İgnis 5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İGNİS 5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Aripiprazol monohidrat 5,2 mg (5 mg aripiprazole eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) 16,6 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, bir yüzü çentikli, oblong tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İGNİS yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlarının tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında)endikedir.

İGNİS yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodların tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması vereküransın önlenmesinde endikedir.

İGNİS, antidepresan tedaviye dirençli majör depresyon hastalarında antidepresan tedaviyi güçlendirmek için ekleme tedavisi olarak endikedir.

İGNİS pediyatrik hastalarda (6-17 yaş) başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmaküzere, otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitenin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

Şizofrenide

İGNİS'in önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. İGNİS'in idame dozu günde 15 mg'dır. Klinikçalışmalarda İGNİS'in 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlükmaksimum doz 30 mg'ı aşmamalıdır.

saatten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün doz aralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün'ün üzerindeki dozlarıngüvenliliği klinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodların tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük dozayarlamalarında, klinik durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Majör depresif epizodlarda

İGNİS'in antidepresanlara ilave tedavi olarak önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 5 mg/gün'dür. İGNİS antidepresanlarlakombine olarak uygulandığında 5 ila 15 mg/gün dozlarında etkilidir. Günlük dozayarlaması en az 1 haftalık aralıklarla kademelendirilerek yapılmalıdır. Maksimumgünlük doz 15 mg'ı aşmamalıdır. Tolerabilite nedeni ile gerektiğinde dozun 2 mg'aazaltımı göz önüne alınabilir.

Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5 mg'a titreedilerek önerilen günlük doz 10 mg'a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takipeden doz artışları, günlük maksimum doz 30 mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarlauygulanmalıdır.

İGNİS, 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan faydagörebilirler.

Otistik Bozukluk ile İlişkilendirilen İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş)

İGNİS'in önerilen hedef dozu günde bir kere uygulanan 5 ila 10 mg/gün olup maksimum doz günde bir kere 15 mg'dır. İGNİS dozu tolerabilite ve yanıt doğrultusunda kişiye göreayarlanmalıdır.

Tedaviye 2 mg/gün ile başlanmalıdır. Daha sonra doz 5 mg/gün'e çıkartılmalı, ardından arttırılarak 10 mg/gün ya da gerekiyorsa, 15 mg/gün'e çıkılmalıdır. 5 mg/gün'e kadarolan doz ayarları kademeli olarak yapılmalı, aralıklar en az 1 hafta olmalıdır.

Uygulama şekli

Ağız yoluyla alınır.

İGNİS tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır.

Daha düşük dozdaki tedaviler, 5 mg çentikli tablet ikiye bölünerek uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

2/23

Karaciğer yetmezliği:(bkz; bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Aripiprazolün 6 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:(bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet:(bkz; bölüm 5.2).CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçları kullanan hastalarda(bkz; bölüm 4.5):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz; bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz; bölüm 4.5).

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun %25'ine kadar azaltılması gözönünde bulundurulmalıdır.

CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yarısına (%50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekildeayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (%25) olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Aripiprazol doğrudan antidepresan tedavi amaçlı kullanılmamalıdır.

3/23Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:

Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya datedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir

(bkz; bölüm4.8).

Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşliketmelidir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskiniazaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Kardiyovasküler bozukluklar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığıya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon, hipovolemi veantihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzerehipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, aripiprazol iletedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucuönlemler alınmalıdır.

QT uzaması:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesinde QTuzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Tardif diskinezi:

1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antipsikotik tedavisüresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, aripiprazol alan hastalarda tardifdiskinezi belirti ve bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacı kesilmesidüşünülmelidir. Bu bulgular geçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahiortaya çıkabilir

(bkz; bölüm 4.8).

Diğer ekstrapiramidal semptomlar:

Pediyatrik klinik çalışmalarda aripiprazol ile tedavi sırasında akatizi ve parkinsonizm gözlemlenmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastada diğer ekstrapiramidal belirti vesemptomları gözlenirse, doz azaltması ve yakın klinik gözlem değerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):

NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir NMS vakalarıbildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği, mental durumdadeğişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız ya da kan basıncı,taşikardi, aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kesin olarak NMS ile ilişkiliolmamakla birlikte, kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akutböbrek yetmezliği de görülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya daNMS'nin diğer klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse,aripiprazol dahil bütün antipsikotik ilaçlar kesilmelidir

(bkz; bölüm 4.8).

4/23

Nöbet:

Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakaları raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumları olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır

(bkz; bölüm 4.8.).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:_

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların

tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

_

Mortalitede artış:(bkz; bölüm 4.8).

Serebrovasküler advers olaylar:

Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil

serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78-88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedaviedilen hastaların %0,6'lık kısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların%1,3'ünde serebrovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarakanlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında,aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküler advers olaylar içinistatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır. Aripiprazol, demansla ilişkilipsikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir

(bkz; bölüm 4.8).

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecede olduğu ve ketoasidoz,hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastaların şiddetlikomplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailede diyabetöyküsü olmasıdır. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemibağlantılı advers olayların (diabeti de içeren) insidans oranlarında ya da anormal glisemilaboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılıklargözlenmemiştir. Aripiprazol ile ya da diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilenhastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudan karşılaştırmalara izinverecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. Aripiprazolü de içeren diğer atipikantipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularına karşı(polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetesmellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşıdüzenli olarak izlenmelidir

(bkz; bölüm 4.8).

Hipersensitivite:

Alerjik bulgularla karakterize edilen hipersensitivite reaksiyonları diğer ilaçlarla olduğu gibi aripiprazol ile de ortaya çıkabilir

(bkz; bölüm 4.8).

Kilo artıı:

Bdge DoKi^loza^iş^§gnei^li1^kleşiz_>g^fken^ik'3vek^bip^olar m_ea_gn^ikak^hp^aıir^aeia£^dpa^,/eşmorL^by^idgiielre_s^raeHk^kileo- art^™

sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şekline bağlı olarak

5/23

görülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. Aripiprazol reçetelenmiş hastalarda, pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genellikle diyabethikâyesi, tiroid bozukluğu ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörütaşıyan hastalardadır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışınasebep olduğu gösterilmemiştir

(bkz. Bölüm 5.1).

Bipolar manisi olan adolesan hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda, 4 haftalık tedavi sonrasında aripiprazolün kilo alımıyla ilişkilendirildiği görülmüştür. Bipolar manisi olanadolesan hastalarda kilo artışı izlemi yapılmalıdır. Kilo artışı klinik olarak belirgin ise dozazaltma dikkate alınmalıdır

(bkz; bölüm 4.8).

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlardikkatli kullanılmalıdır.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol reçete edilen hastalar arasında, daha önceden kumar oynama öykülerine sahip olup olmadıklarına bakılmaksızın pazarlama sonrası raporlarda patolojik kumar oynamabildirilmiştir. Daha önceden patolojik kumar oynama öyküsüne sahip hastalar artmış riskaltında olabilirler ve daha dikkatli izlenmelidirler

(bkz; bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası vaka raporlarında hastaların kumar oynama için yoğun arzu yaşantıladıkları ve aripiprazol kullanırken bu arzuyu kontrol edemedikleri önesürülmüştür. Daha az bildirilen diğer kompulsif davranışlar; cinsel arzular, alışveriş,yemek yeme/ tıkınarak yeme ve diğer dürtüsel ya da kompulsif davranışlardır. Hastalarbu davranışları anormal olarak tanımlamadıklarından aripiprazol reçete eden hekimlerinhastalarına/hasta yakınlarına yeni başlayan ya da yoğun olan, kumar oynama isteği,kompulsif cinsel dürtüler, kompulsif alışveriş, tıkınarak ya da kompulsif yemek yeme vb.kompulsif arzularla ilgili sorular sormaları önemlidir. Dürtü kontrol belirtilerinin alttayatan bozuklukla da ilişkili olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Hepsinde olmasada bazı vakalarda, doz azaltımı ya da tedavi kesilmesi sonrası dürtüsellikte azalmabildirilmiştir. Kompulsif davranışlar eğer fark edilmezlerse hastanın kendisine ya dabaşkalarına zarar vermesi ile sonuçlanabilir. Hastada bu tarz dürtüler fark edildiğinde dozazaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak a1-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n=2.467) yapılanplasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilenadvers etkilerin insidansı şöyledir: Ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0,3; aripiprazol,%1); ortostatik sersemlik (plasebo, %0,3; aripiprazol, %0,5) ve senkop (plasebo, %0,4;aripiprazol, %0,5). 6-17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatikhipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon(plasebo, %0; aripiprazol, %0,5); ortostatik sersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, %0,3) vesenkop (plasebo, %0; aripiprazol, %0,2) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oralaripiprazol ile tedavi edilen hastaların %0,8'inde (112/13.543) ortostatik hipotansiyongörülmüştür.

6/23

Vücut sıcaklığı ayarı:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışa neden olabilecekyoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçlarla birliktealımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusu olabileceğihastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

İlacın kötüye kullanımı ve bağımlılık:

Kötüye kullanım: Aripiprazol, ilacın kötüye kullanımı, tolerans gelişimi veya fiziksel bağımlılık potansiyeli bakımından insanlar üzerinde sistematik olarak çalışılmamıştır. Bunedenle, ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatli değerlendirilmelidir ve buhastalar aripiprazol kullanırken herhangi bir yanlış kullanım veya kötüye kullanımbelirtisi açısından yakından izlenmelidir (tolerans gelişimi, doz artışı, ilaç aramadavranışı gibi).

Bağımlılık: Klinik çalışmalarda herhangi bir ilaç arama davranış eğilimi açığa çıkmamış olmasına rağmen, bu gözlemler sistematik değildir ve bu sınırlı deneyimler esas alınarakherhangi bir aktif santral sinir sistemi ilacının piyasaya verildikten sonra, ne ölçüde yanlışkullanılacağını, saptırılacağım ve/veya kötüye kullanılacağını tahmin etmek mümkündeğildir.

Uyku apnesi sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uykuapnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda İGNİSkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Dikkat Eksikliği — Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) komorbiditesi olan hastalar:

Bipolar I bozukluk ve ADHD'nin yüksek sıklıklı komorbiditesine rağmen aripiprazol ile stimulanların birlikte kullanılmasına ilişkin az güvenlilik verisi bulunmaktadır. Busebeple, bu ilaçların birlikte uygulanması sırasında daha dikkatli olunmalıdır.

Düşme:

Aripiprazol, düşmeye neden olabilecek uyku hali, postüral hipotansiyon, motor ve duyusal dengesizliğe neden olabilir. Daha yüksek risk altındaki hastaları tedavi ederkendikkatli olunmalı ve daha düşük bir başlangıç dozu düşünülmelidir (örn., Yaşlı veyagüçten düşmüş hastalar; bkz. Bölüm 4.2).

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Laktoz:

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği, ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan

(bkz: bölüm 4.8)

birincil etkileri göz önüne alındığında, aripiprazol santral etki

Belge Do

gösteren diğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır.

7/23

Aripiprazol, aı-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırma potansiyeline sahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanılırsa, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Başka ilaçların aripiprazol üzerindeki etkisi

:

Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar içindozaj ayarlaması gerekmemektedir.

Kinidin ve diğer güçlü CYP2D6 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır.Aktif metabolit olan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47oranında azalmıştır. Kinidinle birlikte uygulanması durumunda aripiprazol dozu, normaldozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetliCYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzdenbenzer doz azaltması uygulanmalıdır.

Ketokonazol ve diğer CYP3A4 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve Cmaks'ını sırasıyla %63 ve %37 oranındaarttırmıştır. Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranındaazalmıştır. Zayıf CYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ile birlikteuygulandığında, hızlı CYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazmakonsantrasyonları ile sonuçlanır. Aripiprazolün ketakonazol ya da diğer kuvvetliCYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyelyararı potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanmasıdurumunda aripiprazol dozu, normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. İtrakonazolve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkilergöstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır

(bkz; bölüm 4.2).

CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, aripiprazol dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.

Zayıf CYP3A4 (ör. diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, aripiprazol ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artışgörülmesi beklenebilir.

Karbamazepin ve diğer CYP3A4 indükleyiciler:

Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks veEAA'sının geometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekildedehidro-aripiprazolün Cmaks ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonrageometrik ortası sırasıyla tek başına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha

1•• ..1j•• Bu belge

düşüktür.

8/23

İGNİS karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, İGNİS dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital,primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesibeklenir ve bu yüzden benzer doz artırılması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, aripiprazol dozu önerilen doza indirilmelidir.

Famotidin, valproat ve lityum:

Aripiprazol valproat veya lityum ile birlikte kullanıldığında, klinik bakımdan aripiprazol konsantrasyonunda anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bu sebeple aripiprazol ile valproatveya lityumun birlikte kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Aripiprazolün başka ilaçlar üzerindeki etkisi

:

Klinik çalışmalarda, 10 mg/gün-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin) ve CYP3A4(dekstrometorfan) substratlarının metabolizması üzerinde hiçbir önemli etkigöstermemiştir. Ayrıca, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYP1A2'nin aracılığındakimetabolizmayı

in vitro

olarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle,aripiprazolün klinik olarak önemli bir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği biretkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.

Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydanagelmemiştir.

Serotonin sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda serotonin sendromu vakaları rapor edilmiştir ve bu duruma dair belirti ve bulgular özellikle seçici serotonin gerialım inhibitörü/seçiciserotonin noradrenalin gerialım inhibitörü (SSRI/SNRI) gibi diğer serotonerjik ilaçlarveya aripiprazol konsantrasyonunu yükselttiği bilinen ilaçlar ile birlikte kullanılanvakalarda gözlenmektedir

(bkz; bölüm 4.8).

Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara İGNİS kullanımı sırasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

9/23Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgilinedensel ilişkisi saptanamamıştır. Hayvan çalışmaları, potansiyel gelişimsel toksisiteyihariç bırakamadı

(bkz; bölüm 5.3).

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamilekalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, İGNİS hamilelikte yalnızca eğer beklenen yararfetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans,respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak yenidoğanbebekler dikkatle izlenmelidir.

İGNİS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Aripiprazol ve metabolitleri insan sütüne geçmektedir. İlacın anne için önemi veya emzirmenin bebek için önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi yönündebir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır

(bkz; bölüm 5.3)4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Aripiprazol santral sinir sistemi ve görme yetisi üzerine etkileri nedeniyle araç kullanma yetisi üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir. Bu etkiler sedasyon,sersemlik, senkop, görme bulanıklığı ve çift görmeyi içerir

(bkz; bölüm 4.8).4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: Her biri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların %3'ünden daha fazlasındaortaya çıkmıştır.

Advers Reaksiyon Tablosu

Aripiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonları klinik çalışmalar ve/veya pazarlamasonrası raporlanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddiistenmeyen etkilerle başlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devamedilmiştir.

10/23

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlananistenmeyen etkilerin sıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır.

Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni Nötropeni Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Alerjik reaksiyon (anafilaktikreaksiyon, dildeşişme, dilde veyüzde ödem,alerjik kaşıntı veyaürtikere eşlik edenanjiyoödem) Endokrin hastalıkları Hiperprolaktinemi Diyabetik hiperosmolar komaDiyabetikketoasidoz Metabolizma ve beslenme hastalıkları Diyabetes mellitus Hiperglisemi Hiponatremi Anoreksi Psikiyatrik hastalıkları Uykusuzluk (İnsomni) Anksiyete Huzursuzluk Depresyon Hiperseksüalite İntihar girişimi İntihar düşüncesiTamamlanmışintihar Patolojik kumar oynama Dürtü kontrol Bozukluğu Poriomani Agresyon Ajitasyon Sinirlilik Aşırı alışveriş yapma Aşırı yeme Sinir sistemi hastalıkları Akatizi Ekstrapiramidal bozukluklar Tremor Baş ağrısı Sedasyon Somnolans Sersemlik Tardiv diskinezi Distoni Huzursuz bacak sendromu Nöroleptik malign sendrom (NMS)Grand malkonvülsiyonSerotoninsendromuKonuşmabozukluğu Göz hastalıkları Bulanık görme Diplopi Fotofobi Okulerjik kriz Kardiyak ^ hastalıklar yYnUyZ 1AxSHY 3 S3k0 Taşikardi Belge Takip Adresi:https //w w w. turkiy e. go Ani açıklanamayan völöm-ıTorsades de

11/23

pointes Ventriküler aritmi Kardiyak arrestBradikardi Vasküler hastalıkları Ortostatik hipotansiyon Venöz tromboemboli (pulmoner embolive derin ventrombozu dahil)HipertansiyonSenkop Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Hıçkırık Uyku apnesi sendromu Aspirasyon pnömonisi Laringospazm Orofarengeal spazm Gastrointestinal hastalıkları Konstipasyon Dispepsi Bulantı Artmış tükürük sekresyonu Kusma Pankreatit Disfaji Diyare Karında rahatsızlık hissi Midede rahatsızlık hissi Hepato-biliyer hastalıkları Karaciğer yetmezliği Hepatit Sarılık Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü Işığa duyarlılık reaksiyonları Alopesi Hiperhidroz Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS) Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları Rabdomiyoliz Kas ağrısıKas katılığı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları İdrar tutamama İdrar retansiyonu Gebelik, puerperiyumdurumları veperinatalhastalıkları Neonatal yoksunluk sendromu Üreme sistemi vemememehastalıkları y Y nUyZ 1 AxS H Y 3 S3k0 imza ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https //w w w. turkiy e. go Priapizm v.tr/saglik-titck-ebys

12/23

Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları	Bitkinlik			Vücut ısısının ayarlanmasındabozukluk(hipotermi ya dayüksek ateş)Göğüs ağrısıPeriferik ödem
Araştırmalar				Vücut ağırlığında azalmaKilo artışıAlanin aminotransferaz düzeyinde artma(ALT) Aspartat aminotransferazdüzeyinde artma(AST) Gamma-glutamil transferazdüzeyinde artma(GGT) Alkalin fosfataz yüksekliğiQT uzamasıArtmış kan şekeridüzeyi Artmış glikozile hemoglobin düzeyiKan glukozdüzeyindedalgalanmaArtmış kankreatininfosfokinaz düzeyi

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Yetişkinler:

Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni:

Uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol iletedavi edilenlere (%57,3) oranla daha düşük ortalama (%25,8) EPS görülme sıklığı tespitedilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi görenhastalar için EPS'nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise%13,1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada,aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %14,8 ve olanzapin iletedavi gören hastalar için ise %15,1 olarak bulunmuştur.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar-

12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile

, t -iBu «bel ee.-fiüuealı elektronik imza ile imzalanmıştı^^-_tt•11•tj. 1

Belge Do^^n^Oe>r_Sweolate¹bb

g^ören

hastalar için %53,3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada

13/23

aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26,6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise %17,6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idamefazının plasebo kontrollü çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'ningörülme sıklığı %18,2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15,7 olarakbulunmuştur.

Ofistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite

- Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ila 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylardahil, rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda%18, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı isearipiprazol tedavisi alan hastalarda %3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur.Pediyatrik (6 ila 17 yaş) kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında Simpson AngusDerecelendirme Skalası aripiprazol ile plasebo arasında anlamlı fark göstermiştir(aripiprazol 0,1; plasebo - 0,4). Barnes Akatizi Skalası'ndaki değişiklikler ve istem dışıHareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol ve plasebo grupları arasında birbirinebenzer bulunmuştur.

Akatizi:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12,1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğuolan hastalar için %3,2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülmesıklığı aripiprazol ile tedavi görenler için %6,2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3,0'dır.

Distoni:

Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: Boyunkaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük ve/veyadilde şişkinlik. Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyonantipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve dahasıklıkla oluşabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında arttığıgözlemlenmiştir.

Prolaktin:

Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerindeartış ve azalmalar gözlenmiştir

(bkz; bölüm 5.1).

Laboratuvar parametreleri:

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde

(bkz; bölüm 5.1)

potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıylagerçekleştirilen aripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlıfarklılıklar olmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (KreatinFosfokinaz) seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarlakarşılaştırıldığında %3,5 ve plasebo alanlarda %2,0'dır.

Diğer bulgular:

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını,serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı,hiperglisemi ve

^lüm.

⁴Â⁴⁾esi :https://www. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14/23

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadeceaşağıdaki durumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (veplaseboya göre) daha sıklıkla rapor edilmiştir:

Somnolans/sedasyon ve ekstrapiramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10) ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>1/100, <1/10) rapor edilmiştir.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleriyetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrikhastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon veyorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskeletkatılığı, ağzın kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, kompülsif alışveriş ve tıkanırcasına veya kompulsif yemek yeme gözlenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1.260 mg'a kadarki akut doz aşımındaölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmişbelirti ve bulgular arasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi, ishal, bulantı vekusma bulunmaktadır. Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarkikazara doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olanbelirti ve semptom olarak somnolans, ekstrapiramidal bulgular ve geçici bilinç kaybıbildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvardeğerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişikliklergözlenmemiştir.

Doz aşımı tedavisi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımıihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemenbaşlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografikmonitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazoldoz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam

etmelidir

BuŞovenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doodu: lZw56ZW56S3k0YnUyYnUyZlAxSHY3S3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15/23

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını %51 ve Cmaks'ını %41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisindeetkin olabileceğini gösterir.

Hemodiyaliz:

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiçbir bilgi yoksa da aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazmaproteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olasıdeğildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler

ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HT1A reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2A reseptöründeki antagonistetkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjikhiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjikhipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İn vitro,

aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTia ve 5HT2A reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfaı-adrenerjik ve histamin Hıreseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşıkayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerleolan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0,5 mg ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan ¹¹C-raklopridin pozitronemisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdanbağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinler

Şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotikbulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüneyanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol%73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla(%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg DepresyonÖlçeğini de (MADRS) içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirmeölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sa ğladığınıgöstermiştir.

16/23

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda%57 olarak bulunmuştur.

Kilo artışı:

Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında(N=45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N=18, ya dahesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıcagöre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kgiçin en az 5,6 kg artış).

Lipid parametreleri:

Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolesterol, trigliserit, yüksek yoğunluklu lipoprotein(HDL) ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olarak ilişkilideğişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Prolaktin:

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n=28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemiveya artmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir.Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süreise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı %0,4 iken plasebo ile tedavi edilmiş hastalarda bu değer %0,02'dir.Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre194 gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık süredearipiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğesahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olanya da olmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboyagöre daha üstün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir veetkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıcaaripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12

hı^ftidaJitysm_tvf„batsR'i!tdâl,ⁱif_skı^rş

17/23

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproatmonoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebokontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomlarınazalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada,aripiprazol, bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de maniepizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancakdepresyon epizodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlükgöstermemiştir.

12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla(Young Mani Derecelendirme Ölçeği (Y-MRS) ve (MADRS) total skorları <12)yürütülen 52 haftalık bir plasebo kontrollü çalışmada ekleme tedavisinde aripiprazolriskte %46'lık azalmayla (risk oranı: 0,54) bipolar atağın tekrarlamasını önlemedeplaseboya göre üstünlük ortaya koymuş yine maninin tekrarını önlemede de plaseboyagöre riski %65 azaltmıştır (risk oranı:0,35). Bununla birlikte ekleme tedavisindearipiprazol depresyonun tekrarlamasında plasebo eklemesine göre üstün etkinlik ortayakoyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisinde Klinik Global İzlenim Ölçeği - Bipolarversiyonu (KGİ-BP) Hastalık Şiddeti Skorları (SOİ, mani) gibi ikincil etkinlikölçütlerinde de plaseboya üstündür. Bu çalışmada hastalara kısmi yanıtsızlığıbelirleyebilmek için açık etiketli fazda lityum ya da valproat monoterapisi verilmiştir.Hastalar en az 12 ardışık haftalık süreçte aripiprazol ve duygu durum düzenleyicisikombinasyonuyla stabilize edilmiştir. Stabil hastalar bu fazdan sonra kullanmaktaoldukları duygu durum düzenleyicisine devam ederken aripiprazol eklenecek ya daplasebo eklenecek şekilde çift kör randomize edilmişlerdir. Randomize fazda dört duygudurum düzenleyici alt-grubu mevcuttu: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat;plasebo + lityum; plasebo + valproat. Herhangi bir duygu durum atağının yinelemesi içinKaplan-Meier oranları aripiprazol + lityum kolunda %16 ve aripiprazol + valproatkolunda %18'ken, plasebo + lityum kolunda bu oran %45 ve plasebo+valproat kolunda%19 bulunmuştur.

Majör depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalardayapılan üç çift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi.Çalışmaya alınan popülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1ila 3 kür) yetersiz yanıt öyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalık prospektifantidepresan tedaviye (paroksetin kontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin,essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi içinyetersiz yanıt Hamilton Depresyon Skalası'nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17)düzelmenin %50'den az olması ve HAM-D17 skorunun >14 olması ve Klinik Globalİzlenim İyileşme puanının minimal düzelmeden daha iyi olmamasıyla tanımlandı.

olarak tanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru'nun <10 olması ve MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olmasıyla tanımlandı) daanlamlı bir artış vardı.

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15mg/gün ve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalariçin, 20 mg/gün. Üç çalışmada son noktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4mg/gün'dü.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde şizofreni (13 ila 17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistikselolarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplampopülasyonun %74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların altanalizinde 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığıgözlenmiştir.

Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtileri de relaps açısındanaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır.Risk oranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,2420,879) olarak hesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13 ila 14 yaş örneklem grubunda riskoranının (HR) nokta tahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454'tü. Bununlabirlikte, daha genç popülasyonda (13 ila 14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması(aripiprazole, n=29; plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin içinbelirlenen güven aralığı (0,151'den 1,628'e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir.Bunun aksine daha büyük yaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş;aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR için %95'lik güven aralığı 0,242 ila 0,879'dur veböylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliği belirlenebilmiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV (Ruhsal Bozuklukları Tanı ve İstatistikEl Kitabı) kriterini karşılayan 296 çocuk ve ergenlerde (10 ila 17 yaş) 30 haftalıkplasebo-kontrollü çalışmada aripiprazol çalışılmıştır. Tüm hastaların dahil edildiği ilketkililik analizinde, 139 hastada ADHD komorbidite gözlenmiştir.

Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHDkomorbidite ile ilişkili hastalarda ADHD'si olmayan hastalara kıyasla iyileşme daha fazlavurgulanmıştır. Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.

30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı

asebo ile

7saglık-Titck-ebys

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6 ila 17 yaş):

Aripiprazolle 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2 mg/gün-15 mg/gün), diğeri sabit doz (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açıketiketli bir çalışmada 6 ila 17 yaşındaki hastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja2 mg/gün ile başlanmış, bir hafta sonra 5 mg/gün'e çıkılmış, bunu takiben hedeflenendoza ulaşılana kadar haftalık aralıklarla 5 mg/gün'lük artışlar yapılmıştır. Hastaların%75'inden fazlası 13 yaşından küçüktür. Aberant Davranış Kontrolü İrritabilite altskalasında aripiprazol plasebo ile karşılaştırıldığı zaman istatistiksel olarak üstün etkinlikgöstermiştir. Ancak, bu bulgunun klinik önemi anlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktindüzeylerindeki artışlar güvenilirlik profiline dahildir. Uzun dönem güvenilirlikçalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlandırılmıştır. Ortak çalışmalarda aripiprazol iletedavi edilen hastalarda düşük serum prolaktin düzeyi insidansı kadınlarda (<3 ng/ml) veerkeklerde (<2 ng/ml) sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebokontrollü çalışmalarda, ortalama ağırlık artışı plaseboda 0,4 kg ve aripiprazolde 1,6 kgolmuştur.

Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır. Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) stabilizasyon fazındansonra, stabil yanıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmayadevam etmiş ya da plasebo tedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı 16. haftadaaripiprazol için %35 ve plasebo için de %52 bulunmuştur; 16 haftalık süreçte relaps içinrisk oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57'dir (istatistiksel anlamlılığı olmayan fark).Stabilizasyon fazında (26 haftaya kadar) ortalama kilo alımı aripiprazolle 3,2 kg iken,çalışmanın 16 haftalık 2. fazında aripiprazolle 2,2 kg'lık daha artış görülmüş, plasebogrubunda ise bu artış 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidal semptomlar hastaların %17'sindetemel olarak stabilizasyon fazında bildirilmiş ve %6,5'lik oranla tremor en sık görülenekstrapiramidal belirti olarak tespit edilmiştir.

Kilo artışı:

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ila 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebogrubunda 0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artışaripiprazol grubunda %26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığındaaripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındakibaşlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşikolan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3 ila 5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

20/23

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzereserum proteinlerine %99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlereyüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğinideğiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerdenuzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

İn vitro

çalışmalara göre, CYP3A4ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundansorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemikdolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olandehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık%40'ını temsil etmektedir.

Eliminasyon :

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve %60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azıdeğişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarakbulunur.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum

:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13 ila 17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde,popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetinölçülebilir bir etkisi yoktur.

Bd_8eD„_s„₁ı»,,Kfi^r:kljlı|tar' ₅ol®a^J,ılı?jBya,da_ssⁱsaraoⁱç^menifi,a₈^rrⁱfiipfa olün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.

21/23

Böbrek Yetmezliği:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Yetmezliği:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece KategoriC karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ileilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişimçalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlarşunlardır: Sıçanlarda 104 hafta 20 ila 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilenmaksimum insan dozunun 6,5 ila 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsinpigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60mg/kg/gün'de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAAdeğerinin 14 katı ya da mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı)adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar.Ayrıca, tekrarlanan 25 mg/kg/gün ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m²bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ila 81 katı), aripiprazolün hidroksimetabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarak maymunlarınsafrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemik metabolizmasımaymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksiaripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlardabulunan safra konsantrasyonlarının %6'sından daha yüksek değildir ve

in vitro

solubilitelimitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek dozinsanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlariçin genotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veyagelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) veönerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katımaruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesigözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisitegözlenmiştir.

Belge Do&lu: lZW56ZW56S3k0YnUyYnUyZlAxSHY3S3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

22/23

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Mısır nişastası Sodyum nişasta glikolatMikrokristalin selülozHidroksipropil selülozMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 tablet içeren Al / Al folyo blister, karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A Ş.

Adresi :Tel

: 0 212 362 18 00

F

aks : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2019/731

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23/23