Leoks 2,5 Mg/ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEOKS® 2.5 mg/ ml infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Konsantre çözeltinin her ml'si 2.5 mg levosimendan içerir.

Her 5 ml'lik flakon 12.5 mg levosimendan içerir.

Yardımcı madde:

Kollidon 12 PF (povidon) 10 mg/ml, sitrik asit (susuz) 2 mg/ml, etanol (susuz) 785 mg/ml Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre.

Konsantre çözelti, kullanmadan önce seyreltilmesi gereken berrak, sarı veya turuncu renkte bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LEOKS® konvansiyonel tedavinin yeterli olmadığı ve inotropik desteğin uygun görüldüğü durumlarda akut dekompanse şiddetli kronik kalp yetmezliğinin (ADHF) kısa dönemtedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

LEOKS® sadece klinik kullanıma mahsustur. Uygulama, inotropik ajanların kullanımı için yeterli izleme imkanları ve uzmanlığı olan hastanelerde yapılmalıdır.

Pozoloji

Tedavinin dozu ve süresi, her hastanın klinik durumuna ve verdiği cevaba göre ayarlanmalıdır. Tedaviye 10 dakikalık bir süre içinde infüzyonla verilen 6-12 mikrogram/kg yükleme dozu ilebaşlanmalı ve bunu 0.1 mikrogram/kg/dak dozdaki sürekli infüzyon takip etmelidir (Bkz.Bölüm 5.1).

İnfüzyonun başlangıcında hastalara, 6 mikrogram/kg'lık düşük yükleme dozu ile birlikte IV vazodilatör veya inotroplar ya da her ikisi ile birlikte uygulanması önerilir.

Bu sınırlar içerisindeki yüksek yükleme dozu daha güçlü bir hemodinamik etki oluşturur, ancak yanısıra daha yüksek bir geçici yan etki insidansını da beraberinde getirebilir.

Hastanın yükleme dozuna veya 30-60 dakika içerisinde doz ayarlamasına verdiği cevap değerlendirilmelidir. Eğer cevap aşırı olursa (hipotansiyon, taşikardi) infüzyon hızı 0.05Belge Do

Uygulama sıklığı ve süresi:

LEOKS®' un tekrarlanan uygulaması konusunda deneyimler sınırlıdır. Digoksin hariç inotropik ajanları içeren vazoaktif ajanlarla birlikte kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. REVIVEprogramında, tedavi başlangıcındaki vazoaktif ajanlarla birlikte daha düşük yükleme dozu (6mikrogram/kg) uygulanmıştır Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli

LEOKS® uygulanmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6).

İnfüzyon sadece intravenöz kullanım içindir ve periferal veya merkezi yol uygulanabilir.

Tedavinin izlenmesi

En son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; tedavi süresince EKG, kan basıncı ve kalp atım hızı izlenmeli ve idrar miktarı ölçülmelidir. İnfüzyonun bitimini müteakip en az 3 gün süreyle veyahastanın klinik olarak stabilize olmasına kadar bu parametrelerin izlenmesi tavsiye edilir (Bkz.Bölüm 4.4). Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda buizlemenin 5 gün boyunca sürdürülmesi tavsiye olunur.

Özel Popülasyonlara İlişkin Ek BilgilerBöbrek yetmezliği

LEOKS® hafif ile orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. LEOKS® ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak)kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

LEOKS® hafif ile orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır, ancak bu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. LEOKS^® ciddi karaciğer yetmezliğindekullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, ve 5.2).

Pediyatrik Popülasyon

LEOKS® çocuklara ve 18 yaş altındaki gençlere uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.

Aşağıdaki tablo,

0.05 mg/ml'Jik

LEOKS® infüzyon preparatı için yükleme ve idame infüzyon dozları için detaylı infüzyon hızlarını vermektedir.

2

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

- Ventriküle kan dolumunu veya çıkışını ya da her ikisini de etkileyen belirgin mekanikengellerde,

- Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi 30 ml/dak),

- Ciddi karaciğer yetmezliğinde,

- Ciddi hipotansiyon ve taşikardide (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1),

- Torsade de pointes geçmişi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Levosimendanın başlangıçtaki hemodinamik etkisi, sistolik ve diyastolik kan basıncında azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle; levosimendan ile tedavi öncesinde düşük sistolik veyadiyastolik basıncı olan hastalarda ya da hipotansiyon açısından risk taşıyan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Bu tür hastalar için daha tedbirli bir doz rejimi önerilir. Hekimler, duruma ve hastanın cevabına göre tedavi süresini ve dozu ayarlamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.1).

Ciddi hipovoleminin, levosimendan infüzyonundan önce düzeltilmesi gerekmektedir. Eğer kan basıncı veya kalp hızında aşırı değişme gözlenirse, infüzyon hızı azaltılmalı veya kesilmelidir.Bütün hemodinamik etkilerin tam olarak devam etme süresi belirlenmemiştir, ancakhemodinamik etkiler genellikle 7-10 gün sürer. Bu durum kısmen, maksimum plazmakonsantrasyonuna infüzyonun durdurulmasından yaklaşık 48 saat sonra ulaşan bir aktifmetabolitin varlığına bağlıdır. İnfüzyonun bitimini müteakip en az 4-5 gün süreyle non-invazivizleme tavsiye edilir. Kan basıncı düşüşü maksimuma ulaşana ve kan basıncı tekrar yükselmeyebaşlayana kadar izlemeye devam edilmesi önerilir ve devam eden kan basıncı düşüşüne dairherhangi bir belirti varsa 5 günden daha uzun sürebilir, ancak hasta klinik olarak stabil ise 5günden daha kısa olabilir. Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda bu izlemenin sürdürülmesi tavsiye olunur.

LEOKS®, hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda aktif metabolitin eliminasyonu hakkında sınırlısayıda veri mevcuttur. Bozuk renal fonksiyon, aktif metabolit konsantrasyonunun artmasınasebep olabilir, bu da hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve daha uzamış bir etkiile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

LEOKS®, hafif veya orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bozuk karaciğer fonksiyonları, aktif metabolitlere maruziyet süresinin uzamasına yol açar ki,bu da hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve uzamış bir etki ile sonuçlanır (Bkz.

Bölüm 5.2). Bu belge

4

LEOKS® infüzyon serum potasyum konsantrasyonunda azalmaya neden olabilir. Dolayısıyla, düşük serum potasyum konsantrasyonları LEOKS® uygulamasından önce düzeltilmeli ve tedaviboyunca serum potasyumu izlenmelidir. Diğer kalp yetmezliği ilaçlarında da olduğu gibi,LEOKS® infüzyonu sonrası hemoglobin ve hematokrit seviyelerinde düşme ortaya çıkabilir, bunedenle iskemik kardiyovasküler hastalığı ve beraberinde anemisi olan hastalarda dikkatliolunmalıdır.

LEOKS® infüzyonu taşikardi, çabuk ventriküler cevap veren atriyal fibrilasyon sorunu olan veya potansiyel olarak yaşamı tehdit eden aritmisi olan hastalarda dikkatli bir şekildekullanılmalıdır.

LEOKS®'un tekrarlanan uygulamaları ile deneyim sınırlıdır. Diğer inotropik ajanları (digoksin hariç) içeren vazoaktif ajanların, levosimendan ile birlikte konkomitan kullanımları konusundasınırlı bir deneyim vardır. Yarar ve risk durumu hasta bazında değerlendirilmelidir.

LEOKS®, süregelen koroner iskemisi, veya etiyolojisi ne olursa olsun QTc aralığı uzun olan hastalarda kullanılırken, veya QTc aralığını uzatan ilaçlarla birlikte uygulanıldığında dikkatlibir şekilde ve sıkı EKG gözlemi altında kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).

Levosimendan' ın kardiyojenik şokta kullanımı çalışılmamıştır. LEOKS®' un şu hastalıklarda kullanımı konusunda herhangi bir bilgi mevcut değildir: Restriktif kardiyomiyopati, hipertrofikkardiyomiyopati, ciddi mitral kapak yetmezliği, miyokard yırtılması, kardiyak tamponat, sağventrikül enfarktüsü.

Çocuklarda ve 18 yaş altı gençlerde LEOKS® kullanımı hakkında çok az deneyim olması nedeniyle çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Cerrahi müdahale sonrası kalp yetmezliği olan hastalarda ve kalp transplantasyonu bekleyen hastalardaki ciddi kalp yetmezliğinde, LEOKS® kullanımı ile sınırlı sayıda deneyim mevcuttur.

LEOKS® 100 mg/ml'den daha az miktarda etanol (alkol) içermektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

En son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; levosimendan kullanımında hipotansiyondaki potansiyel artma riskine bağlı olarak diğer IV vazoaktif tıbbi ürünlerle kullanılırken özel dikkatgösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Digoksin:

Digoksin ve levosimendan infüzyonu uygulanan hastaların popülasyon analizinde farmakokinetik bir etkileşim gözlenmemiştir.

Beta blokerler:

LEOKS® infüzyonu, beta-bloker alan hastalarda herhangi bir etki kaybı olmadan

kullanılabilir. Bu belge

5

İsosorbid mononitrat;Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

İlaç etkileşimlerini araştırmak için özel popülasyonlarda yapılmış klinik araştırma bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşimlerini araştırmak için pediyatrik popülasyonlarda yapılmış herhangi bir klinik araştırma bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu konuda spesifik bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Levosimendanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Bu sebeple levosimendan, hamilelerde yalnızca anne için yararları fetus için potansiyel risklerden daha ağırbasıyorsa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren kadınlarda pazarlama sonrası kullanımdan elde edilen bilgiler, levosimendanın aktif metabolitleri olan OR-1896 ve OR-1855'in anne sütüne geçtiğini ve 24 saat levosimendaninfüzyonunun başlangıcıdan sonra en az 14 gün anne sütünde saptandığını ortaya koymuştur.Bebeği potansiyel kardiyovasküler advers etkilerden korumak amacıyla, levosimendan alananneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik kullanıma mahsus bir ilaç olduğu için geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

6

Akut dekompanse kronik kalp yetmezliği (ADHF) (REVIVE programı) için yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, advers reaksiyon görülen hastaların %53 'ünde, en sık rastlananyan etkiler ventriküler taşikardi, hipotansiyon ve baş ağrısıdır.

Akut dekompanse kronik kalp yetmezliği (ADHF) (SURVIVE) için yapılan dobutamin kontrollü bir klinik çalışmada, LEOKS® ile advers reaksiyon görülen hastaların %18'inde, ensık rastlanan yan etkiler ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, hipotansiyon, ventrikülerekstrasistoller, taşikardi ve baş ağrısıdır.

Aşağıdaki sınıflandırma tüm klinik çalışmalar esnasında hastaların %1 veya daha fazlasında REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 ve 3001024 klinikçalışmalarında gözlenen yan etkileri göstermektedir. Bireysel bir araştırmadaki herhangi birözel olayın insidansı diğer denemelerde görülenden daha fazlaysa, daha yüksek insidans tablodabildirilir.

Aşağıda, advers etkiler sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Tablo 3

SURVIVE Klinik Çalışması, REVIVE Programı ve LID0/RUSSLAN/300105/3001024 Klinik Çalışmalarından derlenen advers reaksiyonların özeti

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers reaksiyonlar Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Hipokalemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Yaygın Baş dönmesi Kardiyak hastalıklar Çok yaygın Ventriküler taşikardi Yaygın Atriyal fibrilasyon, taşikardi, ventriküler ekstrasistoller,kardiyak yetmezlikmiyokard iskemisi,ekstrasistoller Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hipotansiyon Gastrointestinal hastalıkları Yaygın Bulantı, kabızlık, diyare, kusma Araştırmalar Yaygın Azalan hemoglobin

¦İle,

Pazarlama sonrası yan etkiler:

^arlama sonraa teneyrnüe.de,fibrilasyon rapor edilmiştir.

7

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

LEOKS®'un doz aşımı hipotansiyon ve taşikardiyi indükleyebilir. Levosimendan ile yürütülen klinik çalışmalarda, hipotansiyon vazopressör ajanlarla (örn. konjestif kalp yetmezliği olanhastalarda dopamin ve kalp ameliyatı geçiren hastalarda adrenalin) başarılı bir şekilde tedaviedilmiştir. Kalp dolum basıncındaki aşırı düşme LEOKS®'a olan cevabı sınırlayabilir veparenteral sıvılarla tedavi edilebilir. Yüksek dozlar (0.4 mikrogram/kg/dak. veya üzeri) ve 24saati aşan infüzyonlar kalp atım hızını artırır ve bazı durumlarda QTc aralığının uzamasına yolaçar. Bir LEOKS® doz-aşımı durumunda, sürekli EKG takibi, serum elektrolitlerinin sıklıklaölçümü ve invaziv hemodinamik takip göz önüne alınmalıdır. LEOKS® doz-aşımı aktifmetabolitin plazma konsantrasyonunda da artışa yol açar ki bu durum kalp atım hızı üzerindedaha belirgin ve uzamış bir etkiye neden olabilir, bu ise gözlem süresinin uygun bir süre dahauzatılmasını gerekli kılar.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer kalp stimülanları (kalp glikozitleri hariç)

ATC kodu: C01CX08

Etki mekanizması:

Levosimendan, kardiyak troponin C'ye kalsiyum-bağımlı bir şekilde bağlanmak suretiyle, kontraktil proteinlerin kalsiyuma olan hassasiyetini artırır. Levosimendan kontraksiyon gücünüartırırken ventriküler gevşemeyi bozmaz. İlaveten, levosimendan vasküler düz kaslardaki ATP-duyarlı potasyum kanallarını açar ve bu da sistemik ve koroner arteriyel rezistans damarlar ilesistemik venöz kapasitans damarlarda vazodilatasyon oluşturur. Levosimendan,

in-vitro

olarak,seçici bir fosfodiesteraz III inhibitörüdür. Bunun terapötik konsantrasyonlar ile ilişkisi isebelirsizdir. Kalp yetmezliği olan hastalarda levosimendanın pozitif inotropik ve vazodilatöretkileri, diastolik fonksiyon üzerinde ters bir etki yaratmaksızın, kasılma gücünde bir artış vehem preload ve hem de afterload'da azalma ortaya çıkarır. Levosimendan, PTCA veya trombolizsonrası hastalarda duyarsızlaşan miyokardı aktive eder.

Sağlıklı gönüllüler ile stabil ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar, yükleme dozu olarak intravenöz yoldan (3 mikrogram/kg ile 24mikrogram/kg) ve sürekli infüzyon yoluyla (0.05-0.2 mikrogram/kg/dakika) verilenBelge Do

Levosimendan, 2800'ün üzerinde kalp yetmezliği hastasının katıldığı klinik deneylerde değerlendirilmiştir. Aşağıdaki randomize, çift körlü, çok uluslu klinik deneylerdelevosimendanın ADHF tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir:

REVIVE ProgramıREVIVE I

24 saatlik levosimendan infüzyonu alan 100 ADHF hastası üzerinde yürütülen çift körlü, plasebo kontrollü bir pilot çalışmada levosimendan ile tedavi edilen hastalarda klinik kompozitson nokta ile ölçüldüğü haliyle, plasebo ve beraberindeki standart bakımdan daha olumlu bircevap gözlenmiştir.

REVIVE II

Intravenöz diüretik tedavisinden sonra dispneik kalan ADFH hastalarının klinik durumunda yarar sağlayan, 10 dakika boyunca 6-12 mikrogram/kg'lık yükleme dozunun ardından protokolile belirlendiği şekilde 24 saat'e kadar 0,05-0,2 mikrogram/kg/dak'lık kademeli levosimendantitrasyonunun uygulandığı 600 hasta üzerinde gerçekleştirilmiş çift körlü, plasebo kontrollü birpivot çalışmadır.

Klinik REVIVE programı, ADHF tedavisinde levosimendanla birlikte standart bakım ile plaseboyla birlikte standart bakımı karşılaştırmak üzere tasarlanmıştır.

Kabul edilme kriterleri, son 12 ay içinde ADHF ile hastanede tedavi edilen, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu %35'ten düşük veya bu orana eşit olan ve dinlenirken dispnesi olanhastaları içermektedir. İntravenöz milrinon haricindeki tüm başlangıç tedavilerine izinverilmiştir. Hariç tutma kriterleri arasında ventrikül çıkım yolunda büyük orandaki tıkanıklık,kardiyojenik şok, <90 mmHg düzeydeki sistolik kan basıncı ve >120 atış/dak (en az beş dakikasüreyle sürekli) kalp hızı veya bir mekanik ventilasyon gereksinimi yer almaktadır.

Altı saat, 24 saat ve beş gün olmak üzere üç zaman noktası üzerinden klinik durumda uzun süreli yararları yansıtan klinik kompozit son nokta ile ölçüldüğü haliyle birincil son nokta sonuçları,hastaların büyük bir çoğunluğunun iyileşmiş olarak, az bir kısmının ise kötüleşmiş (p değeri

Levosimendan ile dobutaminin karşılaştırıldığı çift körlü, çift plasebolu, paralel gruplu, çok merkezli bu çalışmada intravenöz diüretiklere veya vazodilatörlere yeterli cevapverilmemesinin ardından ek bir tedaviye ihtiyaç duyan 1327 ADHF hastasında 180 günlük ölümoranı değerlendirilmiştir. Hasta popülasyonu genel olarak REVIVE II çalışmasındaki hastapopülasyonuna benzerdir. Ancak, önceden kalp yetmezliği geçmişi (örn: akut miyokardenfarktüsü) olmayan hastalar ve mekanik ventilasyon gerektiren hastalar dahil edilmiştir.Hastaların yaklaşık %90'ı dinlenirken görülen dispneye bağlı olarak deneye girmiştir.

SURVIVE çalışmasının sonuçları, 180 gündeki (nedeni ne olursa olsun) ölümler itibariyle levosimendan ve dobutamin arasında istatistiksel olarak belirgin bir fark göstermemiştir(HR=0,91 (%95 CI [0,74, 1,13] p değeri 0,401)). Ancak levosimendan için 5. günde ölüm oranıitibariyle sayısal bir avantaj bulunmaktadır (%4 levosimendan - %6 dobutamin). Bu avantaj 31.güne kadar devam etmiş olup (%12 levosimendan - %14 dobutamin) kalp yetmezliği geçmişiolan hastalarda daha da yükselirken başlangıç beta bloker tedavisi gören hastalarda en belirgindüzeye çıkmıştır. Her iki tedavi grubunda da, düşük başlangıç kan basıncına sahip hastalardayüksek başlangıç kan basıncına sahip olanlara göre daha yüksek ölüm oranı görülmüştür.

LIDO

Levosimendan' ın doz-bağımlı olarak, kardiyak output ve stroke volümde artışa ve yine doz-bağımlı olarak pulmoner kapiler uç basınçta, ortalama arteriyel basınçta ve toplam periferik rezistansta azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

Bir çift-kör, çok merkezli çalışmada, ciddi derecede düşük verim gösteren (ejeksiyon fraksiyonu <0.35, kardiyak indeks <2.5 l/dak/m², pulmoner kapiler uç basınç-PCWP>15 mm Hg) veinotropik desteğe gereksinimi olan 203 kalp yetmezliği hastasına 24 saat süreyle levosimendan(10 dakika içinde 24 mikrogram/kg yükleme dozu ve arkasından 0.1-0.2 mikrogram/kg/dak.sürekli infüzyon) veya dobutamin (5-10 mikrogram/kg/dak.) uygulanmıştır. Hastaların%47'sinde kalp yetmezliğinin etiyolojisi iskemik idi; %45 hastada idiopatik dilatifkardiyomiyopati mevcuttu. Hastaların %76'sı istirahat halinde nefes darlığı çekiyordu.Çalışmaya almama kriterlerinin en önemlileri, 90 mm Hg altındaki sistolik kan basıncı vedakikada 120 atışın üzerindeki kalp hızı idi. Çalışmadaki temel hedef nokta (endpoint), 24 saattekardiyak verimde >%30 oranında bir artışa ve aynı zamanda PCWP'de > %25 civarında birazalmaya ulaşmak olmuştur. Bu sonuca levosimendan tedavisi alan hastalardan %28'inde vedobutamin verilenlerin %15'inde (p=0,025) ulaşılmıştır. Levosimendan tedavisinden sonrasemptomatik hastaların %68'inde nefes darlığı skorlarında iyileşme gözlenmiştir, bu oran

Belge^DoS^raS^ra

mukayese edildiğinde dobutamin tedavisi gören hastalarda %59 olmuştur. Yorgunluk skorunda,

10

levosimendan ve dobutamin tedavisinden sonra, sırasıyla %63 ve %47 iyileşme görülmüştür. Tüm sebeplere bağlı 31 gün içindeki mortalite levosimendan tedavisi alan hastalar için %7.8 vedobutamin için %17 olmuştur.

RUSSLAN

Bir diğer çift-kör çok merkezli çalışma ile temel olarak güvenlilik (safety) değerlendirmeleri yapılmış olup bu çalışmada, akut miyokard enfarktüsü sonrası dekompanse kalp yetmezliği olanve inotropik desteğe gerek gösterdiği kabul edilen 504 hastaya 6 saat süreyle levosimendan veyaplasebo uygulanmıştır. Bu çalışmalarda tedavi grupları arasında, hipotansiyon ve iskemiinsidansları açısından belirgin bir fark gözlenmemiştir.

LIDO ve RUSSLAN çalışmalarının retrospektif bir analizinde, 6 aya kadar olan bir süreç içinde hayatta kalma (survival) üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Dağılım

Levosimendan'ın dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 0.2 l/kg'dır. Levosimendan, başta albümin olmak üzere, %97-98 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolitler OR-1855 veOR-1896 için hastalardaki plazma proteinlerine bağlanma oran %39 ve %42' dir.

Biyotransformasyon

Levosimendan tamamen metabolize olur, göz ardı edilebilir miktardaki değişmemiş ilaç idrar ve feçesle atılır. Levosimendan büyük oranda konjugasyon yoluyla metabolize olarak siklikveya N-asetil sisteinilglisin ve sistein konjugatları oluşturur. Dozun yaklaşk %5'i barsaklardaindirgenerek aminofenilpiridazinon'a (OR-1855) çevrilir ki bu da reabsorbsiyon sonrası N-asetiltransferaz tarafından aktif metabolit OR-1896'ya metabolize edilir. Asetilasyon düzeyigenetik olarak belirlenir. Hızlı asetilleyicilerde OR-1896 metabolitinin konsantrasyonu, yavaşasetilleyicilere göre, hafif şekilde daha yüksektir. Ancak bunun, önerilen dozlarda klinikhemodinamik etki açısından bir sonuç doğurması söz konusu değildir.

Levosimendan uygulamasından sonra sistemik dolaşımda tespit edilebilen metabolitler OR-1855 ve OR-1896' dır. Bu metabolitler in-vivo olarak polimorfik bir enzim olan N-asetil transferaz-2 ile asetilasyon ve deasetilasyonu metabolik yolakları sonucu dengeye ulaşırlar.Yavaş asetilleyicilerde OR-1855 metaboliti baskındır, hızlı asetilleyicilerde ise OR-1896metaboliti baskındır. Bu iki metabolite olan maruziyetin toplamı, hızlı ve yavaş asetilatörler içinbenzerdir. Bu iki grup arasında hemodinamik etki olarak fark mevcut değildir. Uzamışhemodinamik etki (24 saatlik LEOKS® infüzyonunun kesilmesinden sonra 7-9 gün süren etki),bu iki metabolite bağlanmaktadır.

In-vitro

çalışmalar, levosimendan, OR-1855 ve OR-1896' nın önerilen dozlarda ulaşılan konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4 üzerinde

Klerens, 3.0 ml/dak/kg dolaylarında ve yarı-ömür 1 saat civarındadır. Dozun %54'ü idrarla ve %44'ü feçesle atılır. Dozun %95'ten fazlası bir hafta içinde atılır. Gözardı edilebilecek miktarise (dozun <%0.05'i) değişmemiş levosimendan olarak idrarla atılır. Dolaşımda olan OR-1855ve OR-1896 metabolitleri yavaş bir şekilde oluşur ve atılırlar. Plazma pik konsantrasyonlarına,levosimendan infüzyonunun bitmesinden sonraki 2 gün içinde ulaşılır. Metabolitlerin yarı-ömrü75-80 saat dolaylarındadır. Levosimendanın aktif metabolitleri olan OR-1855 ve OR-1896konjugasyon veya renal filtrasyona uğrar ve çoğunlukla idrar ile atılırlar.

Doğrusallık:

Levosimendan, 0.05-0.2 mikrogram/kg/dk terapötik doz aralığında lineer bir farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler Pediyatrik Hastalar:

Levosimendan çocuklara uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Levosimendan'ın çocuklarda (3 ay ile 6 yaş arası) tek doz kullanımı sonrası elde edilen sınırlı veriler, farmakokinetiğinin erişkinlerdekine benzer olduğunu göstermiştir. Aktif metabolitinfarmakokinetiği çocuklar üzerinde araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Levosimendan farmakokinetiği, çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan, ama kalp yetmezliği olmayan gönüllülerde değerlendirilmiştir. Levosimendan'ın etkisi, hafif ve orta şiddette böbrekyetmezliği olan gönüllüler ve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde benzer olmuştur, ancak ağırböbrek yetmezliği olan gönüllülerde etkisi biraz daha az olabilir.

Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, levosimendanın bağlanmamış fraksiyonu hafif artmıştır ve metabolitlerin (OR-1855 ve OR-1896) EAA değerleri, ağır böbrek yetmezliği olangönüllüler ve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde %170'e kadar daha yüksek bulunmuştur.Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliğinin OR-1855 ve OR-1896'ın farmakokinetiği üzerindekietkisinin, ağır böbrek yetmezliğine göre daha az olması beklenmektedir.

Levosimendan diyaliz ile uzaklaştırılamaz. OR-1855 ve OR-1896 diyaliz ile

uzaklaştırılabilmektedir. Diyaliz klerensi düşüktür (yakl. 8-23 ml/dak.) ve 4 saatlik bir diyaliz seansının bu metabolitler üzerindeki etkisi düşüktür.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette sirozu olan gönüllülerde levosimendanın farmakokinetiği veya protein bağlanması, sağlıklı gönüllülere göre farklı değildir. Levosimendan, OR-1855 veya OR-1896'

12

1855 ve OR-1876' nın yarı ömrünün hafif uzaması dışında benzerdir.

Popülasyon analizi yaş, ırk ve cinsin levosimendan farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bu arada aynı analiz, dağılım hacmi ve toplam klerensin vücutağırlığına bağlı olduğunu ortaya koymuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite ve genotoksisite konusunda yürütülen konvansiyonel çalışmalar, kısa süreli kullanımda insanlar için özel bir tehlike yaratmadığını ortaya koymuştur.

Hayvan çalışmalarında levosimendan teratojenik bulunmamıştır, fakat sıçan ve tavşan fetüslerinde kemikleşme derecesinde genel bir azalma ve tavşanlarda supraoksipital kemiğingelişmesinde anomaliye sebep olmuştur. Gebelikten önce ve gebeliğin erken dönemindeuygulandığında levosimendan dişi sıçanda doğurganlığı azaltmış (corpora lutea sayısını veimplantasyonları azaltmış) ve toksisitede gelişme göstermiştir (bir batında doğan yavru sayısınıazaltmış ve erken rezorbsiyon sayısını ve post-implantasyon kayıplarını artırmıştır). Etkilerklinik uygulama düzeylerinde görülmüştür.

Hayvan deneylerinde levosimendan anne sütü ile atılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kollidon 12 PF (Povidon),

Sitrik asit (susuz),

Etanol (susuz).

6.2. Geçimsizlikler

Bu ilaç ürünü diğer ilaçlarla ve 6.6'da belirtilenler dışındaki seyrelticilerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

Seyreltme sonrası

Kullanım sırasındaki fiziksel ve kimyasal stabilite 25°C'de 24 saat için gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik bakış açısından ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmaz ise, hazırlanmış ürünün kullanım öncesindeki muhafaza süresi ve şartları kullanıcınınsorumluluğundadır. Dilüsyon kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda yapılmadıkça, buşartlar normal olarak 2-8°C'de 24 saatten fazla olmamalıdır. Seyreltme sonrası saklama veuygulamada geçen toplam süre asla 24 saati aşmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C- 8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız.

13

Saklama sırasında konsantre çözeltinin rengi turuncuya dönebilir, ancak saklama uyarılarına uygun şekilde depolanırsa potens kaybı olmaz ve ürün son kullanma tarihine kadarkullanılabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

- Renksiz Tip I cam, 6R flakon

- 20 mm floropolimer ile kaplanmış klorobutil tıpa ve alüminyum flip-off kapak

- Karton dış ambalaj ve kullanma talimatı

Kutu içeriği

5 ml konsantre çözelti içeren 1 flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

LEOKS® 2.5 mg/ml infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre sadece tek kullanım için hazırlanmıştır.

LEOKS® 2,5 mg/ml infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre, aşağıda açıklandığı üzere, 0,05 mg/ml'den daha yüksek bir konsantrasyona seyreltilmemelidir; aksi takdirde bulanıklık veçökelti oluşabilir.

Kullanmadan önce seyreltilmelidir.

Tüm parenteral ilaç ürünleri için yapıldığı gibi, kullanmadan önce seyreltilmiş çözelti partiküler madde ve renk kaybı açısından gözle kontrol edilmelidir.

0.025 mg/ml infüzyon hazırlamak için, 5 ml LEOKS® 2.5 mg/ml konsantre çözelti 500 ml %5 glikoz çözeltisi ile karıştırılır.

0.05 mg/ml infüzyon hazırlamak için 10 ml LEOKS® 2.5 mg/ml konsantre çözelti 500 ml %5 glikoz çözeltisi ile karıştırılır.

Aşağıdaki ilaçlar, bağlantılı intravenöz hatlar vasıtasıyla LEOKS® ile aynı zamanda verilebilir. -Furosemid 10 mg/ml-Digoksin 0.25 mg/ml-Gliseril trinitrat 0.1 mg/ml

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Beşiktaş/ İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/279

14

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 24.05.2022

Ruhsat yenileme tarihi : -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15