Tekan-l 4 Mg Iv Enjeksiyonluk Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TEKAN-L 4 mg IV Enjeksiyonluk Liyofilize Toz İçeren Flakon Steril, Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon;

Topotekan.....................................................4 mg (4.35 topotekan hidroklorür olarak)

Yardımcı maddeler:

Mannitol.....................................................48 mg

Sodyum hidroksit...........................................k.m. (pH 2.5-3.5 için)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Liyofilize toz içeren flakon

Açık sarıdan, yeşilimsi renge kadar değişebilen renkte, liyofilize kütle.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Topotekan monoterapi halinde aşağıdaki tedaviler için endikedir.

• Metastatik over kanserinde birinci basamak tedavisi veya izleyen kemoterapinin başarısız olduğuhastalıkta.

• Birinci basamak tedavi ile yeniden tedavinin uygun bulunmadığı relaps küçük hücreli akciğerkanseri hastalarında.

Radyoterapi sonrası nüks eden serviks kanseri hastaları ve Evre IVB hastalığı olanlarda topotekanın sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımında endikedir. Öncesinde sisplatin maruziyeti olanhastalarda, bu kombinasyon ile tedavinin uygunluğunun doğrulanması için tedavisiz uzun süreli birara verilmesi gerekir (bkz. Bölüm 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TEKAN-L sitotoksik kemoterapi uygulamasında uzmanlaşmış birimlerce ve sadece kemoterapi kullanımında deneyimli bir doktor gözetiminde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Pozoloji:

Sisplatin ile kombinasyon halinde uygulandığında sisplatinin Kısa Ürün Bilgisine başvurulmalıdır.

TEKAN-L'nin ilk kürünün uygulamasından önce, hastaların başlangıç nötrofil sayısı > 1,5x10⁹/L, trombosit sayısı > 100x10⁹/Lve hemoglobin seviyesi > 9 g/dL olmalıdır (gerekirse transfüzyondansonra).

1

Over ve küçük hücreli akciğer kanseriBaşlangıç dozu:

TEKAN-L'nin (topotekan hidroklorür) önerilen dozu, 21 günlük kürün birinci günü başlamak üzere 5 gün süreyle, 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon yolu ile uygulanan günlük doz 1,5 mg/m²'dir.İyi tolere edilirse, tedaviye hastalık progresyonuna kadar devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

İzleyen dozlar

Nötrofil sayısı >1 x 10⁹/L, trombosit sayısı >100 x 10⁹/L ve hemoglobin seviyesi >9 g/dL (gerekirse transfüzyondan sonra) olmadıkça topotekan tekrar uygulanmamalıdır.

Nötropeni yönetimi için standart onkoloji uygulaması ya topotekanı diğer tıbbi ürünlerle (örneğin, G-CSF) uygulamak ya da nötrofil sayısının korunması için dozu azaltmaktır.

Yedi gün veya daha fazla süre şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <0,5 x 10⁹/L) veya ateş veya enfeksiyonla birlikte şiddetli nötropeni geçiren veya nötropeni nedeniyle tedavisi geciktirilmişhastalar için dozu azaltmak seçilmişse doz, günde 0,25 mg/m² azaltılarak günde 1,25 mg/m²'ye (veyadaha sonra gerekirse günde 1,0 mg/m²'ye) düşürülmelidir.

Trombosit sayısı 25 x 10⁹/L'nin altına düşerse, dozlar benzer şekilde azaltılmalıdır. Klinik çalışmalarda, doz günde 1,0 mg/m²'ye düşürüldüğünde ve advers etkileri yönetmek için ilave bir dozazaltımı gerektiğinde topotekan kesilmiştir.

Serviks kanseriBaşlangıç dozu

Topotekanın önerilen dozu, birinci, ikinci ve üçüncü günlerde günlük 30 dakika intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 0,75 mg/m²/gün'dür. Sisplatin topotekan dozunu takiben ve birinci gündeuygulanan 50 mg/m²/gün dozunda intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Bu tedavi şeması 6 kürya da hastalık progresyonuna kadar her 21 günde tekrarlanır.

İzleyen dozlar

Nötrofil sayısı >1,5 x 10⁹/L, trombosit sayısı >100 x 10⁹/L ve hemoglobin seviyesi >9 g/dL (gerekirse transfüzyondan sonra) olmadıkça topotekan tekrar uygulanmamalıdır.

Nötropeni yönetimi için standart onkoloji yaklaşımı ya diğer tıbbi ürünlerle (örneğin, G-CSF) birlikte topotekan kullanmak ya da nötrofil sayısını korumak üzere dozu azaltmaktır.

Yedi gün veya daha fazla süre şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <0,5 x 10⁹/L) veya ateş ya da enfeksiyonla ilişkili şiddetli nötropenisi olan veya nötropeni nedeniyle tedavisi ertelenmiş hastalardadozun azaltması seçilmişse doz, sonraki kürlerde %20 azaltılarak günde 0,60 mg/m²'ye (veya dahasonra gerekirse günde 0,45 mg/m²'ye) düşürülmelidir.

Trombosit sayısı 25 x 10⁹/L'nin altına düşerse, dozlar benzer şekilde azaltılmalıdır.

2

Uygulama şekli:

Her bir flakon, 4 ml enjeksiyonluk steril su ile kullanıma hazır hale getirilir. Kullanıma hazır hale getirilen çözeltinin gerekli miktarı, intravenöz %0.9 sodyum klorür infüzyonu ya da intravenöz %5dekstroz infüzyonu içinde uygulamadan önce seyreltilir. Liyofilize formu antibakteriyel koruyucuiçermediğinden, hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Monoterapi (over ve küçük hücreli akciğer karsinomu):

Böbrek fonksiyonu ciddi şekilde bozulmuş (kreatinin klirensi <20 mL/dak) hastalarda topotekan kullanımı konusunda deneyim yetersizdir. Bu hasta grubunda topotekan kullanımı önerilmemektedir(bkz. Bölüm 4.4).

Sınırlı veri, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerektiğini göstermektedir. Over veya küçük hücreli akciğer karsinomu ve kreatinin klirensi 20 ila 39 ml/dakolan hastalarda önerilen monoterapi dozu art arda beş gün boyunca günde 0,75 mg/m²'dir.

Kombinasyon tedavisi (Serviks kanseri)

Serviks kanserinin tedavisi için sisplatin ile kombinasyon halinde topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda, tedavi yalnızca serum kreatinin düzeyi 1,5 mg/dL'den düşük veya ona eşit olanhastalarda başlamıştır. Topotekan/sisplatin kombinasyon tedavisi sırasında serum kreatinin seviyesi1,5 mg/dL'yi aşarsa, sisplatin dozunun azaltılması/sürdürülmesi ile ilgili herhangi bir tavsiye için kısaürün bilgilerine başvurulması önerilir. Sisplatin kesilirse, serviks kanseri hastalarında topotekan ilemonoterapiye devam edilmesine ilişkin yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan az sayıda hastaya (serum bilirubin düzeyi 1.5 ile 10 mg/dL arası), her üç haftada bir beş gün boyunca günde 1,5 mg/m² intravenöz topotekan verildi. Topotekan klirensindebir azalma gözlendi. Bununla birlikte, bu hasta grubuna yönelik doz önerisinde bulunmak için yeterliveri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

Siroza bağlı ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu (serum bilirubin >10 mg/dL) olan hastalarda topotekan kullanımı konusunda deneyim yetersizdir. Topotekanın bu hasta grubunda kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Veriler sınırlı olduğu için çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalar ve daha genç hastalar arasında etkinlik yönünden önemli bir farklılık bulunmamaktadır.

3

4.3. Kontrendikasyonlar

TEKAN-L,

• Topotekan veya bileşenlerden herhangi birine karşı şiddetli aşırı duyarlılık gösteren hastalarda,

• Süt veren annelerde (Bkz. Bölüm 4.6),

• Gebelikte,

• İlk küre başlamadan önce ciddi kemik iliği depresyonu olan kişilerde (nötrofil sayısı 1.5 x10⁹/l'den az ve/veya trombosit sayısı 100 x 10⁹/l) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite doza bağlıdır ve trombosit dahil tam kan hücresi sayımı düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Diğer sitotoksik ilaçlar gibi, TEKAN-L de ciddi miyelosupresyona neden olabilir. Topotekan ile tedavi gören hastalarda miyelosüpresyona bağlı sepsis ve ölüm vakaları rapor edilmiştir (Bkz: Bölüm4.8).

Topotekana bağlı gelişen nötropeni, nötropenik kolitlere neden olabilir. Topotekanla yapılan klinik çalışmalarda nötropenik kolitlere bağlı ölümler rapor edilmiştir. Hastalarda ateşin eşlik ettiği,nötropeni, karın ağrısı, nötropenik kolit ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Topotekan, bazıları ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Altta yatan risk faktörleri, ILD hikayesi, pulmoner fibrozis, akciğer kanseri, toraksınradyasyona maruz kalması, ve pnömotoksik ilaç ve/veya kolon stimüle faktör kullanımını içerir.Hastalar ILD'nin baş gösteren pulmoner semptomları (örn; öksürük, ateş, dispne ve/veya hipoksi)yönünden gözetim altında tutulmalıdırlar ve eğer ILD'nin belirtisi teyit edilmişse, topotekankullanımından vazgeçilmelidir.

Topotekan monoterapisi ve sisplatin ile kombine halde alınan topotekan tedavisi genellikle klinik olarak trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum, örn. hastanın tümör kanamaları açısındanyüksek risk altında olduğu düşünülüyorsa, TEKAN-L reçete edilirken göz önündebulundurulmalıdır.

Beklenebileceği üzere, performans durumu iyi olmayan hastalarda (PS>1) tedaviye cevap daha düşüktür ve ateş, enfeksiyon ve sepsis (Bkz. Bölüm 4.8) gibi komplikasyonlar açısından daha yüksekbir insidansa sahiptir. Hastaların PS 3'e kadar ağırlaşmadığından emin olmak için, tedavi uygulandığısırada performans durumunun doğru bir şekilde değerlendirilmesi çok önemlidir.

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatin klerensi < 20 ml/dak) veya siroza bağlı şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu (serum bilirubin >10 mg/dL) olan hastalarda topotekan kullanımına dair

4

yetersiz veri bulunmaktadır. Bu hasta gruplarında topotekan kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2)

Karaciğer yetmezliği olan (serum bilirubin miktarı 1,5 ve 10 mg/dL arasında) az sayıda hastaya her üç haftada, beş gün boyunca 1,5 mg/m²/gün intravenöz topotekan verilmiştir. Topotekan klerensindebir düşüş gözlemlenmiştir. Ancak, bu hasta grubuna doz önerisi bulunmak için yeterli veri mevcutdeğildir (Bkz. Bölüm 4.2).

TEKAN-L, her 4 mg'lık dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

TEKAN-L, her dozunda 48 mg mannitol içermektedir. Ancak uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vivo

Topotekan insan sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez (Bkz. Bölüm 5.2). Popülasyon çalışmalarında, granisetron, ondasetron, morfin veya kortikosteroidlerin ortak uygulamalarında(farklı yollarla) topotekanın (aktif ve inaktif form) i.v. uygulamasının farmakokinetiğinde anlamlıbir fark görülmemiştir.

Diğer miyelosupresif sitotoksik ajanlarda olduğu gibi, diğer sitotoksik ajanlarla (örn; paklitaksel, etoposide) kombinasyon halinde kullanıldığında olası miyelosupresyon görülme ihtimali dahafazladır, bu nedenle dozun azaltılması gerekmektedir. Bununla birlikte, platin ajanları (örn: sisplatin,karboplatin) ile birlikte kullanımında, topotekan dozu uygulamasının 1. veya 5. gününde verilmesinebağlı olarak sekans-ilişkili bir etkileşim olduğu katidir. Topotekan dozu uygulamasının 1. günündesisplatin veya karboplatin verilirse, platin ajanının topotekan dozu uygulamasının 5. günündeverilmesi halinde her bir ajanın verilebilecek olan dozuna kıyasla tolere edilebilirliği arttırmak içinher bir ajanın daha düşük bir dozu verilmelidir.

Over kanserli 13 hastada topotekan (birbirini izleyen 5 gün için 0.75 mg/m²/gün) ve sisplatin (1. günde 60 mg/m²/gün) uygulandığında, 5. günde AUC (%12, n=9) ve Cmaks (%23, n=11) değerlerindehafif bir artış not edilmiştir. Bu artışın klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

5

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Preklinik çalışmalarda topotekanın embriyo-fötal letalite ve malformasyonlara neden olduğu gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, topotekan hamilekadınlarda kullanıldığında fötal zarara neden olabilir ve bu nedenle hamilelik sırasındakontrendikedir. Kadınlar topotekan tedavisi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilir.

Tüm sitotoksik tedavilerde olduğu gibi, topotekan ile tedavi edilen hastalar veya partnerleri etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

TEKAN-L'nin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TEKAN-L gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Eğer hamilelik sırasında topotekan kullanıldıysa veya hasta topotekan tedavisi sırasında hamile kaldıysa, hasta olası fetal hasarlara karşı uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emzirme süresince topotekanın kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Topotekanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmese de, tedavi başladığında emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmalarında erkek ve dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Ancak, diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi,topotekan genotoksik olup erkek fertilitesi de dahil fertilite üzerine etkisi gözardı edilmemelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerinde etkilere dair bir çalışma yürütülmemiştir. Ancak eğer devam eden yorgunluk ve asteni durumu varsa araç ve makine kullanımından kaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tekrarlayan over kanserli 523 hastanın ve tekrarlayan küçük hücreli akciğer kanserli 631 hastanın dahil edildiği doz araştırma çalışmalarında topotekan monoterapisinin doz sınırlayan toksisitesininhematolojik olduğu gösterilmiştir. Toksisite tahmin edilebilir ve geri dönüşlü olmuştur. Kümülatifhematolojik veya non-hematolojik toksisite ile ilgili hiçbir belirti olmamıştır.

6

Serviks kanseri klinik çalışmalarında topotekanın sisplatinle birlikte kombinasyon olarak verildiğinde ortaya çıkan advers olay profili topotekanın monoterapi olarak verildiğinde ortayaçıkanlarla tutarlılık göstermektedir. Topotekan monoterapisiyle karşılaştırıldığında sisplatinlekombine edilen topotekanla tedavi edilen hastalardaki genel hematolojik toksisite oranı dahadüşüktür ancak sadece sisplatinle tedavi edilenlerden daha yüksektir.

Topotekan sisplatinle kombine edilerek verildiğinde ilave advers olaylar görülür, ancak, bunlar sisplatin monoterapisinde de görülür ve topotekana dayandırılamaz. Sisplatin kullanımıyla ilişkiliadvers olayların tam listesi için sisplatin ürün bilgisine bakılmalıdır.

Topotekan monoterapisi için güvenlilik verileri aşağıda verilmektedir.

Listelenen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve mutlak sıklığa (tüm raporlanan advers olaylar) göredir.

Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ve < 1/10); Yaygın olmayan (>1/1.000 ve < 1/100); Seyrek (>1/10.000 ve < 1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000). Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Her sıklık gruplamasında, beklenmeyen etkiler ciddiyetteki azalışa göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın: Sepsis¹

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Febril nötropeni, nötropeni (Bkz: Gastrointestinal hastalıklar), trombositopeni, anemi, lökopeni

Yaygın: Pansitopeni

Bilinmiyor: Ciddi kanamalar (trombositopeniyle alakalı)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Döküntü dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları Seyrek: Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem, ürtiker

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi (ciddi olabilen)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı (bazı vakalarda ölümcül olabilen)

7

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma ve diyare (çoğunlukla ciddi olabilen), konstipasyon, karın ağrısı² ve mukozit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi Yaygın: Prurit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi, asteni, yorgunluk Yaygın: MalaziÇok seyrek: Ekstravazasyon³Bilinmiyor: Mukozal inflamasyon

¹ Topotekanla tedavi edilen hastalarda sepsise bağlı ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

² Ölümcül nötropenik kolit de dahil topotekan kaynaklı nötropeni komplikasyonu olarak nötropenikkolit meydana geldiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

³ Ekstravazasyon ile ilişkili reaksiyonlar hafif olmuştur ve genellikle spesifik tedavi gerektirmemiştir.

Yukarıda listelenen advers olayların performans durumu iyi olmayan hastalarda ortaya çıkma potansiyeli daha yüksektir.

Aşağıda listelenmekte olan hematolojik ve non-hematolojik advers olaylar ile ilişkili görülme sıklıkları, topotekan tedavisi ile ilişkili olan/ilişkili olma ihtimali olan advers olay raporları dikkatealınarak belirlenmiştir.

Hematolojik

Nötropeni

1. kür sırasında hastaların %55'inde şiddetli (nötrofil sayısı <0,5 x 10⁹/l), bunların %20'sinde 7 günden daha uzun süren ve toplamda hastaların %77'sinde (kürlerin %39'u) nötropenigörülmüştür. Şiddetli nötropeni ile ilişkili olarak, 1. kür sırasında hastaların %16'sında vetoplamda %23'ünde (kürlerin %6'sı) ateş ve enfeksiyon ortaya çıkmıştır. Şiddetli nötropenininortalama başlangıç süresi 9 gün olup, yaklaşık 7 gün devam etmiştir. Şiddetli nötropeni tümkürlerin %11'inde 7 günden daha uzun sürmüştür. Klinik çalışmalarda tedavi edilen tüm hastaların(şiddetli nötropenisi olan ve şiddetli nötropeni geliştirmeyen hastalar da dahil olmak üzere)%11'inde (kürlerin %4'ü) ateş, %26'sında (kürlerin %9'u) enfeksiyon gelişmiştir. Ek olarak,tedavi edilen tüm hastaların (kürlerin %1'i) %5'inde sespsis gelişmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

8

Trombositopeni

Hastaların %25'inde (kürlerin %8'i) şiddetli (trombosit sayısı <25 x 10⁹/l); %25'inde (kürlerin %15'i) orta (trombosit sayısı 25,0 ve 50.0 x 10⁹/l arasında) seviyede trombositopeni görülmüştür.Şiddetli trombositopeninin ortalama başlangıç zamanı tedavinin 15.günü olmuş ve yaklaşık 5 gündevam etmiştir. Kürlerin %4'ünde trombosit transfüzyonu yapılmıştır. Trombositopeni ile ilişkili,tümör kanamalarına bağlı ölümler de dahil belirgin sekel raporları nadiren bildirilmiştir.

Anemi

Hastaların %37'sinde (kürlerin %14'ü) orta-ciddi (Hb <8.0 g/dl) seviyede anemi görülmüştür. Hastaların %52'sine (kürlerin %21'i) kırmızı hücre transferi yapılmıştır.

Non-hematolojik

En sık raporlanan non-hematolojik etkiler; bulantı (%52), kusma (%32), diyare (%18), konstipasyon (%9) ve mukozit (%14) gibi gastrointestinal etkiler olmuştur. Şiddetli (Grade 3 veya4) bulantı, kusma, diyare ve mukozit insidansı sırasıyla %4,%3,%2 ve %1'dir.

Hastaların %4'ünde hafif karın ağrısı raporlanmıştır.

Topotekan alan hastaların yaklaşık %25'inde yorgunluk, %16'sında asteni gözlemlenmiştir. Şiddetli (Grade 3 veya 4) yorgunluk ve asteni %3'lük insidans ile meydana gelmiştir.

Total veya belirgin alopesi hastaların %30'unda, kısmi alopesi hastaların %15'inde gözlemlenmiştir.

Topotekan tedavisi ile ilişkili olan veya ilişkili olabileceği düşünülerek kaydedilen diğer şiddetli reaksiyonlar anoreksi (%12), malazi (%3) ve hiperbilirunemidir (%1).

Döküntü, ürtiker, anjioödem ve anaflaktik reaksiyonlar gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, döküntü hastaların %4'ünde ve prurit hastaların %1,5'inderaporlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz topotekan ile tedavi edilen hastalarda doz aşımları bildirilmiştir (önerilen dozun 10 katına kadar). Doz aşımı sonrasında gözlenen işaret ve semptomlar, topotekan ile ilişkili, bilinen adversreaksiyonlar ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8). Doz aşımının başlıca komplikasyonları kemik iliğibaskılanması ve mukozittir. Bunlara ek olarak, doz aşımını takiben karaciğer enzimlerinde yükselmebildirilmiştir.

9

Topotekan ile doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Ek tedavi, klinik durumun gerektirdiği gibi ya da, mevcut olduğu durumlarda, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi BaşkanlığıUlusal Zehir Danışma Merkezi'nin önerileri doğrultusunda olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar, bitkisel alkaloidler ve diğer doğal ürünler ATC Kodu: L01CE01

TEKAN-L (topotekan hidroklorür) kamptotesinin semi-sentetik bir türevidir ve topoizomeraz I-inhibitör aktivitesi olan anti-tümör bir ilaçtır.

Topoizomeraz I, DNA'da reversibl tek sarmal kırılımlarını indükleyerek DNA'nın ekseni etrafındaki gerilimi ortadan kaldırır. Topotekan, topoizomeraz I-DNA kompleksine bağlanır vetek sarmal kırılımlarını engeller. Topotekanın sitotoksisitesinin, DNA sentezi esnasında topotekan,topoizomeraz I ve DNA tarafından oluşturulan tersiyer kompleks ile replikasyon enzimlerietkileştiğinde meydana gelen çift sarmal DNA hasarına bağlı olduğu düşünülmektedir. Memelihücreleri, bu çift sarmal kırılımlarını yeterli şekilde tamir edememektedirler.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İ.V. formları için uygulanabilir değildir.

Dağılım:

Topotekan yüksek bir dağılım hacmine sahiptir ki (yaklaşık 132 L) bu değer yaklaşık olarak total vücut sıvısının 3 katı kadardır.

Topotekanın farmakokinetiği, kanser hastalarına 30 dakikalık bir infüzyon halinde 0.5 - 1.5 mg/m² dozunda uygulanarak saptanmıştır. Topotekan 2-3 saat olan terminal yarı-ömrü ilemultieksponansiyel farmakokinetik gösterir. Eğri altındaki alan (area under the curve - AUC)yaklaşık doz ile orantılıdır. Topotekan plazma proteinlerine yaklaşık % 35 oranında bağlanır.Plazma klerensi ve dağılım hacminin erkeklerde, kadınlardan azda olsa daha yüksek olduğubulunmuştur. Bununla birlikte, farklılıkların vücut yüzey alanı farklılıkları ile benzer olduğugörülmüştür.

Biyotransformasyon:

Topotekan inaktivasyonundaki major yol, pH değerine bağlı ve reversibl olarak inaktif karboksilat formunun halkasının açılmasıdır.

Metabolizma topotekan eliminasyonunun %10 için açıklanır. N- desmetil metaboliti, feçeste, plazmada ve idrarda bulunmuştur. İ.V. uygulamadan sonraki metabolit: ana ilaç EAA oranı, totaltopotekan ve topotekan laktonun her ikisi de %10'dan daha azdır. Topotekanın O- glukuronid ve

10

N-desmetil metabolitleri idrarda tespit edilmiştir. İn vitro olarak, topotekan ne insan sitokrom P450 enzimlerini CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, veya CYP4Ane de sitosolik enzimler dihidroprimidine dehidrogenez veya ksantin oksidazı inhibe etmez.

Eliminasyon:

İnsanlarda, dozun yaklaşık % 30'u idrarla atılır ve topotekanın atılımını tayinde renal klerens önemli bir yer tutar. (Özel popülasyonlara bakınız.)

Hastalardaki karekteristik özellikler

İ.V. topotekan ile yapılan ve yaş, kilo v.b. faktörleri içeren bir popülasyon çalışmasına göre klerenste anlamlı etki yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKarsinojenez, mutajenez

Topotekanın karsinojenez potansiyeli üzerine çalışılmamıştır. Diğer sitotoksik ajanların birçoğuyla ortak olarak, ve etki mekanizmasından sonuçla, topotekan in vitro olarak meme hücreleri ve in vivoolarak fare kemik iliği hücreleri üzerine genotoksiktir.

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilitenin Bozulması:

yapılmamıştır. Ancak topotekanın memeli hücreleri için genotoksik olduğu bilinmektedir ve olası karsinojeniktir. Topotekan, L5178Y sıçan lenfoma hücrelerine mutajenik ve metabolik aktivasyonuolan veya olmayan insan lenfosit kültürlerine klastojeniktir. Aynı zamanda sıçan kemik iliğine deklastojenik olmuştur. Topotekan bakteri hücrelerinde mutasyona sebep olmamıştır.

Üreme toksikolojisi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, insanlara i.v. olarak verilen dozdan(1.5 mg/m²/gün) daha az dozlarda verildiğinde sıçanlara (0.59 mg/m²/gün) ve tavşanlara (1.25 mg/m²/gün) topotekanın fetal-embriyo toksisiteye neden olduğu gösterilmiştir. 0.59 mg/m²/gün'lük bir doz sıçanlardateratojeniktir (genelde etkiler göz, beyin, kafatası ve vertebra üzerinedir).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tartarik asit MannitolSodyum hidroksitHidroklorik asit

6.2 Geçimsizlikler

Bilinmemektedir.

11

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon: 24 ay

Açılmış flakon: Hemen steril su ile çözülmelidir. Çözeltinin gerekli miktarı hemen % 0.9 NaCl veya % 5 Dekstroz içinde seyreltilmesi gereklidir.

Seyreltilmiş çözelti: 25°C' nin altında 24 saat stabildir.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

TEKAN-L, 25°C altında ışıktan uzak bir yerde orijinal ambalajında saklandığı takdirde ambalaj üzerinde belirtilen tarihe kadar stabildir. Flakonlar koruyucu ihtiva etmediği için, kullanıma hazırhale getirildikten sonra içerikler hemen kullanılmalıdır.

İnfüzyon için seyreltilerek kullanıma hazır hale getirilen TEKAN-L 25°C'nin altında normal ortamdaki ışıkta 24 saat stabildir.

Işıktan uzak bir yerde orijinal ambalajında, 25C°'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her kartonda, koruyucu blister seperatör bromobutil lastik tıpa ve flip-off alüminyum kapakla kapatılmış 1 adet tip I cam flakon bulunmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlanması

Kullanılmadan önce hızlı bir şekilde dilüe edilmelidir.

Topotekan 4 mg'lık flakonlar 4 ml steril enjeksiyonluk su ile kullanıma hazırlanmalıdır. Kullanıma hazır hale getirilen çözeltinin gerekli miktarı, intravenöz %0.9 sodyum klorür infüzyonu ya daintravenöz %5 dekstroz infüzyonu içinde uygulamadan önce seyreltilir ve final konsantrasyonları25-50 mikrogram/ml arasında olan infüzyonların elde edilmesi istenir. Antikanser ilaçlarının uygunbir şekilde hazırlanması ve imha edilmesi için;

• İlaçların hazırlanması için personellerin yetiştirilmesi,

• Hamile olan personellerin bu ilaçla çalışmanın dışında bırakılması,

• İlacı hazırlayan personelin koruyucu kıyafet giymesi (maske, eldiven, gözlük)

• Uygulama veya imha için gerekli tüm malzemelerin hazır bulunması

• Kazara deri veya gözlerle temas halinde acilen bol miktarla suyla tedavi edilmesi gerekmektedir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0 (212) 337 38 00

12

8. RUHSAT NUMARASI

250/29

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.04.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 22.05.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13