Xaroks 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XAROKS 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Rivaroksaban : 10 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) : 42,93 mg Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.

Yuvarlak, hafif bikonveks, açık pembe renkli film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

XAROKS alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatını geçiren hastalarda, venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesinde endikedir.

XAROKS, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisinde ve rekürren DVT ve Pulmoner Embolizm (PE)'in önlenmesinde endikedir.

XAROKS, Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren PE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatlarında VTE'nin önlenmesi

Önerilen doz günde bir kez oral yoldan alınan 10 mg rivaroksabandır. Hemostazın sağlanmış

olması koşuluyla, ilk doz ameliyattan 6 ila 10 saat sonra alınmalıdır.

Tedavinin süresi, hastanın ortopedik ameliyatın tipine göre saptanan venöz trombolizme ilişkin bireysel riskine bağlıdır.

1/29

Majör kalça ameliyatından sonra hastalar 5 hafta süreyle tedavi önerilir. Majör diz ameliyatından sonra hastalar 2 hafta süreyle tedavi önerilir.

Bir doz unutulursa, hasta XAROKS'u hemen almalı ve ertesi gün, eskisi gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE 'nin önlenmesi

Akut DVT veya PE'nin başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta günde iki kez 15 mg ve ardından tedavinin devamı ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için günde bir kez 20mg'dır.

Majör geçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce majör ameliyat veya travma) tetiklediği DVT'si veya PE'si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir. Majör kalıcırisk faktörleri ile ilgili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE'si, tetiklenmemiş DVT'si veya PE'siveya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Rekürren DVT ve PE'ye yönelik genişletilmiş önleme endike edildiğinde (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz günde bir kez 10 mg'dır.Komplike komorbiteleri olan veya günde bir kez XAROKS 10 mg ile genişletilmiş önlemeuygulanırken rekürren DVT veya PE geliştirmiş hastalar gibi rekürren DVT veya PE riskiyüksek olarak değerlendirilen hastalarda, günde bir kez XAROKS 20 mg düşünülmelidir.

Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin faydası dikkatlice değerlendirildikten sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

	Zaman periyodu	Dozaj planı	Toplam günlük doz
Rekürren DVT ve PE'nin tedavisi veönlenmesi	İlk 21 gün	Günde iki kez 15 mg	30 mg
	22. Gün ve sonrası	Günde bir kez 20 mg	20 mg
Rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi	En az 6 aylık DVT veya PE tedavisini tamamlanmasının ardından	Günde bir kez 10 mg veya Günde bir kez 20 mg	10 mg veya 20 mg

Uygulama şekli:

XAROKS oral kullanım içindir.

XAROKS yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Bütün haldeki tabletleri yutamayan hastalar için, XAROKS tablet kullanımdan hemen önce ezilip su veya elma püresiyle karıştırılarak oral yoldan alınabilir.

Ezilmiş XAROKS tablet, sondanın mideye doğru şekilde yerleştirildiği doğrulandıktan sonra, gastrik tüp yoluyla da verilebilir. Ezilmiş tablet, gastrik tüp aracılığıyla az miktarda su içindeuygulanmalı ve ardından tüp su ile yıkanmalıdır (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

2/29

Günde iki kez 15 mg tedavi aşamasında (gün 1 - 21) bir dozun unutulması halinde hasta, günde 30 mg XAROKS alımını sağlamak için XAROKS tableti derhal almalıdır. Budurumda, iki adet 15 mg tablet tek seferde alınabilir. Hasta, sonraki gün önerilen günde iki kez15 mg tablet alımına devam etmelidir.

Günde bir kez tedavi aşamasında bir doz unutulursa, hasta XAROKS'yu hemen almalı ve ertesi gün, önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulandozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır.

Tedavinin Vitamin K Antagonistlerinden (VKA) XAROKS'ya değiştirilmesi

DVT, PE ve rekürresin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve

INR < 2,5 olduğunda XAROKS tedavisi başlatılmalıdır.

VKA tedavisi gören hastalarda tedavinin XAROKS'a değiştirilmesinde, XAROKS alınmasının ardından INR (Uluslararası normalizasyon oranı) değerleri yalancı yükselmegösterecektir. INR, XAROKS'un antikoagülan aktivitesinin ölçümü için geçerli bir ölçümdeğildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri)

Tedavinin XAROKS'tan Vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi

XAROKS tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığımevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyonsağlanmalıdır. XAROKS'un INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkatedilmelidir.

XAROKS tedavisinden VKA tedavisine geçiş yapılan hastalarda INR > 2,0 olana dek VKA eş zamanlı olarak verilmelidir. Değişim periyodunun ilk iki gününde uygulanan standartbaşlangıç dozu kullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalarhem XAROKS ve hem de VKA kullanırken INR testi, önceki XAROKS dozundan en az 24saat önce ve sonraki XAROKS dozundan sonra yapılmamalıdır. XAROKS'un kesilmesininardından son dozdan en az 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz. bölüm4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XAROKS'a değiştirilmesi

Halihazırda parenteral antikoagülan ile tedavi edilen hastalarda, parenteral antikoagülan kesilir ve XAROKS tedavisine parenteral ilacın (örn düşük moleküler ağırlıklı heparinler) birsonraki planlanan dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral ilacın (örn.intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

Tedavinin XAROKS'tan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi

İlk parenteral antikoagülan dozu bir sonraki XAROKS dozunun alınacağı zamanda

uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardan (kreatinin klerensi: 15 - 29 ml/dak) elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığınaişaret etmektedir. Bu nedenle, XAROKS bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

3/29

Kreatinin klerensi: <15 ml/dak olan hastalarda XAROKS kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

• Elektif kalça ve diz replasmanı ameliyatı geçirmiş erişkin hastalarda VTE'ninönlenmesi için hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50 - 80 ml/dak) veya ortaböbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 - 49 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlamasıgerekli değildir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

• DVT tedavisi, PE tedavisi ve DVT ve PE rekürrensinin önlenmesi için hafif böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi 50 - 80 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gereklideğildir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Orta (kreatinin klerensi 30- 49 ml/dak) veya ciddi (kreatinin klerensi 15 - 29 ml/dk.) böbrek yetmezliği olanhastalarda: hastalar ilk 3 hafta boyunca günde iki defa 15 mg ile tedavi edilmelidir.Dolayısıyla, önerilen doz günde bir defa 20 mg olduğunda hastanın değerlendirilenkanama riski rekürren DVT ve PE riskinden ağır basarsa dozun günde bir defa 20mg'den günde bir defa 15 mg'ye düşürülmesi düşünülmelidir. 15 mg kullanmatavsiyesi PK modellemesine dayanmaktadır ve klinik düzende araştırılmamıştır (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2Farmakokinetik özellikler). Önerilen doz günde bir defa 10 mg olduğunda önerilen doziçin doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

XAROKS, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Geriatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Cinsiyet: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Pediyatrik popülasyon:

XAROKS'un güvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde XAROKS kullanımıönerilmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

XAROKS aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

Klinik olarak önemli aktif kanaması olan hastalarda,

4/29

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malignneoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni geçirilmişbeyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyalkanama, bilinen veya şüphelenilen özofagus varisleri, arteriyovenözmalformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebralvasküler anomaliler gibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyonveya durumlar,

• Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlardafraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülan tedavidegeçiş yapılan özel koşullar (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) hariç olmaküzere, herhangi bir diğer antikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklıheparinler (enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oralantikoagülanlar (varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban vb.)] eş zamanlıtedavi (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri),

• Child Pugh B ve C'li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdananlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler),

• Gebelik ve laktasyon dönemi (bkz. 4.6 Gebelik ve laktasyon).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir.

Kanama riski:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, XAROKS alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatlekullanılması tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelirse XAROKS uygulamasıkesilmelidir.

Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKAtedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik incelemeye ek olarak, uygun olarak değerlendirilecek şekildehemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve belirginkanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Aşağıda ayrıntılı olarak belirtilen pek çok hasta alt grubu artmış kanama riski altındadır. Bu hastalar, tedavi başlatıldıktan sonra kanama komplikasyonlarının ve aneminin belirti vesemptomları açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Elektif kalçaveya diz replasman cerrahisini takiben VTE'nin önlenmesi için XAROKS alan hastalarda bu,hastaların düzenli fizik muayeneden geçmesi, cerrahi yara drenajının yakın gözlemi veperiyodik hemoglobin ölçümleri ile yapılabilir.

Hemoglobin veya kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa kanama yeri aranmalıdır.

5/29

Rivaroksaban ile tedavinin rutin maruziyet takibi gerektirmemesine rağmen, kalibre edilmiş kantitatif anti-faktör Xa testi ile ölçülmüş rivaroksaban seviyeleri, rivaroksaban maruziyetibilgisinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararları almaya yardım edebileceği istisnaidurumlarda faydalı olabilir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi: <30 ml/dak) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede (ortalama 1,6 kat)yükselebilir.

XAROKS kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi: <15 ml/dak olan hastalarda XAROKS'un kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

XAROKS, orta derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dak) ve eş zamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran ilaçlar almakta olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim:

Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eş zamanlı sistemik tedavi gören hastalarda XAROKSönerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'ün, hem de P-gp'nin güçlüinhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarakönemli derecede (ortalama 2,6 kat) arttırabilir; bu da kanama riskinde yükselmeye yol açabilir(bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hastalar non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asit (ASA), trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin yeniden alım inhibitörleri (SSRI'ler) veyaserotonin norepinefrin yeniden alım inhibitörleri (SNRI'ler) gibi hemostazı etkileyen tıbbiürünlerle eş zamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif gastrointestinalhastalık riski altındaki hastalarda uygun profilaktik tedavi düşünülebilir (bkz. 4.5 Diğer tıbbiürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diğer kanama risk faktörleri:

Rivaroksaban diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Kanama komplikasyonlarına yol açabilecek aktif ülserasyon olmayan diğergastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özofajit, gastrit vegastroözofageal reflü hastalığı)

• Vasküler retinopati

• Bronşektazi ya da pulmoner kanama öyküsü

Prostetik kalp kapakçığı olan hastalar

Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapakçıkları olan hastalarda

6/29

XAROKS'un güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır; dolayısıyla XAROKS'un bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığını destekleyenveri mevcut değildir.

Bu hastalar için XAROKS ile tedavi önerilmemektedir.

Antifosfolipid sendromlu hastalar

Antifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlüpozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein Iantikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamin antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksekoranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Kalça kırığı cerrahisi:

Rivaroksaban, kalça kırığı cerrahisi geçiren hastalarda etkililik ve güvenlilik değerlendirmesi için girişimsel klinik çalışmalarda araştırılmamıştır.

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi gereken hastalar:

XAROKS'un hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uygulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı hastalardaki güvenlilikve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, XAROKS bu gibi klinik durumlarda fraksiyoneolmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

Nöraksiyal (spinal/epidural) anestezi ya da spinal ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik tedavi gören hastalarda, uzun dönemli veyakalıcı paraliz ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinal hematom gelişme riski meydana gelir.Bu olaylara ilişkin risk, kalıcı epidural kateterlerin kullanılması sırasında ya da hemostazıetkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk, travmatik ya da tekrarlananepidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.

Hastaların nörolojik bozukluk, belirti ve semptomlarına (örn. bacaklarda hissizlik ya da zayıflık, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesi gerekmektedir. Eğernörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavi gereklidir. Antikoagüle olmuş hastalardaveya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda nöraksiyal müdahaleden önce,doktorun riske karşı olası faydayı değerlendirmesi gerekir.

Rivaroksaban ve nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyonun eş zamanlı kullanımıyla ilişkilendirilen potansiyel kanama riskini azaltmak için rivaroksabanınfarmakokinetik profilini göz önünde bulundurulmalıdır. Rivaroksabanın antikoagülanetkisinin düşük olduğu tahmin edildiğinde, epidural kateter veya lomber ponksiyonyerleştirme veya çıkarma işlemi en iyi şekilde yapılır (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Son rivaroksaban uygulaması üzerinden en az 18 saat geçmeden epidural kateter çıkarılmamalıdır.

Kataterin çıkarılmasının ardından en az 6 saat geçtikten sonra bir sonraki rivaroksaban dozu uygulanmalıdır.

7/29

Travmatik ponksiyon meydana geldiği takdirde, rivaroksaban uygulaması 24 saat ertelenmelidir.

Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi dışındaki invaziv prosedürler ve cerrahi girişimlerden önce ve sonra doz önerileri:

Bir invaziv prosedür veya cerrahi girişim uygulanması gerektiğinde, XAROKS 10 mg hekimin klinik kararı doğrultusunda, mümkünse girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.Prosedür ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış girişimin aciliyeti göz önündebulundurularak değerlendirilmelidir. Klinik durumun izin vermesi ve tedaviyi yürütenhekimin belirttiği şekilde yeterli hemostazın sağlanması kaydıyla, XAROKS invazivprosedür veya cerrahi girişimden sonra mümkün olan en kısa sürede tekrar başlatılmalıdır(bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

İlerleyen yaşta hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Dermatolojik reaksiyonlar:

Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası gözetim sırasında Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hastalar bu reaksiyonlarla ilgili en yüksek riski tedavi sürecinin başlarında taşımaktadır: reaksiyon başlangıcı vakaların büyük bölümünde tedavinin ilk haftalarında meydanagelmektedir. Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn. yayılan, yoğun ve/veya kabarcıklanan)veya mukozal lezyonlarla bağlantılı başka bir hipersensitivite emaresi ilk belirdiğindekesilmelidir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi

XAROKS laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri:

Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir (günde iki kez 600 mg) ile eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yol açabilecekanlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2,6 kat / 2,5 kat artışa veortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır. Bu nedenle,XAROKS'un eş zamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibiazol-antimikotikler veya HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavi gören hastalardakullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'nin güçlü inhibitörleridir(bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 veya P-gp olmak üzere, rivaroksaban eliminasyon yollarından yalnızca birini kuvvetli şekilde inhibe eden etkin maddelerin rivaroksaban plazma konsantrasyonunu dahadüşük bir düzeyde artırması beklenmektedir. Örneğin, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve ortaderecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg),

8/29

ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,5 kat, Cmaks değerinde ise 1,4 kat artışa yol açmaktadır. Klaritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemelolmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olanhastalar için, bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (günde üç kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA' değerinde ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa neden olmaktadır.Eritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamaklabirlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olanlarda, eritromisin (günde üç kez 500 mg), normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 1,8 kat artışa veCmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda ritromisin,normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2,0 katartışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrek yetmezliğinin etkisine ekbir etki yaratmıştır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Orta derecede bir CYP3A4 inhibitörü olarak kabul edilen flukonazol (günde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 kat, ortalama Cmaks değerinde ise 1,3 kat artışa yolaçmaktadır. Flukonazol ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemelolmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir (Böbrekyetmezliği olan hastalar için bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Dronedaron ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan, rivaroksaban ile eş zamanlıkullanımından kaçınılmalıdır.

Antikoagülanlar:

Enoksaparin (tek doz 40 mg) ile rivaroksabanın (tek doz 10 mg) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave etki olmaksızın anti-faktör Xa aktivitesine ilaveetki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilememiştir. Artankanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eş zamanlı tedavi gören hastalarda dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

NSAİİ'lar/trombosit agregasyon inhibitörleri:

Rivaroksaban (15 mg) ile 500 mg naproksenin eş zamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirgin

Farmakodinamik yanıt izlenen bireyler olabilir. Rivaroksaban 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya da farmakodinamiketkileşimler gözlenmemiştir. Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idamedozu) rivaroksaban (15 mg) ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların biralt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P selektin ya da GPHb/IIIa reseptörseviyesi ile korelasyon göstermeyen bir artış gözlenmiştir.

Hastalar NSAİİ'lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarak kanamariskini arttırmaktadır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

9/29

SSRI'ler/SNRI'ler:

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskinin yükselmeolasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlı kullanıldığında, tümtedavi gruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama oranlarının sayısalolarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

Varfarin:

Hastaların vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0 - 3,0) XAROKS'a (20 mg) ya da XAROKS'tan (20 mg) varfarine (INR 2,0 - 3,0) değiştirilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testindebeklenenden fazla artışa (12'ye varan münferit INR değerleri gözlenebilir) yol açmıştır, bunakarşılık aPTT, faktör Xa (Fxa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindekietkiler aditif olmuştur.

Değişim periyodu sırasında rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde anti-Faktör Xa aktivitesi, PiCT ve HepTest kullanılabilir; bu testler varfarindenetkilenmemektedir. Varfarin kesildikten sonra dördüncü günden itibaren tüm testler (PTZ,aPTT, Faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu ve ETP dahil) yalnızca rivaroksaban etkisiniyansıtır.

Değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarin verivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri:

Rivaroksabanın güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA değerinde yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerindeparalel bir azalmaya neden olmuştur. Rivaroksabanın diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri(örn. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu (Hypericumperforatum)) ile eş zamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmayayol açabilir. Bu nedenle, hasta tromboz belirti ve semptomları açısından yakından takipedilmediği sürece güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır.

Diğer eş zamanlı tedaviler:

Rivaroksaban ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-gp substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) veya omeprazol (proton pompası inhibitörü) ile eş zamanlıuygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimgözlenmemiştir. Rivaroksaban, CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarını inhibe etmez veindüklemez. Klinik açıdan önemli herhangi bir gıda etkileşimi gözlenmemiştir (bkz.Bölüm 4.2 Kullanım şekli ve dozu).

Laboratuvar parametreleri:

Rivaroksabanın etki mekanizmasından beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (örn. PTZ, aPTT, HepTest) etkilenmektedir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

4.6 Gebelik ve laktasyon

10/29

Genel tavsiye: Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda XAROKS'un güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Olası üreme toksisitesi, doğal olarak meydanagelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki veriler nedeniyleXAROKS gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Laktasyon dönemi:

XAROKS'un emziren kadınlarda güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen veriler, rivaroksabanın süte geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle XAROKS emzirmedöneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Emzirmeyi bırakma veyatedaviyi kesme/tedaviden kaçınma yönünde karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etkigözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XAROKS'un araç ve makine kullanımı üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makinekullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti

Rivaroksabanın güvenliliği, rivaroksabana maruz bırakılan 53.103 hastanın dahil olduğu on üç faz III çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Faz III çalışmalarında araştırılan hasta sayısı, toplam günlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon Hasta sayısı* Toplam günlük doz Maksimum Tedavi Süresi Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalardavenöz tromboembolizmin (VTE)önlenmesi 6.097 10 mg 39 gün

11/29

Uzun süreli yatan tıbbi hastalarda venöz tromboembolizmin önlenmesi 3.997 10 mg 39 gün Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE) tedavisi vnüksün önlenmesi 6.790 1 - 21. gün: 30 mg 22. gün ve devamında20 mg En az 6 ay sonra: 10 m veya 20 mg : 21 ay Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi 7.750 20 mg 41 ay Akut koroner sendromdan (AKS) sonra hastalarda aterotrombotikolayların önlenmesi 10.225 ASA veya ASA + klopidogrel veyatiklopidin ile birlikteuygulanmak üzeresırasıyla 5 mg veya 1mg 31 ay KAH/PAH'li hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi 18.244 ASA ile birlikte uygulanmak üzere 5 mveya tek başına 10 m 47 ay

*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

Rivaroksaban alan hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve aşağıda yer alan 'Seçilen adversreaksiyonların açıklaması') (Tablo 2). En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5)ve gastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).

Tablo 2: Tamamlanmış faz III çalışmaları boyunca rivaroksabana maruz kalan hastalarda kanama* ve anemi olaylarının oranı

Endikasyon	Herhangi bir kanama	Anemi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalarda venötromboembolizmin (VTE) önlenmesi	Hastaların %6,8'i	Hastaların %5,9'u
Uzun süreli yatan tıbbi hastalarda venöz tromboembolizmin önlenmesi	Hastaların %12,6'sı	Hastaların %2,1'i
DVT, PE tedavisi ve rekürrensin önlenmesi	Hastaların %23'ü	Hastaların %1,6'sı

12/29

Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi	100 hasta yılı başına 28	100 hasta yılı başına 2,5
AKS'den sonra hastalarda aterotrombot olayların önlenmesi	100 hasta yılı başına 22	100 hasta yılı başına 1,4
KAH/PAH'li hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	100 hasta yılı başına 6,7	100 hasta yılı başına 0,15**

* Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır.

** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

XAROKS kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göresıralanmıştır. Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila(>1/1000 ila >1/100) seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (< 1/10000) ve bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Faz III klinik çalışmalarında veya pazarlama sonrası kullanımı boyunca hastalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar*Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil)^A, Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı,

Yaygın olmayan: Serebral ve intrakranial kanama, senkop Göz hastalıkları

Yaygın: Gözde kanama (Konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, hemoptizi

13/29

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyon^A, diyare, kusma^AYaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artışı
Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, bilirubin artışı, kan alkalin fosfataz artışı^A, GGT artışı^A

Seyrek: Sarılık, konjuge bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışı olmadan), kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil)

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama Yaygın olmayan: Ürtiker,

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı^A Yaygın olmayan: HemartrozSeyrek: Kas kanaması
Bilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji dahil^B), renal bozukluk (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olacak kadar kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş^A, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil)

Seyrek: Lokalize ödem^A

Araştırmalar

Yaygın olmayan: LDH artışı^A, lipaz artışı^A, amilaz artışı^A Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon,
yara yeri sızıntısı^A

Seyrek: Vasküler psödoanevrizma

A: Elektif kalça veya diz protezi replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE'nin önlenmesinde gözlenmiştir.
B: <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesinde gözlenmiştir.
C: AKS sonrası önleme tedavisinde (perkütan koroner girişimin ardından) hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

14/29

*Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uygulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için, buradabelirtilen frekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil edilmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Farmakolojik etki şekline bağlı olarak, XAROKS kullanımı posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da gizli kanama riskindeartışla ilişkili olabilir. Bulgular, semptomlar ve şiddet (olası bir ölümcül sonlanım dahil)kanamanın ve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutuna göre değişecektir (bkz. bölüm 4.9Doz aşımı ve tedavisi-Kanamanın kontrolü).

Klinik çalışmalarda mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanamaları, gastrointestinal kanamalar, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanamalar) ve anemi,VKA tedavisi ile kıyaslandığında uzun dönem rivaroksaban tedavisi ile daha sık görülmüştür.Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvartestleri, gizli kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiği üzere açık kanamanınklinik açıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Kanama riski belirli hasta gruplarında örn. kontrol edilmeyen şiddetli arteriyel hipertansiyon ve/veya hemostazı etkileyen eş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri / Kanama riski). Mensturasyon kanamasının şiddeti artabilir ve/veyauzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda,aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya anjina pektoris gibi kardiyak iskemisemptomları gözlenmiştir.

Rivaroksaban ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülankullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Kanama komplikasyonu ya da diğer advers reaksiyonlar olmaksızın 600 mg doza dek seyrek doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Sınırlı emilim nedeniyle >50 mg ve üzerindekisupraterapötik dozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediği tavanetkisi beklenmektedir.

Rivaroksabanın farmakolojik etkisini antagonize eden spesifik bir geri dönüştürücü ajan (andexanet alfa) bulunmaktadır (detaylı bilgi için bkz. bu preparata ait Kısa Ürün Bilgisi).

15/29

Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımı düşünülebilir.

Kanamanın kontrolü:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulaması geciktirilmeli ya da tedavi uygun şekilde sonlandırılmalıdır.Rivaroksabanın yarı ömrü yaklaşık 5-13 saattir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).Kanamanın kontrolü kanamanın şiddetine ve yerine göre uygulanmalıdır. Gerektiğindemekanik kompresyon (örn. şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolü işlemleri ilebirlikte cerrahi hemostaz, sıvı replasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya dakoagülopatiye göre kırmızı kan hücresi, taze donmuş plazma) ya da trombosit gibi uygunsemptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Kanama yukarıdaki önlemlerle kontrol edilemediğinde, ya rivaroxabanın farmakodinamik etkilerini antagonize eden spesifik bir faktör Xa inhibitörü geri dönüştürücü ajanı (andexanetalfa) ya da protrombin kompleks konsantratı (PCC), aktive protrombin kompleks konsantratı(APCC) veya rekombinant faktör VIIa (r-FVIIa) gibi spesifik prokoagülan geri dönüştürücüajan kullanılması düşünülmelidir. Bununla birlikte, rivaroksaban kullanan hastalarda builaçların kullanımına ilişkin güncel klinik deneyim sınırlıdır.

Bu öneri klinik olmayan verilere de dayandırılarak yapılmaktadır. Kanamanın iyileşmesine dayalı olarak Rekombinant Faktör VIIa'nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve titreedilebilir. Yerel bulunabilirliğe bağlı olarak, majör kanama durumunda bir hematoloji uzmanıile konsültasyon düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmez. Rivaroksaban alan hastalarda, traneksamik asit ile ilgili deneyim sınırlıyken,aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban alan hastalardasistemik hemostatik desmopresin kullanımıyla ilgili olarak fayda açısından bilimsel gerekçeveya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniylerivaroksabanın diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF01

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa (FXa) inhibitörüdür.

Faktör Xa'nın inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz gelişimini inhibe ederek kan koagülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolağını kesmektedir. Rivaroksabantrombin (aktive Faktör II) inhibe etmez ve trombosit üzerinde hiçbir etki gösterilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

16/29

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte

Neoplastin® kullanılırsa, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98'e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktiflerfarklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler içinkalibre ve valide edildiğinden ve herhangi bir diğer antikoagülan için kullanılamadığından,PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır. Majör ortopedik ameliyat geçiren hastalarda,tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin®)13- 25 saniye arasında değişir (cerrahi öncesi başlangıç değerleri 12 ila 15 sn).

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde (n=22) rivaroksaban farmakodinamiklerinin tersinirliğine ilişkin bir klinik farmakoloji çalışmasında, iki farklı PCC tipi olan 3 faktörlü PCC (Faktör II,IX ve X) ve 4 faktörlü PCC'nin (Faktör II, VII, IX ve X) tek dozlarının etkileri (50 IU/kg)değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC ortalama Neoplastin PT değerlerini 30 dakika içindeyaklaşık 1,0 saniye düşürürken, 4 faktörlü PCC ile yaklaşık 3,5 saniyelik düşüşgözlemlenmiştir. Buna karşın, 3 faktörlü PCC endojen trombin oluşumundaki değişiklikleritersine çevirme açısından 4 faktörlü PCC'ye göre daha büyük ve daha hızlı bir genel etkisergilemiştir (bkz. 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest de doza bağımlı şekilde uzamaktadır ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek içinönerilmezler. Rivaroksaban ile rutin klinik tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin

gözlenmesine gerek yoktur. Buna rağmen eğer klinik olarak endike ise rivaroksaban düzeyleri kalibre edilmiş kantitatif antifaktör Xa testleri ile ölçülebilir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör alt ekstremite ortopedik ameliyatı geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı, alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatını geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) (ör. proksimal ve distal derin ven trombozu(DVT) ve pulmoner embolinin (PE)) önlenmesinde rivaroksabanın etkinliğini göstermek içintasarlanmıştır. RECORD programında kontrollü, randomize, çift-kör faz III klinikçalışmalarında 9.500'den fazla hastada (7/.050 total kalça replasmanı cerrahisinde -" 2,.531total diz replasmanı cerrahisinde) çalışılmıştır.

Operasyondan en az 6 saat sonra başlanan ve günde bir kez uygulanan 10 mg rivaroksaban, operasyondan 12 saat önce başlanan ve günde bir kez uygulanan 40 mg enoksaparin ilekarşılaştırılmıştır.

Üç faz III çalışmasının hepsinde (bkz. Tablo 3) rivaroksaban, önceden belirlenmiş primer ve majör sekonder etkinlik sonlanım noktaları olan total VTE (venografik olarak saptanmış ya dasemptomatik herhangi bir DVT, fatal olmayan PE ya da ölüm) oranını ve majör VTE(proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTE'ye bağlı ölüm) oranını anlamlı olarak azaltmıştır.Ayrıca, üç çalışmanın hepsinde rivaroksaban ile tedavi edilmiş hastalarda enoksaparin iletedavi edilmiş hastalara göre semptomatik VTE (semptomatik DVT, fatal olmayan PE,

17/29

VTE'ye bağlı ölüm) oranı daha düşüktür.

Temel güvenlilik sonlanım noktası olan majör kanama, enoksaparin 40 mg ve rivaroksaban 10 mg ile tedavi edilen hastalar arasında karşılaştırılabilir oranlar göstermiştir.

Tablo 3: Faz III klinik çalışmalarından elde edilen etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu RECORD1 Total kalça replasmancerrahisi geçiren RECORD2 Total kalça replasmancerrahisi geçiren RECORD3 Total diz replasmancerrahisi geçiren

Ameliyattan sonraki TedaviDozu ve Süresi 4541 hasta Rivaroksaban Enoksaparin 10 mg 40 mg1x1 1x135±4 gün 35±4 gün p Rivaroksaban 10 mg1x1 35±4 gün 2509 hasta Enoksaparin 40 mg1x1 12±2 gün p 2531 hasta Rivaroksaban Enoksaparin 10 mg 40 mg1x1 1x112±2 gün 12±2 gün p Total VTE 18 58 <0,001 17 81 <0,001 79 166 <0,001 (%1,1) (%3,7) (%2,0) (%9,3) (%9,6) (%18,9) Majör VTE 4 33 <0,001 6 49 <0,001 9 24 0,01 oranı (%0,2) (%2,0) (%0,6) (%5,1) (%1,0) (%2,6) Semptomatik 6 11 3 15 8 24 VTS (%0,4) (%0,7) (%0,4) (%1,7) (%1,0) (%2,7) Majör 6 2 1 1 7 6 kanamalar (%0,3) (%0,1) (%0,1) (%0,1) (%0,6) (%0,5)

Faz III çalışmalarının toplu sonuçlarının analizi, günde tek doz 40 mg enoksaparin ile karşılaştırıldığında, günde tek doz 10 mg rivaroksaban ile total VTE, majör VTE vesemptomatik VTE'deki düşüşle ilgili tekil çalışmalardan elde edilen verileri doğrulamıştır.

Faz III RECORD programına ek olarak, rivaroksabanı gerçek yaşam koşulları altında diğer farmakolojik tromboprofilaksi (bakım standardı) tedavileriyle karşılaştırmak amacıyla kalçaveya diz için majör ortopedik cerrahi geçiren 17.413 hastada ruhsat sonrası, girişimselolmayan, açık etiketli bir kohort çalışması (XAMOS) gerçekleştirilmiştir. Semptomatik VTE,rivaroksaban grubundaki (n=8.778) 57 (%0,6) hastada meydana gelirken, bakım standardıgrubundaki (n=8.635) 88 (%1,0) hastada görülmüştür (HR 0,63; %95 GA 0,43-0,91);güvenlilik popülasyonu). Majör kanamaysa rivaroksaban ve bakım standardı gruplarındaki 35(%0,4) ve 29 (%0,3) meydana gelmiştir (HR 1,10; %95 GA 0,67-1,80). Dolayısıyla, bu sonuçlarpivot randomize çalışmalarda elde edilen sonuçlarla tutarlıdır.

DVT, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi

Rivaoksaban klinik programı XAROKS'un akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır. 12800'denfazla hasta dört randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya (Einstein DVT, Einstein PE veEinstein Extension ve Einstein Choice) katılmıştır ve ek olarak Einstein DVT ve Einstein PEçalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır. Tümçalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3449 akut DVT hastası, DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır (semptomatik PE gösteren hastalar bu çalışmanın dışındatutulmuştur). Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadar

18/29

sürmüştür.

Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg rivaroksaban günde iki kez uygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban kullanılmıştır.

EINSTEIN PE çalışmasında 4832 akut PE hastası, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 3, 6 veya 12 ayadek sürmüştür.

Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir.

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında, en az 5 gün boyunca enoksaparin tedavisini ile K vitamini antagonist tedavisi kombinasyonundan oluşan karşılaştırma tedavirejimi PT/INR terapötik aralığa gelene dek (G2,0) uygulanmıştır. Tedavi PT/INR değerlerininterapötik aralıkta (2,0 - 3,0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitaminantagonisti ile sürdürülmüştür.

Einstein Extension çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda,araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür. Rivaroksaban20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Einstein DVT, PE ve Extension da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve ölümcül ya da ölümcülolmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Sekonderetkililik sonucu rekürren DVT, fatal olmayan PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin birleşimiolarak tanımlanmıştır.

Einstein Choice çalışmasında, 6-12 aylık antikoagülan tedavisini tamamlamış doğrulanmış semptomatik DVT ve/veya PE'li 3396 hasta üzerinde, ölümcül PE veya ölümcül olmayansemptomatik rekürren DVT veya PE'nin önlenmesi için çalışılmıştır. Devam eden terapötikdozlu antikoagülan için endike hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır. Tedavi süresi,bireysel randomizasyon tarihine bağlı olarak 12 ay kadardır (medyan: 351 gün). Günde birkez Rivaroksaban 20 mg ve günde bir kez Rivaroksaban 10 mg, günde bir kez 100 mgasetilsalisilik asit ile karşılaştırılmıştır.

Primer etkililik sonucu, rekürren DVT veya ölümcül ya da ölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 4) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0,0001 (eşdeğerlik testi); tehlikeoranı: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın(primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,67 tehlike oranıyla birlikte ((%95 CI=0,47-0,95), nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INRdeğerleri, ortalama 189 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin %60,3'dür ve 3, 6 ve 12aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin %55,4, %60,1 ve %62,8 ileterapötik aralık içinde kalmıştır.

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlülerde ortalama merkez TTR seviyesi ile

19/29

rekürren VTE (etkileşim (P=0,932) insidansı arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkeze göre en yüksek üçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69 olmuştur(%95 CI, 0,35 - 1,35).

Birincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranlarının (majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranları da (majörkanama olayları) her iki tedavi grubu için benzer olmuştur.

Tablo 4: Faz III Einstein DVT çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Semptomatik akut derin ven trombozu olan 3449 hasta Tedavi Dozu ve Süresi Rivaroksabana 3, 6 ya da 12 ay N=1731 Enoksaparin/VKAb 3, 6 ya da ay N=1718 Semptomatik rekürren 36 51 VTE* (%2,1) (%3,0) Semptomatik rekürren 20 18 PE (%1,2) (%1,0) Semptomatik rekürren 14 28 DVT (%0.8) (%1,6) Semptomatik PE ve DVT 1 (%0,1) 0 Ölümcül PE/PE 4 6 dışlanamayan ölüm (%0,2) (%0,3) Majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama 139 (% 8,1) 138 (%8,1) Majör kanama olayı 14 (%0,8) 20 (%1,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin

* p:< 0,0001 (önceden belirlenmiş 2,0 HR'ye eşit etkinlik), p=0,076 (üstünlük) HR:0,68

(0,44 - 1,04)

Einstein PE çalışmasında (bkz. Tablo 5) rivaroksabanın primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA ile eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir (p = 0,0026 (eşit etkinlik testi); HR:1,123 (0,749 - 1,684)).

Önceden belirlenmiş net klinik fayda (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,849 HR ile bildirilmiştir ((%95 CI: 0,633 - 1,139), nominal p değeri p= 0,275). INRdeğerleri ortalama 215 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin ortalama %63 ile terapötikaralık dahilindedir ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin%57, %62 ve %65'i olmuştur. Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçte birlik dilimlerdeortalama merkez TTR (2,0 - 3,0'lık Hedef INR Aralığında Süre) seviyesi ve rekürren VTEinsidansı arasında açık bir ilişki bulunmamıştır (etkileşim için p=0,082). Merkeze göre enyüksek üçte birlik dilim içinde, varfarin karşısında rivaroksaban ile HR 0,642 olmuştur (%95CI: 0,277 - 1,484).

20/29

Primer güvenlilik sonucu için insidans oranları (majör veya klinik olarak ilgili non-majör kanama olayları), rivaroksaban tedavi grubunda (%10,3 (249/2412)) enoksaparin/VKA tedavi

grubuna (%11,4 (274/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur. Sekonder güvenlilik sonucu için insidans (majör kanama olayları), rivaroksaban grubunda (%1,1 (26/2412)), 0,493 HR ile(%95 CI: 0,308 - 0,789) enoksaparin/VKA grubuna (%2,2 (52/2405)) göre biraz daha düşükolmuştur.

Tablo 5: Faz III EINSTEIN PE çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Akut semptomatik pulmoner embolizmi olan 4832 hasta Tedavi Dozu ve Süresi Rivaroksabana 3,6 ve 12 ay N=2419 Enoksaparin/VKAb 3,6, ya da 12 ay N=2413 Semptomatik rekürren 50 44 VTE* (%2,1) (%1,8) Semptomatik rekürren 23 20 PE (%1,0) (%0,8) Semptomatik rekürren 18 17 DVT (%0,7) (%0,7) Semptomatik PE ve DVT 0 2 (<%0,1) Ölümcül PE/PE 11 7 dışlanamayan ölüm (%0,5) (%0,3) Majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama 249 (%10,3) 274 (%11,4) Majör kanama olayı 26 (%1,1) 52 (%2,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin

* p < 0,0026 (önceden belirtilmiş 2,0'lık bir HR'ye eşit etkinlik); HR: 1,123 (0,749 -1,684)

Einstein DVT ve PE çalışma sonuçlarının önceden belirlenmiş havuzlanan analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış analizinden etkililik ve güvenlilik sonuçları _

Çalışma Popülasyonu Akut semptomatik derin ven trombozu ya da pulmoner embolizn olan 8281 hasta Tedavi Dozu ve Süresi Rivaroksabana 3,6 ve 12 ay N=4150 Enoksaparin/VKAb 3,6, ya da 12 ay N=4141

21/29

Semptomatik rekürren 86 95 VTE* (%2,1) (%2,3) Semptomatik rekürren 43 38 PE (%1,0) (%0,9) Semptomatik rekürren 32 45 DVT (%0,8) (%1,1) Semptomatik PE ve DVT 1 (<%0,1) 2 (<%0,2) Ölümcül PE/PE 15 13 dışlanamayan ölüm (%0,4) (%0,3) Majör veya klinik olarak 388 412 anlamlı non-majör kanama (%9,4) (%10,0) Majör kanama olayı 40 (%1,0) 72 (%1,7)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin * p < 0,0001 (önceden belirlenen 1,75 HR'ye eşit etkinlik); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Havuzlanan analizin önceden belirlenen net klinik faydası (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,771 HR ile bildirilmiştir ((%95 CI: 0,614 - 0,967), nominal p değeri p=0,0244).

Einstein Extension çalışmasında (bkz. Tablo 7) rivaroksaban, primer ve sekonder etkililik sonuçları açısından plasebodan üstün olmuştur. Primer güvenlilik sonucu (majör kanamaolayları) sonucu, plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilen hastalariçin önemli olmayan sayısal olarak yüksek insidans oranı gözlenmiştir. Sekonder güvenliliksonucu (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), plaseboya kıyasla gündebir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilen hastalar için daha yüksek oranlar göstermiştir.

Tablo 7: Faz III Einstein Extension çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Rekürren venöz tromboembolizmin önlenmesi ve sürekli tedavisi için 1197 hasta Rivaroksabana Plasebo Tedavi Dozu ve Süresi 6 veya 12 ay N=602 6 veya 12 ay N=594 Semptomatik rekürren 8 42 VTE* (%1,3) (%7,1) Semptomatik rekürren 2 13 PE (%0,3) (%2,2) Semptomatik rekürren 5 31 DVT (%0,8) (%5,2) Ölümcül PE/PE 1 1 dışlanamayan ölüm (%0,2) (%0,2)

22/29

Majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama 4 (%0,7) 0 (%0,0) Majör kanama olayı 32 (%5,4) 7 (%1,2)

a) Günde bir kez 20 mg rivaroksaban * p <0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

Einstein Choice çalışmasında (bkz. Tablo 8), Rivaroksaban 20 mg ve 10 mg'ın ikisi de, primer etkililik sonucu açısından 100 mg asetilsalisilik asitten üstün olmuştur. Primer güvenliliksonucu (önemli kanama olayları), 100 mg asetilsalisilik asit ile karşılaştırıldığında, günde birkez Rivaroksaban 20 mg ve 10 mg ile tedavi edilen hastalar için benzer olmuştur.

Tablo 8: Faz III Einstein Choice çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Rekürren venöz tromboembolizmin sürekli önlenmesi için 3396 hasta Tedavi dozu Günde bir kez Rivaroksaban20 mg N=1107 Günde bir kez Rivaroksaban10 mg N=1127 Günde bir kez ASA 100 mg N=1131 Tedavi süresi medyanı [çeyrekler arası aralık] 349 [189-362] gün 353 [190-362] gün 350 [186-362] gün Semptomatik rekürren VTE 17 (%1,5)* 13 (%1,2)** 50 (%4,4) Semptomatik rekürren PE 6 (%0,5) 6 (%0,5) 19 (%1,7) Semptomatik rekürren DVT 9 (%0,8) 8 (%0,7) 30 (%2,7) Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm PE/ölüm 2 (%0,2) 0 (%0,0) 2 (%0,2) Semptomatik rekürren VTE, MI, inme veya SSS olmayansistemik embolizm 19 (%1,7) 18 (%1,6) 56 (%5,0) Majör kanama olayları 6 (%0,5) 5 (%0,4) 3 (%0,3) Klinik olarak anlamlı non-majör kanama 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8) Semptomatik rekürren VTE veya majör kanama (net klinik fayda) 23 (%2,1)+ 17 (%1,5)++ 53 (%4,7)

23/29

* p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez Rivaroksaban 20 mg; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez Rivaroksaban 10 mg; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez Rivaroksaban 20 mg; HR=0,44 (0,270,71), p=0,0009 (nominal)

++ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez Rivaroksaban 10 mg; HR=0,32 (0,180,55), p<0,0001 (nominal)

Faz III EINSTEIN programına ek olarak, rekürren VTE, majör kanama ve ölümü içeren merkezi sonuç kararı ile prospektif, girişimsel olmayan, açık etiketli kohort çalışması(XALIA) yürütülmüştür. Akut DVT'li 5142 hasta, klinik uygulamada bakım standardıantikoagülasyon tedavisine kıyasla rivaroksabanın uzun süreli güvenliliğinin araştırılması içinkaydolmuştur. Rivaroksabanın majör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortaliteoranları sırasıyla %0,7, %1,4 ve %0,5'tir. Yaş, kanser ve böbrek yetmezliği dahil hastabaşlangıç özelliklerinde farklılıklar mevcuttur. Ölçülmüş başlangıç farklılıklarına göreayarlama yapmak için önceden belirlenmiş eğilim puanı katmanlı analiz kullanılmıştır, ancakbuna rağmen geri kalan etki karışımı sonuçları etkileyebilir. Majör kanama, rekürren VTE vetüm sebeplerden mortalite için rivaroksaban ile bakım standardının karşılaştırıldığı ayarlanmışHR sırasıyla 0,77 (%95 CI 0,40 - 1,50), 0,91 (%95 CI 0,54 - 1,54) ve 0,51 (%95 CI 0,24-1,07) olmuştur. Klinik uygulamadaki bu sonuçlar bu endikasyondaki belirlenmişgüvenlilik profili ile tutarlıdır.

Yüksek risk taşıyan üçlü pozitif antifosfolipid sendromlu hastalar

Araştırmacı tarafından desteklenen randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada körlenmiş sonlanım noktası karar verme yaklaşımı kullanılarak tromboz öyküsü ile antifosfolipid sendromutanısı olan ve tromboembolik olaylar bakımından yüksek risk taşıyan (lupus antikoagülan,antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları şeklindeki 3 fosfolipid testipozitif olan) hastalarda rivaroksaban ve varfarin karşılaştırılmıştır. Bu çalışma, rivaroksabankolundaki hastalarda fazla sayıda olay görülmesi sebebiyle, çalışmaya 120 hasta alındıktan sonraerken dönemde sonlandırılmıştır. Ortalama takip süresi 569 gündür. Ellidokuz hasta rivaroksaban20 mg (kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan hastalar için 15 mg), 61 hasta ise varfarin (INR 2.03.0) almak üzere randomize edilmiştir. Rivaroksaban tedavisine randomize edilen hastaların%12'sinde tromboembolik olaylar görülmüştür (4 iskemik inme ve 3 miyokard enfraktüsü).Varfarin tedavisine randomize edilen hastalarda olay bildirilmemiştir. Rivaroksaban grubundaki 4hastada (%7) ve varfarin grubundaki 2 hastada (%3) majör kanama gelişmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür.

Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve oral biyoyararlanımı 2,5 mg ve 10 mg doz için açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80-100). Yemeklerle birliktealınması, 2,5 mg ve 10 mg dozda rivaroksabanın EAA ya da C_maks değerlerini etkilemez.

24/29

Rivaroksaban 2,5 mg ve 10 mg tablet yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Rivaroksaban farmakokinetiği günde bir kez 15 mg dozuna kadar neredeyse doğrusaldır. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozla azalan emilim oranı ve azalmış biyoyararlanımıngörüldüğü çözünmeyle sınırlı emilim göstermektedir. Bu durum tokluk durumuna kıyasla açlıkdurumunda daha belirgindir.

Rivaroksaban farmakokinetiğindeki değişkenlik, ilaç temasındaki değişkenliğin yüksek (%70) olduğu ameliyat günü ve bir sonraki gün dışında, bireyler arası % 30-40 değişkenlik (%CV)ile orta derecededir.

Rivaroksabanın emilimi ilaç salınımının gastrointestinal kanalın hangi bölgesinde gerçekleştiğine bağlıdır. Rivaroksaban granülü ince bağırsak proksimalinde salındığı zamanEAA ve C_maks bakımından tablete kıyasla %29 ve %56 azalma olduğu bildirilmiştir. İlaçsalınımı ince bağırsak distalinde veya çıkan kolonda gerçekleştiğinde maruziyet daha daazalmaktadır. Rivaroksabanın midenin distaline uygulanmasından kaçınılmalıdır, bu durumemilimin ve buna bağlı olarak ilaç maruziyetinin azalmasına neden olabilir.

Ezilerek elma püresi içinde oral yoldan uygulanan veya ardından sıvı öğün alınmak üzere suda süspansiyon haline getirilerek gastrik tüpe uygulanan 20 mg rivaroksaban tablet ve bütüntablet ile benzer biyoyararlanım (EAA ve C_maks) elde edilmiştir. Rivaroksabanınöngörülebilen, dozla orantılı farmakokinetik profili dikkate alındığında, bu çalışmada eldeedilen biyoyararlanım bulgularının daha düşük rivaroksaban dozları için de geçerli olmaihtimali bulunmaktadır.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 - % 95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi yaklaşık 50 L ile orta düzeydedir.

Bivotransformasvon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar.

Eliminasyon:

Degradasyona uğrayan kısmın yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renalekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinonun oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majör biyotransformasyonalanlarıdır. In vitro araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp (memekanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 l/saat'lik sistemik klerensi ile rivaroksaban düşükklerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulanmasından sonra,eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4,5 saattir. Oral uygulamadan sonra eliminasyon sınırlıemilim hızı haline gelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 5-9 saatlik,

25/29

yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetiği günde birkez uygulanan 15 mg'lık dozuna kadar doğrusaldır. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozla azalan emilim oranı ve azalmışbiyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilim gösterir. Bu durum tokluk durumunakıyasla aç karnına daha belirgindir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar, temel olarak düşük (belirgin) total ve renal klerense bağlı olarak yaklaşık 1,5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazma konsantrasyonlarısergilerler. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur.

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg vs >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25'ten daha az). Doz ayarlaması gerekli değildir.

Çocuklar ve ergenler:

Çocuklar ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır.

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastaları (Child Pugh A olarak sınıflandırılanlar), rivaroksabanın farmakokinetik özelliklerinde neredeyse uygun sağlıklı kontrol gruplarınabenzer düzeyde, yalnızca minör değişiklikler sergilemiştir (ortalama olarak rivaroksaban EAAdeğerinde 1,2 kat artış). Orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastalarında (ChildPugh B olarak sınıflandırılanlar), rivaroksabanın ortalama EAA değeri sağlıklı gönüllülerekıyasla 2,3 kat olmak üzere anlamlı derecede artmıştır. Serbest ilaç EAA değeri 2,6 katartmıştır. Bu hastalarda, orta derecede böbrek yetmezliği hastalarına benzer şekilde, renaleliminasyon da azalmıştır.

Ciddi karaciğer yetmezliği izlenen hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Faktör Xa inhibisyonu, orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla 2,6 kat artmıştır; PT uzamasında da benzer şekilde 2,1 kat artışgözlenmiştir. Orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalar rivaroksabana karşı dahaduyarlı olduğundan konsantrasyon ve PT arasında daha dik bir FK/FD ilişkisi söz konusuolmuştur.

26/29

XAROKS, Child Pugh B ve C derecesinde siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı izlenen hastalardakontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla ters oranlı olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (kreatinin klerensi: 50-80 mL/dk), orta (kreatinin klerensi: 30-49 mL/dk) ya da ciddi (kreatinin klerensi: 15-29 mL/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazmakonsantrasyonları (EAA) sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,4, 1,5 ve 1,6 katartmıştır. Farmakodinamik etkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir.

Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,5, 1,9 ve 2,0 kat artmıştır; PTZuzaması benzer şekilde sırasıyla 1,3, 2,2 ve 2,4 kat artmıştır.

Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniyle, rivaroksabanın diyaliz ile uzaklaştırılması beklenmemektedir.

Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. XAROKS kreatinin klerensi 15-29 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Hastalardaki farmakokinetik veriler

VTE'nin önlenmesi için günde bir kez 10 mg rivaroksaban alan hastalarda, doz sonrası 2.- 4. saatte ve yaklaşık 24. saatte (yaklaşık olarak doz aralığı sırasındaki maksimum ve minimumkonsantrasyonları temsil eder) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 öngörü aralığı),sırasıyla 101 (7-273) ve 14 (4-51) mikrogram/l olarak saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Geniş bir aralıktaki (günde iki kez 5-30 mg) dozda uygulama yapıldıktan sonra rivaroksaban plazma konsantrasyonu ile birçok FD sonlanım noktası (Faktör Xa inhibisyonu, PTZ, aPTT,Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki değerlendirilmiştir.Rivaroksaban konsantrasyonu ve Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişkiyi en iyi açıklayanyöntem Emaks modeli olmuştur. PTZ için genellikle doğrusal kesiştirme modeli verileri dahaiyi açıklamaktadır. Kullanılan farklı PTZ reaktiflerine bağlı olarak, eğim önemli orandadeğişiklik sergilemiştir. Neoplastin PTZ kullanıldığında başlangıç PTZ değeri yaklaşık 13saniye, eğri ise 3 ila 4 s/(100 mikrogram/l) olmuştur. Faz II ve III çalışmalarındaki FK/FDanalizlerinin sonuçları sağlıklı kişilerde elde edilen verilerle tutarlılık sergilemiştir. Hastalarda,başlangıç Faktör Xa ve PTZ değerlerinin ameliyattan etkilenmesi, konsantrasyon- PTZeğrisinde ameliyattan sonraki gün ile kararlı durum arasında fark olmasına yol açmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, fototoksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi ile ilgili konvansiyonel çalışmalar temelinde elde edilen klinik

27/29

dışı veriler, insanlarda herhangi belirli bir tehlike olmadığını göstermektedir. Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında gözlenen etkiler temel olarak rivaroksabanın aşırı farmakodinamikaktivitesi nedeniyle ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda klinik açıdan önemli maruziyet düzeylerindeIgG ve IgA plazma düzeylerinin arttığı görülmüştür. Sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesiüzerinde etki gözlenmemiştir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesinin rivaroksabanınfarmakolojik etki mekanizmasıyla ilgili olduğunu göstermiştir (örn. hemorajikkomplikasyonlar). Klinik açıdan önemli plazma konsantrasyonlarında embriyo-fetal toksisite(implantasyon sonrası kayıp, gecikmeli/progresyonlu osifikasyon, çok sayıda hepatik açıkrenkli leke) ve yaygın malformasyon insidansında artışın yanı sıra plasenta değişiklikleri degözlenmiştir. Sıçanlarda yapılan prenatal ve postnatal çalışmalarda anne için toksik olandozlarda yavrunun yaşama kapasitesinin azaldığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

- Poloxamer 407 Mikro

- Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

- Mikrokristalin selüloz

- Krospovidon

- Hipromelloz 2910 (5mPa.s)

- Sodyum lauril sulfat

- Magnezyum stearat

- Kolloidal silikon dioksit

Film kaplaması

- Hidrolize polivinil alkol

- Titanyum dioksit

- Magrogol/Polietilen glikol 3350

- Talk

- Sarı demir oksit

- Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28/29

10 ve 30 tabletten oluşan ambalajlarda Opak PVC/PE/PVDC alüminyum blisterler.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ARDİ FARMA İLAÇ PAZARLAMA TİC. LTD. ŞTİ.

Teknopark İstanbul Sanayii Mah. Teknopark Bulvarı No:1/4 A 101 Pendik 34906 İstanbulTel: 0216 518 83 90

8. RUHSAT NUMARASI

2022/288

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 26.05.2022

Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

29/29