:

Radyoaktif D

33Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği

Klinik öncesi çalışmalar, kemikte tutulan alendronatın hızlıca idrarla atıldığını göstermektedir. Hayvanlarda 35 mg/kg'a kadar kümülatif IV dozları ile yapılan kronik doz uygulamasındansonra kemikteki tutulmanın doygunluğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Klinikbilginin olmamasına rağmen, hayvanlarda olduğu gibi alendronatın böbrek yoluyla atılımının,zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda azaltılacağı olasıdır. Bu nedenle, kemiktekialendronatın biraz daha fazla birikmesi, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda beklenebilir(bkz. bölüm 4.2).

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alendronat ve kolekalsiferol kombinasyonu ile herhangi bir klinik dışı çalışma yapılmamıştır.

Alendronat

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelin değerlendirildiği geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar içinherhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlarla yapılan çalışmalar, hamilelik sırasındaalendronat ile yapılan tedavinin, doğum sırasında dişilerde hipokalsemiye bağlı olan distosiyeneden olduğunu göstermiştir. Çalışmalarda yüksek dozlar verilen sıçanlarda, tamamlanmamışfetal kemikleşme insidansında artış görülmüştür. İnsanlara olan uygulanabilirliğibilinmemektedir.

Kolekalsiferol

İnsan terapötik dozu aralığından daha yüksek dozlarla yapılan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (sığır sütü kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum Kollaidal silikon, susuzMagnezyum stearatMikrokristalin selüloz (Tip 102)

Orta uzunlukta trigliseritler Bütil hidroksitoluenSukroz

Jelatin (sığır jelatini)

Saf su

Prejelatinize nişasta

13

6.2.Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3 Raf ömrü

24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, Alu-Alu blister ambalajlı 4 ve 12 tablet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak/Sarıyer/İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2015/148

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16/02/2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14