Boractib 3,5 Mg Iv/sc Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BORACTİB® 3,5 mg I.V./S.C. enjeksiyonluk çözelti için toz Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 3,5 mg bortezomib (mannitol boronik ester olarak) içerir.

Subkütan enjeksiyon için sulandırılan çözelti 2,5 mg/mL bortezomib içerir.

İntravenöz enjeksiyon için sulandırılan çözelti 1 mg/mL bortezomib içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz Beyaz ya da beyaza yakın kek veya toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonları

BORACTİB (bortezomib) en az bir sıra tedavi almış ve hematopoetik kök hücre transplantasyonu olmuş veya hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan,ilerleyen multipl miyelom tanılı yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi veya pegilelipozomal doksorubisin veya deksametazon ile kombine olarak endikedir.

BORACTİB (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olmayan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkinhastaların tedavisinde melfalan ve prednizon ile kombine olarak endikedir.

BORACTİB (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkinhastaların indüksiyon tedavisinde deksametazon ile veya deksametazon ve talidomid ilekombine olarak endikedir.

Belge Do ¹

BORACTİB (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun sürealmış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarınıntedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

BORACTİB tedavisi kanser hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekimin yönetiminde başlatılmalıdır, fakat BORACTİB tedavi kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzmanve deneyimli bir hekim tarafından uygulanabilir. BORACTİB'in sulandırma işlemi sağlıkpersonelince yapılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

BORACTİB 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir.

BORACTİB diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır. BORACTİB ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Progresif multipl miyelom tedavisinde pozoloji (Daha önce en az bir sıra tedavi almış hastalar)

Monoterapide:

BORACTİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanıdozunda uygulanır. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır. Hastaların, tamremisyon doğrulanması sonrası 2 siklus daha BORACTİB almaları önerilir. BORACTİB iletedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyen hastaların da toplamda 8 siklus olana kadarBORACTİB ile tedaviye devam etmeleri önerilir. Birbirini izleyen BORACTİB dozlarıarasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Monoterapi için tedavi sırasında doz ayarlamaları ve tedavinin yeniden başlatılması:

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda BORACTİB tedavisi bırakılmalıdır (bkz. 4.4Bölüm 4.4). Toksisite semptomları düzeldikten sonra, BORACTİB tedavisi %25 oranındaazaltılmış bir doz (1,3 mg/m²/doz, 1,0 mg/m²/doz'a düşürülür; 1,0 mg/m²/doz 0,7 mg/m²/doz'a

Belge DoBEM T4

üşüfe si:id©zdawwt©tesi«it©- tr/semptomlan

düzelmezse ve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilse BORACTİB tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.

Nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati:

BORACTİB ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo 1'deki gibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar,ancak dikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra BORACTİB ile tedaviedilmelidir.

Tablo 1: BORACTİB ile ilişkili nöropati için önerilen* pozoloji değişiklikleri

Nöropatinin derecesi	Doz ve şema değişikliği
Evre 1 (asemptomatik; derin tendon reflekslerin kaybı veya parestezi) ağrıya da fonksiyon kaybı yok	Değişiklik yok
Evre 1 ağrılı ya da Evre 2 (orta dereceli semptomlar; aletli GündelikYaşam Aktivitelerini (GYA)**kısıtlayan)	BORACTİB dozu 1,0 mg/m²'ye düşürülür veya BORACTİB tedavi şeması haftada bir defa 1,3 mg/m² olacak şekilde değiştirilir.
Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel bakım GYA***kısıtlayan)	Toksisite düzelinceye kadar BORACTİB tedavisine ara verilir. Toksisite düzeldiğinde, BORACTİB'inhaftada bir 0,7 mg/m² 'ye düşürülmüş dozu iletedaviye tekrar başlanır.
Evre 4 (yaşamı tehdit eden sonuçları olan; acil girişim gerektiren) ve/veyaşiddetli otonom nöropati	BORACTİB tedavisi sonlandırılır.

Faz 2 ve 3 multipl myelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır. Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0temel alınmıştır.

** Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.

*** Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlarını alabilme gibi aktivitelerdir.

Belge Do ³

Pegile lipozomal doksorubisin ile kombinasyon tedavisi:

BORACTİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanıdozunda uygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyenBORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Pegile lipozomal doksorubisin, BORACTİB tedavi siklusunun 4. gününde BORACTİB enjeksiyonundan sonra 1 saat süreyle intravenöz infüzyon olarak 30 mg/m² dozda uygulanır.Hastalarda hastalık ilerlemesi görülmediği ve hastalar tedaviyi tolere edebildikleri sürece bukombinasyon tedavisi 8 siklusa kadar uygulanabilir. Tam yanıt elde eden hastalar, tam yanıtelde edildiğine dair ilk bulgudan sonra, tedavinin 8 siklustan daha fazla sürmesi gerekse bile,en az 2 siklus süreyle daha tedaviye devam edebilirler. Paraprotein seviyeleri 8 siklustan sonradüşmeye devam eden hastalar, tedavi tolere edildiği ve yanıt elde edilmeye devam edildiğisürece tedaviye devam edebilirler.

Pegile lipozomal doksorubisin hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Deksametazon ile kombinasyon:

BORACTİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanıdozunda uygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyenBORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Deksametazon, BORACTİB tedavi siklusunun 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde 20 mg dozda oral yoldan uygulanır.

Bu kombinasyon tedavisinin ilk 4 siklusundan sonra yanıt elde eden veya hastalığı stabil hale gelen hastalar, maksimum 4 ilave siklus boyunca aynı kombinasyon tedavisini almaya devamedebilirler. Deksametazon hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda kombinasyon tedavisi için doz ayarlamaları

Kombinasyon tedavisine ilişkin BORACTİB doz ayarlamaları için, yukarıda monoterapi

Belge Doov.tr/_Sa_giik-titck-eby_{S ⁴}

Hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji

Melfalan ve prednizonla kombinasyon tedavisi:

BORACTİB (bortezomib) Tablo 2'de gösterildiği gibi, oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde intravenöz veya subkütan yoldan uygulanır. 6 haftalık bir periyod, birtedavi siklusu olarak kabul edilir. BORACTİB, siklus 1-4'te haftada iki defa uygulanır (gün 1,4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). BORACTİB, siklus 5-9'da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22ve 29). Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.Melfalan ve prednizon her bir BORACTİB tedavi siklusunun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır.

9 BORACTİB kombinasyon tedavi siklusu uygulanır.

Tablo 2: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORACTİB için önerilen pozoloji ⁵5

Haftada iki defa BORACTİB (Siklus 1-4)

Hafta	1			2		3	4	5	6
BORACTİB	Gün	--	-- Gün	Gün Gün		Dinlenme	Gün Gün	Gün Gün	Dinlenme
(1,3 mg/m²)	1		4	8	11	periyodu	22 25	29 32	periyodu
M (9 mg/mg²)	Gün	Gün	Gün Gün	--	--	Dinlenme	-- --	-- --	Dinlenme
P (60 mg/m²)	1	2	3 4			periyodu			periyodu
Haftada bir defa BORACTİB (Siklus 5-9)
Hafta	1			2		3	4	5	6
BORACTİB	Gün	--	-- --		Gün	Dinlenme	Gün	Gün	Dinlenme
(1,3 mg/m²⁾	1				8	periyodu	22	29	periyodu
M (9 mg/mg²)	Gün	Gün	Gün Gün		--	Dinlenme	--	--	Dinlenme
P (60 mg/m²)	1	2	3 4			periyodu			periyodu
M = melfalan,	³ = prednizon

Melfalan ve prednizon ile kombine tedavide, tedavi sırasında dozun ayarlaması ve tedavinin yeniden başlatılması:

Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:

•

Trombosit sayımı >70 x 10⁹/L, MNS (mutlak nötrofil sayısı >1,0 x 10⁹/L olmalıdır.

•Tablo 3: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORACTİB'in takip eden sikluslar sırasındaki pozoloji değişiklikleri ⁶6

Toksisite	Doz değişikliği ya da ertelemesi
Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite:
• Önceki siklusta uzun süreli Evre 4	Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25
nötropeni ya da trombositopeni veya kanamayla birlikte seyredentrombositopeni görülmesi halinde	azaltmayı düşününüz
• Bir BORACTİB dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı << 0,75 x 10⁹/L olduğu takdirde	BORACTİB tedavisi durdurulmalıdır
• Bir siklusta birkaç BORACTİB dozu verilmediği takdirde (haftada iki defaşeklindeki uygulama sırasında > 3 doz yada haftada bir defa şeklindeki uygulamasırasında > 2 doz)	BORACTİB dozu 1 doz seviyesi düşürülmelidir (1,3 mg/m²'den 1 mg/m²'yeya da 1 mg/m²'den 0,7 mg/m²'ye)

Evre3 hematolojik olmayan toksisiteler

BORACTİB tedavisi toksisite semptomlarında Evre 1'e ya da başlangıçnoktası temelinde düzelme meydana gelenekadar kesilmelidir. Ardından BORACTİBdoz seviyesinde bir doz azaltma yapılmasıylatedavi yeniden başlatılabilir (1,3 mg/m²'den1 mg/m²'ye ya da 1 mg/m²'den 0,7mg/m²'ye). BORACTİB ile ilişkili nöropatikağrı ve/veya periferik nöropati içinBORACTİB tedavisini Tablo 1'de

Toksisite

Doz değişikliği ya da ertelemesi

özetlendiği şekilde durdurunuz ve/veya değiştiriniz.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Hematopoetik kök transplantasyon şansı olan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji (indüksiyon tedavisi)

Deksametazon ile kombine tedavi:

BORACTİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanıdozunda uygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyenBORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Deksametazon, BORACTİB siklusunun 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ve 11 günlerinde ağızdan 40 mg olarak uygulanır.

Bu kombinasyon dört tedavi siklusu uygulanır.

Deksametazon ve talidomid ile kombine tedavi:

BORACTİB 28 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozundauygulanır. Bu dört haftalık periyod bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyenBORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Deksametazon, BORACTİB siklusunun 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ve 11 günlerinde ağızdan 40 mg olarak uygulanır.

Talidomid günde 50 mg olarak tedavinin ilk 14 gününde ağızdan uygulanır. Eğer tolere edilirse, 15-28. günler arasında talidomid dozu günlük 100 mg'a ve sonraki günlerde de 2. siklus sonrasıgünlük 200 mg'a çıkarılabilir (bkz. Tablo 4).

Bu kombinasyon dört tedavi siklusu uygulanır. En azından kısmi cevap alınan hastalarda 2 ek tedavi siklusu yapılması önerilir.

7 / 56

Tablo 4: Hematopoetik kök hücre transplantasyona uygun olan, önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ve talidomid ile kombinasyonhalinde kullanıldığında BORACTİB için önerilen pozoloji

BORACTİB

+ Dx

Siklus 1-4

Hafta

1

2

3

BORACTİB

(1,3 mg/m²)

Gün

Gün 11

Dinlenme

periyodu

Dx 40 mg

Gün

Gün 9

Gün 10

Gün 11

BORACTİB

+ Dx + T

Siklus 1

Hafta

1

2

3

4

BORACTİB

(1,3 mg/m²)

Gün

Gün 8

Gün 11

Dinlenme

periyodu

Dinlenme

periyodu

T 50 mg

Günlü

Günlük

T 100 mg^a

Günlük

Dx 40 mg

Gün

Siklus 2-4^b

BORACTİB

(1,3 mg/m²)

Gün

Gün 8

Gün 11

Dinlenme

periyodu

Dinlenme

periyodu

T 200 mg^a

Günlü

Günlük

Dx 40 mg

Gün

Dx = deksametazon, T = talidomid

^a Talidomid için 50 mg dozu birinci siklusta iyi tolere edilirse 3. haftada 100 mg'a; ikinci siklustan itibaren ise 100 mg iyi tolere edilmişse 200 mg'a çıkabilir.^b En az 4 siklustan sonra kısmi cevap oluşan hastalarda 6 siklusa kadar tedavi verilebilir.

Transplanta uygun hastalarda doz ayarlaması:

BORACTİB ile ilişkili doz ayarlamalarında, monoterapi için tanımlanan doz modifikasyon kılavuzları takip edilmelidir.

8 / 56

Ayrıca, BORACTİB diğer kemoterapötik tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında, bu ürünler için Kısa Ürün Bilgilerindeki tavsiyeye göre toksisite durumunda uygun doz azaltmaları dikkatealınmalıdır.

Daha önceden tedavi almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma (MCL) hastalarında pozoloji

28 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan 1,3 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda uygulanır.

Uygulama şekli:

İntravenöz enjeksiyonla uygulama:

BORACTİB 3,5 mg sulandırılmış solüsyon, periferik veya santral intravenöz bir kateterden 35 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk 9 mg/mL (%0,9'luk) sodyum klorür çözeltisi ile yıkanarak uygulanır. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasındaen az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Subkütan enjeksiyonla uygulama:

BORACTİB 3,5 mg sulandırılmış solüsyon, uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon, 45-90 derece açıyla subkütan olarak uygulanmalıdır.Takip eden enjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir.

BORACTİB'in subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması(BORACTİB 3,5 mg sulandırılmış solüsyonu, 2,5 mg/mL konsantrasyon yerine 1 mg/mLkonsantrasyonda olacak şekilde hazırlanmalıdır) ya da intravenöz enjeksiyona geçilmesiönerilir.

BORACTİB diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında, uygulama talimatları için bu ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur ve önerilen

Belge Do

olan hastalarda BORACTİB ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m²'lik azaltılmış dozla başlanarak hastanın toleransına göre 1,0 mg/m²'lik dozlara yükseltilerek ya da 0,5 mg/m²'likdozlara düşürülerek tedaviye devam edilir (bkz Tablo 5 ve Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tablo 5: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen BORACTİB başlangıç dozu modifikasyonu

Karaciğer yetmezliğinin derecesi*	Bilirubin Seviyesi	SGOT (AST) Seviyeler	Başlangıç dozu modifikasyonu
Hafif	< 1,0x NÜS	> NÜS	Doz ayarlamasına gerek yok
Hafif	> 1,0x- 1,5x NÜS	Herhangi biri	Doz ayarlamasına gerek yok
Orta derecede	> 1,5x- 3x NÜS	Herhangi biri	Birinci siklus BORACTİB 0,7 mg/m²'ye düşürülebilir. Takipeden sikluslarda hasta toleransınabakılarak doz artışı 1,0 mg/m²veya doz azalması 0,5 mg/m²düşünülebilir.
Ciddi	> 3x NÜS	Herhangi biri

SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normal aralık üst sınırı.

* karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun sınıflaması (hafif, orta derecede, ciddi) temel alınmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi > 20 mL/dakika/1,73 m²) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozun ayarlamasıgerekli değildir. Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisi görmeyen ağırböbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 mL/dakika/1,73 m²) olan hastalarda etkilenipetkilenmediği bilinmemektedir. Diyaliz BORACTİB konsantrasyonlarını azaltabileceğindenilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

10 / 56Pediyatrik popülasyon:

BORACTİB'in 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). Mevcut veriler Bölüm 5.1'de tanımlanmıştır ancak pozoloji için herhangi birtavsiyede bulunulmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Multipl miyelomlu veya mantle hücre lenfomalı 65 yaşından yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasını önerebilecek herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Daha önce tedavi görmemiş, yüksek doz kemoterapiye ve hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olan multiple miyelom hastalarında BORACTİB ile yapılmış birçalışma bulunmamaktadır. Bu sebeple bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlamasıönerilemez.

4.3. Kontrendikasyonlar

BORACTİB, bortezomib, boron ya da mannitole karşı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Akut diffüz infiltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

BORACTİB diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, ilave kontrendikasyonlar için diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılması önerilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BORACTİB diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, BORACTİB ile tedaviye başlamadan önce diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılmalı, talidomid ile kombinekullanılacağında ise, özellikle gebelik testine ve önlemlerine dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm4.6).

Intratekal uygulama:

Bortezomibin yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORACTİB 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan uygulama içinkullanılabilir.

BORACTİB intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

11 / 56

Gastrointestinal toksisite:

BORACTİB tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Bağırsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz. Bölüm 4.8)konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Hematolojik toksisite:

BORACTİB tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur.

BORACTİB ile tedavi edilen relaps olmuş multipl miyelom hastalarında ve rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak Bortezomib (VcR-CAP) ile tedaviedilen, daha önce tedavi almamış mantle hücreli lenfoma hastaların yapılan çalışmalarında, ensık görülen hematolojik toksisite geçici trombositopeniydi. Trombositler her bir Bortezomibtedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olup, bir sonraki siklusdan önce tipik olarakbaşlangıç seviyesine dönmüştür. Kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır.Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı tek-ajan multipl miyelom çalışmalarında başlangıçdeğerinin yaklaşık %40'ı ve MCL çalışmasında %50'si düzeyinde olmuştur. İleri evremiyelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesi trombosit sayısı ileilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75.000/mikroL olan 21 hastanın %90'ının trombositsayısı çalışma sırasında 25.000/mikroL veya altına indi (10.000/mikroL altına inen %14 hastadahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75.000/mikroL olan 309 hastanınyalnızca %14'ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25.000/mikroL düzeyi veya altına indi.Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), Bortezomib-dışı tedavi grubu ilekarşılaştırıldığında (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R-CHOP]), Bortezomib tedavi grubunda (VcR-CAP) daha yüksek (%5,8'e karşı %56,7) Evre 3veya daha şiddetli trombositopeni insidansı vardı. İki tedavi grubu, kanama olaylarının tüm-evrelerinin genel insidansı (VcR-CAP grubunda %6,3 ve R-CHOP grubunda %5,0) bakımındanve Evre 3 veya daha şiddetli kanama olayları (VcR-CAP: 4 hasta [%1,7]; R-CHOP: 3 hasta[%1,2]) bakımından benzerdi. R-CHOP grubundaki hastaların %2,9'u ile karşılaştırıldığındaVcR-CAP grubunda, hastaların %22,5'i trombosit transfüzyonu almıştır.

Bortezomib tedavisi ile ilişkili olarak gastrointestinal ve intraserebral hemoraji bildirilmiştir. Bu yüzden, trombosit sayımları her bir Bortezomib dozundan önce izlenmelidir. Trombositsayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında

Belge Dc^30ıı©0©/mikröLkiige)A)B©RAC®İBR(iedavisi durdarulMalıidiisi:(bıkz/w\Bötüte ¦ g4v2);ag(Sedavioin

12 / 56

potansiyel yararları risklerine karşı özellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir.

Bundan dolayı, BORACTİB ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren ayırıcı tam kan sayımı (CBC) sık sık takip edilmelidir. Klinik olarak uygun olduğunda trombosit transfüzyonugöz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, sikluslar arasında geri dönebilen geçici nötropeni gözlenirken, kümülatif nötropeniye ait kanıt bulunamamıştır. Nötrofiller Bortezomibtedavisinin her bir siklusunun 11. günü en düşük değerinde olup, bir sonraki siklustan önce tipikolarak başlangıç değerine dönmüştür. LYM-3002 çalışmasında, koloni stimüle eden faktördesteği VcR-CAP kolundaki hastaların %78'ine ve R-CHOP kolundaki hastaların %61'ineverilmiştir. Nötropenili hastalar artmış enfeksiyon riskinde olduklarından, enfeksiyon belirti vebulguları açısından izlenmeli ve acilen tedavi edilmelidirler. Granülosit koloni stimüle edenfaktörler, hematolojik toksisite için yerel standart uygulamaya göre uygulanabilir. Granülositkoloni stimüle eden faktörlerin profilaktik kullanımı, siklus uygulamasında tekrarlayangecikmeler olduğunda düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Herpes zoster virus reaktivasyonu:

BORACTİB ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl myelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpes zosterreaktivasyonunun toplam insidansı, Bortezomib + Melfalan + Prednizon tedavisi alanlarda,Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14'e karşılık %4).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), herpes zoster enfeksiyonu VcR-CAP kolunda %6,7 ve R-CHOP kolunda %1,2 idi (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B Virüs (HBV) reaktivasyonu ve enfeksiyonu:

Rituksimab Bortezomib ile birlikte kullanıldığında, tedaviye başlanmadan önce HBV enfeksiyonu riski olan hastalarda daima HBV taraması yapılmalıdır. Hepatit B taşıyıcıları vehepatit B geçmişi olan hastalar, Bortezomib ile rituksimab kombinasyon tedavisi sırasında vesonrasında aktif HBV enfeksiyonunun klinik ve laboratuvar bulguları yönünden izlenmelidir.Antiviral profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır. Daha fazla bilgi için rituksimab'ın Kısa

Belge Do^!RG83RG83MOFyRG83MOFy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13 / 56

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML):

Bortezomib kullanan hastalarda çok seyrek olarak ölüm ve PML ile sonuçlanan nedeni bilinmeyen John Cunningham (JC) virus enfeksiyonu bildirilmiştir. PML tanısı konulanhastalar ya daha önce immünosüpresif tedavi görmüşlerdir ya da immünosüpresif tedavileridevam ediyordur. Çoğu PML vakası ilk Bortezomib dozundan 12 ay sonra görülmüştür.Hastalar, merkezi sinir sistemi problemlerinin ayırıcı tanısı kapsamında PML'yi düşündürenyeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar ya da bulgular açısından düzenli aralıklarlaizlenmelidir. PML tanısından şüphelenildiğinde, hasta PML konusunda bir uzmanayönlendirilmelidir ve PML için tanı yöntemleri başlatılmalıdır. PML tanısı koyulursa,BORACTİB uygulaması kesilmelidir.

Periferik nöropati:

BORACTİB tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropatiolguları da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati artar ve tedavininbeşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir.

Bortezomibin intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımı karşılaştırılan Faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda %24iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %41 idi (p=0,0124). Evre 3 ya da daha şiddetli periferiknöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon grubunda %6 iken, intravenöz enjeksiyongrubunda %16 olarak bulundu (p=0,0264). MMY-3021 çalışmasında intravenoz yoldanuygulanan Bortezomib ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı, Bortezomibinintravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; BORACTİB dozunda, tedavi şemasında veya uygulama yolununsubkütana değiştirilmesi şeklinde degişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).Nöropati destekleyici tedavi ve diğer tedavilerle yönetilmiştir.

14 / 56

BORACTİB'i nöropati ile ilişkili diğer ilaçlarla (talidomid gibi) kombinasyon tedavisi şeklinde alan hastalarda, tedaviden kaynaklı nöropati nörolojik değerlendirme ile erken ve düzenliizlenmeli ve uygun doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve bağırsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Otonomiknöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.

Konvülsiyonlar:

Daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda yaygın olmayan bir şekilde konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü bulunanhastaların tedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

Bortezomib tedavisi yaygın olarak ortostatik/postüral hipotansiyonla ilişkili bulunmuştur. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir.Bortezomib (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyongelişen hastalarda, Bortezomib tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsübulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti.Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür.Ortostatik/postüral hipotansiyon Bortezomibin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur.Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizması bilinmemektedir.Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomib uygulanmasıaltta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile bağlantılıolduğu bilinen ilaçları kullanan senkop öyküsü olan hastaların veya tekrarlayan diyare ya dakusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır.Ortostatik/postural hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını,rehidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir.Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almalarıkonusunda bilgilendirilmelidirler.

Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu (PRES):

Bortezomib alan hastalarda Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir.

Belge DcGerEööftüşüffiiü ıPosterör REnsefatepoti ogendromu iaadr, Asıklık®: /gem ¦ tdönüşümtoiveı*öib®t,

15 / 56

hipertansiyon, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile ortaya çıkan, hızlı gelişen nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyingörüntüleme için, tercihen MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. GeriDönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu görülen hastalarda BORACTİB tedavisikesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir. Sıvıretansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozan faktör olabilir.Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakındanizlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

Bortezomib kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratifpulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcülolmuştur. Temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek içintedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BORACTİBtedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) ile birlikte daunorubisin ve Bortezomib verilen her ikihasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Buyüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) infüzyonu ile eşzamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

16 / 56

Böbrek yetmezliği:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmış dozdaBORACTİB ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.2 ve 5.2)

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylarkaraciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişikliklerBORACTİB tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri ve MCL (mantle hücreli lenfoma) hücrelerini hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortayaçıkabilir. Tümör lizissendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olanhastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombineedildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmalı ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar:

Serum hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddi

reaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

17 / 564.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6'nın bortezomibinmetabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolizeedici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimiçalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %35'lik birortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (GA%90 [1,032-1,772]). Dolayısıyla,bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyonhalinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleriüzerindeki etkisinindeğerlendirildiği birilaç-ilaçetkileşimi

çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleriüzerindeki etkisinindeğerlendirildiği birilaç-ilaçetkileşimi

çalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %45'lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenle BORACTİB ile güçlü CYP3A4indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkililikte azalmaya neden olabileceğindenönerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak rifampisin, karbamazepin, fenitoin,fenobarbital ve St. John's Wort (sarı kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, dahazayıf bir CYP3A4indükleyicisi olan

deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7hastadan elde edilen verilertemelinde,

bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen

18 / 56

veriler temelinde bortezomibin ortalama EAA değerinde %17'lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. BORACTİBtedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerininyakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

BORACTİB'i kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bortezomib'in gebelik süresince kullanımı ile ilgili klinik çalışma bulunmamaktadır. Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embriyonel/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibindoğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmalarıyapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). BORACTİB, hastanın klinik durumu BORACTİB ile tedaviyigerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. BORACTİB'in gebelik sırasındakullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fetüs için

söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir.

19 / 56

Talidomid, yaşamı tehdit eden ciddi doğum defektlerine neden olan, bilinen bir insan teratojenik aktif maddedir. Talidomid, gebelik önleme programının tüm koşulları yerinegetirilmedikçe, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlardakontrendikedir. Talidomid ile kombinasyon halinde BORACTİB alan hastaların, talidomidgebelik önleme programına uymaları gerekmektedir. Daha fazla bilgi için talidomidin KısaÜrün Bilgisi'ne bakınız.

Bortezomibin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

BORACTİB gerekli olmadıkça (tedavinin anneye olan faydasının fetüs için taşıdığı potansiyel riskten daha fazla olduğu düşünülmedikçe) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalaraBORACTİB ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BORACTİB'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BORACTİB çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkoplave yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir. Bunedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır. Busemptomları yaşayanlara araç ve makine kullanmaması tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Bortezomib ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, geri dönüşümlüposterior lökoensefalopati sendromu, akut diffüz pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonom

Belge nöropati bulunmaktadır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

20 / 56

Bortezomib ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen ciddi advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, nötropeni, periferalnöropati (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpeszoster ve miyalji olmuştur.

Multipl Miyelom

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkiler araştırmacılarca Bortezomib ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers reaksiyonlar 3.996'sı1,3 mg/m² dozda Bortezomib ile tedavi uygulanan 5.476 hastalık entegre bir veri setindenalınmıştır. Bortezomib toplamda 3.974 multipl miyelom hastasına uygulanmıştır.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygm (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklıksıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yer almaktadır.Advers etkilerin tanımlanmasında MeDRA versiyon 14.1 kullanılmıştır. Listede klinikçalışmalarda görülmemesine rağmen pazarlama sonrası deneyim sırasında görülen adversreaksiyonlar da yer almaktadır.

Bortezomib ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar ve endikasyondan bağımsız tüm pazarlama sonrası advers reaksiyonları#:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes simplex*, fungal enfeksiyon*

Yaygın olmayan: Enfeksiyon*, bakteriyel enfeksiyon*, viral enfeksiyon*, sepsis (septik şok dahil)*, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu*, herpetik meninjiyoensefalit#, bakteriyemi(stafilokoklara bağlı olanlar dahil), hordeolum, influenza, selülit, tıbbi cihazla ilişkilienfeksiyon, cilt enfeksiyonu*, kulak enfeksiyonu*, stafilokok enfeksiyonu, diş enfeksiyonu*Seyrek: Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, genital herpes, tonsillit,mastoidit, post viral halsizlik sendromu

21 / 56İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Seyrek: Malign neoplazm, plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle, mikozis fungoides, benign neoplazma*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni*, nötropeni*, anemi*

Yaygın: Lökopeni*, lenfopeni*

Yaygın olmayan: Pansitopeni*, febril nötropeni*, koagülopati*, lökositoz*, lenfadenopati, hemolitik anemi

Seyrek: Yaygın damar içi koagülasyon, trombositoz*, hiperviskozite sendromu, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) trombosit bozuklukları, trombotik mikroanjiyopati (trombositopenikpurpura dahil)#, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) kan hastalıkları, hemorajik diyatez,lenfositik infiltrasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem#, hipersensitivite*

Seyrek: Anafilaktik şok, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Cushing sendromu*, hipertiroidizm*, düzensiz antidüretik hormon (ADH) sekresyonu

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Dehidrasyon, hipokalemi*, hiponatremi*, kan şekerinde anormallik*, hipokalsemi*, enzim anormalliği*

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama*, hipomagnezemi* , hipofosfatemi*, hiperkalemi*, hiperkalsemi*, hipernatremi*, anormal ürik asit*, diabetes mellitus*, sıvıretansiyonu

Seyrek: Hipermagnezemi*, asidoz, elektrolit dengesizliği*, sıvı yüklenmesi, hipokloremi*, hipovolemi, hiperkloremi*, hiperfosfatemi*, metabolik hastalık, vitamin B kompleks eksikliği,vitamin Bl2 eksikliği, gut, iştah artması, alkol intoleransı

22 / 56Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Yaygın olmayan: Mental bozukluk*, halüsinasyon*, psikiyatrik bozukluk*, konfüzyon*, huzursuzluk

Seyrek: İntihar düşünceleri*, uyum bozukluğu, deliryum, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nevralji*

Yaygın: Motor nöropati, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji, baş ağrısı*

Yaygın olmayan: Tremor, periferik sensörimotor nöropati, diskinezi*, serebral koordinasyon ve denge bozuklukları*, hafıza kaybı (demans dışı)*, ensefalopati*, Geri Dönüşümlü PosteriorEnsefalopati Sendromu#, nörotoksisite, konvülsiyon bozuklukları*, post-herpetik nöralji,konuşma bozukluğu*, huzursuz bacak sendromu, migren, siyatik, dikkat bozukluğu, anormalrefleksler*, parosmi

Seyrek: Serebral hemoraji, intrakraniyel hemoraji (subaraknoid dahil)*, beyin ödemi, geçici iskemik atak, koma, otonom sinir sistemi dengesizliği, otonom nöropati, kraniyal palsi*paraliz*, parezi*, presenkop, beyin kökü sendromu, serebrovasküler bozukluk, sinir kökülezyonu, psikomotor hiperaktivite, spinal kord kompresyonu, başka şekilde sınıflandırılmamış(NOS) kognitif bozukluklar, motor disfonksiyon, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) sinirsistemi hastalığı, radikülit, salya artışı, hipotoni

Göz hastalıkları

Yaygın: Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*

Yaygın olmayan: Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, şalazyon#, blefarit#, göz enflamasyonu*, diplopi, göz kuruluğu*, gözde iritasyon*, göz ağrısı, lakrimasyonda artış,gözde akıntı

Seyrek: Korneal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) göz hastalığı (göz kapağı dahil), kazanılmış dakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati#,değişik derecelerde görme bozukluğu (körlüğe kadar gidebilen)*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo*

Belgeww .turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

23 / 56

Seyrek: Kulak kanaması, vestibuler nöronit, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kardiyak tamponad#, kardiyopulmoner arest*, kalp fıbrilasyonu (atriyal fibrilasyon dahil), kalp yetmezliği (sol ve sağ ventriküler dahil)*, aritmi*, taşikardi*, çarpıntı,anjina pektoris, perikardit (perikardial efüzyon dahil)*, kardiyomiyopati*, ventikülerdisfonksiyon*, bradikardi

Seyrek: Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*, atrioventriküler blok*, kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şok dahil), Torsade de pointes, kararsız anjina, kardiyak kapak bozukluğu*,koroner arter yetmezliği, sinüs aresti

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Yaygın olmayan: Serebrovasküler olay#, derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofilebit (yüzeysel olan dahil), dolaşım kolapsı (hipovolemik şok dahil), filebit, yüzde kızarma*,hematom (perirenal dahil)*, periferik dolaşım zayıflaması*, vaskülit, hiperemi (oküler dahil)*Seyrek:Periferik embolizm, lenfödem, solukluk, eritromelalji, vazodilatasyon, ven

diskolarasyonu, venöz yetmezlik

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, burun kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük*

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil), pulmoner alveolar hemoraji#, bronkospazm, kronik obstrüktif akciğer hastalığı*, hipoksemi*, solunumyolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*, hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunumSeyrek: Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromu, apne, pnömotoraks,atelektazi, pulmoner hipertansiyon, hemoptizi, hiperventilasyon, ortopne, pnömonit,respiratuvar alkalöz, taşipne, pulmoner fibrozis, bronşiyel bozukluk*, hipokapni*, interstisiyelakciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, boğazda gerginlik, boğazda kuruma, üst solunumyolunda sekresyon artışı, boğazda tahriş, üst solunum yolu öksürük sendromu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Mide bulantısı ve kusma semptomları*, diyare*, konstipasyon

24 / 56

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, dispepsi, stomatit*, abdominal gerginlik, orofarengeal ağrı*, karın ağrısı (mide-bağırsak ve dalak ağrısı dahil)*, ağızhastalığı*, gaz

Yaygın olmayan: Pankreatit (kronik dahil)*, hematemez, dudaklarda şişme*, gastrointestinal tıkanıklık (ince bağırsak ve bağırsak tıkanıklığı)*, karında rahatsızlık hissi, oral ülserasyon*,enterit*, gastrit*, dişeti kanaması, gastroözofageal reflü hastalığı*, kolit (Clostridium difficiledahil), iskemik kolit#, gastrointestinal enflamasyon*, disfaji, iritabl bağırsak sendromu, başkaşekilde sınıflandırılmamış (NOS) gastrointestinal hastalık, dilde renk değişikliği,gastrointestinal motilite bozukluğu*, tükürük bezleri hastalığı*

Seyrek: Akut pankreatit, peritonit*, dilde ödem*, assit, özofajit, çeilit, fekal inkontinans, anal sfinkter atonisi, fekaloma*, gastrointestinal ülserasyonlar ve perforasyon*, dişeti hipertrofisi,megakolon, rektal akıntı, orofaringeal kabarcıklar*, dudak ağrısı, periodontit, anal fissür,dışkılama alışkanlığında degişiklik, proktalji, anormal feçes

Hepato-bilier hastabklar

Yaygın: Hepatik enzim anormalliği*

Yaygın olmayan: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil), hepatit*, kolestaz

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, Budd-Chiari sendromu, sitomegalovirüs hepatit,

karaciğer kanaması, kolelithiyazis

Deri ve deri- altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, prurit*, eritem, kuru cilt

Yaygın olmayan: Eritema multiforme, ürtiker, akut febril nötrofilik dermatoz, toksik deri erüpsiyonu, toksik epidermal nekroz#, Stevens-Johnson sendromu#, dermatit*, saç hastalığı*,peteşi, ekimoz, deri lezyonu, purpura, deri nodülü*, psoriyazis, hiperhidrozis, gece terlemesi,bası yarası#, akne*, sıvı kabarcıkları*, pigmentasyon bozukluğu*

Seyrek: Deri reaksiyonu, Jessner lenfositik infiltrasyon, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, subkütan hemoraji, Livedo retikülaris, deride indurasyon, papül, fotosensitivitereaksiyonu, sebore, soğuk terleme, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) deri hastalığı,eritroz, deri yaraları, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı*

25 / 56

Yaygın olmayan: Kas seyirmesi, eklem şişmesi, artrit*, eklem sertliği, miyopati* ağrılık hissi Seyrek: Rabdomiyoliz, temporo-mandibüler eklem sendromu, fistül, eklemlerde şişlik, çenekemiğinde ağrı, kemik hastalığı, kas-iskelet sistemi ve bağ doku enfeksiyonu ve iltihabı*,sinoviyal kist

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Renal bozukluk*

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği*, idrar yolu enfeksiyonu*, idrar yolu belirti ve semptomları*, hematüri*, üriner retansiyon, işeme bozukluğu*, proteintüri,azotemi, oligüri*, pollaküriSeyrek: Mesane iritasyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinal kanama, genital ağrı*, erektil disfonksiyon

Seyrek: Testis hastalığı*, prostatit, kadınlarda meme hastalığı, epididimal gerginlik, epididimit, pelvik ağrı, vulva ülserasyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Seyrek: Aplazi, gastrointestinal malformasyon, iktiyozis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Pireksi*, yorgunluk, asteni

Yaygın: Ödem (periferik dahil), titreme, ağrı*, kırıklık*

Yaygın olmayan: Genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, mukozal bozukluk*, göğüste ağrı, yürüme bozukluğu, üşüme, ekstravazasyon*,kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama, göğüste rahatsızlık hissi, vücut sıcaklığınındegiştiğini hissetme*, enjeksiyon yerinde ağrı*

Seyrek: Ölüm (ani ölüm dahil), çoklu organ yetmezliği, enjeksiyon yerinde hemoraji*, herni (hiyatus dahil)*, yara iyileşmesinde gecikme*, enflamasyon, enjeksiyon yerinde filebit*,hassasiyet, ülser, iritabilite, kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kateter bölgesinde ağrı, yabancıcisim varmış hissi

Araştırmalar

Yaygın: Kiloda azalma

26 / 56

Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi*, anormal protein analiz sonuçları*, vücut ağırlığında artış, anormal kan test sonuçları*, C-reaktif proteinde artma

Seyrek: Anormal kan gazı sonuçları*, elektrokardiyografide anormallikler (QT uzaması dahil)*, INR anormalleşmesi*, mide pH'sında azalma, trombosit agregasyonunda artış,troponin I düzeyinde yükselme, virüs tanıma ve seroloji*, anormal idrar analiz sonuçları*

Yaralanma ve zehirlenmeler

Yaygın olmayan: Düşme, kontüzyon

Seyrek: Transfüzyon reaksiyonu, kırıklar*, sertlikler*, yüzde yaralanma, eklem yaralanması*, yanıklar, laserasyon, işleme bağlı ağrı, radyasyon yaralanması*

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek: Makrofaj aktivasyonu

NOS: başka şekilde sınıflandırılmamış

MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış

# Endikasyondan bağımsız pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon

Mantle Hücreli Lenfoma (MCL)

Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak 1,3 mg/m² dozunda Bortezomib (VcR-CAP) ile tedavi edilen 240 MCL hastasındaki Bortezomibin güvenlilikprofili rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (R-CHOP) ile tedaviedilen 242 hastaya karşılık aşağıda belirtilen başlıca farklılıklarla multipl miyelom hastalarındagözlenen güvenlilik profili ile oldukça tutarlıdır. Kombinasyon tedavisinin (VcR-CAP)kullanımı ile ilişkili tanımlanan ilave advers ilaç reaksiyonları hepatit B enfeksiyonu (< %1) vemiyokardiyal iskemidir (%1,3). Her iki tedavi kolundaki bu olayların benzer insidansları, buadvers ilaç reaksiyonlarının sadece Bortezomibe dayandırılabilir olmadığını göstermiştir.Multipl miyelom çalışmalarındaki hastalar ile kıyaslandığında, MCL hasta popülasyonundakidikkate değer farklılıklar, hematolojik advers reaksiyonlar (nötropeni, trombositopeni,lökopeni, anemi, lenfopeni), periferik duyusal nöropati, hipertansiyon, pireksi, pnömoni,stomatit ve saç hastalıkları %5 ve daha fazla insidanstaydı.

VcR-CAP kolundaki ile benzer veya daha yüksek bir insidans ve VcR-CAP kolunun bileşenleri ile en azından bir olasılıkla veya muhtemel sebep ilişkisi olan %1 ve daha fazla insidans ile

belirlenen bu advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmiştir. Multipl miyelom çalışmalarındaki

27 / 56

geçmiş verilere dayanarak araştırmacılar tarafından Bortezomib ile en azından bir olasılıkla veya muhtemel sebep ilişkisine sahip olduğu düşünülen VcR-CAP kolunda belirlenen adversilaç reaksiyonları da aşağıdaki listeye dahil edilmiştir.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklıksıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yer almaktadır.Advers etkilerin tanımlanmasında MeDRA versiyon 16 kullanılmıştır.

VcR-CAP ile tedavi edilen Mantle Hücreli Lenfoma hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni*

Yaygın: Sepsis (septik şok dahil)*, Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), Herpes virüs enfeksiyonu*, bakteriyel enfeksiyonlar*, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, fungalenfeksiyon*, Herpes simpleks*

Yaygın olmayan: Hepatit B, enfeksiyon*, bronkopnömoni

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni*, febril nötropeni, nötropeni*, lökopeni*, anemi*, lenfopeni* Yaygın olmayan: Pansitopeni*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite*

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Hipokalemi*, kan şekerinde anormallik*, hiponatremi*, diabetes mellitus*, sıvı retansiyonu

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu

28 / 56Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku hastalıkları ve bozuklukları*

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Periferik duyusal nöropati, disestezi*, nevralji*

Yaygın: Nöropatiler*, motor nöropati*, bilinç kaybı (bayılma dahil), ensefalopati*, periferik sensorimotor nöropati, baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, otonomik nöropatiYaygın olmayan: Otonom sinir sistemi dengesizliği

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede anormallik*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Disakuzi (tinnitus dahil)*

Yaygın olmayan: Vertigo*, işitmede bozukluk (sağırlık dahil, sağırlığa kadar olan)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kardiyak fibrillasyon (atriyal dahil), aritmi*, kalp yetmezliği (sol ve sağ ventriküler dahil)*, miyokardiyal iskemi, ventriküler disfonksiyon*

Yaygın olmayan: Kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şok dahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon*, hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, öksürük*, hıçkırık

Yaygın olmayan: Akut respiratuvar distres sendromu, pulmoner emboli, pnömonit, pulmoner hipertansiyon, pulmoner ödem (akut dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı ve kusma semptomları*, diyare*, stomatit*, konstipasyon

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, abdominal gerginlik, dispepsi,

orofarenks ağrısı*, gastrit*, oral ülserasyon*, karında rahatsızlık, disfaji, gastrointestinal

Belge Do

Yaygın olmayan: Kolit (klostridiyum diffisile dahil)*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil)

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Saç hastalığı*

Yaygın: Kaşıntı*, dermatit*, döküntü*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmı*, kas-iskelet ağrısı*, ekstremitede ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi*, bitkinlik, halsizlik

Yaygın: Ödem (periferik dahil), titreme, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, kırıklık*

Araştırmalar

Yaygın: Hiperbilirubinemi*, anormal protein analizi*, kiloda azalma, kiloda artma * Birden fazla MedDRA tercih edilen terimin gruplandırılmasıSeçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:

Multipl miyelom:

Vc+M+P kolundaki hastaların %26'sına antiviral profilaksi uygulanmıştır. Vc+M+P tedavisi grubundaki antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken, antiviralprofllaksi almış olan hastalarda insidans %3 olmuştur.

30 / 56

Mantle hücreli lenfoma:

VcR-CAP kolundaki 240 hastanın 137'sine (%57) antiviral profilaksi uygulanmıştır. VcR-CAP kolunda antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %10,7 iken, antiviralprofilaksi almış olan hastalarda insidans %3,6 olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B Virus reaktivasyonu ve enfeksiyon:

Mantle hücreli lenfoma:

Ölümcül sonuçlar ile HBV enfeksiyonu Bortezomib-dışı tedavi grubundaki (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; R-CHOP) hastaların %0,8'inde (n= 2) verituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine Bortezomib (VcR-CAP) alanhastaların %0,4'ünde (n= 1) oluşmuştur. Hepatit B enfeksiyonlarının genel insidansı, VcR-CAPveya R-CHOP ile tedavi edilen hastalarda benzerdi (sırasıyla %0,8 ve %1,2).

Kombinasyon tedavisinde periferik nöropati:

Multipl Miyelom:

Bortezomibin indüksiyon tedavisi olarak kullanıldığı deksametazon (çalışma IFM-2005-01) ve deksametazon-talidomid (çalışma MMY-3010) kombinasyon tedavilerinde görülen periferiknöropati insidansları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 6: İndüksiyon tedavisi sırasında toksisite ile görülen periferik nöropati ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma insidansları

IFM 2005-01 MMY-3010

	VAD (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
PN insidansı (%)
Bütün evre PN	3	15	12	45
> Evre 2 PN	1	10	2	31
> Evre 3 PN	<1	5	0	5
PN nedeniyle tedaviyi bırakma (%)	<1	2	1	5

VAD= vinkristin, doksorubisin, deksametazon; VcDx= Bortezomib, deksametazon; TDx= talidomid, deksametazon; VcTDx= Bortezomib, talidomid, deksametazon, PN= periferik

nöropati

31 / 56

Not: Periferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik nöropati, periferik motor nöropati, periferik duyusal nöropati ve polinöropati.

Mantle hücreli lenfoma:

Bortezomibin rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon (R-CAP) ile kullanıldığı LYM-3002 çalışmasında, kombinasyon tedavilerinde görülen periferik nöropati insidanslarıaşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 7: LYM-3002 çalışmasında toksisite ile görülen periferik nöropati ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma insidansları

	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
PN insidansı (%)
Bütün evre PN	30	29
> Evre 2 PN	18	9
> Evre 3 PN	8	4
PN nedeniyle tedaviyi bırakma (%)	2	<1

VcR-CAP= Bortezomib, rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon; R-CHOP= rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; PN= periferik nöropatiPeriferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik duyusal nöropati, periferal nöropati,periferal motor nötropati ve periferik sensorimotor nöropati.

Yaşlı MCL hastaları:

VcR-CAP kolundaki hastaların %42,9'u ve %10,4'ü sırasıyla 65-74 yaş aralığında ve 75 yaş ve üzerindeydi. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda VcR-CAP ve R-CHOP'un her ikisi de daha aztolere edilmesine rağmen, ciddi advers olay oranı VcR-CAP gruplarında %68 iken, R-CHOPgrubunda %42 idi.

Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullanılan <bortezomibin güvenlilik profilinde belirgin farklılıklar:

Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan Bortezomib alan hastalarda tedaviyle ilişkili Evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı Bortezomibin intravenöz yoldan uygulandığı

^Beige ^DctasMarda^:kise töe%MMmw£^Fiegavfyfybırakm& sfkHğ %5Pdafe^wazoMuştu#$ubküt'an

32 / 56

uygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağrı, astenik durumlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve periferik nöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanınyapıldığı gruptakinden %12-15 kadar daha az olmuştur. Buna ek olarak subkütan uygulamanınyapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan gruba kıyasla Evre 3 ya da daha şiddetliperiferik nöropati oranı %10 ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da %8 dahaaz olmuştur.

Subkütan uygulama yapılan hastaların %6'sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere lokal bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada dozayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1'inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklıkolan bir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.

Subkütan uygulama yapılan hastalarda tedavi sırasında ölüm oram %5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölüm subkütanuygulama yapılan hastalarda %18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %9olmuştur.

Relaps olmuş multipl miyelom hastaların yeniden tedavisi:

Daha önce en az bir kez Bortezomib içeren bir tedavi almış olan relaps olmuş 130 multipl miyelom hastasında Bortezomibin yeniden başlandığı bir çalışmada, hastaların en az %25'indegörülen en yaygın tüm evre yan etkileri trombositopeni (%55), nöropati (%40), anemi (%37),diyare (%35) ve konstipasyon (%28) olmuştur. Tüm evre periferik nöropati ve evre >3 periferiknöropati sırasıyla hastaların %40'ında ve %8,5'inde görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçları olan akut başlangıçlı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur.

Belge Doyova§k^!ülePgüveMliljkCŞaİıfmaları içingBölümd&s3t©lfe:&kıMZJrkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

33 / 56

Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulguları izlenmeli ve kan basıncı (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlargibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkz. Bölüm

4.2 ve 4.4).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XG01

Etki mekanizması:

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26S proteazom,ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazomyolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıylahücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomuninhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini)etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazom için tercih edilebilenbir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazom inhibisyonunun kinetiği

in vitro

olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazom inhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunugösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir t.1/2 süresi ile disosiye oldugu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B'yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyiciproteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler.Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB,tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücreetkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür.Miyelomda bortezomib miyeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresi ile etkileşimyeteneğini etkilemektedir.

34 / 56

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerdendaha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multiplmiyelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde

in vivo

olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo

ve hayvan modellerinden alınan veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğinigöstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olanmultipl myelom hastalarında gözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik:

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m²) ve prednizon (60 mg/m²) ile kombinasyon halinde uygulanan Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen

1.3 mg/m²), melfalan (9 mg/m²) ve prednizona (60 mg/m²) kıyasla progresyona kadar geçen sürede (TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren bir prospektifFaz 3, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA MMY-3002)yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 siklus (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır ve hastalıkprogresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir.Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, %50'si erkek, %88'i beyaz ırktandır ve hastalar içinmedyan Karnofsky performans durumu skoru 80'dir. Vakaların % 63'ü IgG miyelom, % 25'iIgA miyelom ve % 8'i hafif zincir miyelom hastası, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x10⁹/L medyan trombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta < 30 mL/dak (her kolda %3)kreatinin klerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takip süresi

16.3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ile gerçekleştirilmiştir.Bortezomib tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilere rağmen Vc+M+P tedavigrubu lehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yararı gözlenmiştir (HR=0,695;p=0,00043). Vc+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay, buna karşılık M+P tedavigrubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçları Tablo 8'de sunulmuştur.

35 / 56

Tablo 8: VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası	Vc+ M+ P N=344	M+P N=338
Progresyona Kadar Geçen Süre Olaylar n (%)	101 (29)	152 (45)
Medyan^a (%95 GA)	20,7 ay (17,6, 24,7)	15,0 ay (14,1, 17,9)
Tehlike oranı^b(%95 GA)	0,54 (0,42, 0,70)
p-değeri^c	0,000002
Progresyonsuz sağkalım Olaylar n (%)	135 (39)	190 (56)
Medyan^a (%95 GA)	18,3 ay (16,6, 21,7)	14,0 ay (11,1, 15,0)
Tehlike oranı^b(%95 GA)	0,61 (0,49, 0,76)
p-değeri^c	0,00001
Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medyan^a(%95 GA)	56,4 ay (52,8, 60,9)	43,1 ay (35,3, 48,3)
Tehlike oranı^b(%95 GA)	0,695 (0,567, 0,852)
p-değeri^c	0,00043
Yanıt oranı popülasyon^e n=668	n= 337	n= 331
CR^f n (%)	102 (30)	12 (4)
PR^f n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR^f n (%)	238 (71)	115(35)
p-değeri^d	< 10^-10
Serum M-proteininde azalma p0pülasy0n^g n=667 Bubelge, güvenli elektronik imza pmlama Kodu: 1ZW56ak1UZ1 AxRG83RG8.W0FvRG8.W0Fv	n= 336 ile imzalanmıştır. 3elffe Takip Adresi :https://www	n= 331 turkive.20v.tr/sa2lik-titck-ebvs

36 / 56

Etkililik sonlanım noktası	Vc+ M+ P	M+P
	N=344	N=338
> %90 n (%)	151 (45)	34 (10)
CR + PR'de ilk yanıta kadar geçen süre
Medyan	1,4 ay	4,2 ay
Medyan^a yanıt sürekliliği
CR^f	24,0 ay	12,8 ay
CR + PR^f	19,9 ay	13,1 ay
Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre Olaylar n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medyan^a (%95 GA)	27,0 ay	19,2 ay
	(24,7, 31,1)	(17,0, 21,0)
Tehlike oranı^b	0,557
(%95 GA)	(0,462, 0,671)
p-değeri^c	< 0,000001

^a Kaplan-Meier tahmini.

^b Tehlike oranı tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplamıştır. B2- mikroglobülin, albümin ve bölge. 1'den az bir tehlike oranı VMPiçin bir avantaj göstermektedir.

^c B2 -mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yanıt Oranı (CR + PR) için p- değeri

^e Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastaları içerir ^f CR = Tam Yanıt; PR = Kısmi Yanıt. EBMT kriterleri^g Sekretuar hastalığı olan bütün hastalar

* Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır.

GA = Güven Aralığı

Kök hücre transplantasyon şansı olan hastalar:

Bortezomibin diğer kemoterapötik ajanlar ile ikili ve üçlü kombinasyonlarını gösteren iki randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3çalışmasında (IFM-2005-01, MMY-3010), daha

37 / 56

önce multipl miyelom tedavisi almamış hastalarda kök hücre nakli öncesi indüksiyon tedavisindeki gibi etkililiğinin ve güvenliliğinin gösterilmesi amaçlanmıştır.

IFM-2005-01 çalışmasında, deksametazon ile Bortezomib kombinasyonu (VcDx, n=240) ve vinkristin-doksorubisin-deksametazon (VAD, n=242) kombinasyonu ile karşılaştırılmıştır.VcDx grubundaki hastalar 21 günlük 4 siklus tedavi almıştır. Her siklusta Bortezomib (haftadaiki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere 1,3 mg/m²) ve oral deksametazon (40 mg/gün 1. ve2. siklusta, 1. ve 4. günler ile 9. ve 12. günler arasında, 3. ve 4. siklusta 1. ve 4. günler arasında)uygulanmıştır.

VAD grubunda 198 (%82) hasta, VcDx grubunda 208 (%87) hasta otolog kök hücre tranplantasyonu almıştır; hastaların büyük çoğunluğu tek bir transplantasyon prosedüründengeçmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri her iki grupta dabenzerlik göstermektedir. Çalışmadaki hastaların medyan yaşı 57 idi, hastaların %55'i erkekve %48'i yüksek riskli sitogenetiğe sahipti. Medyan tedavi süresi VAD grubunda 13 hafta,VcDx grubunda 11 haftaydı. Her iki grupta da alınan medyan siklus sayısı 4 idi. Çalışmanınbirincil etkililik sonlanım noktası indüksiyon sonrası cevap oranıdır (CR+nCR). CR+nCRsonuçlarında, deksametazon ile kombine edilmiş Bortezomib grubu lehine istatiksel olarakanlamlı fark tespit edildi. İkincil etkililik sonlanım noktaları transplantasyon sonrası cevaporanını (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir.Ana etkililik sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur.

38 / 56

Tablo 9: IFM-2005-01 çalışmasının etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	VcDx	VAD	OR; %95 GA; P değeri^a
IFM-2005-01	N=240 (ITT popülasyonu)	N=242 (ITT popülasyonu)
RR (İndüksiyon sonrası) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24);<0,001
RR (Transplant sonrası)^bCR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	37.5 (31,4, 44,0) 79.6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= Bortezomib; VcDx= BORACTİB, deksametazon; VAD= vinkristin, doksorubisin,deksametazon; VGPR= çok iyi kısmi cevap; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı.

* Birincil sonlanım noktası

^a Mantel-Haenszel'e dayalı cevap oranları için OR sınıflara ayrılmış tablolar için genel bir risk oranı tahmininde bulunur; p değerleri Cochran Mantel-Haenszel test değerlerinden alınır.^b İkinci transplantı olan hastalar için ikinci transplanttan sonra cevap oranınıgösterir/göstermektedir (VcDx grubunda 42/240 [%18] ve VAD grubunda 52/242 [%21])

Not: OR >1, Vc içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder

MMY-3010 çalışmasında, talidomid ve deksametazonla kombine Bortezomib (VcTDx, n=130) ile indüksiyon tedavisi ile talidomid-deksametazon (TDx, n=127) tedavisi karşılaştırılmıştır.VcTDx grubundaki hastalar altı tane 4 haftalık siklus tedavisi almıştır, her siklusta Bortezomib(haftada iki kez, 1,3 mg/m² olarak 1, 4, 8 ve 11. günlerde uygulanmıştır ve 12. günden 28. günedek süren 17 günlük dinlenme dönemi vardır), deksametazon (40 mg oral olarak 1. ve 4. günlerile 8. ve 11. günler arasında uygulanmıştır) ve talidomid (1. ve 14. günler arası 50 mg, 15. ve28. günler arası 100 mg ve kalan günlerde 200 mg oral olarak uygulanır).

VcTDx grubunda 105 (%81) hasta, TDx grubunda 78 (%61) hasta tek bir otolog kök hücre

transplantasyonu geçirmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri

39 / 56

her iki grupta da benzerlik göstermektedir. VcTDx ve TDx grubundaki hastaların sırasıyla medyan yaşları 57 ve 56, %99'u ve %98'i beyaz ırka mensup ve %58'i ve %54'ü erkektir.VcTDx grubundaki hastaların %12'si, TDx grubundaki hastaların ise %16'sı sitogenetik olarakyüksek riskli olarak sınıflandırılmıştır. Medyan tedavi süresi 24,0 hafta ve medyan tedavi siklussayısı 6,0 olarak saptanmıştır ve her iki tedavi grubu arasında tutarlılık göstermektedir.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktaları, indüksiyon ve transplantasyon sonrası yanıt oranlarıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında deksametazon ve talidomid ile kombine edilmişBortezomib grubu lehine istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmiştir. İkincil etkililiksonlanım noktaları progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir. Ana etkililik sonuçlarıTablo 10'da sunulmuştur.

Tablo 10: MMY-3010 çalışmasında etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	VcTDx	TDx	OR; %95 GA; P değeri^a
MMY-3010	N=130 (ITT popülasyonu)	N=127 (ITT popülasyonu)
*RR (İndüksiyon sonrası) CR+nCRCR+nCR+PR% (95 GA)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17.3 (11,2, 25,0) 61.4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); <0,001^a3,46 (1,90, 6,27); <0,001^a
*RR (Transplant sonrası) CR+nCRCR+nCR+PR% (95 GA)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34.6 (26,4, 43,6) 56.7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001^a2,66 (1,55, 4,57); <0,001^a

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= Bortezomib; VcTDx= BORACTİB, talidomid, deksametazon; TDx= talidomid,deksametazon; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı* Birincil sonlanım noktası

^a Mantel-Haenszel'e dayalı cevap oranları için OR, sınıflara ayrılmış tablolar için genel bir risk oranı tahmininde bulunur; p değerleri Cochran Mantel test değerlerinden alınır.

Not: OR >1, Vc içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder.

Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik:

40 / 56

Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m² dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veya refraktermultipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz 3 randomize, karşılaştırmalıçalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en son tedavisinde progresyongösteren, hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 202 hastada bir Faz 2 tekkollu çalışma.

Faz 3 çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 10) kıyasla bortezomib ile tedavi,progresyona kadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüdeuzatmış ve anlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan ara analizinbir sonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon kolu durdurulmuştur vedeksametazona randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumuna bakılmaksızınBortezomib tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalar için ortalama takipsüresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayan hastalarda, Bortezomibkolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı ölçüde daha yüksektir.

Kaydolan 669 hastadan 245'i (%37) 65 yaş ve üzeridir. Yaştan bağımsız olarak Bortezomib için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki B2-mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadargeçen süre ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) Bortezomib kolunda anlamlı olarakiyileşmiştir.

Faz 2 çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubunun kriterleridir.Kaydolan bütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ay aralığında). Bu sağkalımbenzer bir hasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacıların beklediği altı ila dokuz aylıkortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analize göre, yanıt oranı miyelom türü,performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veya önceki tedavilerin sayısı veyatüründen bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alan hastalar %32 (10/32) ve daha önce7'den fazla tedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıt oranına sahiptir.

41 / 56Tablo 11: Faz 3 (APEX) ve Faz 2 çalışmalarından hastalık sonuçlarının özeti

	Faz 3		Faz 3		Faz 3		Faz 2
	Tüm hastalar		Önceki tedavi basamak sayısı: 1		Önceki tedavi basamak sayısı > 1		Önceki tedavibasamaksayısı > 2
Zaman ile ilişkili olaylar	Vc n= 333^a	Dex n= 336^a	Vc n= 132^a	Dex n= 119^a	Vc n= 200^a	Dex n= 217^a	Vc n= 202^a
TTP, gün [%95 GA]	189^b [148,211]	106^b [86,128]	212^d [188,267]	169^d [105,191]	148^b [129,192]	87^b [84,107]	210^b [154,281]
1 aylık sağkalım, %[%95 GA]	80^d [74,85]	66^d [59,72]	89^d [82,95]	72^d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
En iyi yanıt (%)	Vc n= 315^c	Dex n= 312^c	Vc n= 128	Dex n= 110	Vc n= 187	Dex n= 202	Vc n= 193
CR	20 (6)^b	2 (<1)^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)^b	5 (2)^b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR + nCR + PR	121 (38)^b	56 (18)^b	57 (45)^d	29 (26)^d	64 (34)^b	27 (13)^b	(27)**
CR + nCR + PR + MR	146(46)	108 (35)	66(52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Medyan süre Gün (ay)	242 (8,0)	169(5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (41)	385*
Yanıt verme süresi CR + PR (gün)	43	43	44	46	41	27	38*

^a Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyon

^b katmanlı log rank testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanı hariç tutar p<0,0001^c Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve çalışma tıbbi ürününden en az 1doz almış hastaları içerir.

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran- Mantel- Haenszel ki-kare testinden p-

değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanınını hariç tutar

*CR+PR+^MR **CR=CR, Of

lıLa ile imzalanmıştır.

42 / 56

NA = geçerli değildir, NE = hesaplanmamıştır TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre)

GA = Güven Aralığı Vc = bortezomib; Deks = deksametazonCR =Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıtPR = Kısmi Yanıt; MR- Minimum yanıt

Faz 2 çalışmasında, tek başına Bortezomib ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar Bortezomib ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastaların tek başınaBortezomibe optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazon almalarınaolanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya Bortezomib ile kombinasyon halindedeksametazon uygulanmıştır. Hastaların %18'i kombinasyon tedavi ile yanıta ulaşmış veyadaha iyi yanıta (MR (%11) veya PR'ye (%7)) ulaşılmıştır.

Relaps yaşamış/ refrakter multipl miyelom hastalarında subkütan Bortezomib uygulaması ile klinik etkililik:

Bir açık etiketli, randomize, Faz 3 eşdeğerlik çalışmasında, Bortezomibin subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Bu çalışma 8 döngüboyunca subkütan veya intravenöz yolla 1.3 mg/m² Bortezomib almak üzere 2:1 oranındarandomize edilmiş 222 relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastasını içermiştir. Tekbaşına Bortezomib ile 4 siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş (Tam Yanıttan[CR] az) hastaların, Bortezomib uygulama gününde ve takip eden günde 20 mg deksametazonalmasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre > 2 periferik nöropati veya trombosit sayısı<50,000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hasta yanıt içindeğerlendirilebilir nitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta %42 ile subkütan ve intravenöz yolları tek başına Bortezomib ajanının döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacını karşılamıştır.Ayrıca, ikincil yanıtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlanım noktaları, subkütanve intravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo 12).

43 / 56Tablo 12: Bortezomibin subkütan ve intravenöz uygulamalarını karşılaştıran etkililik analizlerinin özeti

Bortezomib intravenöz kolu Bortezomib subkütan kolu
Yanıtı Değerlendirilebilir	n=73		n=145
Popülasyon
4 Siklusta Yanıt Oranı n (%)
ORR (CR +PR)	31 (42)		61 (42)
p- değeri^a		0,00201
CR n (%)	6 (8)		9 (6)
PR n (%)	25 (34)		52 (36)
nCR n (%)	4 (5)		9 (6)
8 Siklusta Yanıt Oranı n (%)
ORR (CR +PR)	38 (52)		76 (52)
p- değeri^a		0,0001
CR n (%)	9 (12)		15 (10)
PR n (%)	29 (40)		61 (42)
nCR n (%)	7 (10)		14 (10)
Tedavi Amaçlı Popülasyon^b	n=74		n=148
TTP, ay	9,4		10,4
(%95 GA)	(7,6, 10,6)		(8,5, 11,7)
Tehlike oranı (%95 CI)^c		0,839 (0,564, 1,249)
p- değeri^d		0,38657
Progresyonsuz Sağkalım, ay	8,0		10,2
(%95 GA)	(6,7, 9,8)		(8,1, 10,8)
Tehlike oranı (%95 GA)^c		0,824 (0,574, 1,183)
p- değeri^d		0,295
1 yıllık Sağkalım (%)^e	76,7		72,6
(%95 GA)	(64,1, 85,4)		(63,1, 80,0)

^a p-değeri SC kolunun IV kolundaki yanıt oranının en az %60'ını koruduğu eşdeğerlik hipotezi içindir.

^b Çalışmaya 222 hasta kaydolmuştur; 221 hasta Bortezomib ile tedavi edilmiştir ^c Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelindehesaplanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.

^{1 3}Bu befge, guvenu elektronik imza He imzalanmıştır.^J

Belge Do!ZW56aklUZlAxRG83RG83M0FyRG83M0FyBelge TakipAdresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

44 / 56

^d Log sıra testi basamaklandırma faktörleri için ayarlanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.^e Medyan takip süresi 11,8 aydır.

Pegile lipozomal doksorubisin ile Bortezomib kombinasyon tedavisi (DOXIL-MMY-3001 çalışması):

Daha önce en az 1 sıra tedavi almış ve antrasiklin-bazlı tedavi alırken progresyon göstermemiş olan multipl miyelom hastalarında, Bortezomib ile birlikte pegile lipozomal doksorubisine karşıBortezomib monoterapisinin güvenliliğini ve etkililiğini karşılaştırmak üzere 646 hasta ilerandomize, paralel-gruplu, açık-etiketli, çok-merkezli bir Faz 3 çalışması yürütülmüştür.Birincil etkililik sonlanım noktası TTP (progresyona kadar geçen süre), ikincil etkililiksonlanım noktaları ise OS (genel sağkalım) ve ORR [genel yanıt oranı (CR + PR)] olup, AvrupaKan ve İlik Nakli Grubunun (EBMT) kriterleri kullanılmıştır.

Protokolle tanımlanmış bir ara analiz (249 TTP olayına dayanan), etkililik açısından çalışmanın erken sonlandırılmasını tetiklemiştir. Bu ara analiz, Bortezomib ve pegile lipozomaldoksorubisin kombinasyon tedavisiyle tedavi edilen hastalar için TTP riskinde %45 azalmagöstermiştir (%95 GA; %29-57, p < 0,0001). Medyan TTP, Bortezomib monoterapisihastalarında 6,5 ay iken, Bortezomib ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisihastaları için 9,3 ay olmuştur. Sonuçlar, olgunlaşmış olmasa da, protokolde tanımlanmış nihaianalizi oluşturmuştur.

Medyan 8,6 yıllık bir takipten sonra yapılan nihai OS (genel sağkalım) analizi iki tedavi kolu arasında anlamlı fark göstermemiştir. Medyan OS, Bortezomib Monoterapi hastalarında 30,8ay (%95 GA: 25,2-36,5 ay) ve Bortezomib ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyontedavisi hastalarında 33,0 aydır (%95 GA: 28,9-37,1 ay).

Deksametazon ile Bortezomib kombinasyon tedavisi:

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda, Bortezomib ve Bortezomibin deksametazon kombinasyonu arasında herhangi bir doğrudan karşılaştırma olmaksızın, Bortezomib iledeksametazon kombinasyonunun randomize olmayan kolundan elde edilen sonuçlarla (açık-etiketli Faz 2 MMY-2045 çalışması), aynı endikasyonda farklı Faz 3randomize çalışmaların(M34101-039 [APEX] ve DOXIL MMY-3001) Bortezomib monoterapisi kollarından elde

edilen sonuçları karşılaştırmak için istatistiksel eşleştirilmiş-çift analizi gerçekleştirilmiştir.

45 / 56

Eşleştirilmiş-çift analizi, tedavi grubundaki (örneğin, Bortezomib ile deksametazon kombinasyonu) hastalar ile karşılaştırma grubundaki (örneğin, Bortezomib) hastaların bireyselolarak eşleştirilerek sonucu karıştırabilecek etkenler bakımından benzer kılındığı biristatistiksel yöntemdir. Bu yöntem, tedavi etkilerini randomize olmayan veriler kullanarakhesaplarken gözlenen sonucu karıştırabilecek etkenlerin etkilerini minimize eder.

Yüz yirmi yedi eşleştirilmiş hasta çifti belirlenmiştir. Analiz, Bortezomib monoterapisi karşısında Bortezomib ile deksametazon kombinasyonu lehine ORR (CR+PR) (olasılık oranı3,769; %95GA 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (risk oranı 0,511; %95 GA 0,309-0,845; p=0,008),TTP (risk oranı 0,385; %95 GA 0,212-0,698; p=0,001) üstünlük ortaya koymuştur.

Relaps multipl miyelomlu hastalarda Bortezomib ile yeniden tedavide bilgiler kısıtlıdır.

Tek kollu, açık etiketli MMY-2036 (RETRIEVE) Faz 2 çalışması yürütülerek Bortezomib ile yeniden tedavinin etkililiği ve güvenliliği belirlenmiştir. Daha önceden Bortezomib içeren birrejim ile tedavi görüp en azından kısmi cevap gösteren 130 multipl miyelom hastası (18 yaş veüzeri), hastalığın progresyonu üzerine yeniden tedavi edilmiştir. Bir önceki tedaviden en az 6ay sonra, Bortezomib ile yeniden tedaviye en son tolere edilen doz olan ya 1,3 mg/m² (n=93)ya da <1,0 mg/m² (n=37) dozunda başlanmış ve her 3 haftada bir 1, 4, 8 ve 11. günlerde ya tekbaşına ya da deksametazon ile kombinasyon halinde en fazla 8 siklus olarak uygulanmıştır.Deksametazon, ilk siklusta Bortezomib ile kombine olarak 83 hastada, ek olarak da Bortezomibile yeniden tedavi edilen 11 hastada uygulanmıştır.

Birincil sonlanım noktası EBMT kriterleri ile değerlendirilen yeniden tedaviye en iyi yanıt olarak teyit edilmiştir. Yeniden tedavi edilen 130 hastada genel en iyi yanıt oranı (CR+PR)%38,5'tir (%95 GA: 30,1; 47,4).

Daha önce tedavi edilmeyen mantle hücreli lenfomada (MCL) klinik etkililik:

LYM-3002 çalışması, daha önce tedavi almamış yetişkin MCL hastalarında (Evre 2, 3 veya 4) Bortezomib, rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (VcR-CAP: n=243)kombinasyonunun etkililiğini ve güvenliliğini rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin,vinkristin ve prednizon (R-CHOP: n=244) kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği ilekarşılaştıran bir Faz 3, randomize, açık-etiketli çalışmadır. VcR-CAP tedavi kolundaki hastalar,

Belge Dotp1//4w8,u1^;.egüni6®,ıl2-24egün

46 / 56

aralığında dinlenme); 1. günde rituksimab 375 mg/m² IV; 1. günde siklofosfamid 750 mg/m²IV; 1. günde doksorubisin 50 mg/m² IV; ve 1. - 5. günler arası oral olarak prednizon 100 mg/m²almışlardır. 6. siklusda ilk kez bir yanıt tespit edilen hastalar için, iki ilave tedavi siklusuverilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası Bağımsız İnceleme Kurulunun (IRC) değerlendirmesine dayanan progresyonsuz sağkalımdı. İkincil sonlanım noktaları, progresyona kadar geçen süreyi(TTP), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süreyi (TNT), tedavisiz aralık süresini,genel yanıt oranını (ORR), tam yanıt (CR/CRu) oranını, genel sağkalımı (OS) ve yanıt süresiniiçermektedir.

Demografik ve başlangıç hastalık özellikleri iki tedavi kolu arasında genellikle iyi dengelenmişti: medyan hasta yaşı 66, %74'ü erkek, %66'sı beyaz ve %32'si Asyalı, MCL içinhastaların %69'u pozitif bir kemik iliği aspiratına ve/veya pozitif bir kemik iliği biyopsisine,hastaların %54'ü > 3 Uluslararası Prognostik İndeks (IPI) skoruna ve %76'sı Evre IV hastalığasahiptir. Tedavi süresi (medyan= 17 hafta) ve takip süresi (medyan= 40 ay) her iki tedavikolunda karşılaştırılabilirdir. VcR-CAP grubundaki hastaların %14'ünün ve R-CHOPgrubundaki hastaların %17'sinin 2 ilave siklus aldığı her iki koldaki hastalar medyan 6 siklusalmıştır. Her iki gruptaki hastaların büyük çoğunluğu, VCR-CAP grubunda %80 ve R-CHOPgrubunda %82 olmak üzere, tedaviyi tamamlamıştır. Etkililik sonuçları Tablo 13'desunulmuştur.

47 / 56

Tablo 13: LYM-3002 çalışmasının etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası	VcR-CAP	R-CHOP
n: ITT hastalar	243	244
Progresyonsuz sağkalım (IRC)^a
Olaylar n (%)	133 (%54,7)	165 (%67,6)	HR^b (%95 GA)=0,63 (0,50; 0,79) p-değeri^d <0,001
Medyan^c (%95 GA)(ay)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12;16,9)	HR^b (%95 GA)=0,63 (0,50; 0,79) p-değeri^d <0,001
Yanıt oranı
n: yanıt-değerlendirilebilen hastalar	229	228
Genel tam yanıt (CR+CRu)^f n(%)	122 (%53,3)	95 (%41,7)	OR^e (%95 GA)=1,688 (1,148; 2,481) p-değeri^g <0,007
Genel yanıt (CR+CRu+PR)^h n(%)	211 (%92,1)	204 (%89,5)	OR^e (%95 GA)=1,428 (0,749; 2,722) p-değeri^g <0,275
^a Bağımsız İnceleme Kurulu (IRC) değerlendirmesine dayanır (rac			yolojik veriler sadece).

^b Tehlike oranı tahmini IPI risk ve hastalık evresi ile katmanlandırılmış Cox modeline dayanır. 1'den az bir tehlike oranı VcR-CAP için bir avantaj göstermektedir.^c Kaplan-Meier ürün limit tahminlerine dayanır.

^d IPI riski ve hastalık evresi ile katmanlandırılan Log-rank testine dayanır. ^e Katmanlaştırma faktörleri olarak IPI risk ve hastalık evresi ile katmanlandırılmış tablolar içinyaygın olasılık oranının Mantel-Haenszel hesaplaması kullanıldı. 1'den az bir risk oranı (OR)VcR-CAP için bir avantaj göstermektedir.^f IRC, kemik iliği ve LDH tarafından tüm CR+CRu'yu içerir.

^g Stratifikasyon faktörleri olarak IPI ve hastalık evresi ile Cochran Mantel-Haenszel ki-kare testinden p-değeri.

^h IRC tarafından, kemik iliği ve LDH ile geçerliliğine bakılmaksızın tüm radyolojik CR+CRu+PR'u içerir.

CR=Tam Cevap; CRu=Doğrulanmamış Tam Cevap; PR=Kısmi Cevap; GA=Güven Aralığı, HR=Tehlike Oranı; OR= Risk Oranı; ITT=Tedavi Amaçlı

48 / 56

Araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS, VcR-CAP grubunda 30,7 ay ve R-CHOP grubunda 16,1 aydır (Tehlike Oranı [HR]=0,51; p < 0,001). R-CHOP grubuna karşı, VcR-CAPtedavi grubu lehine istatistiksel anlamlı bir yarar (p < 0,001) TTP (medyan 16,1'e karşı 30,5ay), TNT (medyan 24,8'e karşı 44,5 ay) ve TFI (medyan 20,5'a karşı 40,6 ay) için gözlenmiştir.Medyan tam yanıt süresi R-CHOP grubundaki 18 ay ile karşılaştırıldığında VcR-CAP grubunda42,1 aydır. Genel yanıt oranı süresi VcR-CAP grubunda 21,4 ay daha uzundu (R-CHOPgrubundaki 15,1 aya karşı medyan 36,5 ay). 82 aylık bir medyan takip süresi sonrasında genelsağkalım (OS) hesaplanmıştır. R-CHOP grubunda medyan OS 55,7 ay iken VcR-CAPgrubunda 90,7 aydı (HR=0,66; p=0,001). Bu iki tedavi kolu arasında OS (genel sağkalım)açısından gözlenen final fark medyan 35 ay olmuştur.

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozis:

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozisi olan hastalarda etkililiği ve güvenliliği araştırmak için açık etiketli, randomize olmayan bir Faz 1/2 çalışması yapılmıştır.Çalışma sırasında yeni bir güvenlilik gerekliliği görülmemiş ve özellikle Bortezomib hedeforgan (kalp, böbrek ve karaciğer) hasarına yol açmamıştır. Araştırmaya yönelik etkililikanalizinde, hematolojik cevap (M-protein) olarak ölçülen %67,3'lük cevap oranı (%28,6'lık CRoranı dahil), izin verilen maksimum haftalık 1,6 mg/m² doz ve haftada iki kez 1,3 mg/m² iletedavi edilen olan 49 değerlendirilebilir hastada raporlanmıştır. Bu doz gruplarında yapılançalışmalarda, kombine edilmiş 1 -yıllık sağkalım oranı %88,1'dir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk Onkoloji Grubu tarafından lenfoid malinitelere (Pre-B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL), T-hücreli (ALL) ve T-hücreli lenfoblastik lenfoma) sahip pediyatrik ve genç yetişkinhastalarda yürütülen tek kollu Faz 2 etkililik, güvenlilik ve farmakokinetik çalışmasında çokluajan reindüksiyon kemoterapiye bortezomib ilave edildiğindeki etkililik değerlendirilmiştir.Etkili reindüksiyon ajan temelli kemoterapi rejimi 3 blok içinde uygulanmıştır. Bortezomib,blok 3'de birlikte uygulanan ilaçların toksisitesinin örtüşme olasılığını engellemek için sadeceblok 1 ve 2'de uygulanmıştır.

Blok 1'in sonunda tam yanıt (CR) değerlendirilmiştir. Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan itibaren 18 ay içerisinde (n:27) CR oranı %67'dir (%95 GA: 46,84); 4 aylık olaysız sağkalımoranı %44'tür (%95 GA: 26,62). Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan 18-36 ay sonra (n:33)

Belge Dorgmu%795(%9SıGAG8S4<39$)ove48aytJk olaysızsağkötıMrorft» :%73.'tüy(%95s@&-ti64e85).

49 / 56

T hücre ALL hastalarının ilk - relapsında (n:22) CR oranı %68'dir (%95 GA:45,86) 4 aylık olaysız sağkalım oranı %67'dir (%95 GA: 42,83). Raporlanan etkililik verisi ikna edici olarakdeğerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

ALL ve LL'ye sahip 140 hasta kaydedilmiş ve güvenlilik açısından değerlendirilmiştir; medyan yaş 10'dur (1-26 yaş aralığında). Standart pediyatrik Pre-B hücreli ALL kemoterapi omurgatedavisine Bortezomib eklendiğinde güvenlilik ile ilgili yeni olaylar gözlenmemiştir.Bortezomib içeren tedavi rejimi ile standart tedavi rejiminin tek başına verildiği geçmiştekikontrol çalışması karşılaştırıldığında advers etkiler (derece > 3) daha yüksek insidanstagözlemlenmiştir; blok 1' de periferal duyusal nöropati (%3' e karşı %0); ileus (%2,1' e karşı %0);hipoksi (%8'e karşı %2). Olası sekel veya periferik nöropati iyileşme oranları hakkındaherhangi bir bilgi bu çalışmada mevcut değildir. Daha yüksek insidansta derece > 3 nötropenilienfeksiyonlar (Blok 1'de %24'e karşı %19 ve Blok 2'de %22'e karşı %11), yükselmiş ALT(Blok 2'de %17'e karşı %8), hipokalemi (Blok 1'de %18'e karşı %6 ve Blok 2'de %21'ekarşı %12) ve hiponatremi (Blok 1'de %12'e karşı %5 ve Blok 2'de %4'e karşı 0)kaydedilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 mL/dakikadan yüksek olan 11 multipl myelomlu hastaya 1 mg/m² ve 1,3 mg/m² dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-dozmaksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/mL'dir. Bunu izleyen dozlarda,ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m² dozu için 67-106 ng/mL ve 1,3mg/m² dozu için 89-120 ng/mL arasında bulunmuştur.

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz grupta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonra totalsistemik maruziyet (EAAson) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarakbulunmuştur. Subkütan uygulama sonrası Cmaks değeri (20,4 ng/mL) intravenöz uygulamasonrası elde edilenden (223 ng/mL) daha düşüktü. EAAson için geometrik ortalama oranı 0,99ve %90 güven aralıkları %80,18 ve %122,80 idi.

Dağılım:

Bu belge

Belge Do

50 / 56

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m²'lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1659-3294 litre arasındadır. Bu,bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insanplazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1,0 mcg/mL'lik konsantrasyon aralığındaortalama %82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonukonsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan

in vitro

araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2 enzimleriaracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Majör metabolik yolak, dahasonra hidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolitoluşturmaya yönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26Sproteazom inhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t.1/2) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimineedilmektedir. İlk doz olarak 1,0 mg/m² ve 1.3 mg/m² dozlarında uygulandığında ortalamatoplam vücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 L/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1,0 mg/m² ve1,3 mg/m² dozlarında uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-32L/saat ile 18-32 L/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAAson) subkütan veintravenöz uygulama için eşdeger olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, primer olarak solid tümorü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir Faz 1çalışmasının ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m² aralığındaki değişen doz1arda bortezomib

Belge kullanılarak değerlendirilmiştir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

51 / 56

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAAdeğerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliğibulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde yaklaşık %60'lıkbir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda düşükbir başlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 veTablo 2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışmagerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL >60 mL/dak/1,73 m², n=12), Hafif (CrCL=40-59mL/dak/1,73 m², n=10), Orta seviyeli (CrCL=20-39 mL/dak/1,73 m², n=9) ve Ağır (CrCL< 20mL/dak/1,73 m², n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen birgrup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenözyolla 0,7 ila 1,3 mg/m² seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım (dozagöre normalize edilmiş EAA ve Cmaks) tüm gruplarda karşılaştırılabilir nitelikteydi (bkz. Bölüm4.2).

Yaş:

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) veya akut myeloid lösemi (AML)'ye sahip 104 pediyatrik (216 yaşlarında) hastaya 1,3 mg/m2 dozunda intravenöz bolus olarak haftada iki kez uygulanan bortezomibin farmakokinetiği tanımlanmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücutyüzey alanın (VYA) yükselmesiyle bortezomib klerensi yükselmiştir. Geometrik ortalama (%CV) klerens 7,79 (% 25) L/saat/m², kararlı durumda dağılım hacmi 834 (% 39) L/m² veeliminasyon yarı ömrü 100 (% 44) saattir. VYA etkisi düzeltildikten sonra yaş, vücut ağırlığıve cinsiyet gibi diğer demografik özeliklerin bortezomib klerensine anlamlı klinik etkisi yoktur.Bortezomibin VYA-normalize klerensinin pediyatrik hastalarda yetişkinlerdekine benzerolduğu gözlemlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu belge

Belge Do

52 / 56

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/mL'lik düşük dozlarda Çin hamsteri over hücrelerinin kullanıldığı

in vitroin vitroin vivo

mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.

Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testleri maternal olarak toksik olan dozlarda embriyo-fetal letalite görülmüştür; ancak maternal olarak toksik dozların altındaki dozlardadoğrudan embriyo-fetal letalite görülmemiştir.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hemtestislerde hem de overlerde dejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden bortezomibin erkek vedişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalaryapılmamıştır.

Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacak şekildegastrointestinal kanal; hematopoietik ve lenfotik dokularda ise periferik kanda sitopeniler ilelenfoid dokuda atrofi ve hematopoietik kemik iliği hiposelüleritesi ile sonuçlanacak şekildehematopoietik organlar; duysal sinir aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati(maymunlarda, farelerde ve köpeklerde); böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedeforganlarda tedavi bırakıldığından kısmi ya da tam iyileşme görülmemiştir.

İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m² bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenözdozlar kalp hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur.Köpeklerde azalmış kardiyak kontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressörajanlarla yapılan akut girişime yanıt vermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QTaralığında hafif bir artış gözlenmiştir.

53 / 566.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi müstahzar Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler bildirilenlerin dışında diğer tıbbi müstahzarlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

BORACTİB antimikrobik prezervatif içermez. Talimatına göre sulandırıldığında 25°C'de saklanabilir. BORACTİB hazırlandıktan sonra ürün 8 saat içinde uygulanmalıdır. Sulandırılmışmateryal orijinal flakonunda veya bir şırınga içinde 8 saate kadar saklanabilir. Normal oda içiışığına maruz kaldığında sulandırılmış materyalin toplam saklama süresi 8 saati geçmemelidir.

Açılmamış flakonlar 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanabilir. Işıktan korumak için orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BORACTİB 3,5 mg bortezomib (mannitol boronik ester olarak) içeren, 10 mL kapasiteli, tip I renksiz cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

BORACTİB tek kullanımlık flakon içeren kartonlar içinde sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

BORACTİB bir antineoplastiktir. Bu nedenle, ürüne elle temas ederken ve hazırlanma sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerinkullanılması önerilmektedir.

Koruyucu içermediğinden BORACTİB'in hazırlanması sırasında mutlaka

aseptik teknik

kullanılmalılıdır.

54 / 56

BORACTİB'in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORACTİB 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldankullanılmalıdır. BORACTİB intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Sulandırma için talimatlar

BORACTİB bir sağlık personelince sulandırılmalıdır.

İntravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 mL'lik BORACTİB, sodyum klorürün 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden uygun ebatta bir enjektör ile 3,5 mL kullanılarak dikkatli bir şekilde flakon kapağı çıkarılmadansulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir.Sulandırıldıktan sonra her mL çözelti 1 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak verenksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasındadır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaçkullanılmadan atılmalıdır.

Subkütan uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 mL'lik BORACTİB, sodyum klorürün 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden uygun ebatta bir enjektör ile 1,4 mL kullanılarak dikkatli bir şekilde flakon kapağı çıkarılmadansulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir.Sulandırıldıktan sonra her mL çözelti 2,5 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak verenksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasıdır.

Uygun imha işlemi:

BORACTİB tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

55 / 567. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/319

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.06.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

09.06.2022

56 / 56

/ 56

⁴

/ 56

⁵

/ 56

⁶

Boractib 3,5 Mg Iv/sc Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});4.1. Terapötik endikasyonları

Belge Do 1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Progresif multipl miyelom tedavisinde pozoloji (Daha önce en az bir sıra tedavi almış hastalar)

Belge DoBEM T4

Tablo 1: BORACTİB ile ilişkili nöropati için önerilen* pozoloji değişiklikleri

Nöropatinin derecesi

Doz ve şema değişikliği

Belge Do 3

Belge Doov.tr/Sagiik-titck-ebyS 4

Hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji

Tablo 2: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORACTİB için önerilen pozoloji 55

Haftada iki defa BORACTİB (Siklus 1-4)

Hafta

1

2

3

4

5

6

Haftada bir defa BORACTİB (Siklus 5-9)

Hafta

1

2

3

4

5

6

•

•Tablo 3: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORACTİB'in takip eden sikluslar sırasındaki pozoloji değişiklikleri 66

Toksisite

Doz değişikliği ya da ertelemesi

Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite:

•

<<

Evre3 hematolojik olmayan toksisiteler

Toksisite

Doz değişikliği ya da ertelemesi

Hematopoetik kök transplantasyon şansı olan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji (indüksiyon tedavisi)

7 / 56

Tablo 4: Hematopoetik kök hücre transplantasyona uygun olan, önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ve talidomid ile kombinasyonhalinde kullanıldığında BORACTİB için önerilen pozoloji

BORACTİB

+ Dx

Siklus 1-4

Hafta

1

2

3

BORACTİB

+ Dx + T

Siklus 1

Hafta

1

2

3

4

Siklus 2-4b

8 / 56

Daha önceden tedavi almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma (MCL) hastalarında pozoloji

Uygulama şekli:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Tablo 5: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen BORACTİB başlangıç dozu modifikasyonu

Karaciğer

yetmezliğinin

derecesi*

Bilirubin Seviyesi

SGOT (AST) Seviyeler

Başlangıç dozu modifikasyonu

Böbrek yetmezliği:

10 / 56Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

11 / 56

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonları

Belge Do ¹

Belge Do ³

Belge Doov.tr/_Sa_giik-titck-eby_{S ⁴}

Tablo 2: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORACTİB için önerilen pozoloji ⁵5

•Tablo 3: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORACTİB'in takip eden sikluslar sırasındaki pozoloji değişiklikleri ⁶6

Siklus 2-4^b