Enspryng 120 Mg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^FBU ILAÇ EK IZLEMEYE TABIDIR. BU ÜÇGEN YENI GÜVENLILIK BILGISININ HıZLı OLARAK BELIRLENMESINI SAĞLAYACAKTıR. SAĞLıK MESLEĞI MENSUPLARıNıN ŞÜPHELI ADVERS REAKSIYONLARı TÜFAM'ABILDIRMELERI BEKLENMEKTEDIR. BAKıNıZ BÖLÜM 4.8 ADVERS REAKSIYONLAR NASıL RAPORLANıR?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENSPRYNG 120 mg/ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her kullanıma hazır enjektör (PFS) 1 ml'de 120 mg satralizumab içerir.

Satralizumab, rekombinant DNA teknolojisi yoluyla (pH'a bağlı bir bağlanma teknolojisi dahil) Çin hamsteri over hücreleriyle üretilen bir rekombinant hümanize immunoglobulin G2 (IgG2)monoklonal antikordur.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektör içinde enjeksiyon çözeltisi

Renksiz ila hafif sarımsı sıvı. Çözeltinin pH değeri yaklaşık 6,0 ve ozmolalite değeri yaklaşık 310 mOsm/kg.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ENSPRYNG, erişkin ve 12 yaşından itibaren adolesan hastalarda anti-AQP4 antikoru pozitif NMOSB (Nöromiyelitis optika spektrum bozuklukları) tedavisi için monoterapi olarak veyaimmünosupresif tedavi ile kombine kullanıma endikedir. (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi nöromiyelitis optika (NMO) veya NMOSB tedavisinde deneyimli bir doktorun gözetiminde başlatılmalıdır.

Pozoloji

ENSPRYNG, monoterapi olarak veya oral kortikosteroidler (OC), azatioprin (AZA) veya mikofenolat mofetil (MMF) ile kombinasyon halinde kullanılabilir (bkz. Bölüm 5.1). > 12 yaşve vücut ağırlığı > 40 kg adolesan hastalarda ve yetişkin hastalarda pozoloji aynıdır.

Yükleme dozları

Önerilen yükleme dozu ilk üç uygulama için her iki haftada bir 120 mg subkutan (SC) enjeksiyondur (ilk doz 0. haftada, ikinci doz 2. haftada ve üçüncü doz 4. haftada).

1

İdame dozları

Önerilen idame dozu her dört haftada bir 120 mg SC enjeksiyondur.

Tedavi süresi

ENSPRYNG uzun süreli tedavi amaçlıdır.

Geciken ya da unutulan dozlar

Karaciğer enzimlerinde artış dışında herhangi bir nedenle bir enjeksiyon atlanırsa, tablo 1'de açıklandığı gibi uygulanmalıdır.

Karaciğer enzimi anormallikleri için doz değişimi tavsiyesi

Alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) yüksekliği >5x normalin üst limitindeyse (NÜS) ve herhangi bir bilirubin yüksekliği ile ilişkiliyse, tedavi bırakılmalı, veyeniden başlama önerilmemektdir

Eğer ALT veya AST yüksekliği >5x NÜS ise ve herhangi bir bilirubin yüksekliği ile ilişkili değilse, tedavi bırakılmalıdır. ALT veya AST düzeyleri normal aralığa döndüğünde ve hastanıntedaviden fayda-risk değerlendirmesine dayalı olarak, tedavi her dört haftada bir 120 mg SCenjeksiyon dozunda yeniden başlatılabilir. Eğer tedaviye yeniden başlama kararı alınırsa,karaciğer parametreleri yakından takip edilmelidir ve sonradan ALT/AST ve/veya bilirubinyüksekliği gözlemlenirse, tedavi bırakılmalı, ve yeniden başlama önerilmemektedir.

2

"0 hafta", unutulan yada atlanılan dozdan sonraki ilk uygulamanın süresini ifade eder.

Nötropeni için önerilen doz modifikasyonu

Tekrarlanan testler ile konfirme edilmiş nötrofil sayısı < 1,0 x 10⁹/L ise tedavi durdurulur ve nötrofil sayısı > 1,0 x 10⁹/L olana kadar başlatılmaz.

Düşük trombosit sayısı için önerilen doz modifikasyonu

Tekrarlanan testler ile konfirme edilmiş trombosit sayısı < 75 x 10⁹/L ise tedavir durdurulur ve trombosit sayısı >75 x 10⁹/L olana kadar başlatılmaz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Satralizumabın böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği resmi olarak araştırılmamıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir(bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Satralizumabın karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği resmi olarak araştırılmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2). Satralizumab iletedavi sırasında karaciğer enzimlerinde artış gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Dozayarlaması için yukarıdaki yer alan karaciğer enzim anormallikler için doz modifikasyonubölümüne bakınız.

Pediyatrik popülasyon

12 yaşında ve daha büyük ve vücut ağırlığı > 40 kg adolesan hastalarda ve erişkin hastalarda pozoloji aynıdır (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Vücut ağırlığı <40 kg olan çocuklarda satralizumabın güvenlilik ve etkililik henüz belirlenememiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Uygulama Yöntemi

Satralizumab 120 mg bir tek dozluk kullanıma hazır enjektör kullanılarak SC enjeksiyon yoluyla uygulanır. Kullanıma hazır enjektörün tüm içeriği (1 ml) uygulanmalıdır.

Önerilen enjeksiyon bölgeleri karın ve kalçadır. Enjeksiyon bölgeleri rotasyona tabi tutulmalıdır ve enjeksiyonlar hiçbir zaman benlere, yaralara veya cildin narin, morarmış,kızarmış, sertleşmiş veya hasarlı olduğu yerlere yapılmamalıdır.

Satralizumab uygulaması hakkında kapsamlı talimatlar kullanma talimatının sonunda verilmiştir.,

Hasta ve/veya hasta yakını tarafından uygulama

İlk enjeksiyon yetkin bir sağlık profesyonelinin (HCP) gözetiminde uygulanmalıdır.

Enjeksiyonun nasıl hazırlanacağı ve gerçekleştirileceği konusunda yeterli eğitimden sonra, tedavi eden doktor uygun olduğuna ve erişkin hastanın/hasta yakını enjeksiyon tekniğini

3

uygulayabileceğine karar verirse, erişkin hasta/hasta yakını diğer tüm dozlarını evde uygulayabilir.

Hasta ciddi alerjik reaksiyon semptomları geliştirirse hasta/hasta yakını tıbbi yardım çağırmalı ve sağlık profesyonelleri ile tedavisine devam edip edilmeyeceği kararlaştırılmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de sıralanan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünün adı ve seri numarası açık bir biçimde kaydedilmelidir.

Enfeksiyonlar

Aktif enfeksiyonu olan hastalarda, enfeksiyon durumu düzelene kadar satralizumab uygulamasını erteleyiniz (bkz. Bölüm 4.2).

Satralizumab ile tedavi gören hastalarda enfeksiyonun zamanında tespiti ve teşhisi için dikkatli olunması önerilir. Hastada ciddi veya fırsatçı enfeksiyon gelişmesi durumunda tedaviertelenmelidir ve uygun tedavi daha ileride izleme atlında başlatılmalıdır. Hastalar herhangi birenfeksiyon belirtisi yada bulgusu göstermeleri durumunda enfeksiyonların zamanında teşhisinikolaylaştırmak adına erken tıbbi yardım alma konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalara birhasta uyarı kartı verilmelidir.

Aşılar

Canlı ya da canlı-attenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmemiş olduğundan satralizumab ile eşzamanlı verilmemelidir. Canlı aşılama ile satralizumab tedavisinin başlangıcı arasındaki süre,immünomodülatör ve immünsupresif ajanlara ilişkin güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarakbelirlenmelidir.

Aşıların satralizumab kullanan hastalardaki etkilerine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Satralizumab tedavisinin başlangıcından önce, tüm hastaların tüm aşılamalarının mevcutaşılama kılavuzlarına uygun olarak güncel hale getirilmesi önerilmektedir.

Karaciğer enzimleri

Hafif ila orta şiddette karaciğer transaminaz yüksekliği satralizumab tedavisinde gözlenmiştir, yüksekliklerin çoğu 5x NÜS seviyesinin altında (bkz. Bölüm 4.8).

ALT ve AST düzeyleri, tedavinin ilk üç ayında her dört haftada bir, sonra bir yıla kadar her üç ayda bir, sonra klinik olarak gerektiğinde kontrol edilmelidir.

ALT veya AST >5x NÜS olan hastalarda satralizumab tedavisi bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Nötrofil sayısı

Satralizumab tedavisi sonrasında nötrofil sayısında düşüş gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Nötrofil sayısı tedavinin başlamasından 4 ila 8 hafta sonra takip edilmelidir ve sonrasında klinikolarak belirtildiği şeklinde izlenmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4

Popülasyon farmakokinetik (FK) analizleri, AZA, OC'ler veya MMF'nin satralizumab klerensi üzerinde herhangi bir etkisini saptamamıştır.

Hem in vitro hem de in vivo çalışmalar, spesifik hepatik CYP450 enzimlerinin ekspresyonunun (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4), IL-6 gibi sitokinler tarafından baskılandığınıgöstermiştir.

Bu nedenle CYP450 3A4, 1A2, 2C9 veya 2C19 substratları ile tedavi alan hastalarda, özellikle tedavi indeksi dar olanlarda (varfarin, karbamazepin, fenitoin ve teofilin gibi), satralizumabtedavisine başlarken veya keserken dikkatli olunmalıdır ve doz gerekli olduğundaayarlanmalıdır.

Satralizumabın uzun süreli terminal yarılanma ömrü göz önüne alındığında, etkisi tedaviyi bıraktıktan birkaç hafta sonraya kadar devam edebilir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve kontrasepsiyon uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Satralizumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar (maymunlar) üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesiyle ilgili zararlı etkilerinolmadığını göstermektedir (bk. Bölüm 5.3).

Önlem olarak, hamilelik sırasında ENSPRYNG kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Laktasyon dönemi

Satralizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Doğumdan sonraki ilk günlerde IgG'nin anne sütüne geçtiği biliniyor, kısa süre sonra da düşük konsantrasyonlara düşer. Sonuçolarak, bu kısa süre boyunca anne sütüyle beslenen bebekler için bu risk göz ardı edilemez. Busüre geçtikten sonra da Enspryng'in emzirme döneminde kullanımı ancak klinik olarakgerekliyse düşünülebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Satralizumabın insan fertilitesi üzerindeki etkilerine ilişkin klinik veriler mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, kadın ve erkek fertilitesi üzerinde bozulma göstermemiştir (bkz. Bölüm5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ENSPRYNG'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi ihmal edilebilir düzeydedir veya hiç yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

5

Gözlemlenen en sık bildirilen advers reaksiyonlar: baş ağrısı (%19,2), artralji (%13,5), beyaz kan hücresi sayısında azalma (%13,5), hiperlipidemi (%13,5) ve enjeksiyonla ilgili reaksiyonlar(%12,5).

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Tablo 3'te klinik çalışmalarda satralizumabın monoterapi olarak veya IST ile kombine olarak kullanımıyla ilişkili olarak bildirilen advers reaksiyonlar özetlenmektedir.

Klinik çalışmalarda saptanan advers reaksiyonlar (Tablo 3) MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her 100 hasta yılı başına advers olayların sayısı kullanılarakve sıklık şekilleriyle gösterilmiştir. Her advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen sıklıkkategorisi, sıklık şekillerine ve şu düzene dayanmaktadır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek(<1/10.000).

Tablo 3: Yan etkiler

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamasıEnjeksiyonla İlişkili Reaksiyonlar (IRRler)

Satralizumab ile monoterapi olarak veya IST ile kombine olarak tedavi edilen hastalarda bildirilen IRR'ler ağırlıklı olarak hafif ya da orta şiddetteydi ve çoğunlukla enjeksiyondan

6

sonraki 24 saat içinde gerçekleşmiştir. En yaygın olarak bildirilen sistemik semptomlar diyare ve baş ağrısı olmuştur. En yaygın olarak bildirilen lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıkızarıklık, eritem, kaşıntı, döküntü ve ağrı olmuştur.

Vücut ağırlığı

Çift körlü satralizumab (monoterapi yada IST ile kombine olarak) tedavisi ile sadece plasebo (veya plasebo artı IST) alan hastalar ile kıyaslandığında, hastalarda gözlemlenen >%15 vücutağırlığı artışı %2,7'den %3,8'e çıkmıştır.

Laboratuvar anormallikleri

Nötrofiller

Çift-kör tedavi döneminde, azalmış nötrofiller, plasebo (veya plasebo artı IST) alan hastaların %21,6'sına kıyasla, satralizumab ile tedavi edilen (monoterapi olarak veya IST ile kombineolarak) hastaların %31,7'sinde gözlemlenmiştir. Nötrofillerdeki azalmaların çoğunluğu geçiciveya aralıklı olmuştur.

Satralizumab alan hastaların %9,6'sının nötrofilleri, plasebo (veya plasebo artı IST) alanların %5,4'üne kıyasla 1 x 10⁹/l'den düşüktür.

Trombosit

Çift-kör tedavi döneminde, platelet sayısındaki azalma (< 150 x 10⁹/l), plasebo (veya plasebo artı IST) alan hastaların %9,5'ine kıyasla satralizumab ile tedavi edilen (monoterapi olarak veyaIST ile kombine olarak) hastaların %24,0'ünde gözlemlenmiştir. Azalmış platelet sayılarıkanama olayları ile bağlantılı değildir.

Trombosit düzeylerinin azalması çoğunlukla geçiciydi ve 75 x 10⁹/l'nin altında değildi.

Karaciğer enzimleri

Çift-kör tedavi döneminde, AST veya ALT yüksekliği, plasebo veya plasebo artı IST alan hastaların sırasıyla %12,2 ve %13,5'ine kıyasla satralizumab ile tedavi edilen (monoterapiolarak veya IST ile kombine olarak) hastaların %27,9 ve %18,3'ünde gözlemlenmiştir.Artışların çoğu 3x NÜS altındaydı, geçiciydi ve ENSPRYNG'e ara verilmeden iyileşmiştir.

ALT veya AST >3x NÜS yüksekliği satralizumab ile tedavi edilen (monoterapi olarak veya IST ile kombine olarak) hastaların sırasıyla %2,9 ve %1,9'unda gerçekleşmiştir. Bu yükselişler,total bilirubinde artış ile ilişkili değildir.

5x NÜS üzerinde ALT yüksekliği, IST ile kombine olarak satralizumab alan bir (%1) hastada tedavi başlangıcından 4 hafta sonra gözlemlenmiştir, tedavi bırakılmasından sonranormalleşmiş ve satralizumab ile bir daha tedaviye başlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Lipid parametreleri

Çift-kör tedavi döneminde, satralizumab alan hastaların (monoterapi olarak veya IST ile kombine olarak) %10,6'sı, plasebo (veya plasebo artı IST) alan hastaların %1,4'üne kıyasla totalkolesterolde 7,75 mmol/l üzerinde yükselme deneyimlenmiştir; satralizumab alan hastaların%20,2'ü plasebo alan hastaların %10,8'ine kıyasla trigliseridlerde 3,42 mmol/l üzerindeyükselme deneyimlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

7

Satralizumabın güvenliliği ve etkililiği >12 yaşında olan 9 çocukta çalışılmıştır. 12 yaşından itibaren çocuklardaki advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinlerdekiyle aynıolması beklenmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta:[email protected], tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı

Doz aşımı durumunda, hasta yakın denetime alınmalı, semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerekli durumlarda destekleyici önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, İnterlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC19

Etki mekanizması

Satralizumab, çözünür ve hücre duvarına bağlı insan IL-6 reseptörüne (IL-6R) bağlanan ve böylece bu reseptörlerden sinyal iletimini önleyen bir rekombinant hümanize IgG2 monoklonalantikordur (mAb).

IL-6 seviyeleri, NMO ve NMOSB hastalarında, hastalık aktivitesi dönemlerinde serebrospinal sıvıda ve serumda yükselmiştir. IL-6 fonksiyonları; NMO ve NMOSB patogenezinde temelolarak B hücresi aktivasyonu, B hücrelerinin plazmablastlara farklılaşması ve merkezi sinirsistemindeki (MSS) astrositler tarafından eksprese edilen bir su kanalı proteini olan Aquaporin-4 (AQP4)'e karşı patolojik antikorların üretimi, Th17 hüresi aktivasyonu ve farklılaşması,düzenleyici T hücre inhibisyonu ve kan beyin bariyeri geçirgenliği değişimi olarakbelirtilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

NMO ve NMOSB'da satralizumab ile klinik çalışmalarda, C-reaktif protein (CRP), fibrinojen ve komplemanda (C3, C4 ve CH50) azalmalar gözlemlenmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Satralizumabın etkililiği ve güvenliliği, AQP4-IgG seropozitif veya seronegatif NMO tanısı (Wingerchuck 2006 kriterleri) veya AQP4-IgG seropozitif NMOSB tanısı (Wingerchuk 2007kriterleri) olan hastalarda iki faz III klinik çalışmasında değerlendirilmiştir.

BN40898 çalışmasına, stabil IST ilaç tedavisi gören, taramadan önceki son 2 yılda en az 2 relaps olan (taramadan önce 12 ay içerisinde en az 1 relaps olan) ve 0 ila 6,5 arasındagenişletilmiş engellilik durumu ölçeği (EDSS), 12-74 yaş arası yetişkin ve adolesan NMOSBhastalar dahil edilmiştir. BN40900 çalışmasına ise, IST geçmişi olmayan, en az 1 relaps veyailk atak taramadan önce son 12 ay içerisinde olan ve EDSS 0 ila 6,5 arasında ölçülen, 18-74 yaşarası yetişkin NMOSB hastaları dahil edilmiştir.

8

Her iki çalışmaya da yaklaşık %30 AQP4-IgG seronegatif NMO hastaları dahil edilmiştir.

Her iki çalışmada birincil etkililik ölçütü, hasta tarafından semptomlar bildirildikten sonra (doğrulanmış relaps) 7 gün içinde uygulanan EDSS ve Fonksiyonel Sistem Skorlarına (FSS)değerlendirmesine dayanan ve bağımsız bir Klinik Sonlanım Noktası Komitesi ile (CEC)tarafından doğrulanmış ilk relaps zamanına bağlı değerlendirilmiştir.

Çalışma BN40898 (SA-307JG veya SAkuraSky olarak da bilinmektedir)

Çalışma BN40898, stabil IST ile kombine olarak satralizumab etkisini değerlendiren randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmaydır (15 mg/güne kadarOC [prednizolon eşdeğeri], 3 mg/kg/güne kadar AZA veya 3000 mg/güne kadar MMF;adolesanlar AZA ve OC veya MMF ve OC kombinasyonu almıştır). Çalışmaya, 83 AQP4-IgGseropozitif ve seronegatif erişkin hasta dahil edilmiştir (76 adolesan dahildir). Hastalar, ilk üçENSPRYNG 120 mg tek dozunu veya eşleşen plasebosunu karın ve femoral bölgeye SCenjeksiyon olarak ilk 4 hafta her 2 haftada bir ve daha sonra her 4 haftada bir almışlardır.

Çalışma tasarımı ve çalışma popülasyonunun temel özellikleri Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 4: Çalışma BN40898 için Araştırma Tasarımı ve Başlangıçtaki Özellikler

9

** Kurtarma tedavisi ile tedavi edilen ve doğrulanmış bir relaps olmayan hastaların, çalışmanın OLE dönemine girmesine izin verildi ve birincil etkinlik analizinden muhaf tutuldu***Adolesan hastalarda kombinasyona izin verilir.

Çalışma BN40900 (SA-309JG veya SAkuraStar olarak da bilinmektedir)

Çalışma BN40900, satralizumab monoterapisinin plaseboya kıyasla etkisini değerlendiren randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü klinik bir çalışmadır. Çalışmaya, 95 AQP4-IgG seropozitif ve seronegatif erişkin hasta dahil edilmiştir. Hastalar, ilk üç satralizumab 120mg tek dozunu veya eşleşen plasebosunu karın ve femoral bölgeye SC enjeksiyon olarak ilk 4hafta her 2 haftada bir ve daha sonra her 4 haftada bir almışlardır.

Çalışma tasarımı ve çalışma popülasyonunun temel özellikleri Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5: Çalışma BN40900 için Araştırma Tasarımı ve Başlangıçtaki Özellikler

10

* Tedavi amaçlı (ITT)

Primer etkililik

AQP4-IgG seropozitif hastalarda doğrulanmış relaps deneyimleme bağıl riski, Çalışma BN40898'de %79 (Tehlike Oranı HR [%95 GA]: 0,21 [0,06-0,75]), Çalışma BN40900'da %74(HR [%95 GA]: 0,26 [0,11-0,63]) azalmıştır (Şekil 1 ve Şekil 2). BN40898 ve BN40900çalışmalarının verileri toplandığında, IST ile birlikte veya monoterapi olarak satralizumabtedavisi, AQP4-IgG seropozitif hastalarda %75 toplam risk azalmasına yol açmaktadır (HR[%95 GA]; 0,25 (0,12-0,50]). 48 haftada, IST ile kombine olarak veya monoterapi olaraksatralizumab ile tedavi edilen AQP4-IgG seropozitif hastaların plasebo ile kıyaslandığındasırasıyla %85,7 ve %58,7'si doğrulanmış relapssız olarak kalmıştır. 96 haftada, IST ile kombineolarak veya monoterapi olarak satralizumab ile tedavi edilen AQP4-IgG seropozitif hastalarınplasebo ile kıyaslandığında sırasıyla %81,4 ve %47,2'i doğrulanmış relapssız olarak kalmıştır.AQP4-IgG seronegatif hastalarda etkililik anlamlı bulunmamıştır.

Şekil 1: Çalışma BN40898 - AQP4-IgG seropozitif hastalarda çift kör tedavi döneminde ilk doğrulanmış relapsın zamanı

Şekil 2: Çalışma BN40900 - AQP4-IgG seropozitif hastalarda çift kör tedavi döneminde ilk doğrulanmış relapsın zamanı

No of Patients at Risk

Placebo

AQP4-IgG seropozitif hastalarda satralizumab ile tedavi yıllıklandmlmış doğrulanmış relaps oranı (ARR) plasebo ile kıyaslandığında BN40898 çalışmasında %88 (olasılık oranı[RR]=0,122, %95 GA: 0,027-0,546; p=0,0039), BN40900 çalışmasında ise %90 (RR=0,096,%95 GA: 0,020-0,473; p=0,0086) azalmıştır.

Plasebo ile tedavi edilen hastalarla kısaylandığında, kurtarma tedavisi ihtiyacı (örn. kortikosteroidler, intravenöz immünoglobulin ve/veya aferez [plazmaferez veya plazmadeğişimi dahil]) satralizumab ile tedavi edilen AQP4-IgG seropozitif hastalarda BN40898çalışmasında %61 (olasılık oranı [OR]= 0,3930, %95 GA:0,1343 -1,1502; p=0,0883) veBN40900 çalışmasında %74 (OR = 0,2617, %95 GA: 0,0862 - 0,7943; p=0,0180) azalmıştır.

Önemli sekonder sonlanım noktası

BN40898 ve BN40900 çalışmalarında ağrı veya yorgunlukta başlangıca göre 24. haftada önemli bir değişim ile karşılanmamıştır.

Acık-etiketli uzatma

Açık-etiketli uzatma (OLE) dönemi de dahil olmak üzere daha uzun vadeli verilerin analizleri (kurtarma tedavisi ile tedavi edilen relapsa dayalı) satralizumab ile ek tedavi olarak yadamonoteraip şeklinde tedavi edilen AQP4-IgG seropozitif hastaların %58 ve %73'ünün sırasıyla120 haftalık tedaviden sonra relapssız olarak kalmıştır.

İmmünojenisite

Faz III BN40898 çalışmasında (IST ile kombine olarak) ve Faz III BN40900 çalışmasında (monoterapi olarak), çift-kör dönemde satralizumab alan hastaların sırasıyla %41 ve %71'indeanti-ilaç antikorları (ADA'lar) görülmüştür. ADA'ların satralizumab bağlanmasını nötralizeetme yetenekleri bilinmemektedir.

12

Maruziyet, ADA pozitif hastalarda daha azdır ancak ADA'ların güvenlililiğe etkisi ve ne etkililik üzerine net etkisi ne de hedef birleşimini belirten farmakodinamik belirteçler yoktu r.

Satralizumab ile tedavi, bu çalışmalardaki ADA oranları farklılığına rağmen, faz III çalışmalarındaki hastalardakine benzer bir doğrulanmış relaps riskinde düşüşe yol açmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Çalışma BN40898'e, 7 adolesan hasta dahil edildi. Ortalama yaşları 15,4 yaş ve medyan vücut ağırlığı 79,6 kg idir. Çoğunluk kadındı (n=6). Dört hasta Beyaz, 2'si Siyahi/Afrikalı Amerikalıve 1'i Asyalıydır. Üç (%42,9) adolesan hasta taramada AQP4-IgG seropozitifti (2'si plasebogrubunda ve 1'i satralizumab grubunda). Çift kör dönemde, plasebo grubundaki 3 adolesanın1'i ve satralizumab grubundaki 4 adolesanın 1'i doğrulanmış relaps deneyimledi. Küçükörneklem boyutu nedeniyle, bu alt grupta ilk doğrulanmış relaps zamanının birincil sonlanımnoktası için tehlike oranı hesaplanmamıştır.

Avrupa İlaç Kurumu, NMO tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt setinde ENSPRYNG ile çalışmaların sonuçlarının sunulması yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrikkullanım bilgisi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Satralizumabın farmakokinetiği, Japon ve Beyaz ırktan sağlıklı gönüllülerde ve NMO ve NMOSB hastalarında karakterize edildi. Önerilen dozu kullanan NMO ve NMOSB hastalarınınfarmakokinetiği 154 hastanın veri tabanına dayalı popülasyon FK analizi yöntemi kullanılarakkarakterize edilmiştir.

NMO veya NMOSB hastalarında satralizumabın konsantrasyon-zaman seyri paralel lineer ve hedef aracılı (Michaelis-Menten) eliminasyon ve birinci derece SC emilim ile iki kompartmanlıpopülasyon FK modeli yoluyla doğru olarak tanımlanmıştır. Satralizumab klerensi ve hacimparametreleri vücut ağırlığına göre allometrik olarak ölçeklendirilmiştir (sırasıyla, klerens vehacim parametreleri için sabit kuvvet katsayısı ile kuvvet fonksiyonu, 0,75 ve 1 ). 123 kg'dandaha ağır (ağırlık dağılımının 97,5. persentili) hastaların klerens ve Vc değerlerinin, 60 kg birhastaya göre, sırasıyla %71,3 ve %105 yükselmesi ile vücut ağırlığının anlamlı bir kovaryantolduğu gösterilmiştir.

Sabit durum farmakokinetiğine, yükleme döneminden (8 hafta) sonra, Cmin, Cmaks ve EAA için ulaşılmıştır (ortalama (±SS): Cmin: 19,7 (12,2) mcg/ml, Cmaks: 31,5 (14,9) mcg/ml ve EEA: 737(386) mcg.ml/gün.

Emilim

Satralizumabın emilim hızı sabiti 0,0104 /saat şeklinde bulunmultur, bu da önerilen dozda, yaklaşık 3 gündeki absorpsiyon yarılanma ömrüne denktir (bkz. Bölüm 4.2). Biyoyararlanımyüksek bulunmuştur (%85,4).

Dağılım

Satralizumab bifazik dağılım gösterir. Santral dağılım hacmi 3,46 L, periferik dağılım hacmi 2,07 L idi. Kompartmanlar arası klerens14 mL/saat.

Biyotransformasyon

13

Satralizumab metabolizması monoklonal antikorlar temelde katabolizma ile temizlendiği için direk olarak çalışılmamıştır.

Eliminasyon

Satralizumab toplam klerensi konsantrasyona bağımlıdır. Lineer klerens (NMO ve NMOSB hastalarında önerilen doz kullanılarak sabit durumda total k lerensin yaklaşık yarısını oluşturan)2,5 mL/saatolarak tahmin edilmiştir. İlgili terminal

tm,

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlar

NMO veya NMOSB erişkin hastalarının popülasyon farmakokinetik analizi yaş, cinsiyet ve ırkın satralizumab farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediğini göstermiştir. Vücut ağırlığısatralizumab farmakokinetiğini etkilemesine rağmen, herhangi bir demografik için dozayarlaması önerilmememektedir.

Pediyatrik popülasyon

Erişkin doz rejimi alan 8 adolesan hastadan [13-17 yaş] elde edilen veriler, satralizumab için popülasyon FK parametrelerinin erişkin popülasyondakinden anlamlı farklılığı olmadığınıgösterdi. Dolayısıyla, doz ayarlaması gerekmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

65 ve üzeri yaştaki hastalarda satralizumab FK'sını araştırmak için çalışmalar yapılmamıştır ancak 65 ve 74 yaş arasındaki NMO veya NMOSB hastaları BN40898 ve BN40900çalışmalarına dahil edilmiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek bozukluğunun satralizumab FK'sı üzerine etkisi ile ilgili resmi çalışma yapılmamıştır. Ancak, hafif böbrek bozukluğu olan hastalar (kreatinin klerensi < 80 ml/dk ve > 50 ml/dk)BN40898 ve BN40900 klinik çalışmalarında dahil edilmiştir. Beklenildiği gibi, satralizumabklerensinin bilinen mekanizmalarına dayalı olarak bu hastalardaki FK etkilenmemiştir vedolayısıyla doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğunun satralizumab FK'sı üzerine etkisi ile ilgili resmi çalışma yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve üreme ve gelişim toksisitesine ilişkin çalışmalara dayanarak, klinik dışı verilerde insanlar için ö zel bir tehlikeortaya çıkmamıştır.

Karsinojenite

Satralizumabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için kemirgenlerde karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Proliferatif lezyonlar sinomolgus maymununda 6 aylık kroniktoksisite çalışmasında gözlenmemiştir.

Genotoksisite

14

Satralizumabın mutajenik potansiyelini belirlemek için herhangi bir çalışma yapılmadı. Antikorların DNA üzerinde etkiye sebep olması beklenmemektedir.

Üreme Toksikolojisi

Gebe maymunlarda ve onların yavrularında satralizumab ile prenatal tedavi ve postnatal maruziyet; maternal hayvanlar, fetal gelişim, gebelik sonucu veya infant sağ kalımı ve öğrenmeyeteneği de dahil gelişimi üzerinde herhangi bir advers reaksiyon ortaya çıkarmamıştır.

Anne sütünde satralizumab konsantrasyonları çok düşüktür (karşılık gelen maternal plazma düzeyinin <%0,9'u).

Fertilite

Maymunlarda satralizumab kronik tedavisinin kadın ve erkek üreme organları üzerinde etkisi görülmemiştir.

Sitokin salınım sendromu

İnsan kanıyla yapılan in vitro çalışmalara dayanarak, satralizumab ile proinflamatuvar sitokinlerin salınımı riski, insidans ve sitokin artışı yönünden düşük olarak değerlendirilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

L-Histidin L-Aspartik AsitL-ArjininPoloksamer 188Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Uygunluk çalışmaları bulunmadığı takdirde bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Kullanıma hazır olana kadar buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız. Dondurmayınız. Donmuş ise enjektörü kullanmayınız. Enjektörü her zaman kuru tutunuz.

Işıktan ve nemden korumak için kullanıma hazır enjektörleri kutusunun içinde tutunuz.

Eğer açılmamış ve dış kartonundan çıkarılmamış haldeyse, enjektör gerektiğinde buzdolabından çıkarılıp geri konulabilir. Oda sıcaklığında saklanması durumunda, buzdolabıdışında geçirebileceği toplam süre 30°C'yi aşmayan bir sıcaklıkta 8 günü aşmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kullanıma hazır enjektör (polimer) içinde klorine butil kauçuk polipropilen sert iğne kalkanı bulunan destekli, paslanmaz çelik iğne ve klorine butil kauçuk piston tıpa ile mühürlenmiş 1 mlsolüsyon. Kullanıma hazır enjektör etiketlenmiştir ve iğne güvenlilik cihazı (NSD), pistonçubuğu ve uzatılmış parmak kenarlığı (EFF) ile birleştirilmiştir.

1 adet kullanıma hazır enjektör.

15

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ENSPRYNG iğne güvenlilik cihazı ile birleştirilmiş tek dozluk kullanıma hazır enjektör içerisinde tedarik edilmektedir. Kutuyu buzdolabından çıkardıktan sonra, mühürlü kutuyuaçınız ve kullanıma hazır enjektörü gövdesinden tutarak dikkatlice kutusundan çıkarınız.Uygulama sürecini başlatmadan önce 30 dakika bekleyerek kullanıma hazır enjektörün odasıcaklığına ulaşmasına izin vermek önemlidir.

Sıvı bulanık, rengi bozulmuş veya gözle görülür partikül içeriyorsa veya kullanıma hazır enjektörün herhangi bir parçası hasarlı görünüyorsa ilacı kullanmayınız.

Kapak çıkartıldıktan sonra, ilacın kuruyarak iğneyi tıkamasını engellemek için enjeksiyon 5 dakika içerisinde başlatılmalıdır. Kullanıma hazır enjektör kapak çıkartıldıktan sonra 5 dakikaiçerisinde kullanılmazsa, delinmeye dayanıklı bir kaba atılmalı ve yeni bir kullanıma hazırenjektör kullanılmalıdır.

ENSPRYNG uygulaması hakkında kapsamlı talimatlar kullanma talimatında verilmiştir .

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi Uniq İstanbulAyazağa Cad. No:4, D/10134396 Maslak, Sarıyer- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/269

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhast tarihi: 12.05.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

16