Kuphen 100 Mg Çözünebilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KUPHEN 100 mg çözünebilir tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir çözünebilir tablette;

Etkin madde:

Sapropterin dihidroklorür.........100 mg (77 mg sapropterine eşdeğer).

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çözünebilir tablet.

Kirli beyaz ila açık san renkli, benekli, yuvarlak tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik Endikasyonlar

KUPHEN, fenilketonürisi (FKÜ) olan ve bu tedaviye yanıt verdiği gösterilmiş yetişkinlerde ve her yaştan pediyatrik hastalarda hiperfenilalaninemi (HFA) tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2).

KUPHEN, tetrahidrobiopterin (BH4) eksikliği olan ve bu tedaviye yanıt verdiği gösterilmiş yetişkinlerde ve her yaştan pediyatrik hastalarda hiperfenilalaninemi (HFA) tedavisinde endikedir(bkz. bölüm 4.2).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

KUPHEN tedavisi, FKÜ ve BH4 eksikliği tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Kan fenilalanin düzeyinin yeterli kontrolü ve beslenme dengesinin sağlanması için KUPHEN tedavisi sırasında diyet ile alınan fenilalanin ve toplam protein aliminin aktif denetimi gerekir.

1/19

FKÜ ya da BH4 eksikliği nedeniyle gelişen HFA kronik bir durum olduğundan, tedaviye yanıt gösterildikten sonra KUPHEN uzun süreli kullanılır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KUPHEN 100 mg tablet olarak sunulmuştur. Vücut ağırlığına göre hesaplanan günlük doz lOO'ün en yakın katma yuvarlanmalıdır. Örneğin, 401-450 mg arasında hesaplanan doz 400 mg olarakkabul edilip 4 tablet kullanılır. 451-499 mg arasında hesaplanan doz 500 mg olarak kabul edilir ve5 tablet kullanılır.

FKÜ

Yetişkin ve pediyatrik FKÜ hastalarında KUPHEN başlama dozu 10 mg/kg vücut ağırlığı olup, günde bir kez kullanılır. Doz, hekim tarafından belirlenen yeterli kan fenilalanin düzeyininsağlanması ve korunması için 5-20 mg/kg/gün aralığında ayarlanır.

BH4 eksikliği

BH4 eksikliği bulunan yetişkin ve pediyatrik hastalardaki KUPHEN başlangıç dozu, toplam günlük doz, 2 ile 5 mg/kg vücut ağırlığı arasındadır. Doz günde toplam 20 mg/kg'a kadarayarlanabilir.

Yanıtın saptanması

Kan fenilalanin düzeyinin sürekli yüksek olması sonucu pediyatrik hastalarda geri dönüşümsüz nörolojik bozuklukların klin

ik

göstergelerinin ve yetişkinlerde psikiyatrik bozukluklar ve bilişselkusurların ortaya çıkmasının önlenmesi için KUPHEN tedavisine olabildiğince erken başlanmasıönemlidir.

Tedaviye yanıt KUPHEN tedavisi ardından kan fenilalanin düzeyindeki düşüş ile saptanır. Kan fenilalanin düzeyleri tedaviye başlamadan önce ve önerilen başlangıç dozu ile başlanan KUPHENtedavisinin birinci haftasının sonunda kontrol edilmelidir. Kan fenialanin düzeylerinde tatminkarbir düşüş saptanmazsa, KUPHEN dozu haftalık olarak en yüksek 20 mg/kg/gün olacak biçimdeartırılır ve kan fenilalanin düzeyleri bir aylık periyotta haftalık olarak devamlı izlenir. Bu periyottadiyet ile alınan fenilalanin miktarı sabit tutulmalıdır.

belirlenen terapötik kan fenilalanin düzeyi hedefine ulaşılması olarak tanımlanır. Tanımlanan bir aylık test periyodunda bu yanıt düzeyine ulaşamamış hastaların tedaviye yanıt vermediğidüşünülmeli ve bu hastalara KUPHEN tedavisi uygulanmamalıdır.

KUPHEN tedavisine yanıt verdiği saptanan hastalarda doz tedavi yanıtına göre 5-20 mg/kg/gün aralığında ayarlanır.

Her doz ayarlamasından 1 ya da 2 hafta sonra, tedavi eden hekimin yönlendirmesiyle kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin kontrol edilmesi ve daha sonra da sık aralıklarla izlenmesiönerilir. KUPHEN tedavisi gören hastalar fenilalanin kısıtlı diyete devam etmelidir ve düzenliklin

ik

değerlendirme yapılmalıdır (kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin, besin aliminin vepsikomotor gelişiminin izlenmesi gibi).

Doz ayarlaması

KUPHEN tedavisi kan fenilalanin düzeylerini istenen terapötik düzeyin altına düşürebilir. Kan fenilalanin düzeyinin istenen terapötik aralıkta tutulabilmesi için, sapropterin dozununayarlanması ya da diyetteki fenilalanin aliminin değiştirilmesi gerekebilir.

Her bir doz ayarlamasından 1-2 hafta sonra özellikle çocuklarda kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri test edilmeli ve tedavi eden hekimin yönlendirmesi ile daha sonra da sık izlenmelidir.

KUPHEN tedavisi sırasında kan fenilalanin düzeyinde yeterli kontrol sağlanmadığı gözlendiğinde, KUPHEN dozunda ayarlama yapılmadan önce hastanın tedaviye ve diyete uyumu gözdengeçirilmelidir.

KUPHEN tedavisi yalnızca hekim kontrolünde sonlandınlmalıdır. Kan fenilalanin düzeyleri artabileceğinden daha sık izlem gerekebilir. Kan fenilalanin düzeyinin istenen terapötik düzeydekorunması için diyet değişikliği gerekebilir.

Uygulama şekli:

Emilimini artırmak için KUPHEN tabletler yemekle birlikte alınmalıdır.

FKÜ hastalan için, KUPHEN günde bir kez ve tercihen sabah olmak üzere her gün aynı zamanda

Bu beıge

Belge Do

3/19

BH4 eksikliği olan hastalar için toplam günlük doz 2 ya da 3 'e bölünerek gün içerisinde dağıtılarak alınır.

Hastalara şişedeki nem çekici kapsülü yutmamaları söylenmelidir.

Alınması gereken sayıda tablet su içeren bir bardak veya bir kap içine konur ve çözülene kadar karıştırılır. Tabletlerin çözünmesi birkaç dakika sürebilir. Tabletler daha çabuk çözünmeleri içinezilebilirler. Çözeltide küçük parçacıklar görülebilir ve bu ilacın etkinliğini değiştirmez. Çözelti15-20 dakika içinde içilmelidir.

Yetişkinler

Alınması gereken sayıda tablet 120-240 mİ su içeren bir bardak veya bir kap içine konur ve çözülene kadar karıştırılır.

Pediyatrik popülasyon

20 kg üstü vücut ağırlığındaki çocuklar:

Alınması gereken sayıda tablet 120 mİ su içeren bir bardak veya bir kap içine konur ve çözünene kadar karıştırılır.

20 kg'a kadar vücut ağırlığındaki çocuklar:

20 kg'a kadar vücut ağırlığındaki çocuklarda dozlama için gerekli olan malzemeler (örn. 20, 40, 60, 80 mİ ölçekli ilaç kabı; 1 mlTik ölçekli 10 mİ ve 20 mİ Tik oral doz şırıngası), KUPHENambalajında yer almamaktadır. Bu malzemeler, hastaların tedavisinden sorumlu kişileresağlanmak üzere doğuştan olan metabolizma hastalıkları için uzmanlaşmış pediyatrik merkezleretedarik edilmektedir.

Tablo 1-4'te tanımlandığı üzere, uygulanacak çözeltinin hacmi reçetelenmiş olan günlük doza göre hesaplanır, böylece doza bağımlı olarak (mg/kg/gün), uygun sayıdaki tablet, uygun hacimdeki suile çözündürülmelidir. 2, 5, 10 ve 20 mg/kg/gün dozu için reçetelenmiş olan sayıda tablet, Tablo1-4'te tanımlandığı miktarda su ile bir ilaç kabına (20,40,60 ve 80 ml'de uygun ölçekleri gösteren)yerleştirilmelidir ve çözünene kadar karıştırılmalıdır.

4/19

Eğer reçetelenmiş günlük doza uygun olarak çözeltinin bir kısmının uygulanması gerekirse, ilaç kabından uygulanacak hacimde çözeltiyi çekmek ve ilacı uygulamak için bir bardak veya kabaaktarırken bir oral doz şırıngası kullanılmalıdır. Bardaktan veya kaptan içemeyecek küçükbebekler için, reçetelenmiş günlük doza karşılık gelen çözelti oral doz şırıngası ile ağızauygulanabilir. <10 mİ hacimlerin uygulaması için 10 mİ oral doz şırıngası ve >10 mİ hacimlerinuygulaması için 20 mİ oral doz şırıngası kullanılmalıdır.

Tablo 1 'de, 20 kg'a kadar olan çocuklardaki günlük 2 mg/kg'daki dozaj bilgisi, Tablo 2'de günlük 5 mg/kg'daki dozaj bilgisi, Tablo 3'te günlük 10 mg/kg'daki dozaj bilgisi ve Tablo 4'te günlük 20mg/kg'daki dozaj bilgisi verilmektedir.

Tablo 1: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 2 mg/kg Dozaj Tablosu

Ağırlık (kg) Toplam doz (mg/gün) Çözündürülecek tablet sayısı Çözünme hacmi (mİ) Uygulanacak çözelti, hacmi(mİ)* 2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 11 22 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır. Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

5/19

Tablo 2: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 5 mg/kg Dozaj Tablosu

Ağırlık (kg) Toplam doz (mg/gün) Çözündürülecek tablet sayısı Çözünme hacmi (mİ) Uygulanacak çözelti, hacmi(mİ)* 2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır. Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

6/19

Tablo 3: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 10 mg/kg Dozaj Tablosu

Ağırlık (kg) Toplam doz (mg/gün) Çözündürülecek tablet sayısı Çözünme hacmi (mİ) Uygulanacak çözelti, hacmi(mİ)* 2 20 1 20 4 3 30 1 20 6 4 40 1 20 8 5 50 1 20 10 6 60 1 20 12 7 70 1 20 14 8 80 1 20 16 9 90 1 20 18 10 100 1 20 20 11 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır. Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

7/19

Tablo 4: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 20 mg/kg Dozaj Tablosu

Ağırlık (kg) Toplam doz (mg/gün) Çözündürülecek tablet sayısı Çözünme hacmi (mİ) Uygulanacak çözelti, hacmi(mİ)* 2 40 1 20 8 3 60 1 20 12 4 80 1 20 16 5 100 1 20 20 6 120 2 40 24 7 140 2 40 28 8 160 2 40 32 9 180 2 40 36 10 200 2 40 40 11 220 3 60 44 12 240 3 60 48 13 260 3 60 52 14 280 3 60 56 15 300 3 60 60 16 320 4 80 64 17 340 4 80 68 18 360 4 80 72 19 380 4 80 76 20 400 4 80 80

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır. Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Uygulama sonrası: Arta kalan çözeltiyi, 20 dakikanın sonrasında kullanılmaması gerektiği için atınız.

Temizleme için, pistonu oral doz şırıngasının haznesinden ayınnız. Oral doz şırıngasının her

ikÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Yetişkinlerde ve çocuklarda pozoloji aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

KUPHEN'in güvenliliği ve etkililiği 65 yaş üzerindeki hastalarda değerlendirilmemiştir. Yaşlı

1_ , 1 J T^-T MTTR'"KT 111Bıubelge. güvenlielektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge D(^3l^ı9a9Sra9: Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8/19

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

KUPHEN'in böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği hakkında veri bulunmamaktadır. Bu hastalarda KUPHEN kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın hipersensitivite.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Divete bağlı alım

KUPHEN tedavisi gören hastalar fenilalanin kısıtlı diyete devam etmelidir ve düzenli klinik değerlendirme yapılmalıdır (kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin, besin alimi

nn

ve psikomotorgelişiminin izlenmesi gibi).

Düşük kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri

Fenilalanin-tirozin-dihidroksi-L-fenilalanin (DOPA) metabolik yolağında sürekli ve tekrarlayıcı disfonksiyon, vücut proteinlerinde ve nörotransmiter sentezinde eksikliğe yol açabilir. Bebeklikteuzun süreli düşük kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri nörolojik gelişimde bozulma ile ilişkilibulunmuştur. Kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin yeterli kontrolü ve besle

nm

e dengesininsağlanması için KUPHEN tedavisi sırasında diyet fenilalanin ve toplam protein aliminin aktifdenetimi gerekir.

Sağlık problemleri

Kan fenilalanin düzeyleri artabileceğinden diğer hastalıkların tedavisi sırasında hekim gözetiminde olunması önerilir.

Konvülzivon bozuklukları

Levodopa ile tedavi alan hastalara KUPHEN reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. BH4 eksikliği olan hastalarda levodopa ve sapropterinin birlikte kullanımları sırasında konvülziyon,konvülziyonun şiddetlenmesi, eksitabilite ve irritabilite artışı görülmüştür.

Tedavinin sonlandınlması

Tedavinin sonlandınlması üzerine, tedaviye başlangıç seviyesinin üzerinde kan fenilalanin

Belge D(^01kiyeSİllıd.C/cl^,rtlŞ^/İvİ0)t^ii2^1ailRIl>yiOksmikEkjHOİUŞabİlİll^e Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

9/19

Gastrit ve özofaiit

Gastrit ve özofajit, ciddi advers reaksiyonlar olarak rapor edilmiştir. Hastalan bu tür belirti ve semptomlar açısından izleyin.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri (örn. metotreksat, trimetoprim) ile eşzamanlı kullanım çalışılmamış olmakla birlikte, bu gibi ilaçlar BH4 metabolizmasını bozabilir. KUPHENkullanılırken bu ilaçlar alındığında dikkatli olunmalıdır.

BH4 nitrik oksit sentetaz için bir kofaktördür. KUPHEN ile eşzamanlı olarak topikal olarak uygulananlar da dahil olmak üzere vazodilatasyona yol açan ilaç kullanılırken dikkatli olunmalıdır;nitrik oksit (NO) metabolizmasını etkileyen ya da klasik NO verici ilaçlar (öm. gliseril trinitrat(GTN), izosorbid dinitrat (ISDN), sodyum nitroprusid (SNP), molsidomin), fosfodiesteraz tip 5(PDE-5) inhibitörleri ve minoksidil.

KUPHEN eşzamanlı olarak levodopa kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

BH4 eksikliği olan hastalarda levodopa ve sapropterinin birl

ik4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum kontrolüyle ilgili hiçbir veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

KUPHEN'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ileilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. kısım 5.3).Makul sayıdaki gebede ve FKÜ'den etkilenmiş kadınlardaki canlı doğumda (300 - 1.000 arasında)yapılan Matemal Fenilketonüri Kolabrasyon Çalışmasından elde edilen, hastalığa bağlı matemalve/veya embriyofetal risk ile ilgili mevcut veri; 600 mikromol/L üzerinde kontrol altında olmayan

Belge

10/19

yüksek insidansı ile bağlantılı olduğunu göstermiştir.

Matemal kan fenilalanin düzeyleri gebelik öncesi ve sırasında çok dikkatli biçimde kontrol altında tutulmalıdır. Matemal fenilalanin düzeyleri gebelik öncesi ve sırasında dikkatli biçimde kontrolaltında tutulmazsa anne ve fetüs için zararlıdır. Bu hasta grubunda gebelik öncesi ve gebeliksürecince hekim tarafından denetlenen diyet fenilalanin aliminin kısıtlanması ilk tedaviseçeneğidir.

KUPHEN kullanımı yalnızca sıkı diyet denetimi ile kan fenilalanin düzeyinin yeterince düşürülemediği olgularda düşünülmelidir. Gebe kadınlarda kullanımında dikkatli olunmasıgerekir.

Laktasyon dönemi

Sapropterin ve metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirme sırasında KUPHEN kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Preklinik çalışmalarda, sapropterinin erkek ve kadın fertilitesi üzerinde etkisi görülmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KUPHEN'in araç ve makine kullanımı üzerinde hiç etkisi bulunmamaktadır ya da önemsiz et

ki4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Sapropterin dihidroklorür ile yapılan klin

ik

çalışmalarda, sapropterin dihidroklorür (5-s20 mg/kg/gün) ile tedavi edilmiş, 4 yaş ve üzeri 579 hastanın yaklaşık %35'inde advers olaygözlendiği bildirilmiştir. En sık bildirilen advers olaylar baş ağrısı ve rinore olarak bildirilmiştir.

Başka bir klinik çalışmada, sapropterin dihidroklorür (10 veya 20 mg/kg/gün) tedavisi alan 4 yaş altı 27 çocuğun yaklaşık %30'unda advers olay gözlendiği bildirilmiştir. En sık bildirilen adversolaylar “amino asit seviyesinin azalması” (hipofenilalaninemi), kusma ve rinit olarak bildirilmiştir.

11/19

Advers olavlann listesi

Sapropterin dihidroklorür ile yapılan öncü klin

ik

çalışmalarında ve pazarlama sonrası edinilen deneyimlerde aşağıdaki istenmeyen etkilerin saptandığı bildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Farenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Hipersensitivite reaksiyonları (ciddi aleıjik reaksiyonları da içeren) ve döküntü

Metabolizma ve beslenme hastakklan:

Yaygın: Hipofenilalaninemi

Sinir sistemi hastakklan:

Çok yaygın: Baş ağrısı

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastakklar:

Çok yaygın: Rinore

Yaygın: Faringolaringeal ağrı, nazal konjesyon, öksürük, orofaringeal ağrı Yaygın olmayan: Özofajeal ağrı

Gastrointestinal hastakklar:

Yaygın: Diyare, kusma, kann ağrısı, hazımsızl

ıkÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda advers olaylanmısıkbkjitünıveiffiiddiıyetiıteimeldeısyetişkinlerdekiyle benzerdir.

12/19

Şüpheli advers reaksiyonların raporl anması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izle

nm4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Sapropterin dihidroklorürün önerilen en yüksek dozunun (20 mg/kg/gün) üzerinde kullanımında baş ağrısı ve sersemlik bildirilmiştir. Doz aşımı tedavisi semptomlara yönelik olmalıdır. 100mg/kg'lık (maksimum önerilen dozun 5 katı) tek bir supra-terapötik dozu olan bir çalışmada QTaralığı kısalması (-8.32 ms) gözlenmiştir; önceden var olan kısalmış QT aralığına sahip hastalan(örneğin, ailevi kısa QT sendromlu hastalar) tedavi ederken bu durum dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri, Çeşitli sindirim sistemi ve metabolizma ürünleriATC kodu: A16AX07

Etki Mekanizması:

Hiperfenilalaninemi (HFA) tanısı kan fenilalanin düzeyinin anormal yükselmesi ile konulur. Genellikle fenilalanin hidroksilaz enzimi (Fenilketonüri, FKÜ durumunda) ya da 6R-tetrahidrobiopterin (6R-BH4) biyosentezi ya da rejenerasyonunda rol oynayan enzimlerinde (BH4eksikliği durumunda) otozomal resesif mutasyonlan nedeniyle ortaya çıkar. BH4 eksikliği, BH4biyosentezi ya da yenilenmesi sırasında rol oynayan beş enzimden birini kodlayan genlerdemutasyon ya da kopma sonucu ortaya çıkan bir grup hastalıktır. Her iki durumda da fenilalaninetkin biçimde tirozin amino asitine dönüşemeyerek kandaki düzeyi artar.

Sapropterin, fenilalanin, tirozin ve triptofan hidroksilazlann bir kofaktörü olan doğal 6R-BH4 sentetik bir formülasyonudur.

BH4 tedavisine yanıt veren FKÜ hastalarında KUPHEN tedavisinin gerekçesi, fenilalanin hidroksilaz aktivitesini artırmaktır; böylece kan fenialanin düzeyinin azaltılması ya da korunması,fenilalanin birikiminin önlehfrid§i fâ^vd& d^tâltdrftü'si'Ve'idiyet'iiö fenilalanin alımına karşı toleransın

13/19

artışına yetecek kadar fenilalanin oksidatif metabolizması artırılacak ya da yerine konacaktır. BH4

eksikliği olan hastalarda KUPHEN tedavisinin gerekçesi, BH4 eks

ik

liğinin giderilmesi ve fenilalanin hidroksilaz aktivitesinin yerine konmasıdır.

Klinik etkililik:

Sapropterin dihidroklorür Faz III klinik geliştirme programı FKÜ hastalarında yürütülmüştür. 2, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Bu çalışmaların sonuçlan, kan fenilalanin düzeyinidüşürmede ve diyet fenilalanin toleransını artırmada sapropterin dihidroklorür et

ki

liliğinigöstermiştir.

Taramada kan fenilalanin düzeyinin yüksek bulunduğu kontrolsüz fenilketonürili 88 hastada 10 mg/kg/gün dozda sapropterin dihidroklorür tedavisinin plaseboya göre kan fenilalanin düzeyinianlamlı olarak düşürdüğü bildirilmiştir. Başlangıçta sapropterin dihidroklorür ve plasebogruplarında kan fenilalanin düzeylerinin benzer olduğu ve ortalama ± S S değerlerinin sapropterindihidroklorür grubunda 843 ± 300 pmol/1 ve 888 ± 323 pmol/1 olduğu bildirilmiştir. 6 haftalıktedavi sonrasında başlangıca göre kan fenilalanin düzeylerindeki ortalama ± S S düşüş sapropterindihidroklorür grubunda (n=41) 236 ± 257 pmol/1, plasebo grubunda(n=47) 2,9 ± 240 pmol/1olduğu bildirilmiştir (p<0,001). Başlangıç kan fenilalanin düzeyi >600 pmol/l olan hastalardansapropterin dihidroklorür kullananların %41,9 (13/31) ve plasebo kullananların %13,2'sinde(5/38) fenilalanin düzeyi 6 haftalık çalışma sonunda 600 pmol/1 düzeyinin altına düştüğübildirilmiştir (p=0,012).

10 haftalık plasebo kontrollü diğer bir çalışmada, kan fenilalanin düzeyi stabil fenilalanin kısıtlı diyet ile kontrollü 45 fenilketonüri hastası (fenilalanin < 480 pmol/1) 3:1 oranında sapropterindihidroklorür 20 mg/kg/gün (n=33) ya da plasebo (n=12) tedavisine randomize edilmiştir.

3 hafta sonra sapropterin dihidroklorür 20 mg/kg/gün tedavisi ile fenilalanin düzeylerinde anlamlı düşüş saptandığı; bu grupta başlangıca göre ortalama ± SS fenilalanin düzeyi düşüşü 149 ±134p.mol/1 (p<0,001) olduğu bildirilmiştir. 3 hafta sonra sapropterin dihidroklorür ve plasebogrubundaki hastalar fenilalanin kısıtlı diyete devam etmişler ve diyet ile fenilalanin alımı kanfenilalanin düzeyi <360 pmol/1 olacak biçimde standart fenilalanin destekleri artırılmış ya daazaltılmıştır. Diyetteki fenilalanine tolerans açısından sapropterin dihidroklorür tedavi grubundaplaseboya göre anlamlı fark görüldüğü bildirilmiştir. Diyetteki fenilalanin toleransındaki artışortalama ± SS farkının sapropterin dihidroklorür 20 mg/kg/gün grubunda 17,5 ± 13,3 mg/kg/gün ve

BU belge, güvenli elektronik imza ile imzalMımıştır.

^Bel§^{e 1 )<}bl^ebb°ğh!ıbMdâ^v'3^,,^;3 öldhğu bildtı¹fhö^tit^t(b-^Ö06).'^vS^föbtdh^=öihidrbklorür

tedavi grubunda tedavi sırasında toplam fenilalanin toleransının ortalama ± SS 38,4 ± 21,6

14/19

mg/kg/gün olduğu ve bu gruptaki başlangıç toleransının 15,7 ± 7,2 mg/kg/gün olarak saptandığı bildirilmiştir.

Pedivatrik popülasvon

Sapropterin dihidroklorürün 7 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği, etkililiği ve popülasyon farmakokinetiği iki açık-uçlu çalışmada incelenmiştir.

Çalışmalardan ilki FKÜ tanısı konmuş 4 yaş altındaki çocuklarda çok merkezli, açık uçlu, randomize ve kontrollü bir çalışmadır.

26 haftalık çalışma periyodunda, 10 mg/kg/gün sapropterin dihidroklorür ile birlikte fenilalanin kısıtlı diyet (n=27) veya sadece fenialanin kısıtlı diyet (n=29) alan 4 yaş altındaki 56 pediyatrikFKÜ hastası, 1:1 randomize edilmiştir.

26 haftalık çalışma periyodunda, tüm hastaların gözlem altındaki diyete bağlı alım aracılığıyla kan fenilalanin düzeylerini 120-360 pmol/1 (>120 ile <360 pmol/1 arası olarak tanımlanmış) aralığındatutmaları amaçlanmıştır. Eğer yaklaşık 4 hafta sonrasında, bir hastanın fenilalanin toleransıbaşlangıca göre >20% artmamış olursa, sapropterin dihidroklorür dozu tek bir basamakla 20mg/kg/gün'e arttırılacaktır.

Bu çalışmanın sonucu, fenilalanin kısıtlı diyet ile birlikte sapropterin dihidroklorür 10 veya 20 mg/kg/gün günlük dozunda kullanımının, yalnızca diyete bağlı fenilalanin kısıtı ilekıyaslandığında kan fenilalanin düzeyini hedeflenen aralıkta tutarken (>120 ile <360 pmol/1 arası)diyete bağlı fenilalanin toleransında istatistiksel olarak belirgin ilerleme sağladığı gösterilmiştir.Fenilalanin kısıtlı diyet ile birl

ik

te sapropterin dihidroklorür grubunun ayarlanmış ortalamafenilalanin toleransı 80,6 mg/kg/gün'dü ve yalnızca diyete bağlı fenilalanin tedavi grubununortalama fenilalanin toleransından (50,1 mg/kg/gün) istatistiksel olarak belirgin ölçüde yüksekolduğu bildirilmiştir. Klinik araştırma uzatma süresi esnasında, hastaların, bir fenilalanin kısıtlıdiyetle birlikte sapropterin dihidroklorür tedavisi sırasında diyete bağlı fenilalanin toleransınıkorudukları ve bu durumun hastalara 3,5 yılı aşkın bir süre boyunca fayda sağladığı bildirilmiştir.

İkinci çalışma ise, çalışma başlangıcında 7 yaşın altında olan FKÜ'lü çocuk hastalarda fenilalanin kısıtlı diyet ile birlikte 20 mg/kg/gün sapropterin dihidroklorürün nörokognitif fonksiyonununkorunması üzerindeki güvenliliği ve etkisini değerlendirmek için hazırlanmış çok merkezli,

dihidroklorüre verdiği yanıt değerlendirilmiştir; çalışmanın 2. bölümünde ise (en fazla 7 yıl takip)

15/19

yaşa uygun ölçülerle nörokognitif fonksiyonu değerlendirilmiştir ve sapropterin dihidroklorüre yanıt veren hastalarda bu durumun uzun dönem güvenliliği izlenmiştir. Önceden nörokognitifbozukluğu (IQ <80) olan hastalar bu çalışmadan dışlanmıştır. Bölüm l'e 95 hasta, bölüm 2'ye ise65 hasta dahil olmuştur; bunların 49'u (%75), 7 yaşında Tam Ölçekli IQ (FSIQ) verileri sağlayan27 (%42) hasta ile çalışmayı tamamlamışlardır.

Diyet Kontrol Ortalama İndeksleri, tüm yaş gruplan için tüm zaman noktalannda 133 pmol/L ve 375 pmol/L kan fenilalanin arasında sağlanmıştır. Başlangıçta, ortalama Bayley-III skorunun (102,SD = 9.1, n = 26), WPPSI-III skorunun (98,8-100,4, SD = 14,0-15,4, n = 59) ve WISC-IV skorunun(113, SD = 9,8, n = 4) normatif popülasyon için ortalama aralık içerisinde olduklan bildirilmiştir.

En az iki FSIQ değerlendirmesi bulunan 62 hasta arasında, ortalama 2 yıllık bir süre boyunca ortalama değişimin %95 alt sınır güven aralığı, klinik olarak beklenen ± 5 puan varyasyonudahilinde -1,6 puandır. Çalışma başlangıcında 7 yaşından küçük olan çocuklarda ortalama 6,5 yılboyunca sapropterin dihidroklorürün uzun süreli kullanımında ekstra bir advers olay tespitedilmediği bildirilmiştir.

BH4 eksikliği olan 4 yaş altındaki hastalarda aynı etkin maddenin (sapropterin) başka bir formülasyonunun ya da ruhsatlandınlmamış BH4 preparatının kullanıldığı sınırlı sayıda çalışmayürütülmüştür.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sapropterin çözünmüş tabletin ağızdan alınması ardından emilir ve en yüksek plazma konsantrasyonuna

(C_maks)

açlık durumunda 3-4 saatte ulaşılır. Sapropterinin emilim hızı ve miktarıgıdalardan etkilenir. Sapropterinin emilimi yağlı ve kalorili yemek sonrasında açlık durumuna göredaha yüksektir; alındıktan 4-5 saat sonra elde edilen ortalama en yüksek kan konsantrasyonu %40-85 daha yüksektir.

İnsanlarda ağızdan alınması ardından mutlak b iyoyararlanımı ya da biyoyararlanımı bilinmemektedir.

Dağılım:

Klinik dışı çalışmalarda, total ve azalmış biopterin konsantrasyonu ile değerlendirildiğinde sapropterin esas olarak böbrekler, şâdrenaLberier/ve karaciğere dağılmıştır. Sıçanlarda intravenöz

olarak verilmiş radyolojik olarak işaretlenmiş sapropterinin fetüse geçtiği saptanmıştır. Sıçanlarda

16/19

intravenöz uygulanan biopterinin süte geçtiği gösterilmiştir. Sıçanlarda oral 10 mg/kg dozda uygulanan sapropterin dihidroklorür ile fetüs ya da sütte total biopterin konsantrasyonunda artışgözlenmemiştir.

Bivotransformasvon:

Sapropterin dihidroklorür esas olarak karaciğerde dihidrobiopterin ve biopterine metabolize olur. Sapropterin dihidroklorür doğal olarak bulunan 6R-tetrahidrobiopterinin sentetik türeviolduğundan 6R-BH4 yenilenen döngüsünü de içermek üzere aynı metabolizmaya sahip olmasıbeklenebilir.

Eliminasvon:

İntravenöz uygulama ardından sıçanlarda sapropterin dihidroklorür esas olarak idrardan atılır. Oral uygulama sonrasında esas olarak feçesten atılırken, az bir kısmı idrarla atılır.

Popûlasvon farmakokinetiği:

Doğumdan 49 yaşma kadar olan hastalan içeren sapropterinin populasyon farmakokinetiği, vücut ağırlığının, klirens ve dağılım hacmini büyük ölçüde etkileyen tek değişken olduğunu göstermiştir.

İlaç Etkileşimleri:

İn vitro çalışmalar

İn vitro sapropterin, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4/5'i inhibe etmemiş ve CYP1A2, 2B6 veya 3A4/5'i indüklememiştir.

İn vitro çalışmaya dayanarak, sapropterin dihidroklorürün p-glikoproteini (P-gp) ve gutta meme kanserine dirençli proteini (BCRP) terapötik dozlarda inhibe etme potansiyeli vardır.BCRP'yi inhibe etmek için sapropterin dihidroklorürün P-gp'den daha yüksek bir bağırsakkonsantrasyonuna ihtiyaç duyulur, çünkü BCRP (IC50 = 267 mikrometre) için bağırsaktaki inhibeedici potansiyel P-gp'den (IC50 = 158 mikrometre) düşüktür.

İn vivo çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerde, tek bir sapropterin dihidroklorür dozunun 20 mg/kg'lık maksimum terapötik dozda uygulanması, birlikte uygulanan tek bir digoksin dozunun (P-gp substratı) farmakokinetiğiüzerinde hiçbir etkisi bulunmadığı bildirilmiştir. in vitro ve in vivo sonuçlara dayanarak,sapropterin dihidroklorürün birlikte uygulanması, BCRP'nin substratlan olan ilaçlara sistemikmaruziyeti artırması pekimzalanmam

17/19

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakoloji çalışmaları (MSS, solunum, KVS, genitoüriner) ve üreme toksisitesi çalışmaları temelinde

kl

inik öncesi veriler insanlar için özel bir risk ortayaçıkarmamıştır.

Kronik oral sapropterin dihidroklorür uygulamasında, insanlarda önerilen en yüksek dozda veya biraz üzerindeki dozda sıçanlarda renal mikroskobik morfoloji değişikliklerinin (toplayıcı tüplerdebazofili) sıklıklarında artış gözlenmiştir.

Sapropterin dihidroklorür bakteri hücrelerinde hafif düzeyde mutajeniktir ve Çin hamster akciğer ve över hücrelerinde kromozom kırılmalarında artış saptanmıştır. Bununla birlikte, sapropterinin

in vitro

insan lenfosit ve in vivo mikronükleus fare testinde genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

Farelerde oral 250 mg/kg/gün dozda (insanda terapötik doz aralığının 12,5 - 50 katı) yürütülen oral karsinojenisite çalışmasında tümörojenik aktivite gözlenmemiştir.

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında emezis gözlenmiştir. Emezisin sapropterin içeren çözeltinin pH değeri ile ilişkili olduğu düşünülmüştür.

İnsanlarda beden yüzey alanına bağlı olarak önerilen en yüksek dozun 3-10 katında sıçan ve tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı saptanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Askorbik asit

Mannitol

Riboflavin

Dibazik Kalsiyum Fosfat Anhidrat Krospovidon Tip ASodyum stearil fumarat

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanamaz.

18/19

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki sıcaklıklarda saklayınız.

Nemden korumak için şişe kapağını sıkıca kapatınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyetli kapakla kapatılmış, yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe.

Her bir şişe silika jel desikant içerir.

Her şişede 30 tablet bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

imha

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanma

Hastalara şişedeki nem çekici kapsülü yutmamaları söylenmelidir.

Kullanım talimatı için “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” bölümüne bakınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TOBIO® Novelfarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/302

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.05.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19