Sigmasporin Microral 25 Mg Yumuşak Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

SIGMASPORIN MICRORAL 25 mg yumuşak kapsül

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Siklosporin

Yardımcı madde:

Polioksil 40 hidrojene hint yağı Etanol (absolut)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Yumuşak jelatin kapsül.

Gri renkli, oval, yumuşak jelatin kapsül

SİGMASPORİN MICRORAL, etkin madde siklosporinin, farmakokinetik parametreler arasındaki değişkenlikleri azaltan ve siklosporin maruziyetinin dahatutarlı bir emilim profili ve eş zamanlı besin alımından daha az etkilenen şekilde dozlineerliğini sağlayan, mikroemülsiyon prensibine dayanan bir farmasötik formdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Transplantasyon endikasyonları Organ transplantasyonu

Böbrek, karaciğer, kalp, akciğer, kalp-akciğer birlikte veya pankreasın allojenik transplantasyonlarında graft reddinin önlenmesinde.

Önceden diğer immünosupressif ilaçlarla tedavi görmüş hastalardaki organ reddinin tedavisinde.

Kemik iliği transplantasyonu

Kemik iliği transplantasyonundan sonra graft reddinin önlenmesinde.

1

Graft-versus-host hastalığının (GVHD) önlenmesinde veya tedavisinde.

• Transplantasyon dışı endikasyonlar Endojen üveit

Konvansiyonel tedavinin başarısız olduğu veya istenmeyen yan etkilere yol açtığı, non-enfeksiyöz orijinli, aktif görme fonksiyonunu tehdit edici intermediyat veyaposterior üveit.

Nörolojik tutulumu olmayan hastalarda, retinayı da kapsayan, tekrarlayıcı inflamatuvar ataklı Behçet üveiti.

Nefrotik sendrom

Erişkin ve çocuklarda; minimal değişiklik nefropatisi, fokal ve segmental glomerüloskleroz veya membranöz glomerülonefrit gibi primer glomerüler hastalıklarabağlı steroid bağımlı ve steroide dirençli nefrotik sendrom olguları.

SİGMASPORİN MICRORAL, remisyonları sağlamak ve sürdürmek için kullanılabilir.

Steroid ile indüklenen remisyonların idamesinde steroidlerin kesilmesine olanak sağlamak için de kullanılabilir.

Romatoid artrit

Şiddetli, aktif romatoid artrit tedavisinde endikedir.

Psoriasis

SİGMASPORİN MICRORAL, konvansiyonel tedavinin yetersiz kaldığı veya uygun olmadığı şiddetli psoriasis hastalarında endikedir.

Atopik dermatit

SİGMASPORİN MICRORAL, sistemik tedavi gerektiren şiddetli atopik dermatitli hastaların tedavisinde endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli

Oral uygulama için verilen doz aralıkları sadece kılavuz bilgi olarak verilmektedir.

2

SİGMASPORİN MICRORAL'in günlük dozları mutlaka iki eşit doza bölünerek verilmelidir. SİGMASPORİN MICRORAL'ın gün içinde alındığı saat ve öğünle ilişkiaçısından istikrarlı bir planla uygulanması önerilmektedir.

SİGMASPORİN MICRORAL sadece immünosupresif tedavi ve/veya organ transplantasyonu deneyimi olan bir hekim tarafından ya da böyle bir hekim ile yakınişbirliği içerisinde reçete edilmelidir.

Kişiler arasında emilim ve atılım açısından önemi değişkenlikler ve farmakokinetik ilaç etkileşimleri olasılığı nedeniyle (bkz. Bölüm 4.5) dozlar, klinik yanıta vetolerabiliteye göre kişi bazında titre edilmelidir. Bu transplantasyon hastalarında,yüksek düzeylere bağlı advers etkilerden kaçınmak ve düşük düzeylere bağlı organreddini önlemek üzere siklosporinin çukur serum düzeylerinin rutin olarak izlenmesigerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Transplantasyon harici endikasyonlar için tedavi edilen hastalarda, beklenmeyen tedavi başarısızlığı ya da relaps durumları haricinde siklosporinin kan düzeylerininizlemi kısıtlı değere sahiptir; tedavi başarısızlığı ya da relaps durumlarında tedaviyeuyumsuzluk, gastrointestinal emilimde bozulma ya da farmakokinetik etkileşimlerdenkaynaklanabilecek çok düşük düzeyler olasılığını tespit etme amacıyla izlem uygunolabilir (bkz. Bölüm 4.4).

SİGMASPORİN MICRORAL ile tedavinin başlatılmasını takiben, farklı oral siklosporin formülasyonlarının farklı biyoyararlanımları nedeniyle hastalar,siklosporin kan konsantrasyonları, serum kreatinin düzeyleri ve kan basıncı uygunşekilde takip edilmeden başka bir oral siklosporin formülasyonuna transferedilmemelidir. Bu durum SİGMASPORİN MICRORAL Yumuşak Kapsül veSİGMASPORİN MICRORAL oral çözelti arasındaki dönüşüm için geçerli değildir;çünkü bu iki form biyoeşdeğerdir.

Farklı oral siklosporin formülasyonları arasında biyoyararlanım açısından farklılıklar nedeniyle, reçete yazan hekimler, eczacılar ve hastaların, SİGMASPORİNMICRORAL'in başka bir oral siklosporin formülasyonu ile değiştirilmesinin

3

önerilmediğini anlamaları önemlidir; çünkü bu, siklosporin kan düzeylerinde değişikliklere yol açabilir. Bu nedenle markaya göre reçete yazmak uygun olabilir.

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Genel hedef popülasyon:

• Transplantasyon

Organ transplantasyonu

SİGMASPORİN MICRORAL başlangıçta operasyondan önceki 12 saat içinde 10-15 mg/kg dozunda ikiye bölünerek verilmelidir. Bu doza post-operatif dönemde 1-2 haftaboyunca devam edilir. Daha sonra doz kan düzeylerine göre tedricen azaltılarak, ikiyebölünerek verilen 2-6 mg/kg/gün'lük idame dozuna ulaşılır. Siklosporinin serum çukurdüzeyleri izlenerek ve böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlanmalıdır.

SİGMASPORİN MICRORAL diğer immünosupresanlarla birlikte verildiğinde (ör. kortikosteroidlerle birlikte veya üçlü ya da dörtlü ilaç tedavisi içinde yer aldığında),daha düşük dozlar (ör: başlangıç tedavisi ikiye bölünerek verilen 3-6 mg/kg)verilebilir.

Kemik iliği transplantasyonu

Başlangıç dozu, transplantasyondan önceki gün verilmelidir. Bu amaçla çoğu vakada i.v. infüzyon tercih edilir ve önerilen doz i.v. olarak günde 3-5 mg/kg'dır. Bu doza,erken posttransplantasyon dönemi esnasında günlük dozu ikiye bölünerek verilen 12,5mg/kg olan SİGMASPORİN MICRORAL idame tedavisine geçmeden önce, iki haftakadar devam edilir. İdame tedavisi dozun transplantasyondan sonraki bir yıl içindetedricen sıfıra doğru azalmasından önce, en az 3 ay (tercihen 6 ay) devam etmelidir.Başlangıçta SİGMASPORİN MICRORAL kullanılacaksa önerilen doz,transplantasyondan bir önceki gün başlamak üzere ikiye bölünerek verilen 12,5-15mg/kg/gün'dür.

Absorbsiyonu azaltabilen gastrointestinal bozukluklarda SİGMASPORİN MICRORAL 'in daha yüksek dozları ya da i.v. tedavinin kullanımı gerekli olabilir.

Bazı hastalarda SİGMASPORİN MICRORAL'in kesilmesinden sonra GVHD (graft-versus-host hastalığı) meydana gelir ancak, bu genellikle tedavinin tekrarına oldukça

4

iyi cevap verir. Bu gibi durumlarda, 10 ila 12.5 mg/kg'lık başlangıç oral yükleme dozu verilmeli, bunu takiben, önceden yeterli olduğu bulunmuş olan oral idame dozunungünlük uygulamaları yapılmalıdır. Hafif seyreden, kronik GVHD'nin tedavisindedüşük SİGMASPORİN MICRORAL dozları kullanılmalıdır.

• Transplantasyon dışı endikasyonlar

Transplantasyon dışı SİGMASPORİN MICRORAL, belirlenmiş olan transplantasyon dışı endikasyonlardan herhangi biri için kullanılırken, aşağıdaki genel kurallara bağlıkalınmalıdır:

• Tedavi başlatılmadan önce en az iki ölçüm ile başlangıç serum kreatinin düzeyigüvenilir bir şekilde belirlenmelidir. Yetişkinlerde böbrek fonksiyonununhesaplanması için MDRD formülü tarafından tahmini glomerüler filtrasyon hızı(eGFR) kullanılabilir ve pediatrik hastalarda eGFR'yi değerlendirmek için uygun birformül kullanılmalıdır. SİGMASPORİN MICRORAL böbrek fonksiyonlarınıbozabileceği için, böbrek fonksiyonunun sıklıkla değerlendirilmesi gerekir. eGFR,birden fazla ölçümde başlangıç değerinin %25'inin altına düşerse, SİGMASPORİNMICRORAL dozu %25 ile %50 oranında azaltılmalıdır. eGFR azalması başlangıçdüzeyine göre %35'i geçerse, SİGMASPORİN MICRORAL dozunda daha fazlaazaltma düşünülmelidir. Hastanın değerleri hala laboratuvarın normal aralığında olsadahi bu öneriler geçerlidir. Eğer doz azaltımı eGFR'yi iyileştirmede bir ay içerisindebaşarılı olmazsa, SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm4.4).

• Kan basıncının düzenli takibi gereklidir.

• Tedaviye başlanmadan önce bilirubin ölçümü ve hepatik fonksiyonu değerlendirenparametrelerin ölçümü gereklidir ve tedavi süresince yakın izlem önerilir. Tedaviyebaşlanmadan önce ve tedavi süresince düzenli aralıklarla serum lipitleri, potasyum,magnezyum ve ürik asit tayinleri tavsiye edilir.

• Transplant harici endikasyonlarda, örneğin SİGMASPORİN MICRORAL,siklosporinin farmakokinetik özelliklerine etki edebilecek maddelerle bir aradauygulandığında ya da alışılmadık klinik yanıtlar söz konusu olduğunda (örn., etkisizlikveya böbrek fonksiyon bozukluğu gibi artmış ilaç intoleransı), kandaki siklosporindüzeylerinin ara sıra izlenmesi yerinde olabilir.

• Normal uygulama yolu ağızdandır. Eğer konsantre infüzyon çözeltisi kullanılıyorsa,oral doza karşılık gelen yeterli bir intravenöz dozun uygulanması konusu dikkatle ele

5

alınmalıdır. Siklosporin kullanımı konusunda deneyim sahibi bir hekime danışılması önerilir.

• Görüşü tehdit eden endojen üveit hastaları ve nefrotik sendromlu çocuklar hariç,toplam günlük doz 5 mg/kg'ı aşmamalıdır.

• İdame tedavisinde etkili ve iyi tolere edilebilen en düşük doza kişi bazında kararverilmelidir.

Belirli bir süre içerisinde yeterli bir yanıta ulaşılamayan ya da etkili dozun yerleşik güvenlilik kılavuzları ile uyumlu olmadığı hastalarda, SİGMASPORİN MICRORALtedavisi durdurulmalıdır.

Endojen üveit

Remisyonu sağlamak için, aktif uveal enflamasyon iyileşinceye ve görme keskinliğinde düzelme oluşuncaya kadar, başlangıç dozu olarak, ağız yolundan ikiyebölünerek günde 5 mg/kg önerilir. Dirençli vakalarda sınırlı bir süre için doz günlük 7mg/kg'a yükseltilebilir.

SİGMASPORİN MICRORAL'le yeterli kontrol sağlanamazsa, başlangıç remisyonuna ulaşmak veya enflamatuvar oküler ataklara karşı koymak için, günlük 0,2-0,6 mg/kgprednizon veya eşdeğeri kadar sistemik kortikosteroid tedaviye eklenebilir. Üç aydansonra kortikosteroidlerin dozu, azaltılarak en düşük etkili doza düşürülebilir.

İdame tedavisi için, doz, yavaş bir şekilde etkili olan en düşük seviyelere kadar indirilmeli, remisyon fazlarında günlük 5 mg/kg'ı geçmemelidir.

İmmünosupresanlar kullanılmadan önce üveitin enfeksiyöz nedenleri dışlanmalıdır.

Nefrotik sendrom

Remisyonun sağlanması için, önerilen günlük doz ikiye bölünerek oral yoldan alınır. Renal fonksiyonların (proteinüri dışında) normal olması koşuluyla, önerilen dozyetişkinler için 5 mg/kg/gün, çocuklar için 6 mg/kg/gün'dür. Böbrek işlevi bozulmuşolan hastalarda başlangıç dozu 2,5 mg/kg/gün'ü aşmamalıdır.

Özellikle steroide dirençli hastalarda tek başına kullanılan SİGMASPORİN MICRORAL ile yeterli sonuç alınamazsa, SİGMASPORİN MICRORAL'in düşükdozlarda kortikosteroidlerle kombinasyonu tavsiye edilir.

6

İyileşme süresi, glomerülopatinin türüne bağlı olarak 3 ile 6 ay arasında değişir. Tedavi süresi sonrası bir gelişme sağlanamazsa, SİGMASPORİN MICRORALtedavisi kesilmelidir.

Dozların, her hastadaki etkililiğe (proteinüri) ve güvenliliğe göre ayarlanması gerekir, ancak yetişkinlerde 5 mg/kg/gün, çocuklarda 6 mg/kg/gün'lük dozlar aşılmamalıdır.İdame tedavisi için, doz, etkili en düşük seviyeye kadar tedricen azaltılmalıdır.

Romatoid artrit

Tedavinin ilk 6 haftasında önerilen doz 3 mg/kg/gün'dür ve oral olarak ikiye bölünerek verilir. Tedavide yeterli bir etki sağlanamazsa tolerabilitenin imkan tanıdığı ölçüde(bkz. Bölüm 4.4) doz tedricen artırılır, ancak 5 mg/kg'ı geçmemelidir. Tam biretkililiğin sağlanabilmesi için SİGMASPORİN MICRORAL tedavisine 12 haftayakadar devam edilmelidir.

İdame tedavisi için doz tolerabilite durumuna göre etkili en düşük dozda, her hasta için bireysel olarak düzenlenmelidir.

SİGMASPORİN MICRORAL düşük dozda uygulanan kortikosteroidler ve/veya nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlarla (NSAİİ) kombine edilebilir (bkz. Bölüm 4.4)Ayrıca SİGMASPORİN MICRORAL metotreksatın tek başına yeterli cevapvermeyeceği hastalarda metotreksat ile birlikte kombine olarak kullanılabilir.SİGMASPORİN MICRORAL dozu günde iki doza bölünmüş olarak başlangıçta 2,5mg/kg ile hematolojik parametrelerin ve özellikle serum kreatinin klerensinin normaldüzeyde kalabildiği doza kadar artırılabilir.

Psoriasis

SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi, psoriasis tanı ve tedavisinde deneyim sahibi hekimler tarafından başlatılmalıdır. Bu durumun değişkenliği nedeniyle, tedavi bireyegöre ayarlanmalıdır. Remisyonu sağlamak için tavsiye edilen başlangıç dozu, ikiyebölünmüş olarak verilen oral 2,5 mg/kg/gün'lük dozdur. Eğer bir ay sonra bir gelişmegörülmezse günlük doz tedricen yükseltilebilir ancak 5 mg/kg'ı geçmemelidir. 6 haftaiçinde 5 mg/kg/gün'lük dozla, psoriatik lezyonlara yeterli yanıtın alınmadığı veyaetkili dozun geçerli güvenlilik kılavuzları ile uygunsuzluğu durumunda tedavikesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

7

Durumları hızlı iyileşme gerektiren hastalarda 5 mg/kg'lık başlangıç dozu uygundur. İyileşme sağlanınca, SİGMASPORİN MICRORAL kesilebilir ve bunu izleyen relapsdaha önceki etkin SİGMASPORİN MICRORAL dozunun yeniden uygulanmasıylatedavi edilebilir. Bazı hastalarda devamlı olarak idame tedavisi gerekebilir.

İdame tedavisi için dozlar her hastada minimum etkin doz düzeyinde ayarlanmalı ve 5 mg/kg/gün dozunu geçmemelidir.

Atopik dermatit

SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi, atopik dermatit tanı ve tedavisinde deneyim sahibi hekimler tarafından başlatılmalıdır. Bu durumun değişkenliği nedeniyle tedavibireye göre ayarlanmalıdır. Önerilen doz ikiye bölünmüş olarak oral 2,5-5mg/kg/gün'dür. Eğer 2,5-5 mg/kg/gün başlangıç dozu iki hafta içinde yeterli cevapoluşturamazsa, günlük doz maksimum 5 mg/kg'a kadar artırılabilir. Ciddi olgularda,hastalığın hızlı ve yeterli bir biçimde kontrol altına alınabilmesi için 5 mg/kg/günbaşlangıç dozu gerekebilir. Yeterli yanıt alındığında, doz dereceli olarak azaltılmalı vemümkünse SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi sona erdirilmelidir. Sonuç olarakizleyen relaps durumunda SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi tekrarlanmalıdır.Sekiz haftalık bir tedavi, temizlenme açısından yeterli olmakla birlikte, izlemkılavuzlarına uyulması şartıyla 1 yıla kadar tedavinin etkili olduğu ve iyi tolereedildiği gösterilmiştir.

Uygulama şekli:

SİGMASPORİN MICRORAL kapsüller bütün olarak su ile ağızdan yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tüm endikasyonlar

Siklosporinin renal eliminasyonu minimal düzeydedir ve farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden ciddi olarak etkilenmez (bkz. Bölüm 5). Diğer yandan, nefrotoksikpotansiyeli nedeniyle (bkz. Bölüm 4.8), böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesiönerilir (bkz. Bölüm 4.4).

8

Transplantasyon dışı endikasyonlar

Nefrotik sendromlu hastalar hariç olmak üzere böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalar siklosporin almamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Böbrek fonksiyonu bozulmuş olannefrotik sendrom hastalarında başlangıç dozu günde 2.5 mg/kg'ı aşmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Siklosporin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda siklosporin maruziyetinde yaklaşık 2-3 kat artış gözlenebilir. Kandüzeylerini önerilen hedef aralıkta tutmak için şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda dozun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5) ve stabildüzeylere ulaşılıncaya kadar siklosporin kan düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara, 1 yaş ve üzeri çocuklar alınmıştır. Çeşitli çalışmalarda çocuklar, erişkinlerde kullanılandan daha yüksek siklosporin dozlarına (kg beden ağırlığı başına)gereksinim duymuş ve bu dozları tolere etmiştir.

Çocuklarda nefrotik sendrom hariç transplantasyon dışı endikasyonlarda SİGMASPORİN MICRORAL kullanımı önerilemez (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

SİGMASPORİN MICRORAL'in yaşlılarda kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır. Oral siklosporinle yapılan romatoid artrit çalışmaları incelendiğinde tedavi sırasında sistolikhipertansiyon gelişme ve serum kreatinin düzeylerinin 3-4 aylık tedavi sonrasıbaşlangıç değerinin en az %50'si kadar yükselme olasılığının, 65 yaş ve üzeriyaşlardaki hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür.

Genel olarak ileri yaştaki bir hastada kullanılacak doz seçilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda, gençlere oranla karaciğer, böbrek ve kalp fonksiyonlarının daha düşükolabileceği göz önünde bulundurulmalı, birlikte daha başka hastalıkların mevcut olmave daha başka ilaçların kullanılma olasılıklarının varlığı nedeniyle, genellikle dozaralığında yer alan en düşük miktarla tedaviye başlanmalıdır.

Oral siklosporin formülasyonları arasında geçiş:

9

Bir oral siklosporin formülasyonundan diğer bir oral siklosporin formülasyonuna geçiş doktor kontrolünde dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Yeni formülasyona geçildiğinde,geçişten önceki düzeylere ulaşıldığına emin olmak için kandaki siklosporin düzeylerimutlaka takip edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

SİGMASPORİN MICRORAL, siklosporine ya da içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hypericum perforatum

(Sarı Kantaron) içeren ürünlerle kombinasyon (bkz. Bölüm 4.5).

Çoklu ilaç dışa akış (eflü) taşıyıcısı P-glikoprotein veya organik anyon taşıyıcı proteinlerin (OATP) substratları olan ilaçlarla ve yüksek plazma konsantrasyonlarıciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkilendirilen bosentan, dabigatraneteksilat ve aliskiren gibi ilaçlarla kombinasyon (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTüm endikasyoıılar:

Tıbbi gözetim

SİGMASPORİN MICRORAL sadece, immünosupresif tedavide deneyimli ve laboratuvar güvenlilik parametrelerinin kontrolü, düzenli tam fiziksel muayene ile kanbasıncı ölçümleri de dahil olmak üzere yeterli takibi sağlayabilen hekimleringözetiminde kullanılmalıdır. İlacı kullanan transplantasyon hastaları yeterli donanım,eleman, laboratuvar ve tıbbi destek kaynaklarına sahip merkezler tarafından gözetimaltında bulundurulmalıdırlar. İdame tedavisinden sorumlu olan hekim, hastanın takibiiçin tam bir bilgiye sahip olmalıdır.

Lenfomalar ve diğer maligniteler

Diğer immünosupresanlarda olduğu gibi siklosporin lenfoma ve özellikle cilttekiler olmak üzere diğer malign olayların gelişme riskini artırır. Artan risk spesifik ilaçlardanziyade immünosupresyonun derecesi ve süresine bağlı olarak ortaya çıkar. Bu nedenle,lenfoproliferatif bozukluklar ve bazılarında ölüm olayları da bildirilen solid organtümörlerine yol açma potansiyeli yüzünden birlikte multipl immünosupresan(siklosporin dahil) içeren tedavi rejimi dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

10

Deri malignitesi açısından potansiyel risk dikkate alınarak SİGMASPORİN MICRORAL alan özellikle psoriatik ya da atopik dermatitli hastalar eş-zamanlı olarakaşırı ultraviyole B radyasyonuna maruz kalmamaları ve güneşe maruziyet veya PUVAfotokemoterapiden sakınmaları konusunda uyarılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Diğer immünosupresanlarla olduğu gibi, siklosporin hastalarda oportunistik patojenlere ek olarak, değişik bakteriyel, fungal, parazitik ve viral enfeksiyonlarınoluşmasına neden olur. Siklosporin alan hastalarda, başta BK virüsü nefropatisi(BKVN) olmak üzere polyomavirüs ile ilişkili nefropatiye (PVAN) ya da JC virüsü ileilişkili progresif multifokal lökoensefalopatiye (PML) yol açan latent Polyomavirüsenfeksiyonu aktivasyonları gözlenmiştir. Bu rahatsızlıklar sıklıkla yüksek totalimmünosupresif yük ile ilişkilidir ve renal fonksiyonunda ya da nörolojiksemptomlarında bozulma olan immün sistemi baskılanmış hastaların ayırt edicitanısında göz önünde bulundurulmalıdır. Ciddi ve/veya ölümle sonuçlanan vakalarbildirilmiştir. Özellikle uzun süreli çoklu immünosupresif tedavi (siklosporin dahil)gören hastalarda etkin profilaktik ve terapötik stratejiler uygulanmalıdır (bkz. Bölüm4.8).

Renal toksisite

SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi sırasında, sık ve potansiyel olarak ciddi bir komplikasyon olarak serum kreatinini ve üre düzeyinde artış meydana gelebilir. Bufonksiyonel değişiklikler doza bağımlı ve geri dönüşlü olup, genellikle dozunazaltılmasına yanıt verir. Uzun süreli tedavi sırasında, bazı hastalarda böbrekte yapısaldeğişiklikler gelişebilir (örn., interstisyel fibrozis) ki bu, böbrek nakli hastalarındakronik retten kaynaklanan değişikliklerden ayırt edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).Düşünülen endikasyon için renal fonksiyonu değerlendiren parametreler yerelkılavuzlara göre yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

Hepatotoksisite

SİGMASPORİN MICRORAL aynı zamanda serum bilirubini ve karaciğer enzimlerinde doza bağımlı, geri dönüşlü artışlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).Siklosporin ile tedavi edilen hastalarda kolestaz, sarılık, hepatit ve karaciğeryetmezliğini de içeren, spontan pazarlama sonrası hepatotoksisite ve karaciğer hasarı

11

raporları alınmıştır. Çoğu rapor önemli ko-morbiditeler, altta yatan hastalıklar ve enfeksiyöz komplikasyonlar ve hepatotoksik potansiyeli olan, eşzamanlı kullanılanilaçlar gibi diğer komplike edici faktörlere sahip hastaları içermiştir. Başlıca nakilhastaları olmak üzere bazı vakalarda, ölümcül sonuçlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Hepatik fonksiyonu değerlendiren parametrelerde yakın takip gereklidir. Anormaldeğerler dozda azaltmayı gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

Geriatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonları özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Transplantasyon hastalarında siklosporin düzeylerinin izlemi

SİGMASPORİN MICRORAL transplantasyon hastalarında kullanıldığında, siklosporinin kan düzeylerinin izlemi, önemli bir güvenlilik önlemidir (bkz. Bölüm4.2).

Siklosporinin total kan değerlerini tayin için, ana ilacın ölçümüne elverişli spesifik monoklonal antikor tercih edilmekle beraber, ana ilacı ölçen bir HPLC metodu dakullanılabilir. Eğer plazma veya serum kullanılırsa standart bir seperasyon (ayrıştırma)protokolü (zaman ve sıcaklık) takip edilmelidir. Karaciğer transplantasyonlu hastalarınbaşlangıçtaki takibinde yeterli immünosupresyon oluşturan dozajı belirlemek için, yaspesifik monoklonal antikorlar kullanılmalı ya da hem spesifik monoklonal antikorlarhem de non-spesifik monoklonal antikorlar kullanılarak paralel ölçümler yapılmalıdır.

Transplant hastaları dışındaki hastalarda siklosporin kan düzeylerinin ara sıra izlenmesi önerilir: örn., SİGMASPORİN MICRORAL, siklosporinin farmakokinetiközelliklerine etki edebilecek maddelerle bir arada uygulandığında ya da alışılmadıkklinik yanıtlar söz konusu olduğunda (örn., etkisizlik veya böbrek fonksiyonbozukluğu gibi artmış ilaç intoleransı).

Kan, plazma veya serumdaki siklosporin konsantrasyonunun, hastanın klinik durumuna katkıda bulunan birçok faktörden sadece biri olduğu hatırlanmalıdır. Buyüzden sonuçlar, sadece diğer klinik ve laboratuvar parametrelerinin çerçevesindepozolojiye yol gösterici olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

12

Hipertansiyon

SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi esnasında düzenli kan basıncı kontrolleri gereklidir; eğer hipertansiyon gelişirse uygun antihipertansif tedaviye başlanmalıdır.(bkz. Bölüm 4.8). İsradipin gibi, siklosporinin farmakokinetiğine etki etmeyen birantihipertansif ilaç tercih edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Kan lipit değerlerinde yükselme

SİGMASPORİN MICRORAL'in nadiren kan lipit değerlerinde geri dönüşlü artışa yol açtığı bildirildiğinden, tedavi öncesi ve tedavinin ilk ayı içerisinde lipid düzeylerinintakibi önerilir. Lipit değerlerinde artışa rastlanıldığında diyette yağ alımınınkısıtlanması ve uygun görüldüğü takdirde, doz azaltılması göz önüne alınmalıdır (bkz.Bölüm 4.8).

Hiperpotasemi

Siklosporin özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda hiperpotasemi riskini artırır (bkz. Bölüm 4.8). Siklosporinin potasyum tutucu diüretiklerle, anjiyotensindönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve potasyumiçeren ilaçlar ile birlikte kullanımında ve potasyumca zengin diyet uygulananhastalarda kullanımında dikkatli olmak gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.5). Bu gibidurumlarda potasyum düzeylerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Hipomagnezemi

Siklosporin magnezyum klirensini artırır. Bu da özellikle perioperatif dönemde semptomatik hipomagnezemiye yol açar (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle perioperatifdönemde özellikle nörolojik semptom/belirtilerin varlığında serum magnezyumdüzeylerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir. Eğer gerekli görülürse ilave magnezyumverilmelidir.

Hiperürisemi

Hiperürisemili hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Canlı-zayıflatılmış aşılar

Siklosporin tedavisi sırasında yapılan aşılar; beklenenden daha az etkili olabilir; canlı zayıflatılmış aşılardan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

13

Etkileşimler

Siklosporin; CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein inhibisyonu ya da indüksiyonu yoluyla siklosporin plazma konsantrasyonlarını önemli oranda artıran ya da azaltan ilaçlarlabirlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Siklosporin düzeylerini artıran etkin maddelerle ya da nefrotoksik sinerji gösteren maddelerle bir arada siklosporin kullanımına başlanırken renal toksisite izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.5).

Siklosporin ve takrolimusun eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Siklosporin; CYP3A4, çoklu ilaç dışa akış (eflü) taşıyıcısı P-glikoprotein ve organikanyon taşıyıcı proteinlerinin (OATP) inhibitörüdür ve bu enzim ve/veya taşıyıcınınsubstratları olan, eşzamanlı uygulanan maddelerin plazma düzeylerini yükseltebilir.Siklosporin ile bu tür ilaçlar bir arada uygulanırken dikkatli olunmalıdır ya daeşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Siklosporin, HMG-CoAredüktaz inhibitörlerine (statinler) maruziyeti artırır. Siklosporin ile bir aradauygulandıklarında statinlerin dozajı düşürülmelidir ve etiketlerindeki önerilerdoğrultusunda belirli statinler ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. Miyopatibelirti ve semptomları olan hastalarda ya da şiddetli böbrek hasarına yatkınlığa sebepolan rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gibi faktörleri olan hastalarda statintedavisinin geçici olarak durdurulması gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

Siklosporin ile lerkanidipinin eşzamanlı uygulanmasının ardından lerkanidipinin EAA değeri üç kat artmış ve siklosporin EAA'sı yükselmiştir (%21). Bu nedenle siklosporinile lerkanidipinin eşzamanlı kombinasyonundan kaçınılmalıdır. Lerkanidipinden üçsaat sonra siklosporinuygulanması, lerkanidipin EAA değerinde herhangi bir değişikliksağlamamış, fakat siklosporinEAA değeri %27 yükselmiştir. Dolayısıyla bukombinasyon dikkatle, en az 3 saat aralıkla verilmelidir.

Otoimmun hastalıklar endikasyonunda ilave uyarılar:

Renal fonksiyon yetmezliği olan hastalarda (belli derecede renal yetmezliği olan nefrotik sendromu olan hastalar hariç) kontrol edilemeyen hipertansiyon, kontroledilemeyen enfeksiyonlar veya herhangi bir türde malignite durumunda siklosporinuygulanmamalıdır.

14

Tedaviye başlanmadan önce, en az iki eGFR (tahmini glomerüler filtrasyon hızı) ölçümü ile böbrek fonksiyonunun güvenilir bir başlangıç değerlendirmesi yapılmalıdır.Dozaj ayarlamasına olanak tanımak için tedavi boyunca böbrek fonksiyonu sık sıkdeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Nefrotik sendrom tedavisi dışında, Otoimmun hastalıklar endikasyonunda 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. Nefrotik sendrom tedavisidışında, SİGMASPORİN MICRORAL ile ilgili yeterli deneyim bulunmamaktadır.

Endojen uveitte ilave uyarılar:

SİGMASPORİN MICRORAL, nörolojik Behçet sendromu olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır. Behçet sendromu olan hastaların nörolojik durumu dikkatleizlenmelidir.

Endojen üveiti bulunan çocuklarda SİGMASPORİN MICRORAL kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.

Nefrotik sendromda ilave uyarılar:

Anormal bazal renal fonksiyonu olan hastalar, başlangıçta 2,5 mg/kg günlük dozla tedavi edilmeli ve çok dikkatli kontrol edilmelidir.

Bazı hastalarda renal fonksiyondaki değişikliklerin nefrotik sendromun kendisine bağlı olması yüzünden, SİGMASPORİN MICRORAL kaynaklı renal bozukluğunsaptanması güç olabilir. Bu, bazı nadir vakalarda serum kreatininde yükselmeolmadan, SİGMASPORİN MICRORAL kaynaklı yapısal böbrek değişiklikleriningörülmesini izah eder. Bu nedenle, SİGMASPORİN MICRORAL tedavisinin biryıldan daha fazla uygulandığı steroid-bağımlı minimal değişiklik nefropatisi olanhastalarda renal biyopsi yapılması düşünülmelidir.

İmmünosupresanlarla tedavi edilen (siklosporin dahil) nefrotik sendromlu hastalarda nadiren malignitelerin (Hodgkin lenfoması dahil) meydana geldiği bildirilmiştir.

Romatoid artritte ilave uyarılar:

6 aylık tedaviden sonra, hastalığın stabilitesine, aynı zamanda verilmekte olan ilaçlara ve eşlik eden hastalıklara bağlı olarak her 4-8 haftada bir serum kreatinin düzeyininölçülmesi gereklidir. SİGMASPORİN MICRORAL dozu artırıldığında veya non-

15

steroid antiinflamatuvar bir ilaçla birlikte tedaviye başlandığında ya da bu ilaçta doz artırımına gidildiğinde daha sık ölçüm yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi esnasında gelişen hipertansiyon uygun antihipertansiflerle kontrol altına alınamazsa SİGMASPORİN MICRORAL'inkesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer uzun süreli immünosupresif tedavilerde (siklosporin dahil) olduğu gibi lenfoproliferatif hastalıklar riskinin artışı dikkate alınmalıdır. Eğer SİGMASPORİNMICRORAL metotreksatla kombine olarak kullanılırsa, özel dikkat sarfedilmelidir(bkz. Bölüm 4.5).

Psoriasis'de ilave uyarılar:

SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, SİGMASPORİN MİCRORAL'in kesilmesi tavsiye edilir(bkz. Bölüm 4.5).

Yaşlı hastalar, ancak hastanın günlük aktivitelerini engelleyecek boyutta psoriasis varlığında tedavi edilmeli ve renal fonksiyonları özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Psoriazisi bulunan çocuklarda SİGMASPORİN MICRORAL kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.

Konvansiyonel immünosupresif tedavidekiler gibi, siklosporin tedavisi altında olan psoriatik hastalarda da malignite gelişimi (özellikle ciltte) bildirilmiştir. Psoriasis içintipik olmayan fakat malign veya premalign olduğundan şüphelenilen derilezyonlarında SİGMASPORİN MICRORAL tedavisine başlamadan önce biyopsiyapılmalıdır. Malign veya premalign cilt değişikliği olan hastalarda SİGMASPORİNMICRORAL uygulaması ancak bu lezyonların uygun tedavisinden sonra etkili tedaviiçin başka bir seçenek kalmadığı takdirde uygulanmalıdır.

Siklosporin ile tedavi edilen birkaç psöriatik hastada lenfoproliferatif bozukluklar meydana gelmiştir. Bunlar, ilacın kesilmesiyle ortadan kalkmıştır.

16

SİGMASPORİN MICRORAL almakta olan hastalar aynı zamanda ultraviyole B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamalıdır.

Atopik dermatitte ilave uyarılar:

SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, SİGMASPORİN MICRORAL'in kesilmesi tavsiye edilir(bkz. Bölüm 4.8).

SİGMASPORİN MICRORAL ile atopik dermatitli çocuklardaki deneyimler henüz sınırlıdır.

Yaşlı hastalar, ancak hastanın günlük aktivitelerini engelleyecek boyutta atopik dermatit varlığında tedavi edilmeli ve renal fonksiyon özel bir dikkatle takipedilmelidir.

Benign lenfadenopati sıklıkla atopik dermatitin alevlenmesi ile birliktedir ve hastalıktaki genel iyileşmeyi takiben kendiliğinden düzelir. Siklosporin tedavisi ileortaya çıkan lenfadenopati düzenli olarak takip edilmelidir. Hastalığın iyileşmesinerağmen devam eden adenopati durumunda lenfoma yokluğundan emin olmak amacıylabiyopsi yapılmalıdır.

SİGMASPORİN MICRORAL ile tedaviye başlamadan önce aktif herpes simplex enfeksiyonları tedavi edilmelidir. Ancak, tedavi sırasında gelişen bir enfeksiyon ciddiolmadığı sürece ilacın bırakılmasını gerektirmez.

Staphylococcus aureus'a

bağlı deri enfeksiyonları, SİGMASPORİN MICRORAL tedavisi için mutlak bir kontrendikasyon oluşturmamakla beraber, uygun antibakteriyelilaçlarla tedavi edilmelidir. Siklosporinin kan konsantrasyonlarını artırdığı bilinen(bkz. Bölüm 4.5) eritromisinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır veya eğer başkaseçenek yoksa, siklosporinin kan düzeylerinin, renal fonksiyonların ve siklosporinebağlı yan etkilerin yakından izlenmesi önerilir.

SİGMASPORİN MICRORAL almakta olan hastalar aynı zamanda ultraviyole B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamalıdır.

17

Bu tıbbi ürün, transplantasyon endikasyonlarında kullanım söz konusu olduğunda, % hacim olarak 11.8, yani her doz için 600 mg'a kadar etanol (alkol)içerir; bu değer her doz için 15.2 ml biraya ve 6.4 ml şaraba eşdeğerdir. Alkolbağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklarve karaciğer hastalığı ya da epilepsi (sara) gibi yüksek risk grubundaki hastalariçin dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 25 mg etanol (alkol) içerir. Bu açıklama, üründe az seviyede alkol olması ile ilgili endişe taşıyan ebeveyn ve çocukların endişelerini gidermekiçindir.

SİGMASPORİN MICRORAL, polioksil hidrojenize kastor (hint) yağı içermektedir. Mide bulantısına ve ishale sebep olabilir.

Modifiye siklosporin formülasyonları non-modifiye formülasyonlara göre daha yüksek biyoyararlanıma sahiptir. Bu nedenle modifiye bir formülasyondan non-modifiye bir formülasyona geçiş siklosporin kan düzeyinde düşmeye nedenolacağından ancak doktor gözetiminde yapılmalıdır.4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşimleri:

Siklosoprin ile etkileşime giren birçok ilaç arasından, etkileşimin kesin olarak ortaya konduğu ve klinik açıdan da önemi taşıyanlar aşağıda sıralanmıştır.

Çeşitli ajanların genellikle siklosporin metabolizmasında yer alan enzimlerin, özellikle CYP3A4'ün inhibisyonu ve indüksiyonu yoluyla plazmadaki ve tüm kandakisiklosporin düzeylerini yükselttiği ya da düşürdüğü bilinmektedir.

Siklosporinayrıca çoklu ilaç dışa akış taşıyıcısı P-glikoprotein, CYP3A4 ve organik anyon taşıyıcı proteinlerin (OATP) inhibitörüdür ve bu enzim ve/veya taşıyıcılarınsubstratları olan, eşzamanlı uygulanan ilaçların plazma düzeylerini yükseltebilir.Siklosporinin biyoyararlanımını azalttığı ya da artırdığı bilinen tıbbi ürünler:Transplant hastalarında, özellikle eşzamanlı ilaca başlandığında ya da eşzamanlı ilaç

18

kesildiğinde, siklosporin düzeylerin sık sık ölçülmesi ve gerekli siklosporin dozajında ayarlama yapılması gerekmektedir. Transplant hastaları dışındaki hastalarda kandüzeyi ile klinik etkililik arasındaki ilişki daha az yerleşiktir. Eğer siklosporindüzeylerini yükselttiği bilinen tıbbi ürünler eşzamanlı veriliyorsa, böbrek fonksiyonunsık değerlendirmesi ve siklosporin ile ilişkili yan etkilerin dikkatli izlemi, kan düzeyiölçümünden daha anlamlı olabilir.

Siklosporin düzeylerini azaltan etkileşimler:

Tüm CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein indükleyicilerinin siklosporin düzeylerini azaltması beklenir. Siklosporin düzeylerini azaltan ilaçlara örnekler:

Barbitüratlar, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafsillin, sulfadimidin i.v; rifampisin; oktreotid; probukol; orlistat, hypericum perforatum (St. John 's wort/sarıkantaron); tiklodipin, sülfinpirazon, terbinafin, bosentan.

Siklosporin kan düzeylerinde azalma ve dolayısıyla etkide azalma riski nedeniyle

Hypericum perforatum

(Sarı kantaron) içeren ürünler, MICRORAL ile eşzamanlıkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Rifampisin,

siklosporinin intestinal ve hepatik metabolizmasını indükler. Eşzamanlı uygulama sırasında siklosporindozlarının 3 ila 5 kat artırılması gerekebilir.

Oktreotid,siklosporinin oral emilimini azaltır ve siklosporin dozunda %50'lik artış veya intravenöz uygulamaya geçiş gerekli olabilir.

Siklosporin düzeylerini artıran r etkileşimler:

Tüm CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein indükleyicileri siklosporin düzeylerininde artışa yol açabilir. Siklosporin düzeylerini artıran ilaçlara örnekler:

Nikardipin, metoklopramid, oral kontraseptifler, metilprednizolon (yüksek doz), allopurinol, kolik asit ve türevleri, proteaz inhibitörleri, imatinib, kolşisin, nefazodonverilebilir.

Makrolid antibiyotikler: Eritromisin, siklosporin maruziyetini 4-7 kat artırabilir ki bu durum bazen nefrotoksisite ile sonuçlanabilir. Klaritromisinin, siklosporin maruziyetiniiki katına çıkardığı bildirilmiştir. Azitromisin, siklosporin düzeyini yaklaşık %20

19

arttırır. Azol antibiyotikler: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, siklosporin maruziyetini iki kattan fazla artırabilir.

Verapamil, siklosporin kan konsantrasyonlarını 2-3 kat arttırır.

Telaprevir ile birlikte uygulama, siklosporinin doza normalize maruziyetinde (EAA) yaklaşık 4.64 kat artışa neden olmuştur.

Amiodaron, serum kreatininindeki artışla eşzamanlı olarak plazma siklosporin konsantrasyonunu arttırır. Çok uzun yarılanma ömrü (yaklaşık 50 gün) nedeniyle buetkileşim, amiodaronun çekilmesini takiben uzun bir süre boyunca ortaya çıkabilir.

Danazolun siklosporin kan konsantrasyonlarını yaklaşık %50 arttırdığı bildirilmiştir.

Diltiazem (90 mg/gün dozunda), siklosporin plazma konsantrasyonlarını %50'ye kadar artırabilir.

İmatinib, siklosporin maruziyetini ve Cmaks değerini %20 oranında artırabilir.

Diğer ilgili etkileşimler:

İlaç ile yiyecek-içecek etkileşimi:

Greyfurt suyu ve greyfurtla birlikte kullanımının siklosporinin biyoyararlanımını artırdığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Potansiyel nefrotoksisite artışına yol açan etkileşimler:

Nefrotoksik sinerji gösteren aminoglikozitler (gentamisin, tobramisin dahil), amfoterisin B, siprofloksasin, vankomisin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (diklofenak, naproksen, sulindak dahil), melfalan,histamin H2 reseptör antagonistleri (örn. simetidin, ranitidin), metotreksat siklosporinlebirlikte kullanılırken dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Başka ilaçlarla birlikte kullanımı, nefrotik sinerji ortaya çıkarabilir. Renal fonksiyonun (başlıca serum kreatinin) yakın monitörizasyonu yapılmalıdır. Eğer renal fonksiyondaanlamlı bir bozulma ortaya çıkarsa birlikte uygulanan ilacın dozu azaltılmalı veyaalternatif bir tedavi uygulanmalıdır.

Nefrotoksisite potansiyelindeki artış ve CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein aracılığıyla olan etkileşim nedeniyle siklosporinin, takrolimusla birlikte kullanılmasındansakınmak gerekir.

20

Diğer ilaçların düzeylerinde artışa neden olan etkileşimler:

Siklosporin, aynı zamanda, CYP3A4 enziminin ve birçok ilacın dışa yönelik taşıyıcısı olan P-glikoprotein inhibitörüdür ve organik anyon taşıyıcı proteinleri (OATP) vebirlikte uygulanan ve bu enzimin ve/veya taşıyıcının substratları olan ilaçların plazmadüzeylerini artırabilir.

Siklosporin ayrıca digoksin, kolşisin, prednisolon, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) ve etopozidin klirensini azaltabilir.

Eğer siklosporinle birlikte digoksin, kolşisin veya HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) kullanılırsa ilacın toksik etkilerini erken tespit edebilmek için yakın kliniktakip yapılarak gerektiğinde doz azaltılmalı veya ilacın alımı kesilmelidir.

Bu statinler siklosporinle birlikte kullanılacaksa, söz konusu statinlerin dozajı, kısa ürün bilgisi (KÜB) önerileri uyarınca azaltılmalıdır. Siklosporin ile yaygın olarakkullanılan statinlerdeki maruziyet değişiklikleri Tablo 1'de özetlenmiştir. Miyopatibelirtileri ve semptomları veren hastalarda veya rabdomiyoliz nedeniyle, böbrekyetmezliği dahil şiddetli böbrek hasarına zemin hazırlayan risk faktörleri mevcutolanlarda statin tedavisinin geçici olarak durdurulması veya statin tedavisindenvazgeçilmesi gerekebilir.

Tablo 1 Yaygın olarak kullanılan statinlerin siklosporin ile maruziyette değişiklikler

Statin Uygulanabilen dozlar Siklosporine maruziyette değişiklik (kat) Atorvastatin 10-80 mg 8-10 Simvastatin 10-80 mg 6-8 Fluvastatin 20-80 mg 2-4 Lovastatin 20-40 mg 5-8 Pravastatin 20-80 mg 5-10 Rosuvastatin 5-40 mg 5-10 Pitavastatin 1-4 mg 4-6

21

Siklosporin ile lerkanidipinin eşzamanlı uygulanmasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin ile bir P-gp substratı olan

aliskirenin

bir eşzamanlı uygulanması sonrasında aliskirenin Cmaks değeri yaklaşık 2.5 kat ve EAA değeri yaklaşık 5 katyükselmiştir. Diğer yandan siklosporinin farmakokinetik profili önemli düzeydedeğişmemiştir. Siklosporin ile aliskiren birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.3).

Siklosporinin P-gp inhibitör aktivitesi nedeniyle eşzamanlı dabigatran eteksilatın uygulaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3).

Nifedipinin siklosporin ile eşzamanlı olarak verilmesi, siklosporin tek başına verildiğinde gözlemlenenden daha yüksek bir gingival hiperplazi oranına nedenolabilir.

Diklofenak

ile siklosporinin birlikte kullanımının, olası sonuç olarak geri dönüşlü renal fonksiyon yetersizliği ile birlikte diklofenak biyoyararlanımında anlamlı bir artışlasonuçlandığı gözlenmiştir. Diklofenakın biyoyararlanımındaki artış büyük birolasılıkla yüksek ilk-geçiş etkisinin azalması sonucu olmuştur. Düşük ilk geçişetkisine sahip NSAİİ'ler (örn: asetilsalisilik asit) siklosporinle birlikte verildiğinde,biyoyararlanımda artış beklenmez.

Mikroemülsiyonluk, tam doz siklosporinin everolimus veya sirolimus ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda serum kreatinin düzeylerinin yükseldiği görülmüştür. Bu etkisiklosporin dozunun azaltılmasıyla, sıklıkla geri dönüşümlüdür. Everolimus vesirolimus, siklosporin farmakokinetiği üzerinde yalnızca minör etkiye sahiptir. Birliktesiklosporin kullanılması, kandaki everolimus ve sirolimus düzeylerini anlamlı şekildeartırır.

Serum potasyumunda anlamlı artışa neden olabildikleri için potasyum tutucu ilaçlar (örn. potasyum tutucu diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri,anjiyotensin II reseptör antagonistleri) ya da potasyum içeren ilaçlar ile birliktesiklosporin kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

22

Siklosporin, repaglinidin plazma konsantrasyonlarını ve bu bağlamda hipoglisemi riskini arttırabilir.

Sağlıklı gönüllülerde bosentan ve siklosporinin eşzamanlı uygulaması sonucunda bosentan maruziyetinde yaklaşık 2 katlık bir artış ve siklosporin maruziyetinde%35'lik düşüş meydana gelmiştir. Bosentan ve siklosporinin eşzamanlı uygulamasıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3).

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentan ve siklosporinin çoklu doz uygulanması, ambrisentan maruziyetinde yaklaşık 2 katlık bir artışla sonuçlanırken siklosporinmaruziyetinde marjinal bir artış olmuştur (yaklaşık % 10).

Antrasiklin antibiyotikler (örn. doksorubisin, mitoksantron, daunorubisin) ile çok yüksek dozlarda siklosporinin bir arada uygulandığı onkoloji hastalarında antrasiklinantibiyotiklerin maruziyetinde önemli bir artış gözlenmiştir.

Siklosporin tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir ve canlı zayıflatılmış aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6.Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar için özel öneriler bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları, sıçanlarda ve tavşanlarda üreme toksisitesi göstermiştir.

23

Gebe hastalarda sigmasporin kullanımına dair makul düzeyde veri mevcuttur. Transplantasyon sonrasında siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmaküzere immünosupresif tedavi uygulanan gebe kadınlar prematüre doğum (<37 hafta)riski altındadır.

Siklosporine

in utero

maruz kalmış bulunan yaklaşık 7 yaşa kadar izlenen çocuklarda yapılmış sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çocuklarda renal fonksiyon ve kanbasıncı normal bulunmuştur.

Ancak gebe kadınlarda kullanımla ilgili yeterli data bulunmadığından, SİGMASPORİN MICRORAL annede beklenen yararın, fetüste beklenen risklerdenfazla olduğu durumlar dışında kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda ayrıca etanol içeriği de göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Siklosporin anne sütüne geçer. Ayrıca, SİGMAPORİN MİCRORAL formülasyonlarının etanol içeriği de göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).SİGMASPORİN MİCRORAL'in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığıtakdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.SİGMASPORİN MICRORAL ile tedavi görmekte olan anneler emzirmemelidir.SİGMASPORİN MİCRORAL'in emzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde ciddi adversilaç reaksiyonlarına neden olma potansiyeli nedeniyle, bu tıbbi ürünün anne içinönemi de dikkate alınarak, emzirmeden mi kaçınılacağı yoksa bu tıbbi ürünkullanımından mı kaçınılacağı yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sigmaporin'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair sınırlı veri mevcuttur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SİGMASPORİN MİCRORAL'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine ait bilgi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

24

Klinik çalışmalarda gözlenmiş olan ve siklosporin uygulaması ile ilişkilendirilen başlıca advers reaksiyonlar arasında böbrek fonksiyonu bozukluğu, tremor, hirsutizm,hipertansiyon, diyare, anoreksi, bulantı ve kusma yer almaktadır.

Siklosporin tedavisiyle ilişkili birçok yan etki doza bağımlı olup doz azaltılmasına yanıt verir. Çoğu endikasyonda yan etkilerin ayrıntılı spektrumu aslında aynı olupyalnız insidans ve şiddetinde farklılıklar mevcuttur. Bu yüksek başlangıç dozlarının vetransplantasyondan sonra gereken uzun idame tedavisinin sonucu olarak transplanthastalarında yan etkiler diğer endikasyonlarda tedavi gören hastalara göre daha sık vedaha şiddetlidir.

İntravenöz uygulamadan sonra anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere immünosupresif tedavi uygulanan hastalarda enfeksiyon (viral, bakteriyel, fungal, parazitik) riski artmıştır(bkz. Bölüm 4.4). Hem yaygın hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir. Aynızamanda, daha önceden var olan enfeksiyonlar da şiddetlenebilir ve Polyomavirüsenfeksiyonlarının reaktivasyonu Polyomavirüs ile ilişkili nefropatiye (PVAN) ya daJC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopatiye (PML) neden olabilir.Ciddi ve/veya ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere immünosupresif tedavi uygulanan hastalarda lenfomaların veya lenfoproliferatif bozuklukların ve özelliklederide olmak üzere diğer malignitelerin gelişme riski artar. Malignitelerin sıklığıtedavinin yoğunluğuna ve süresine bağlı olarak artar (bkz. Bölüm 4.4). Bazımaligniteler ölümcül olabilir.

Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları bilgisinin özeti:

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

25

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).,

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni.

Seyrek: Mikro-anjiyopatik hemolitik anemi, hemolitik üremik sendrom.

Bilinmiyor*: Trombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperlipidemi.

Yaygın: Hiperglisemi, anoreksi, hiperürisemi, hiperkalemi, hipomagnezemi.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tremor, baş ağrısı.

Yaygın: Parestezi, konvülsiyonlar

Yaygın olmayan: Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) dahil ensefalopati, konvülsiyonlar, konfüzyon, dezoryantasyon, dış uyarıya cevap vermedeazalma, ajitasyon, uykusuzluk, görsel rahatsızlıklar, kortikal körlük, koma, parezi,serebellar ataksi.

Seyrek: Motor polinöropati.

Çok seyrek: Benign kafa içi basınç artışına sekonder olası görme bozukluğuyla birlikte papilla ödemini de içeren optik disk ödemi.

Bilinmiyor*: Migren

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın: Yüzde kızarma

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, , karında rahatsızlık/ağrı, diyare, gingival hiperplazi, peptik ülser

Seyrek: Pankreatit.

26

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon bozuklukları (bkz. Bölüm 4.4)

Bilinmiyor*: Kolestaz, sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği gibi bazıları ölümle sonuçlanan karaciğer hasarı ve hepatotoksisite (bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Hirsutizm Yaygın: Akne, hipertrikoz.

Yaygın olmayan: Alerjik döküntüler.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, miyalji.

Seyrek: Kas zayıflığı ve miyopati.

Bilinmiyor*: Alt uzuvlarda ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Renal yetmezlik (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Menstruel rahatsızlıklar, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, ateş

Yaygın olmayan: Ödem, kiloda artış.

* Reel payda bulunmadığından ADR sıklığının bilinmediği, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers olaylar.

Belirli advers ilaç reaksiyonlarının tanımı Hepatotoksisite ve karaciğer hasarı:

Siklosporin ile tedavi edilen hastalarda sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği gibi karaciğer hasarı ve hepatotoksisiteye dair spontan pazarlama sonrası raporlarıolmuştur. Raporlardan çoğu önemli eşlik eden hastalıkları, altta yatan hastalıkları ya daenfeksiyöz komplikasyonları olan ya da hepatotoksik potansiyele sahip diğer ilaçların

27

bir arada kullanımı gibi değerlendirmeye etki edecek faktörleri olan hastaları içermiştir. Başta transplantasyon hastaları olmak üzere bazı olgularda ölüm sonucubildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Akut ve kronik nefrotoksisite:

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere kalsinörin inhibitörleri (CNI'lar) ile tedavi görmekte olan hastalar, akut ve kronik nefrotoksisite açısındandaha yüksek risk altındadır. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası koşullardansigmasporin kullanımı ile ilişkili raporlar gelmiştir. Bildirilen akut nefrotoksisiteolguları arasında hiperkalemi, hipomagnezemi ve hiperürisemi gibi iyon hemostazıbozuklukları yer almış olup bunlar hastaların büyük kısmında tedavinin ilk ayındagelişmiştir. Kronik morfolojik değişiklikler bildiren olgular arteriolar hiyalinoz,tübüler atrofi ve interstisyel fibrozisi içermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Alt uzuvlarda ağrı

Siklosporin ile ilişkili olarak izole alt uzuvlarda ağrı vakaları bildirilmiştir. Alt uzuvlarda ağrı aynı zamanda Kalsinörin İnhibitörü İle İndüklenen Ağrı Sendromu(CIPS) kapsamında da not edilmiştir.

Pediatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara 1 yaştan daha büyük çocuklar dahil edilmiştir ve standart siklosporin dozajı ile erişkinlere benzer bir güvenlilik profili söz konusu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Siklosporinin oral LD50 değeri farelerde 2,329 mg/kg, sıçanlarda 1,480 mg/kg ve tavşanlarda >1,000 mg/kg'dır. i.v. LD50 değeri ise farelerde 148 mg/kg, sıçanlarda104mg/kg ve tavşanlarda 46 mg/kg'dır.

28

Semptomlar:

Akut siklosporin doz aşımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. 10 g'a kadar (yaklaşık 150 mg/kg) siklosporin oral dozları, kusma, uyku hali, baş ağrısı, taşikardi ve az sayıdahastada orta şiddette ve geri dönüşümlü böbrek fonksiyon bozukluğu gibi minör kliniksonuçlarla tolere edilmiştir. Bununla birlikte, prematüre yeni doğanlarda yanlışlıklauygulanan parenteral doz aşımını takiben ciddi intoksikasyon semptomlarıbildirilmiştir.

Tedavi:

Tüm doz aşımı olgularında, genel destekleyici önlemler izlenmeli ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Oral alımdan sonraki ilk birkaç saat içinde hastanınkusturulması ve gastrik lavaj yararlı olabilir. Siklosporin, büyük oranda diyalizleatılamaz ve kömür hemoperfüzyonu ile de iyi bir düzeyde temizlenmesi mümkündeğildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresif ajanlar, kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04A D01

Siklosporin (siklosporin A olarak da bilinmektedir) 11 aminoasitten oluşan bir siklik polipeptiddir. Hayvanlarda allojenik cilt, kalp, böbrek, pankreas, kemik iliği, incebarsak ya da akciğer transplantlarının ömrünü uzatan güçlü bir immunosupressifajandır.

Çeşitli hayvan çalışmaları siklosporinin allograft immünite, geç kutanöz aşırı duyarlılık, deneysel allerjik ensefalomiyelit, Freund adjuvan artriti, graft-versus-hosthastalığı (GVHD) gibi hücre-aracılı reaksiyonların gelişmesini ve T-hücresine bağımlıantikor oluşumunu inhibe ettiğini göstermektedir. Aynı zamanda hücre düzeyindeinterleukin- 2 (T-hücresi büyüme faktörü, TCGF) de dahil olmak üzere, lenfokinüretimini ve salıverilmesini inhibe etmektedir. Siklosporinin hücre siklusunun G0 yada G1 fazlarında istirahat halindeki lenfositleri bloke ettiği görülür ve aktif Thücrelerinin antijen uyarımlı lenfokin salıverilmesini inhibe eder.

29

Eldeki kanıtlar, siklosporinin spesifik olarak ve reversibl bir biçimde lenfositler üzerinde etki gösterdiğini ortaya koymaktadır. Sitostatik ajanların aksine, siklosporinhemotopoiezisi deprese etmemekte ve fagosit hücrelerin işlevleri üzerinde de etkisibulunmamaktadır.

Organ reddinin ve GVHD'nin önlenmesi ve tedavisi için siklosporin kullanımıyla, başarılı organ ve kemik iliği transplantasyonları yapılmıştır. Siklosporin, hem HepatitC Virüsü (HCV) pozitif hem de HCV negatif olan karaciğer nakli yapılmış hastalardabaşarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Siklosporin tedavisiyle, otoimmün kökenli olduğubilinen ya da değerlendirilebilen değişik olgularda da olumlu yanıtlar alındığıgösterilmiştir.

Pediatrik popülasyon: Siklosporinin steroide bağımlı nefrotik sendromda etkili olduğu bulunmuştur.

5.2.Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral sigmasporin uygulamasından sonra siklosporinin doruk kan konsantrasyonlarına 1-2 saat içerisinde ulaşılmıştır. Sigmasporin uygulamasından sonra siklosporininmutlak oral biyoyararlanımı %20-50'dir. Sigmasporin yüksek oranda yağ içeren biröğün ile birlikte verildiğinde Eğri Altı Alan (EAA) ve Cmaks değerlerinde yaklaşık%13 ve %33'lük düşüş gözlenmiştir. Siklosporinin uygulanan dozu ile maruziyet(EAA) arasındaki ilişki, terapötik doz aralığında doğrusaldır. EAA ve Cmaksdeğerlerinde bireysel ve bireyler arası değişkenlik yaklaşık %10-20'dir.

Dağılım:

Siklosporin kan dışında 3.5 l/kg ortalama sanal dağılım hacmi ile yaygın bir şekilde dağılım gösterir. Kanda; plazmada %33-47, lenfositlerde %4-9, granülositlerde %5-12ve eritrositlerde %41-58 oranlarında bulunur. Plazmada çoğunluğu lipoproteinlerolmak üzere yaklaşık %90'ı proteinlere bağlı olarak bulunur.

Biyotransformasyon:

Siklosporin, büyük oranda yaklaşık 15 metabolite dönüşür. Tek bir major metabolik yolu yoktur. Metabolizma başlıca karaciğerde sitokrom P450'ye bağımlı mono-oksijenaz sistem (örn. CYP3A4) ile gerçekleşir ve ana metabolizma yolu molekülündeğişik pozisyonlarında mono ve dihidroksilasyon ve N-demetilasyondur. Sitokrom

30

P450'ye bağımlı enzim sistemini inhibe edeceği veya indüksiyona uğratacağı bilinen bileşiklerin siklosporin düzeylerini artıracağı veya azaltacağı gösterilmiştir. Bugünekadar tanımlanan metabolitlerin ana bileşiğin bozulmamış peptid yapılarını içerdiği vebazısının zayıf immünosupresif aktiviteye sahip olduğu (değişmemiş bileşiğin ondabiri kadar) bulunmuştur.

Eliminasyon:

Eliminasyonu esas olarak safra yolu ile olup, oral dozun yalnız %6'sı idrarla atılmakta ve bunun da ancak %0,1'i değişmemiş halde itrah olmaktadır.

Siklosporinin terminal yarılanma ömrü uygulanan miktar tayini yöntemine ve ölçüm yapılan gruba göre yüksek değişkenlik gösterir. Terminal yarılanma ömrü 6,3 saatten(sağlıklı gönüllülerde) 20,4 saate (ağır karaciğer hastalarında) kadar değişir (bkz.Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). Böbrek nakli hastalarında eliminasyon yarılanma ömrünün,4 ila 25 saat aralığında, yaklaşık 11 saat olduğu bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile gerçekleştirilen bir çalışmada, sistemik klerensin, böbrekleri normal fonksiyon gösteren hastalardaki ortalama sistemikklerensin yaklaşık üçte ikisi olduğu belirlenmiştir. Uygulanan dozun %1'inden azıdiyaliz ile uzaklaştırılmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda siklosporin maruziyetinde yaklaşık 2-3 kat artış gözlenebilir. Biyopsi ile kanıtlanmış sirozu olan şiddetli karaciğer hastalarıylagerçekleştirilen bir çalışmada terminal yarılanma ömrünün 20.4 saat olduğugözlenmiştir (aralık 10.8 ila 48.0 saat; aynı değer sağlıklı gönüllülerde 7.4 ila 11.0saat).

Pediatrik popülasyon:

Sigmasporin verilen pediatrik hastalara dair farmakokinetik veriler çok sınırlıdır. 3-16 yaşındaki 15 renal transplant hastasında intravenöz sigmasporin uygulamasından sonrasiklosporinin tam kan klirensi 10.6±3.7 ml/dk/kg olmuştur (tayin: Cyclo-trac spesifikRIA). 2-16 yaşlarındaki 7 renal transplant hastası ile gerçekleştirilen bir çalışmada

31

Siklosporin klirensi 9,8 ila 15,5 ml/dk/kg aralığında olmuştur. 0.65-6 yaşlarındaki 9 karaciğer transplant hastasında klirens 9,3±5,4 ml/dk/kg bulunmuştur (tayin: HPLC).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Siklosporin standart test sistemlerinde oral uygulama ile (sıçanlarda günlük 17 mg/kg'a kadar ve tavşanlarda günlük 30 mg/kg'a kadar) mutajenik ve teratojenik etkigöstermemiştir. Toksik dozlarda (oral olarak sıçanlarda günlük 30 mg/kg vetavşanlarda günlük 100 mg/kg) prenatal ve postnatal mortalitenin artmasıyla ve ilgiliiskelet gelişme gerilikleri ile beraber düşük fetus ağırlığı gibi embriyotoksik vefetotoksik etkileri belirlenmiştir.

Yayınlanmış iki araştırma çalışmasında,

in utero

siklosporine maruz kalan (subkutan olarak 10 mg/kg/gün) yaşı 35 haftaya kadar olan tavşanlarda azalan sayıda nefronlar,renal hipertrofi, sistemik hipertansiyon ve ilerleyen böbrek yetmezliği kanıtlanmıştır.

Siklosporini intravenöz olarak 12 mg/kg/gün (günde iki defa önerilen insan intravenöz dozu) alan gebe sıçanların ventriküler septal defekt insidansı yüksek olan fetüsleriolmuştur.

Bu bulgular diğer türlerde kanıtlanmamıştır ve insanlarla ilişkisi bilinmemektedir. Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda fertilitede herhangi bir bozulmagösterilmemiştir.

Siklosporin bir dizi

in vitroin vivo

testte genotoksisite açısından test edilmiş ve klinik açıdan ilgili mutajenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Erkek ve dişi fareler ve sıçanlarda karsinojenite çalışmaları yapılmıştır. Farelerde yapılan 78 haftalık bir çalışmada günlük 1, 4 ve 16 mg/kg dozlarda, dişilerde lenfositiklenfomalar için istatistiksel olarak anlamlı bir eğilimi olduğu kanıtlanmış ve ortadozda, erkeklerde hepatoselüler karsinomaların görülme oranı kontrol değeriniaşmıştır. Sıçanlarda yapılan 24 aylık günlük 0,5, 2 ve 8 mg/kg dozlarında yapılan birçalışmada, düşük doz seviyesinde, pankreatik adacık adenomu kontrol hızını anlamlıolarak aşmıştır. Hepatoselüler karsinoma ve pankreatik adacık adenomu doza bağlıdeğildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

32

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Dietilen glikol-monoetil eter Etanol (absolut)

Doymamış poliglikolize gliseritler Polioksil 40 hidrojene hint yağıTokoferol

Jelatin (sığır kaynaklı)

Gliserin Propilen glikolTitanyum dioksitDemir oksit (siyah)

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

SİGMASPORİN MICRORAL kapsüller kullanılana kadar blister paketinde tutulmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

25 mg siklosporin ihtiva eden yumuşak jelatin kapsüller, 50 kapsüllük blisterambalajda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

33

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23

Bağcılar/İstanbul

Tel.: (0 212) 410 39 50

Faks : (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

248/75

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

34