Lenatu 5 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LENATU 5 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir kapsül,

Etkin madde:

Lenalidomid 5 mg

Yardımcı madde(ler):

Susuz laktoz (sığır sütünden elde edilir)

Kroskarmelloz sodyum FD&C Sarı #6 (Gün batımı sarısı FCF, E110)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Beyaz toz içeren opak yeşil kapaklı, opak karamel gövdeli size no:2 sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

LENATU, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontrendikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 mg/gün dozunda ve 2 yılsüreyle idame tedavisinde endikedir.

LENATU, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkinhastalarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

LENATU, 65 yaş üzeri olup, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

Sayfa 1 / 78

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

LENATU, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavirejimleri hariç) yeterli doz ve sürede ( >2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multiplmiyelom

2. Kök hücre nakli sonrası dirençli veya nüks eden multipl miyelom.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

LENATU, tek başına veya başka sitogenetik anomalilerle birlikte 5q delesyonu saptanan IPSS'ye göre düşük veya orta-1 riskli, transfüzyona bağımlı anemisi bulunan miyelodisplastiksendromlu hastaların tedavisinde endikedir.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

LENATU, daha önceden bortezomib veya bortezomib içeren kombinasyonlarla tedavisi başarısız olan nüks veya dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

Foliküler lenfoma

LENATU, rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde, önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı (Derece 1 - 3a) yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

LENATU tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

• Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4),

• Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3.veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmekiçin doz ayarlamaları önerilmektedir,

• Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önündebulundurulmalıdır,

• Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer birdozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı;fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

• Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalıkprogresyonuna kadar deksametazon ile LENATU kombinasyonu

Sayfa 2 / 78

Eğer MNS <1 x 10⁹ /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹ /L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

• LENATU için önerilen başlangıç dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır.Önerilen düşük doz deksametazon, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22.günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonunaveya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

• Doz azaltma basamakları:

LENATUa Deksametazona Başlangıç dozu 25 mg 40 mg Doz düzeyi-1 20 mg 20 mg Doz düzeyi-2 15 mg 12 mg Doz düzeyi-3 10 mg 8 mg Doz düzeyi-4 5 mg 4 mg Doz düzeyi-5 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg Geçerli değil a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye ilk düştüğünde Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulur^ >50 x 109/L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1, -2, -3, -4 veya -5).Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir döngünün >15. gününde ortaya çıkarsa, lenalidomid dozajı, mevcut 28 günlük döngünün en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır.

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia <0,5 x 109/L'ye ilk düştüğünde >1 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda LENATU tedavisine ara verilir LENATU tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109 /L'ye döner ise ve diğer toksisitelerin gözlenmesi halinde LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1). Doz düzeyi -5'inaltında doz alınmaz.

Sayfa 3 / 78

C TOKSISITE ISE HEKIMIN KARARıNA GÖRE GRANÜLOSIT

koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için LENATU dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS >1,5x 10⁹ /L ve trombosit sayısı > 100 x 10⁹ /L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıçdozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

• Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile LENATUkombinasyonu

Başlangıç tedavisi: LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 10⁹ /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹ /L iseLENATU, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg LENATU'dur. Bortezomib (1,3mg/m² ) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde haftada iki kere olmak üzere subkutan olarakuygulanır. LENATU ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresive doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa ÜrünBilgileri'ne bakınız.

Sekiz 21 günlük tedavi siklusu (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: LENATU'nun deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar

kombinasyon halinde kullanımı.

LENATU dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonunaya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları:

LENATUa Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi-1 20 mg Doz düzeyi-2 Bu belge m15 mg

Sayfa 4 / 78

Doz düzeyi-3 10 mg Doz düzeyi-4 5 mg Doz düzeyi-5 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg

aDoz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 30 x 109 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir.
> 30 x 109 /L'ye döner ise	LENATU'ya günde bir kez Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden 30 x 109 /L altına her bir düşüşte	LENATU tedavisine ara verilir.
> 30 x 109 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.
Nötropeni
Nötrofiller	Önerilen tedavi şeklia
< 0,5 x 109 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir.
> 1 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	LENATU tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.
> 0,5 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde	LENATU tedavisine günde bir defa Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden <0,5 x 109 /L altına her bir düşüşte	LENATU tedavisine ara verilir.
> 0,5 x 109 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.
a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni te koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LEN • Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT)	c toksisite ise hekimin kararına göre granülosit ATU doz düzeyi korunur. geçiren hastalarda LENATU idamesi LENATU

ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1 x 10⁹ /L ve/veyatrombosit sayısı < 75 x 10⁹ /L ise LENATU başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28.günlerinde).

Sayfa 5 / 78

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu (10 mg) Doz düzeyi-1 5 mg Doz düzeyi-2 5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler) Doz düzeyi-3 Geçerli değil 5 mg'ın altında Doz alınmaz (28 günde bir 1-21.günler) Trombositopeni Trombositler Önerilen tedavi şekli < 30 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU'ya günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır. Nötropeni Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia < 0,5 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise LENATU'ya günde bir kez Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 0,5 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır. a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni te koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LEN c toksisite ise hekimin kararına göre granülosit ATU doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS < 1 x 10⁹ /L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹ /L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 10⁹ /L ise LENATU tedavisinebaşlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1- ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defaoral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa,oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

Sayfa 6 / 78

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarım ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi-1 15 mg Doz düzeyi-2 10 mg Doz düzeyi-3 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli < 30 x 109 /L'ye ilk düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1) Takip eden < 30 x 109 /L altına her bir düşüşte > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine ara verilir. LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia < 0,5 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda LENATU tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojiktoksisitelerin gözlenmesi halinde LENATU tedavisine günde bir defa Doz düzeyi-1'den tekrar başlanır. Takip eden 0,5 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg' ın altında doz alınmaz. a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni te c toksisite ise hekimin kararına göre granülosit

koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur.

Sayfa 7 / 78

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı < 0.5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 10⁹/L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU'nun önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi-1 Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: günde 1 defa 5 mg Doz düzeyi-2 Her 28 günlük siklusun 1 -28. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg Doz düzeyi-3 Her 28 günlük siklusun 1 -28. günlerinde: gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli < 25 x 109 /L'ye düşer ise LENATU tedavisine ara verilir. > 7 gün boyunca en az 2 ölçümde > 25 x 109 /L - < 50 x 109 /L'ye döner ise yada herhangi bir zamanda trombosit sayısıtekrar > 50 x 109 /L'ye yükselir ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şekli < 0,5 x 109 /L'ye düşer ise LENATU tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

LENATU'nun bırakılması

Tedaviye başladıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen en az minör eritroid yanıt alınamazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalarda,hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa LENATU tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli Lenfoma Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

Sayfa 8 / 78

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 25 mg Doz düzeyi-1 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg Doz düzeyi-2 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg Doz düzeyi-3 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi-4 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg Doz düzeyi-5 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: gün aşırı 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli < 50 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 60 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 50 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 60 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şekli En az 7 gün boyunca <1 x 109 /L'ye düştüğünde VEYA >38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde VEYA <0,5 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). En az 7 gün boyunca 1 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C'lik ateş ileilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<0,5 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. >1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3,-4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Sayfa 9 / 78

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliğini infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimab'ın önerilen başlangıçdozu 1. döngüde her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. döngülerde her 28 günlükdöngünün 1. gününde intravenöz (IV) olarak 375 mg / m² 'dir.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg Doz düzeyi-1 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg Doz düzeyi-2 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi-3 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne bakın.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli < 50 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 50 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 50 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 50 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Mutlak nötrofil sayısı (ANC) - nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia En az 7 gün boyunca <1 x 109 /L'ye düştüğünde VEYA >38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğündeVEYA <0,5 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109 /L'ye döndüğünde ğrulama Kodu: 1ZW56ZW56Z1 AxZl AxZmxXM0FyYnUyaklU Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tetosme Aeksarfeaşlan^r(DeoezvdMzsy-t,-kAt

Sayfa 10 / 78

^a Hekimin takdirine bağlı olarak, herhangi bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise, GCSF ekleyin.

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyuncaiyice hidrate edilmelidir(oral yoldan). TLS gelişip gelişmediğini takip etmek adına hastalara ilkdöngü sırasında haftalık olarak düzenli ve ilaveten gerekli görüldükçe kanda biyokimya panelitetkiki yapılmalıdır.

Laboratuar TLS'si veya l.derece klinik TLS'si olan hastalarda LENATU dozu korunarak veya hekimin kararıyla 1 basamak doz düşürülerek tedaviye devam edilebilir. Elektrolitanormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakımstandardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaztedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye yatırılması hekimin takdirine bağlı olacaktır.

2 ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda, LENATU'ya ara verin ve haftalık veya klinik olarak gerekli olduğu sıklıkta kanda biyokimya paneli çalışın. Elektrolit anormallikleridüzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göreuygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış doktorun takdirinebağlı olacaktır. TLS Derece 0'a geri döndüğünde, lenalidomidi doktorun takdirine göre birsonraki daha düşük dozda yeniden başlatın (bkz. Bölüm 4.4).

• Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda LENATU tedavisine devamedilebilir. 3. veya 4. derece TAR'li hastalarda, TAR <1. dereceye dönene kadar LENATU iletedavi durdurulur; hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekildesemptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki dahadüşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde LEN ATU tedavisine ara verilmesi veya tedavinin

^Belge D'keMM^{1 :}düşünüfmiliW^AAnipöd£m MafilaktigMkspyOfff 4^ttPd^/e'fecd^udötü^,ntü,^saeKsfteliyâtif

Sayfa 11 / 78

veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları(DRESS) şüphesi olduğunda LENATU tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonlarındüzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

LENATU kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

LENATU esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bunedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takipedilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu veya miyelodisplastik sendromu veya mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.Aşağıda yer alan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (KI

KRKR

< 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile Faz 3klinik deneyimler mevcut değildir.

Multipl Miyelom

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30< K1 KR < 50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg* Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KI KR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KI KR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

*Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

Sayfa 12 / 78

Miyelodisplastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (KI KR ) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR < 50 mL/dakika) Başlangıç dozu Günde bir defa 5 mg (tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.-21. günlerinde) Doz düzeyi -1* Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı bir defa 5 mg(tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.-28. günlerinde) Doz düzeyi -2* Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-28.günlerinde) Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Başlangıç dozu Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-21.günlerinde) Doz düzeyi -1* Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-28.günlerinde) Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 2,5 mg veya haftada bir defa 5 mg(tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.-28. günlerinde) Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KI KR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır. Başlangıç dozu Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-21.günlerinde) Doz düzeyi -1* Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-28.günlerinde) Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 2,5 mg veya haftada bir defa 5 mg(tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.-28. günlerinde)

* Yukarıda tanımlandığı üzere LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavisırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Sayfa 13 / 78

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR < 50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg* Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

* Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

Foliküler Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR < 60 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1,2 Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Uygun veri yok3 Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Uygun veri yok3

¹ Hasta tedaviyi tolere ettiyse, doz 2 döngüden sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir.

² Başlangıç dozu 10 mg olan hastalar için, 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veyaLenalidomid ile ilişkili olduğuna karar verilen diğer 3 veya 4. Derece yan etkilerin kontrolü içindoz azaltılması durumunda iki günde bir 5 mg'ın veya günde bir kez 2,5 mg'ın altında dozuygulamayın.

³ Şiddetli böbrek yetmezliği veya ESRD'si olan hastalar çalışmadan çıkarıldı.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, LENATU tedavisine başlandıktan sonraki LENATU doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarakyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

LENATU karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

LENATU güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Sayfa 14 / 78

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Multipl Miyelom

LENATU klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda kullanılmıştır (bakınız Bölüm 5.1).

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

Lenalidomid kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yanetkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavikesilmesi daha yüksek orandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha gençhastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikteyaşlı kişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Miyelodisplastik Sendrom

LENATU, klinik çalışmalarda 95 yaşına kadar olan miyelodisplastik sendromlu hastalarda kullanılmıştır. (bkz Bölüm 5.1)

LENATU ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Mantle Hücreli Lenfoma

LENATU klinik çalışmalarda 88 yaşına kadar olan mantle hücreli lenfomalı hastalarda kullanılmıştır (bkz Bölüm 5.1).

LENATU ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için, 65 yaş altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üstü hastalarda güvenlilik ve etkililik açısından genel bir farklılıkgözlenmemiştir.

Sayfa 15 / 78

Foliküler lenfoma

Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için, advers olayların genel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstühastalarda benzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm6.1),

• Gebe kadınlar,

• Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar (bkz Bölüm 4.4 ve 4.6),

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlardateratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş > 50 ve doğal olarak > l * yıl amenore durumunda, (Kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.)

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

Sayfa 16 / 78

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarakuygulanması gerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmez hastanıntedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılmasıgereğini anlaması ve kabul etmesi,

• Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaçkesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumundabeklenen teratojenik riski anlamalı,

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 gün süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkekvazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

• Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süresonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini veeşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli birhekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesinesahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, lenalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile;hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe,etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse,hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlıkprofesyoneline yönlendirilmelidir.

Sayfa 17 / 78

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant,

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiprogesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

LENATU ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere LENATU monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantlehücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oralkontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oralkontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöztromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyuncasürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir(bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktikantibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikleönerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır.Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocukdoğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması veilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlaraLENATU temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, LENATU reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyiyazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hastaLENATU ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

Sayfa 18 / 78

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebeliktestleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içindeuygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesigerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviyebaşlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliğikonusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir.İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'ndabelirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir vehastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sisteminegöre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisindeulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçeteedilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir.Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır.Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takipeden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takibenolmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için reçeteler maksimum 4 hafta tedavi vediğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresince olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri Miyokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde LENATU alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen riskfaktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - daha yüksek riskliolabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. Sigara kullanımı, hipertansiyon ve

mza ile imzalanmıştın

Belge Dtbtperlipidıemi^OTiMOTum düzayeMndiâlmesi için öBİemi:erpalsnma^dır^^ww.turkiye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

Sayfa 19 / 78

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir.Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda dahaaz görülür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olanmultipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ventrombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ileilişkilidir ve lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür.Lenalidomid kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi iletedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini enaza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi).Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de buhastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasmantedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomidkullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobinkonsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibisemptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilavetrombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir.Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonraantitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde vetromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi riskyarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomidtedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatankardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Sayfa 20 / 78

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileriizlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin vehematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takipprogramı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır.Dozda azaltma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ila 4. kürler sırasında 2 haftada bir ve daha sonra herdöngünün başlangıcında olmalıdır. Dozun kesilmesi ve / veya dozun azaltılması gerekebilir(bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtilerive semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

LENATU'nun diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundakiolayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olaylarıtanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundakiolaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında %26,7[idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında %0,7)lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 4. derece nötropenidaha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesineneden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her ikiçalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklardabildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra CALGB 100104'te %0,4karşısında %0,5] ve IFM 2005- 02'de %0,3 karşısında %0). Hastalara, ateşli epizodu derhalbildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bkz.Bölüm 4.2).

Sayfa 21 / 78

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idamekolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıklagözlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra%17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlerepeteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamayaneden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri vesemptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajikhastalıklar).

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayanhastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür(% 2,7'ye karşı % 5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta raporedilmiştir (%0,0'a karşı % 0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiyeedilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

3. veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre dahayüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygunolmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomidkombinasyonu

4. derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyonhalinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük sıklıkta gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5, bkz. Bölüm 4.8). 4. derece nötropenik ateşepizotlarının karşılaştırma koluyla tutarlı olduğu görülmüştür (Melfalan/prednizolon/talidomidkolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda%0,6, bkz. Bölüm 4.8).

3. veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %11,1'e karşı %8,1).

• Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki

%

0.6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda % 5.1; bakınız Bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarakgözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0'a kıyasla

Belge Dtpttaüdomid/deksametazonâieiitgdavYedj'tenjhastalareda ^iO^sfeakınızBölüm 4o8i)/sagiik-titck-ebys

Sayfa 22 / 78

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla

%%

0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla % 9.9 ve % 1.4; bakınız Bölüm 4.8).

• Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıylailişkilidir (bakınız Bölüm 4.8).

• Mantle hücreli lenfoma

MHL hastalarında lenalidomid tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm4.8).

• Foliküler lenfoma

Folliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo / rituksimab kolundaki hastalara kıyasla daha yüksek bir 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ileilişkilidir. Febril nötropeni ve 3 veya 4. derece trombositopeni, lenalidomid / rituksimabkolunda daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlıolarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomid'in deksametazon ya da melfalan ve prednizolon ile kombine tedavisi ya da lenalidomid'in monoterapisi ya da uzun sürelilenalidomid kullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır. Multiplmiyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ilekombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutanolarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'nebakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Lenalidomid ile tedavi edilen kronik lenfositik lösemi(KLL) hastalarında yaygın olarak ve lenfoma hastalarında yaygın olmayan şekilde TLS ve^{tümör alevlenme reaksi}y^onu (TAR) gadrnmişbr ^Lena!id^{omid ile tedavi sırasında ölümcül TLS}

^Belg^{e Do}vafc0MP^lMMffi&Yş&!^/TL¹&^!veTAKyri$^,M^alta^,şıyan ha§¹ıalir^ⁱıtedavi¹öiflcüsiRde^cfükgek^atömöry^lökü

Sayfa 23 / 78

bulunan hastalardır. Bu hastalarda LENATU'ya başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirleralınmalıdır. Lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında TLS seyrek olarakbildirilirken, lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında TLSbildirilmemiştir.

• Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks'i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümöralevlenme reaksiyonu hastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 çalışmasında 1. derece ve2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler,nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedaviedilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinikdeğerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

• Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli izleme ve değerlendirme tavsiye edilir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. Derece 1 ve 2 TAR yaşayan hastalar, TAR semptomlarının yönetimiiçin kortikosteroidler, NSAİİ'ler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir. TAR içinterapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonraverilmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli izleme ve değerlendirme önerilir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk döngü veya daha uzun süre boyunca haftalık biyokimya paneli çalışılmasına ek olarak iyihidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü

• Mantle hücreli lenfoma

Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

Erken ölüm

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Advers olaylar

MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, bu sayı kontrol kolunda 1/28'dir (%4).^{Lenalidomid kolunda} L ^{tedavi s}ik^{lusu esnasında} yük.^sek ^tümör y^{ükü bulunan hastaların}

BelgeDot^-WW

t1(%64)? ^: //www.turkiye._gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 24 / 78

Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR için dozayarlamalarıyla ilgili olarak bölüm 4.2'ye bakınız. Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en azbir lezyon ya da >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli cilt reaksiyonları

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve SJS, TEN ve DRESS gibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonların belirti ve semptomları konusunda reçeteyi yazanhekimler tarafından bilgilendirilmeli ve kendilerinde bu semptomlar gelişirse derhal tıbbiyardım almaları gerektiği söylenmelidir. Lenalidomid anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon,eksfolyatif veya büllöz döküntü gelişmesi durumunda veya SJS, TEN veya DRESS'tenşüphelenildiği durumlarda kesilmeli ve bu reaksiyonlar için kesildikten sonra tedaviye devamedilmemelidir. Lenalidomidin durdurulması veya kesilmesi, şiddetine bağlı olarak diğer derireaksiyonu formları için düşünülmelidir. Literatürde lenalidomid ile talidomid arasında olasıbir çapraz reaksiyon bildirildiğinden, daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyonyaşayan hastalar yakından izlenmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsüolan hastalar lenalidomid almamalıdır.

İkincil Primer Maligniteler

Daha önce tedavi görmüş lenalidomid/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikincil primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38)bir artış (100 hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikincil primer malignitelerbazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikincil primermalignitelerin çoğu solid tümör malignitelerdir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ilekombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikincil primer malignite(Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halindemelfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikincil primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79)kıyasla artmamıştır.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikincil primer malignite insidansoranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 1,19)kıyasla 1,3 kat artış gözlenmiştir.

Sayfa 25 / 78

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikincil primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0 - 0,16 ve solidtümör ikincil primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 - 1,04'tür.

Lenalidomid ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüz tam anlamıylakarakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda lenalidomid düşünülürken ve kullanılırkenbu durum akılda bulundurulmalıdır.

En göze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31,plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT] sonrasındalenalidomide maruz kalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHT sonrasındalenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 0,6) şeklinde olmuştur. Solidtümör ikincil primer malignitelerin insidansı lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,36ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05 bulunmuştur (OKHT sonrasında lenalidomidemaruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruzkalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,6).

Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce ikincil primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramaları kullanarak,hastaları ikincil primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyiendike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut miyeloid lösemiye progresyon

• Karyotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinikçalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahminiAML'ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olanhastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisibulunan hastalardaki %17,3'e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

• TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının(MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif(TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasal

Sayfa 26 / 78

değerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0,0038) (bakınız Bölüm 4.8)

Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

Mantle hücreli lenfomada; AML, B-hücre maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) muhtemel risklerdir.

Foliküler lenfomada ikinci birincil maligniteler

Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps / refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda ikincil primer malignite riskindeartış gözlenmemiştir. Hematolojik AML ikincil primer malignitesi, lenalidomid / rituksimabkolunda 100 kişi-yılı başına 0,29'da görülürken, plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 0,29 olarak görülmüştür. Lenalidomid / rituksimab kolunda hematolojik artı katıtümör ikincil primer malignitelerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı, medyantakip süresiyle plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi yılı başına 1,17'ye kıyasla, 100 kişi-yılı başına 0,87 idi. 30,59 ay (0,6 ile 50,9 ay aralığında).

Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Doktorlar, ikincil primer malignitelerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid ile tedavi düşünülürken hem lenalidomidin potansiyel yararı hem de ikincil primer malignite riskigöz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer Bozuklukları

Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit,kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetlihepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcutviral karaciğer hastalığı, başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerletedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup, doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler, başlangıçdeğerlerine geri döndüğünde daha düşük doz ile tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliğiolan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikle eşzamanlıviral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğerfonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takip edilmesiönerilmektedir.

Sayfa 27 / 78

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılanlenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon,Talidomid)'ye göre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarındalenalidomid idamesinde plaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir.Nötropeni bağlamında derece > 3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydanagelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tümhastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardım almalarısöylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanak sağlanır.

Viral Reaktivasyon

Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulanyaygın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidin kesilmesine nedenolan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. Lenalidomidile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu testsonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılmasıönerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzereönceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda lenalidomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Buhastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakındanizlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yılsonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresifkemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarlahastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileriveya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların, eşleriniveya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkındaolmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML'nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve

Belge Dcfeeyâto JûmuriM/kesıvsıı .ana^zinefpoiimeçaeı ızincir reaksd^onM^PCRkile .JC>¥.irü&/{J0Vı)k0NA

Sayfa 28 / 78

analizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'Yİ dışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

• Yeni tanı almış multipl miyelom hastaları

Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS >2 veya KL

KRKR

< 60 mL/dak değerleri dikkate alınarak, lenalidomidkombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm4.2 ve 4.8).

Katarakt

Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görmekabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa, kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

Laktoz intoleransı

LENATU kapsüller susuz laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarındadikkatle kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro44

ve 46).

Sayfa 29 / 78

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisiolmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) biretkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzimindükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarinkonsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0.5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu

%%%

28.2].Etkinin klinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi)farklı olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksinkonsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlıbir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid,

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Sayfa 30 / 78

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4)kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamakzorundadır. Eğer lenalidomidle tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalıve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Lenalidomid tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespitedilememektedir (bakınız Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi eliminasyonsüresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tümerkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğumkontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında vetedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomid gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

LENATU gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3).

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenirve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertiliteve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

Sayfa 31 / 78

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi,vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesiönerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif biryaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasındabildirilen olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdametedavisi başladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarifedilen sıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksekolabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisiperiyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

• Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kasspazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni(%23,5), gastroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]), trombositopeni(%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25]), üst solunum yoluenfeksiyonu (%26,8 [%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8 [%18,8]) ve anemi(%21 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında SWOG S0777çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid - bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (>5%):

• Hipotansiyon (% 6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (% 5)

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorgunluk (73,7%), periferik^nör°p^{ati (71,8}%X ^trombosit°p^{eni (5}'7,⁶%⁾:, k^bızhk ⁽⁵⁶,1%⁾, ^hip^{okalsemi (50}%⁾.

Sayfa 32 / 78

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT)ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halindelenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (>5%):

• Pnömoni (%9,8)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil)(% 6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştahazalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom

İki adet Faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazonkombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bkz. Bölüm 4.4),

• 4. derece nötropeni (bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar,yorgunluk (%43.9), nötropeni (%42.2), kabızlık (%40.5), diyare (%38.5), kas krampı (%33.4),anemi (%31.4), trombositopeni (%21.5) ve deri döküntüsüdür (%21.2).

Miyelodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir Faz 2 çalışma ve bir Faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınızBölüm 5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisiuygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mglenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bkz. Bölüm 4.4)

• 3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bkz. Bölüm4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers

Belge ^D°rears!yon

ı^xt^⁽FF

rb^Ym^Tbos\¥openi (%46^a4),^Adfy^ıa^hre^s(%T4^ü§)rKabrzfı^!k^ık(%¹i9^y6),

Sayfa 33 / 78

bulantı (%19.6), pruritus (%25.4), döküntü (%18.1), yorgunluk (% 18.1) ve kas spazmlarıydı (%16.7).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir Faz 2 çalışma olan MHL-002'deki 254 hastadan elde edilen verileredayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Buna ek olarak, destekleyici çalışma MHL-001'den eldeedilen advers reaksiyonlar da Tablo 3'e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Nötropeni (%3,6)

• Pulmoner embolizm (%3,6)

• Diyare (%3,6)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare(%22,8), yorgunluk (%21), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deri döküntüsüdür(alerjik dermatit dahil) (%16,2).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28'dir (%4). Lenalidomid kolundatedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temelnedeni advers olaylardır, 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en az bir lezyon yada >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı hastalarda rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, Faz 3 randomize, kontrollü NHL-007 çalışmasından eldeedilen 294 hastadan alınan verilere dayanmaktadır. Ek olarak, destekleyici çalışmaNHL008'den gelen advers ilaç reaksiyonları Tablo 5'e dahil edilmiştir.

Plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda NHL-007 çalışmasında en sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (en az yüzde 1 puanlık bir farkla):

• Febril nötropeni (% 2,7)

• Pulmoner emboli (% 2,7)

• Zatürre (% 2,7) Bu belge

Sayfa 34 / 78

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid / rituksimab kolunda plasebo / rituksimab koluna kıyasla (kollar arasında en az % 2 daha yüksek sıklıkta) daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni(% 58,2), ishal (% 30,8), lökopeni (% 28,8), kabızlık (% 21,9), öksürük (% 21,9) veyorgunluktur (% 21,9).

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalanciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10);yaygın (>1/100 ila < l /10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila<1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yolaçıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl miyelomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıda verilen tablo, OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi alan hastalarla yürütülen yeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır. Veriler,pivot multipl miyelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalık progresyonuna kadardevam eden lenalidomid içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi için düzeltilmemiştir (bkz.Bölüm 5.1).

Tablo 1: Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Pnömoniler0,a, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropenikenfeksiyon, bronşit0, influenza0,gastroenterit0, sinüzit, nazofarenjit,rinit Yaygın: Enfeksiyon0, idrar yolu enfeksiyonu^*, alt solunum sistemienfeksiyonu, akciğer enfeksiyonu0 Çok yaygın: Pnömoniler0,a, nötropenik enfeksiyon Yaygın: Sepsis0,b, bakteremi, akciğer enfeksiyonu0, alt solunumyolu enfeksiyonu bakteriyel,bronşit0, influenza0,gastroenterit0, herpes zoster0,enfeksiyon0 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Bu (uıulama Kudıı. IZ^'SöZ^'SöZIAâZİAâZi1 Yaygın: Miyelodisplastik sendrom0* belge lıxXM0Fy YııUyaklU-Bulut; Takıp Adıusa.m [ui,.//www.luıkıyt;.uuv.lı/s>aulık-QlLk-t;ljys>-

Sayfa 35 / 78

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropeni'0, febril nötropeni'0, trombositopenianemi,lökopeni0, lenfopeni Çok yaygın: NötropeniA,°, febril nötropeniA,°, trombositopeniA,°,anemi, lökopeni0, lenfopeni Yaygın: Pansitopeni0 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hipokalemi, Yaygın: Hipokalemi, dehidratasyon Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Parestezi Yaygın: Periferik nöropatic Yaygın: Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Yaygın: Pulmoner embolizm0* Yaygın: Derin ven trombozu,0,d Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Çok yaygın: Öksürük Yaygın Dispne0, rinore Yaygın: Dispne0 Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İshal, kabızlık, abdominal ağrı, bulantı Yaygın: Kusma, üst abdominal ağrı Yaygın: İshal, kusma, bulantı Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü, deri kuruluğu, Yaygın: Döküntü, kaşıntı Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Bu ğrulama Kodu: 1ZW56ZW56Z1AxZ1AxZi Çok yaygın: Kas spazmları, Yaygın: Miyalji, kas-iskelet ağrısı ıxXMOFyYnUyaklU Öelge Takip Adresi:h1 ;ps://www. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 36 / 78

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk, asteni, pireksi	Yaygın: Yorgunluk, asteni

? Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar

* Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir ^A Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

a “Pnömoniler” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni legionella, Pnömoni mikoplazmal,Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğer hastalığı, Pnömonitb “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis,Septik şok, Stafilokokkal sepsis

c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati

d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

Multipl Miyelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, kol içeren lenalidomiddeki tedavinin daha uzun süresine göreayarlanmamış, hastalık ilerlemesi, çoklu miyelom çalışmalarında karşılaştırıcı kollara karşıdevam edene kadar devam etmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Sayfa 37 / 78

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinikçalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar Çok yaygın: Pnömoni0,00, üst solunum yolu enfeksiyonu0, bakteriyel, viral vemantar enfeksiyonları(oportunistik enfeksiyonlar dahil)°,nazofarenjit, farenjit bronşit°, rinit Yaygın: Sepsis0,00, akciğer enfeksiyonu°°, idrar yolu enfeksiyonu°°, sinüzit° Yaygın: Pnömoni0,00, bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları(oportunistik enfeksiyonlar dahil)0, selülit0, sepsis0,00, akciğer enfeksiyonu00, bronşit0, solunum yoluenfeksiyonu00, idrar yoluenfeksiyonu00, enfeksiyözenterekolit İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler de dahil olmaküzere) Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinomaA,° skuamöz deri kanseri^* Yaygın: Akut miyeloid lösemi0, miyelodisplastik sendrom0, skuamöz deri kanseriA,0,** Yaygın olmayan: T-hücre tipi akut lösemi0, Bazal hücreli karsinomaA,0,tümör lizis sendrom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropenk0,00, trompositopeniA,0,00, anemi0,hemorajik hastalık, lökopeni,lenfopeni Yaygın: Febril nötropeni, pansitopeni0 Yaygın olmayan: Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitik anemi Çok yaygın: NötropeniA,0,00, trompositopeniA,0,00, anemi0,lökopeni, lenfopeni Yaygın: Febril nötropenk0, pansitopeni0, hemolitik anemi Yaygın olmayan: Hiperkoagülasyon, Koagülopati Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Endokrin hastalıkları Yaygın: Hipotiroidizm

Sayfa 38 / 78

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hipokalemi0,00, hiperglisemi0, hipoglisemi, hipokalsemi0,hiponatremi0, dehidratasyon0, iştahazalması00, kilo kaybı Yaygın: Hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperkalsemi+ Yaygın: Hipokalemi0,00, hiperglisemi, hipokalsemi0, diyabet0,hipofosfatemi, hiponatremi0,hiperürikemi, gut,dehidrasyon0, iştahazalması00, kilo kaybı Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, Yaygın olmayan: Libido kaybı Yaygın: Depresyon, uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Periferik nöropatiler00, parestezi, baş dönmesi00, tremor, tat almaduyusunun bozulması, baş ağrısı Yaygın: Ataksi, denge bozukluğu, senkop00, nevalji, distezi Çok yaygın: Periferik nöropatiler00 Yaygın: Serebrovasküler olaylar0, baş dönmesi, senkop00, nevralji Yaygın olmayan: İntrakranial hemoraji, geçici iskemik atak, serebral iskemi Göz hastalıkları Çok yaygın: Katarakt, bulanık görme Yaygın: Azalmış görme keskinliği Yaygın: Katarakt Yaygın olmayan: Körlük Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Sağırlık (Hipoaküs Dahil), kulak çınlaması Kardiyak hastalıklar -B«4 Yaygın: Atriyal fibrilasyon0,00, bradikardi Yaygın olmayan: Aritmi, QT uzaması, atriyal çarpıntı, ventriküler ekstrasistoller elge- Yaygın: Miyokard infarktüsü (akut dahil) ,0, atriyalfibrilasyon0,00, konjestifkardiyak yetmezlik0,taşikardi, kardiyak yetmezlik0,00, miyokardiyal iskemi0

Sayfa 39 / 78

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizmA0,00,hipotansiyon00 Yaygın: Hipertansiyon, ekimozA	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ventrombozu ve pulmonerembolizmA,0,0° Yaygın: Vaskülit, hipotansiyon00, hipertansiyon Yaygın olmayan: İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüstrombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve ıııediastiııalhastalıklar	Çok yaygın: Dispne0,00, epistaksis, öksürük Yaygın: Dispne	Yaygın: Solunum sıkıntısı0, dispne0,00, pleuritik ağrı00 , hipoksi00
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare0,00, konstipasyon0, abdominal ağrı00, kusma00, bulantı,dispepsi, ağız kuruluğu, stomatit Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidal hemoraji,peptik ülser hemoraji ve dişetikanaması dahil), disfaji Yaygın olmayan: Kolit, çekum iltihabı	Yaygın: Gastrointestinal hemoraji ,0,00, ince bağırsak tıkanıklığı00,diyare00, konstipasyon0, karınağrısı00, kusma00, bulantı

Sayfa 40 / 78

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Hepato-bilier hastalıklar	Çok yaygın:	Yaygın:
	Alanin aminotransferazda artış,	Kolestaz0, hepatotoksisite,
	aspartat aminotransferazda artış	hepatoselüler yaralanma00, alanin aminotransferazda
	Yaygın:	artış, anormal karaciğer
	Hepatoselüler yaralanma00, anormal karaciğer fonksiyon	fonksiyon testleri0
	testleri00, hiperbilirubinemi Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliğiA	Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliğiA
Deri ve deri altı doku	Çok yaygın:	Yaygın:
hastalıkları	Deri döküntüleri00, piruritus	Deri döküntüleri00
	Yaygın:	Yaygın olmayan:
	Ürtiker, hiperhidroz, deri	Eozinofili ve sistemik
	kuruluğu, deride	semptomları olan ilaç
	hiperpigmentasyon, egzama, eritem Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaç döküntüsü00, ciltte renkdeğişikliği, fotosensitivitereaksiyonu	döküntüsü00
Kas-iskelet, bağ doku ve	Çok yaygın:	Yaygın:
kemik hastalıkları	Kas güçsüzlüğü00, kas spazmları,	Kas güçsüzlüğü00, kemik
	kemik ağrısı0, kas-iskelet ve bağ	ağrısı0, kas-iskelet ve bağ
	dokusu ağrısı ve rahatsızlığı (sırt	dokusu ağrısı ve rahatsızlığı
	ağrısı dahil0,00), ekstremitede ağrı, miyalji, artralji0	(sırt ağrısı dahil0,00) Yaygın olmayan:
	Yaygın: Eklem şişmesi,	Eklem şişmesi

Sayfa 41 / 78

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın: Böbrek yetmezliği (akut dahil)0,00 Yaygın: Hamatüri, idrar retansiyonu, idrar kaçırma Yaygın olmayan: Edinilen Fanconi sendromu	Yaygın: Renal tübüler nekroz
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın: Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk0,00, ödem (periferik ödem dahil), pireksi0,00, asteni,influenza benzeri hastalıksendromları hastalık sendromu(pireksi dahil, öksürük, miyalji,kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı vetitizlik) Yaygın: Göğüs ağrısı0,00, letarji	Çok yaygın: Yorgunluk0,00 Yaygın: Periferik ödem, pireksi0,00, asteni
Araştırmalar	Çok yaygın: Kanda alkalen fosfataz artışı Yaygın: C-reaktif protein artışı
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar	Yaygın: Düşme, kontüzyon

00 Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR^A Bkz. Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı

? Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR+ Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

* Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

** Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir.

Sayfa 42 / 78

Monoterapi özet tablo

Aşağıdaki tablolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0 Çok yaygın: Pnömoni0 Yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0, bronşit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trompositopeni ,0, nötropeni '0, lökopeni Çok yaygın: Trompositopeni ,0,nötropeni'0, lökopeni Yaygın: Febril nötropenk0 Endokrin hastalıkları Çok yaygın: Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Hiperglisemi0, iştah azalması Yaygın: Aşırı demir yükü, kilo azalması Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Duygu durum değişikliği0 ~ Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın: Parestezi Kardiyak hastalıklar Yaygın: Akut miyokard infarktüsüA,°, atriyal fibrilasyon0, kardiyakyetmezlik0

Sayfa 43 / 78

2 çalışma algoritmasının kapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ilgili ilave bir kontrol yapılmıştır. Faz 2 çalışmasında görülen advers reaksiyonların sıklığı, Faz 3 çalışmasındagörülenlerden daha yüksek olmuş ise, advers olay Faz 2 çalışmasında görüldüğü sıklıkta KÜB'edahil edilmiştir.

• Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

• Miyelodisplastik sendrom Faz 3 çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2gönüllüde ortaya çıkan başlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plasebo arasındafarklılık)

o Lenalidomid alan gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. dereceadvers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylarve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Miyelodisplastik sendrom Faz 2 çalışması

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar.

Tablo 4: Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0, nazofarenjit,pnömoni Yaygın: Sinüzit Yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0,pnömoni0 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Yaygın: Tümör alevlenme reaksiyonu Yaygın: Tümör alevlenme reaksiyonu, skuamöz deri kanseri'0, bazalhücreli karsinoma'0

Sayfa 45 / 78

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Kan ve lenf sistemi Çok yaygın: Çok yaygın: hastalıkları Trompositopeni", nötropeni"0, Trompositopeni", nötropeni"00, lökopeni, anemi0 anemi0 Yaygın: Yaygın: Febril nötropeni'0 Febril nötropeni"0, lökopeni0 Metabolizma ve beslenme Çok yaygın: Yaygın: hastalıkları İştah azalması, kilo azalması, Dehidratasyon0, hiponatremi, hipokalemi Yaygın: Dehidratasyon0 hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Yaygın: Tat alma duyusunun bozulması, Periferik duysal nöropati, baş ağrısı, periferik nöropati letarji Kulak ve iç kulak Yaygın: hastalıkları Vertigo Kardiyak hastalıklar Yaygın: Miyokard infarktüsü"0 (akut dahil), kardiyak yetmezlik Vasküler hastalıklar Yaygın: Yaygın: Hipotansiyon0 Derin ven trombozu0, pulmoner embolizm"0,hipotansiyon0 Solunum, göğüs Çok yaygın: Yaygın: bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne° Dispne0 Gastrointestinal Çok yaygın: Yaygın: hastalıklar Diyare0, bulantı0, kusma0, Diyare0, karın ağrısı0, konstipasyon Yaygın: Karın ağrısı° konstipasyon Deri ve deri altı doku Çok yaygın: Yaygın: hastalıkları Deri döküntüleri (alerjik dermatit dahil), pruritus Deri döküntüleri Bu Yaygın: ıxXMüFyYnUyaklU Belge Takip Adresi:h1 Gece terlemesi, cilt kuruluğu ğrulama Kodu: 1ZW56ZW56Z1AxZ1AxZi ;ps://www. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 46 / 78

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları Çok yaygın: Kas spazmı, sırt ağrısı Yaygın: Artralji, ektremitelerde ağrı, kas güçşüzlüğü0 Yaygın: Sırt ağrısı, kas güçşüzlüğü0, artralji, ekstremitelerde ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Böbrek yetmezliği0 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk, asteni0, periferik ödem, influenza benzeri hastalıksendromları (pireksi0, öksürükdahil) Çok yaygın: Ateş0, asteni0, yorgunluk Yaygın: Soğuk algınlığı nöbeti

A Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8'e bakınız. ? Mantle hücreli lenfoma ile ilgili klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen advers olaylar

Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:

• Mantle hücreli lenfoma kontrollü Faz 2 çalışması

o Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4.derece advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1farklılık

o Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Mantle hücreli lenfoma tek kol Faz 2 çalışması

o Gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece adversolaylar

o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

FL'de kombinasyon tedavisi için tablo halinde özet

Aşağıdaki tablo, foliküler lenfomalı hastalar için rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplanan verilerden eldeedilmiştir.

Sayfa 47 / 78

Tablo 5: Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfomalı hastalarda klinik çalışmalarda bildirilen ADR'ler

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Pnömoni0, İnfluenza, Bronşit, Sinüzit, İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Pnömoni0, Sepsis0, Akciğer enfeksiyonu, Bronşit,Gastroenterit, Sinüzit, İdraryolu enfeksiyonu, Selülit0 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Çok yaygın Tümör alevlenmesiA Yaygın Derinin Skuamöz Hücreli Karsinomu0, A + Yaygın Bazal hücreli karsinomA 0 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropenk0, Anaemi0,Trombositopeni, Lökopeni**Lenfopeni Çok yaygın Nötropenk 0 Yaygın Anemi0, TrombositopeniA, Febril nötropeni0, Pansitopeni, Lökopeni**, Lenfopeni*** Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları Çok yaygın İştah azalması, Hipokalemi Yaygın Hipofosfatemi, Dehidrasyon Yaygın Dehidratasyon, Hiperkalsemi0, Hipokalemi,Hipofosfatemi, Hiperürisemi Psikolojik Hastalıklar Yaygın Depresyon, Uykusuzluk Sinir Sistemi Hastalıklar Çok yaygın Baş ağrısı, Baş dönmesi Yaygın Periferik duyusal nöropati, Disguzi Yaygın Senkop Kardiyak Hastalıklar Yaygın olmayan Aritmi0 Vasküler Hastalıklar Yaygın HipotansiyonA Yaygın Pulmoner embolk0, Hipotansiyon

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 48 / 78

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Solunum, Göğüs ve Mediastinal Hastalıklar Çok yaygın Dispne0, Öksürük, Yaygın Orofarengeal ağrı, Disfoni Yaygın Dispne0 Gastrointestinal Hastalıklar Çok yaygın Karın ağrısı0, İshal, Kabızlık, Mide bulantısı, Kusma, Dispepsi Yaygın Üst karın ağrısı, Stomatit, Ağız kuruluğu Yaygın Karın ağrısı0, İshal, Kabızlık, Stomatit Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları Çok yaygın Döküntü*, Kaşıntı Yaygın Kuru cilt, Gece terlemeleri, Eritem Yaygın Döküntü*, Kaşıntı Kas-iskelet Sistemi ve Bağ Dokusu Hastalıkları Çok yaygın Kas spazmları, Sırt ağrısı, Artralji Yaygın Ekstremitede ağrı, Kas zayıflığı, Kas-iskelet ağrısı, Miyalji, Boyunağrısı Yaygın Kas zayıflığı, Boyun ağrısı Böbrek ve İdrar Yolu Hastalıkları Yaygın Akut böbrek hasarı0 Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları Çok yaygın Pireksi, Yorgunluk, Asteni, Periferik ödem Yaygın Halsizlik, Üşüme Yaygın Yorgunluk, Asteni Araştırmalar Çok yaygın Alanin aminotransferaz artışı Yaygın Kilo azalması, Kan Bilirubin artışı

A Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamasına bakınız bölüm 4.8

Sayfa 49 / 78

Foliküler lenfoma için uygulanan algoritma:

Kontrollü - Faz 3 denemesi:

o NHL-007 ADR'ler - Kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin >% 5'i ve Len kolunda en az % 2 daha yüksek frekans (%) olan tüm tedaviyle ortaya çıkan AE'ler- (Güvenlik popülasyonu)

o NHL-007 Gr 3/4 ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az % 1'i ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda en az % 1 daha yüksek sıklığa sahip tüm Derece3 veya Derece 4 tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlik popülasyonu)

o NHL-007 Ciddi ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 1.0'ı ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda en az% 1.0 daha yüksek sıklığasahip tüm ciddi tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlik popülasyonu)

FL tek kollu - faz 3 denemesi:

o NHL-008 ADR'ler - Deneklerin% 5.0'ı ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o NHL-008 Gr 3/4 ADR'ler - Tüm Derece 3/4 tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar, deneklerin >% 1'inde rapor edilmiştir

o NHL-008 Ciddi ADR'ler - Tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar, deneklerin >% 1'inde rapor edilmiştir

? Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar + Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir* Döküntü, döküntü PT'si ve makülo-papüler döküntüyü içerir** Lökopeni, PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma*** Lenfopeni, PT lenfopenisini içerir ve lenfosit sayısında azalma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Sayfa 50 / 78

Tablo 6: Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)		Seyrek: Tümör lizis sendrom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Bilinmiyor: Kazanılmış hemofili
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek: Anafilaktik reaksiyonA Bilinmiyor: Katı organ nakli reddi	Seyrek: Anafilaktik reaksiyonA
Endokrin hastalıkları	Yaygın: Hipertiroidizm
Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar	Yaygın olmayan: Pulmoner hipertansiyon	Seyrek: Pulmoner hipertansiyon Bilinmiyor: İnterstitisyel pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar		Bilinmiyor: Pankreatit, gastrointestinal perforasyon (divertiküler, inceve kalın bağırsakperforasyonları dahil)A
Hepato-bilier hastalıklar	Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği, toksik hepatit, sitolitik hepatit,kolestatik hepatit, karmasitolitik/kolestatik hepatitA	Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliğiA, toksik hepatitA

Sayfa 51 / 78

Seçili advers reaksiyonların tanımı Teratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonlarıindüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlardateratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni

Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi gören hastalar Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ilekarşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1'e %1,8] ve IFM2005-02'de %16,4'e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olannötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005- 02'dehastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada dalenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir(sırasıyla CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra %0,4'e%0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3'e %0).

Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir (CALGB100104'te %37,5'e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9'a %4,1] ve IFM 2005-02'de%13'e %2,9).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan hastalarda bortezomib ve deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile

ZmxXMOFyYnÜyak 1U , Belge Takip Adresi:httpş;//www.tuı:kiye.gov.tr/şaglik-titç:k-eb

da Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştü

Sayfa 52 / 78

2,7'ye karşı

%

5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0'a karşı % 0,4).

3. veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre dahayüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

4. derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyonhalinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük düzeyde gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5). 4. derece nötropenik ateş seyrek olarak görülmüştür(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazontedavisi uygulanan hastalarda %0,6).

3. veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11'e karşı Rd ve Rd18 kollarında %8,1).

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. derece febril(ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilenhastalardaki % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla % 2.3 ve % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla % 9,9 ve %1,4).

Miyelodisplastik sendrom hastaları

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9'a kıyasla lenalidomidile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni atakları plasebo alanhastalardaki %0'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2.2'sinde gözlenmiştir.Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. Derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1.5'e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda%37).

Sayfa 53 / 78

Mantle hücreli lenfoma hastaları,

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (Faz 2 çalışmasında kontrol kolundaki hastaların %33,7'siylekarşılaştırıldığında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %43,7'sinde). 3. veya 4. derece febrilnötropeni atakları, kontrol kolundaki hastaların %2,4'ünde gözlenirken, lenalidomid ile tedaviedilen hastaların %6'sında gözlenmiştir.

Foliküler lenfoma hastaları

Foliküler lenfomada lenalidomid ile rituksimab kombinasyonu, daha yüksek bir derece 3 veya derece 4 nötropeni oranı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda %50,7'ye kıyasla plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 12,2). Tüm 3. veya 4. derecenötropeni, dozun kesilmesi, azaltılması ve / veya büyüme faktörleriyle destekleyici bakımyoluyla geri dönüşümlüdür. Ek olarak, febril nötropeni seyrek olarak gözlenmiştir (lenalidomid/ rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 2,7, plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda% 0,7).

Lenalidomid, rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek bir derece 3 veya 4 trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalardaplasebo / rituksimab hastalarında% 0'a kıyasla % 1,4).

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir; bu risk melphalan ve prednisolonile lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya lenalidomidmonoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücrelenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bkz. Bölüm 4.5). Eritropoetik ilaçların eşzamanlıuygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardaki trombotik riskiartırabilir.

Miyokart infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroidkanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme veposedür ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli cilt reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve SJS, TEN ve DRESS gibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Literatürde

Sayfa 54 / 78

lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid almamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İkinci Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli derikanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi • Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT'den hemen sonraAML vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomidkombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük dozdeksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

• Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir(bkz. Bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyonoranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anormalisi olan hastalarda %17,3'e ve kompleks karyotipiolan hastalarda %38,6'ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlarda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatifhastalarda %3,6 olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara(%34,8) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında(% 11,1) daha düşük bir AML'ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz

Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

MHL-002 çalışmasında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda TAR gözlenmişken, bu oran kontrol kolunda %0'dır. Olayların büyük bir çoğunluğu 1. siklusta

Belge Do

Sayfa 55 / 78

ortaya çıkmış olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve bildirimlerin büyük kısmı 1. ya da 2. derecedir. Tanıda MlPI'sı yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. MHL-002çalışmasında iki tedavi kolunun her birinde, birer hastada TLS bildirilmiştir. DestekleyiciMHL-001 çalışmasında gönüllülerin yaklaşık %10'unda TAR görülmüştür; tüm bildirimler 1.derece veya 2. derece şiddetindedir ve tümü de tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir.Olayların büyük kısmı 1. siklusta meydana gelmiştir. MHL-001 çalışmasında TLSbildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid dozaşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardakidoz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedavilerönerilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar, Diğer

immünosupresanlar

ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzimkompleksinin bir bileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Lenalidomid varlığında, sereblon,lenfoid transkripsiyonel faktörler olan substrat proteinleri aiolos ve ikaros'u birbirine bağlar veböylece her yerde bulunur ve daha sonra sitotoksik ve immünomodülatör etkilere neden olur.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri, foliküler lenfoma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonlarıbulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı

Sayfa 56 / 78

güçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, foliküler lenfoma hücrelerinde ADCC ve direkt tümör apoptozunu arttırır.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteler içerir. Lenalidomid, endotelyal hücrelerin göçünü ve yapışmasını ve mikrodamaroluşumunu bloke ederek anjiyogenezi inhibe eder, CD34 + hematopoietik kök hücrelertarafından fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler tarafından proinflamatuarsitokinlerin (örn., TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı Faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki Faz 3 çalışmasında, miyelodisplastiksendromda bir Faz 3 çalışmasında ve bir Faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibi mantlehücreli lenfomada bir Faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM2005-02.

CALGB 100104

Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerindegünde bir defa 10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra gündebir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devamedilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalımsonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hasta randomizeedilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler ve hastalıklailişkili karakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri

üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundaki

Sayfa 57 / 78

hastaların hastalık progresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalıkprogresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine

%

62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlikeoranı = 0,38; % 95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 33,9 ay(%95 GA tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19 ay (%95 GA 16,2; 25,6) olarakbulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Genel etkililik verilerinin özeti

Lenalidomid (N=231) Plasebo (N = 229) Araştırmacının değerlendirildiği PFS Medyana PFS süresi, ay (%95 GA)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [%95 GA]c ; p değeri 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2e Medyana PFS2 süresi, ay (%95 GA)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64) HR [%95 GA]c ; p değeri 0,61 (0,48;0,78); <0,001 Genel sağkalım Medyana OS süresi, ay (%95 GA)b 111 (101,8, tahmin edilemez) 84,2 (71, 102,7) 8 yıllık sağkalım oranı, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [%95 GA]c ; p değeri d 0,61 (0,46; 0,81); Takip Medyanf (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar 81,9 (0; 119,8) 81 (4,1; 119,5)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.b Medyan %95 güven aralığı. c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı. d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandınlmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır e Açıklayıcı sonlanım noktası (PFS2). Çalışma körlüğü kaldırıldığında PD'den önce çapraz geçiş yapan plasebo kolundaki hastaların aldığı lenalidomid ikinci basamak tedavi olarak değerlendirilmemiştir.f Sağ kalan tüm hastalar için OKHT sonrasında medyan takip. Veri kesme noktalan: 17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

IFM 2005-02

Tanı ^zamand^a <

⁶⁵

y^aşınd^a 0^KHT sairmiş ^{ve he}m^atolqjik d^üzelm^{e zama}nınd^{a en az} Belge Do HastafaTy^küPTeMMolmd

Sayfa 58 / 78

konsolidasyonu (25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında, lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadarsürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanımnoktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir:307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olanhastalar hastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır.İkincil primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktifbir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu veölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95GA 0,41; 0,66; p< 0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7;42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p < 0,001).Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52) iken plasebo kolunda 23,8 aydır(%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için 0,80'dir(%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay (%95 GA58,1; 80) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65). Genel sağkalım için gözlenentehlike oranı, plaseboya göre lenalidomid için 0,9'dur (%95 GA 0,72; 1,13; p = 0,355). Medyangenel sağkalım lenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahmin edilemez), plasebokolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu SWOG S0777 çalışmasında, dahaönce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya da yakınzamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayan hastalarda başlangıç tedavisi olarakbortezomibin, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonuna eklenmesi ve sonrasındaprogresyon gelişene kadar lenalidomid deksematazon kombinasyonu kullanabilmesideğerlendirildi.

Sayfa 59 / 78

Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleriarasında ağızdan günde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m² intravenözbortezomib ve 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar. Lenalidomidve deksametazon (Rd) kolunda olan hastalar, en fazla altı 28-günlük tedavi siklusunda (24haftalık), her 28 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomidve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon aldılar. Her iki kolda yer alanhastalar, tekrarlanan 21 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mglenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon alarak Rd koluna devamettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi.Hastaların demografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyidengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalmagösterilmiştir (HR = 0,76; % 95 GA 0,61; 0,94; p = 0,01). Medyan genel PFS, RVd kolunda42,5 ay (%95 GA 34,0; 54,8), Rd kolunda 29,9 aydır (% 95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakliiçin uygunluk ne olursa olsun fayda gözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da, hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69,0 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 7'de sunulmuştur. Kök hücre naklineuygunluktan bağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

Tablo 8: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti Başlangıç tedavisi RVd (3-haftalık siklus x 8) (N = 263) Rd (4-haftalık siklus x 6) (N = 260) PFS- IRAC değerlendirmesi (ay) Medyana PFS zamanı, ay (% 95 GA)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [%95 GA]c ; p-değerid 0,76 (0,62; 0,94); 0,01 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS zamanu, ay (% 95 GA)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [9%5 GA]c ; p-değerid 0,72 (0,56; 0,94); 0,013 Yanıtf - n (%) Genel Yanıt: CR, VGPR, ya da PR 199 (75,7) 170 (65,4) > VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Takip (ay) Medyane (min, maks): bütün hastalar 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)

Sayfa 60 / 78

a HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; Medyan takip randomizasyon tarihinden itibaren hesaplanmıştır.b Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.c Medyan zamanı, iki yüzlü % 95 GA

d Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlannı karşılaştırmaya dayalı (RVd:Rd).e p-değeri log-sıralama testine dayandırılmıştır.

Veri kesim tarihi

= 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genelsağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014).RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan deneklerin oranı % 54,7, Rd kolunda %44,7'dir.

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük veya 65 yaşından küçükse hastaların faz 3, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3 kollu bir çalışmasında (MM-020) değerlendirilmiştir. Yaş, kök hücre transplantasyonu yapmayı reddettikleri veya maliyetveya başka bir nedenle hasta için kök hücre nakli yapılamadığı için kök hücre nakli için adaydeğildi. Çalışma (MM-020), lenalidomid ve deksametazonu (Rd) karşılaştırdı. Maksimum oniki 42 günlük döngü için melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklı zaman süresi (yaniprogresif hastalığa [Rd Kolu ] kadar veya onsekiz 28 günlük siklus [72 hafta, Arm Rd18]) (72hafta). Hastalar (1: 1: 1) 3 tedavi kolundan 1'ine randomize edildi. Hastalar randomizasyondayaşa (75'e karşı > 75 yaş), evreye (ISS Evre I ve II'ye karşı Evre III) ve ülkeye göresınıflandırıldı.

Rd ve Rd18 kollarındaki hastalar, protokol koluna göre 28 günlük siklusların 1. ila 21. günlerinde günde bir kez 25 mg lenalidomid almıştır. Deksametazon 40 mg, her 28 günlükdöngünün 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir kez dozlanmıştır. Rd ve Rd18 için başlangıçdozu ve rejimi yaş ve böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). 75 yaşınüzerindeki hastalar, her 28 günlük döngünün 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir kez 20 mgdeksametazon dozu almıştır. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoagülasyon(düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) verildi.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Rd'ye randomize edilmiş 535 hasta, Rd18'e randomize edilmiş 541 hasta ve MPT'ye randomize edilmiş 547 hastaolmak üzere toplam 1623 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri vehastalıkla ilgili temel özellikleri her 3 kolda da iyi dengelendi. Genel olarak, çalışmadeneklerinde ileri evre hastalığı vardı: toplam çalışma popülasyonunun% 41'inde ISS evre III,%9'unda şiddetli böbrek yetmezliği vardı (kreatinin klirensi [CLcr]<30 mL/dak). Ortanca yaş 3kolda 73 idi.

Sayfa 61 / 78

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014'te bir kesinti kullanan güncellenmiş bir PFS, PFS2 ve OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 9'dasunulmuştur:

Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

Rd (N=535) Rd18 (N=541) MPT (N=541) PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay) Medyana PFS süresi, ay (95% GA)b 26 (20,7; 29,7) 21 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [95% GA]c; o-değerid Rd'ye karşı MPT 0,69 (0,59; 0,8); <0,001 Rd'ye karşı Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 Rd18'ye karşı MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2e - (ay) Medyana PFS2 zamanı, ay (95% GA)b 42,9 (38,1; 47,4) 40 (36,2; 44,2) 35 (30,4; 37,8) HR [95% GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001 Rd'ye karşı Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18'ye karşı MPT 0,8 (0,69; 0,93); 0,004 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS süresi, ay (95% GA)b 58,9 (56;NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52) HR [95% CI]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd'ye karşı Rd18 0,91 (0,7; 1,09); 0,305 Rd18'ye karşı MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Takip (Ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 40,8 (0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0; 64,2) Miyelom cevabıg n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Genel yanıt: CR, VGPR, ya da PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) YanıtcSünesi ^(ay)£ ı ;XM0FvYnUvaklU Be ge Takip Adresi:https://www.tur dye. gov.tr/saglik-titck-ebvs

Sayfa 62 / 78

	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=541)
Medyana (95% GA)b	35 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24)	22,3 (20,2; 24,9)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS =progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; sürekli Rd = hastalık progresyonunundokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = < 18 siklus uygulanan Rd; T= talidomide; VGPR = çok iyi kısmiyanıt;

a Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır. b Medyan, %95 GA

c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.

d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır e Çalışmanın sonlanım noktası (PFS2)

f Medyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir

g Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).h Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

• Melphalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından nakil için uygun olmayan hastalarda idame tedavisi

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği 65 yaş ve üzeri ve serum kreatinin <2.5 mg/dL olan hastaların faz 3 çok merkezli, randomize çift kör 3 kollu çalışmasında (MM-015)değerlendirilmiştir. Çalışma, hastalık progresyonuna kadar lenalidomid idame tedavisi ilebirlikte veya tek başına melphalan ve prednizon (MPR) ile kombinasyon halinde lenalidomidi,maksimum 9 döngü için melfalan ve prednizon ile karşılaştırdı. Hastalar, 3 tedavi kolundanbirine 1: 1: 1 oranında randomize edildi. Hastalar yaşa (< 75'e karşı> 75 yaş) ve evreye (ISS;Aşama I ve II'ye karşı evre III) göre randomizasyonda sınıflandırıldı.

Bu çalışma, MPR kombinasyon tedavisinin (melfalan 0.18 mg / kg, tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1. ila 4. günlerinde oral olarak; prednizon 2 mg / kg, tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1. ila 4. günlerinde oral yolla; ve lenalidomid 10 indüksiyon tedavisi için 1 ila 21.günlerde oral olarak mg / gün, 9 döngüye kadar. 9 döngüyü tamamlayan veya intoleransnedeniyle 9 döngüyü tamamlayamayan hastalar, hastalık progresyonuna kadar tekrarlanan 28günlük döngülerin 1. ila 21. günlerinde oral olarak 10 mg lenalidomid ile başlayarak idametedavisine geçmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Çalışmaya MPR + R'ye randomize edilmiş 152 hasta, MPR + p'ye randomize edilmiş 153 hasta ve MPp + p'yerandomize edilmiş 154 hasta olmak üzere toplam 459 hasta dahil edilmiştir. Hastalarındemografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri 3 kolda da iyi dengelendi; özellikle,her bir kola kayıtlı hastaların yaklaşık% 50'si aşağıdaki özelliklere sahipti; ISS Evre III vekreatinin klirensi <60mL/dak. Ortanca yaş MPR + R ve MPR + p kollarında 71 ve MPp + pkolunda 72 idi.

Sayfa 63 / 78

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 62,4 ay olduğu Nisan 2013'te bir kesinti kullanan bir PFS, PFS2, OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 10'da sunulmuştur:

Tablo 10: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

MPR+R (N=152) MPR+p (N=153) MPp+p (N=154) PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay) Medyana PFS süresi, ay (95% GA)b 27,4 (21,3, 35,0) 14,3 (13,2, 15,7) 13,1 (12,0, 14,8) HR [95% GA]c; o-değerid MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27, 0,5); < 0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35, 0,65); < 0,001 MPR+p vs MPp +p 0,78 (0,6, 1,01); 0,059 PFS2 - (ay) a Medyana PFS2 zamanı, ay (95% GA)b 39,7 (29,2, 48,4) 27,8 (23,1, 33,1) 28,8 (24,3, 33,8) HR [95% GA]c; p-değerid MPR+R vs MPp+p 0,7 (0,54, 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59, 1,02); 0,065 MPR+p vs MPp +p 0,92 (0,71, 1,19); 0,051 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS süresi, ay (95% GA)b 55,9 (49,1, 67,5) 51,9 (43,1, 60,6) 53,9 (47,3, 64,2) HR [95% CI]c; p-değerid MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,7, 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65, 1,2); 0,43 MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79, 1,45); 0,67 Takip (Ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 48,4 (0,8, 73,8) 46,3 (0,5, 71,9) 50,4 (0,5, 73,3) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Miyelomyanıtı n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 ( 64,7) 75 (48,7) Stabil Hastalık (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)

Sayfa 64 / 78

MPR+R (N=152) MPR+p (N=153) MPp+p (N=154) Yanıt Değerlendirilemiyor (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Yanıt süresi(CR + PR) - (ay) Medyana (95% GA)b 26.5 (19.4, 35.8) 12.4 (11.2, 13.9) 12.0 (9.4, 14.5)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = Tehlike Oranı; M = melphalan; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; p = plasebo; P = prednizon; PD = ilerleyen hastalık; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; SD = stabil hastalık; VGPR = çok iyi kısmi yanıt. a Medyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır n PFS2 (bir keşif uç noktası) tüm hastalar için (ITT) randomizasyondan 3. basamak antimiyelom tedavisinin (AMT) başlangıcına kadar geçen süre veya tüm randomize hastalar için ölüm olarak tanımlandı

Destekleyici yeni teşhis edilmiş multipl miyelom çalışmaları

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) gerçekleştirildi; 222 hasta lenalidomid / düşük dozdeksametazon koluna, 223 hasta ise lenalidomid / standart doz deksametazon koluna randomizeedilmiştir. Lenalidomid / standart doz deksametazon koluna randomize edilen hastalar, ilkgünde 25 mg / gün lenalidomid, 28 günde bir 1 ila 21. gün artı deksametazon 40 mg / gün 1 ila4, 9 ila 12 ve 28 günde bir 17 ila 20 günde bir aldı. Dört döngü. Lenalidomid / düşük dozdeksametazon koluna randomize edilen hastalar, 28 günde bir 25 mg / gün lenalidomid, 1 ila21. günler artı düşük doz deksametazon - 1, 8, 15 ve 22. günlerde her 28 günde bir 40 mg / günaldı. Lenalidomid / düşük doz deksametazon grubunda, lenalidomid / standart dozdeksametazon kolundaki 65 hastaya (% 29,3) kıyasla 20 hastaya (% 9,1) en az bir doz araverildi.

Post-hoc analizde, lenalidomid / düşük doz deksametazon kolunda% 6,8 (15/220), lenalidomid / standart doz deksametazon kolu% 19,3 (43/223) ile karşılaştırıldığında, yeni tanı konmuşmultipl miyelom hastasında daha düşük mortalite gözlenmiştir. medyan takip süresi 72.3 haftaolan popülasyon.

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid / düşük doz deksametazon lehine genel sağkalımdaki fark azalma eğilimi gösterir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane Faz 3 çokmerkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Sayfa 65 / 78

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21 'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28'incigünleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon(plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28'inci günleri arasında 1plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4'üncügünleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg'a azaltılmıştır. Her iki çalışmada,tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuvarbulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmişti.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, lenalidomid/deksametazon grubunda 177 hasta veplasebo/deksametazon grubunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasındalenalidomid/deksametazon grubunda 176 ve plasebo/deksametazon grubunda 175 hastadeğerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır.Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı.ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki gruparasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001)olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her ikiçalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçlarıplasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavialmasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yolaçmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 9'da,MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları

özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (% 95 GA: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonlatedavi gören hastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 GA: 44,3, 73,1). Medyan progresyonsuzsağkalım plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda 20 hafta (% 95 GA: 16,1, 20,1) ikenlenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (% 95 GA: 36,4, 62,1).Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44 hafta (min: 0,1, maks: 254,9) veplasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Lenalidomid/deksametazonkolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmada

^J Bu belge, güvenli eleKtronıKnmza ile imzalanmıştır.^y Bu belge, güvenli eleKtronıKnmza ile imzalanmıştır.^y

Belge Dcdefesameazon/piasebDvköluHaiigöre'jamlamlu olaratedahaıyüksekhkatffiıştJDrkHavuadaıtopianımış

Sayfa 66 / 78

çalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 164,3 haftaya (% 95 GA: 145,1 192,6) karşın plasebo/deksametazonile tedavi edilen hastalarda 136,4 hafta (% 95 GA: 113,1, 161,7). Plasebo/deksametazon iletedavi için randomize edilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık progresyonundan sonra ya daçalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomid almış olmalarına karşın, genel sağkalımtoplu analizi, lenalidomid/deksametazon tedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göreistatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajının bulunduğunu göstermiştir (risk oranı =0,833, % 95 GA = [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 11: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti -MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası len/deks (N=353) Plasebo/deks (N=351) Olaya Kadar Geçen Süre Risk Oranı [%95 GA*], p-değeria Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA], hafta 60,1[44,3, 73,1] 20,1 [17,7, 20,31] 0,35 [0,287, 0,426], p < 0,001 Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta 48,1 [36,4, 62,1] 20 [16,1, 20,1] 0,393 [0,326, 473] p < 0,001 Genel sağkalım Medyan [%95 GA], hafta1 -yıllık genel sağkalım oranı 164,3 [145,1, 192,6], % 82 136,4 [113,1, 161,7] % 75 0.833 [0,687, 1,009] p = 0,045 Yanıt Oranı Odds Oranı [% 95 GA*], p-değerib Genel Yanıt [n. %] Tam Yanıt [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97, 7,71], p<0,001 6,08 [3,13, 11,80], p<0,001

a Tedavi gören gruplar arasındaki sağ kalım eğrilerini karşılaştıran iki yönlü log sıra testi b İki yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi* GA= Güven Aralığı

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 risklimiyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki anaçalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ilekarşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz 3 çalışması(MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli birfaz 2 çalışması (MDS-003).

Sayfa 67 / 78

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarakgösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulananhastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ilekarşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftayakadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavibırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalıkprogresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçtaplasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minöreritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya dalenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg'dan 10 mg'aartırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerdehematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinindeğerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 12: Etkililik sonuçlarının özeti - MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları

MDS-004 MDS-003 Sonlanım noktası N=205 N=148 10 mg t 5 mg tt Plasebo* 10 mg N=69 N=69 N=67 N=148 Transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün)# 38 (%55,1) 24 (%34,8) 4 (%6) 86 (%58,1) Transfüzyona gereksinimi olmama (>56 gün)# 42 (%60,9) 33 (%47,8) 5 (%7,5) 97 (%65,5) Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyansüre (hafta) 4,6 4,1 0,3 4,1 Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi(hafta) NR” NR NR 114.4 Hgb'de medyan artış, g/dL 6,4 5,3 2,6 5,6

f28 günlük sikluslann 21 gününde lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen gönüllüler ff 28 günlük sikluslann 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler * Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğinolmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır. # Hgb'de >1 g/dL artışla ilişkilidir. ” ^aşüammşür (yani medyana ulaşdmamışüO

Sayfa 68 / 78

MDS-004'te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olantransfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6). İzoledel(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si(%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimiolmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılıgeçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4g/dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30 ve %24'ünde gözlenmiştir), Sağlığa BağlıYaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yeralmıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları iletutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastalarıntransfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyonagereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL'dır.Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sinde gözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma

Lenalidomidin etkinliği ve güvenilirliği, son rejimine refrakter olan veya bir ila üç kez tekrarlanan hastalarda, Faz 2, çok merkezli, randomize açık etiketli bir çalışmaya karşı tek biraraştırmacı seçimine karşı mantle hücre lenfomalı hastalarda değerlendirilmiştir (çalışma MCL-002).

Histolojik olarak kanıtlanmış MCL ve BT ile ölçülebilir hastalığı olan en az 18 yaşında olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların önceden en az bir kombinasyon kemoterapirejimi ile daha önce yeterli tedaviyi almaları gerekiyordu. Ayrıca, hastalar çalışmaya dahiledildiğinde yoğun kemoterapi ve / veya nakil için uygun olmamalıdır. Hastalar lenalidomidveya kontrol koluna 2: 1 randomize edilmiştir. Klorambusil, sitarabin, rituksimab, fludarabinveya gemsitabin ile monoterapiden oluşan araştırmacının seçim tedavisi randomizasyondanönce seçilmiştir.

Lenalidomid, ilerlemeye veya kabul edilemez toksisiteye kadar 28 günlük döngüleri tekrarlayan ilk 21 gün (D1 ila D21) için günde bir kez 25 mg oral yoldan uygulanmıştır. Orta derecede

böbrek yetmezliği olan hastalar

^J Bu belge, güvenli efektrtfriık imza ile Bu belge, güvenli efektrtfriık imza ile

Belge DdpttaliidömidzdözöA8laaâktmxZmxXM0FyYnUyaklU

Sayfa 69 / 78

Başlangıç demografisi lenalidomid kol ile kontrol kolu arasında benzerdir. Her iki hasta popülasyonu da erkek / kadın oranı ile medyan süre 68,5 yıl'dır. ECOG performans durumu,önceki tedavilerin sayısı gibi her iki grup arasında benzerdir.

MCL-002 çalışmasındaki birincil etkililik sonlanım noktası ilerlemesiz sağkalım (PFS) idi.

Tedavi Etme Amaçlı (ITT) popülasyon için etkinlik sonuçları Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiş ve aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Tablo 13: Etkinlik sonuçlarının özeti - MCL-002 çalışması, tedavi etme amacı

	Lenalidomid Kolu N=170	Kontrol Kolu N=84
PFS PFS, medvana [%95 CI]b (hafta)	37,6 [24, 52,6]	22,7 [15,9, 30,1]
Sıralı HR [%95 CI]e	0,61 [0,44, 0,84]
Sıralı log-rank testi, p-değerie	0,004
Tepkia ,n (%)
Tam yanıt (CR)	8 (4,7)	0 (0)
Kısmi yanıt (PR)	60 (35,3)	9 (10,7)
Kararlı hastalık (SD)b	50 (29,4)	44 (52,4)
İlerleyen hastalık (PD)	34 (20)	26 (31)
Yapılmadı/ Eksik	18 (10,6)	5 (6)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [% 95 CI]c	68 (40) [32,58, 47,78]	9 (10,7)d [5,02, 19,37]
p-değerie	< 0,001
Yanıt Süresi, medyana [% 95 CI]	69,6 [41,1, 86,7]	45,1 [36,3, 80,9]
Genel Hayatta Kalma
HR [%95CI]c	0,89 [0,62, 1,28]
Log-rank testi, p-değeri	0,52

CI = güven aralığı; CRR = tam yanıt oranı; CR = tam yanıt; CRu = tam yanıt doğrulanmadı; DMC = Veri İzleme Komitesi; ITT = tedavi etme amacı; HR = tehlike oranı; KM = KaplanMeier; MIPI = Mantle Hücreli LenfomaUluslararası Prognostik İndeks; NA = uygulanamaz; ORR = toplam yanıt oranı; PD = ilerleyici hastalık; PFS =ilerlemesiz hayatta kalma; PR = kısmi tepki; SCT = kök hücre nakli; SD = stabil hastalık; SE = standart hata.

a Medyan KM tahminine dayanıyordu.

b Aralık, medyan sağkalım süresi hakkında% 95 CI olarak hesaplandı. c Ortalama ve medyan, sansürleme ayarlanmadan tek değişkenli istatistiklerdir.

d Tabakalaşma değişkenleri tanıdan ilk doza kadar geçen süreyi (<3 yıl ve >3 yıl), son önceki sistemik anti-lenfoma tedavisinden ilk doza kadar (<6 ay ve >6 ay), önceki SCT'yi (evet veya hayır), ve başlangıçta MIPI (düşük, ortave yüksek riskli).

e Sıralı test, örneklem büyüklüğü artışı için tabakalandırılmamış log-rank testi ve birincil analizin tabakalandırılmamış log-rank testi kullanılarak bir log-rank test istatistiği ağırlıklı bir ortalamasına dayanmaktadır.Ağırlıklar, 3. DMC toplantısının yapıldığı sırada gözlemlenen olaylara ve birincil analiz sırasında gözlemlenen vebeklenen olaylar arasındaki farka dayanır. İlişkili sıralı HR ve karşılık gelen

%

95 CI sunulur.

Sayfa 70 / 78

ITT popülasyonunda MCL-002 çalışmasında, kontrol kolundaki 6/84'e

(%

7) karşı 22/170 (% 13) lenalidomid kolunda 20 hafta içinde ölümlerde genel bir belirgin artış vardır. Yüksek tümöryükü olan hastalarda, karşılık gelen rakamlar 16/81 (% 20) ve 2/28 (% 7) idi (bkz. Bölüm 4.4).

Foliküler lenfoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Lenalidomidin rituksimab ile rituksimab artı plaseboya karşı etkinliği ve güvenilirliği, bir Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps / refrakter iNHLhastalarında değerlendirilmiştir (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT] ).

Histolojik olarak doğrulanmış MZL veya Derece 1, 2 veya 3a FL (akış sitometrisi veya histokimya ile CD20 +) ile araştırmacı veya lokal patolog tarafından değerlendirilen en az 18yaşında olan toplam 358 hasta 1: 1 oranında randomize edildi. Denekler daha önce en az birönceki sistemik kemoterapi, immünoterapi veya kemoimmünoterapi ile tedavi edilmiştir.

Lenalidomid, 28 günlük döngüleri 12 döngü boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlayan ilk 21 gün boyunca günde bir kez 20 mg oral olarak uygulanmıştır. Rituksimabdozu, Döngü 1'de (günde 1, 8, 15 ve 22) her hafta ve her 28 günlük döngünün 1. gününde,döngü 2'den 5'e kadar 375 mg / m² 'dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, gerçek hastaağırlığı kullanılarak hastanın vücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri iki tedavi grubunda benzerdir.

Çalışmanın birincil amacı, relaps / refrakter FL Derece 1, 2 veya 3 a veya MZL olan hastalarda lenalidomidin rituksimab ile rituksimab artı plaseboya kombinasyonunun etkinliğinikarşılaştırmaktır. Etkililik tespiti, IRC tarafından 2007 Uluslararası Çalışma Grubu (IWG)kriterleri kullanılarak ancak pozitron emisyon tomografisi (PET) olmadan değerlendirildiği gibibirincil son nokta olarak PFS'ye dayanmaktadır.

Çalışmanın ikincil hedefleri, rituksimab ve rituksimab artı plaseboya kıyasla lenalidomidin güvenliğini karşılaştırmaktır. Diğer ikincil hedefler, aşağıdaki diğer etkililik parametrelerinikullanarak rituksimab artı lenalidomidin rituksimab artı plaseboya karşı etkinliğinikarşılaştırmaktır:

PET ve işletim sistemi olmayan IWG 2007 tarafından genel yanıt oranı (ORR), CR oranı ve yanıt süresi (DoR).

FL ve MZL dahil olmak üzere genel popülasyondan elde edilen sonuçlar, 28.3° aylık bir medyan takip süresinde, çalışmanın PFS'nin birincil sonlanma noktası, tehlike oranı (HR) (%95 güven aralığı [CI]) 0,45 (0,33, 0,61) p değeri <0,0001. Foliküler lenfoma popülasyonundanelde edilen etkinlik sonuçları Tablo 14'te sunulmuştur.

Sayfa 71 / 78

Tablo 14: Foliküler lenfoma etkinlik verilerinin özeti - Çalışma CC-5013-NHL-007

FL (N = 295) Lenalidomid ve Rituksimab Plasebo ve Rituksimab (N = 147)_ (N = 148) İlerlemesiz sağkalım (PFS) (EMA Sansürleme Kuralları) Medyan PFSa (%95 CI) (aylar) 39,4 (25,1, NE) 13,8 (11,2, 16) HR (%95 CI) 0,40 (0,29, 0,55)b p-değeri < 0,0001c Objektif cevapd (CR+PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 118 (80,3) (72,9, 86,4) 82 (55,4) (47, 63,6) % 95 CIf Tam yanıtd, n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 51 (34,7) (27, 43) 29 (19,6) (13,5, 26,9) % 95 CIf Yanıt süresi (medyan) (ay) 36,6 15,5 % 95 CIa (24,9, NE)_ (11,2, 25) Genel Hayatta Kalma (O S) OS hızı 2 yılda % 139 (94,8) 127 (85,8) (89,5, 97,5) (78,5, 90,7) HR [%95 CI] 0,45 (0,22, 0,92)b 0,45 (0,22, 0,92)b Takip Ortalama takip süresi 29,2 27,9 (min, maks.) (Ay) (0,5, 50,9) (0,6, 50,9)

a Kaplan-Meier analizinden ortalama tahmin b Tehlike oranı ve güven aralığı tabakalandırılmamış Cox orantılı tehlike modelinden hesaplanmıştır. c Log-rank testinden P değerid İkincil ve keşif uç noktaları a-kontrollü değildir e Ortalama medyan takip süresi 28.6 ay iken, R2 kolunda 11 ölüm ve Kontrol Kolunda 24 ölüm meydana geldi. f Binom dağılımı için kesin güven aralığı.

Rituksimab'a dirençli hastalar için foliküler lenfoma

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Araştırmacı veya yerel patolog tarafından değerlendirildiği üzere histolojik olarak doğrulanmış FL (Derece 1, 2, 3a veya MZL) ile en az 18 yaşında olan toplam 232 hasta, 12 döngülenalidomid artı rituksimab ile ilk tedavi dönemine alınmıştır. İndüksiyon tedavisi süresininsonunda CR / CRu, PR veya SD'ye ulaşan denekler, idame tedavisi süresine girmek içinrandomize edilmiştir. Kayıtlı tüm deneklere daha önce en az bir önceki sistemik antilenfomatedavisi uygulanmalıdır. NHL-007 çalışmasının aksine, NHL-008 çalışması rituksimabadirençli (rituksimab tedavisinden sonraki 6 ay içinde yanıt vermeyen veya nükseden) veyarituksimab ve kemoterapiye çift dirençli olan hastaları içermiştir.

İndüksiyon tedavisi süresi boyunca, 1-21. günlerde, 12 döngüye kadar veya kabul edilemez toksisite oluncaya veya rıza veya hastalık ilerlemesinin geri çekilmesine kadar, 20 günlüktekrarlanan 20 mg'lik lenalidomid verilmiştir. Rituksimab dozu, Döngü 1'de (1, 8, 15 ve 22.günde) ve her 28 günlük döngünün (3,5,7,9 ve 11. Döngü) 1. gününde 12 döngüye kadar 375

Sayfa 72 / 78

mg / m² idi. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, hastanın vücut yüzey alanına (BSA) ve gerçek ağırlığa dayanmaktadır.

Sunulan veriler, tek kollu indüksiyon tedavi dönemine odaklanan bir ara analize dayanmaktadır. Etkinlik belirlemeleri, 1999 Uluslararası Çalışma Grubu Yanıt Kriterleri'nin (IWGRC) birmodifikasyonu kullanılarak, birincil son nokta olarak en iyi yanıtla ORR'ye dayanmaktadır.İkincil amaç tedavi süresi gibi diğer etkililik parametrelerini değerlendirmektir.

Tablo 15: Genel etkinlik verilerinin özeti (İndüksiyon Tedavi Süresi) - Çalışma CC-5013-

NHL-008

Bütün Gönüllüler FL Gönüllüler Rituksimab Rituksimab Rituksimab Rituksimab Refrakter: Refrakter: Refrakter: Refrakter: Toplam Evet Hayır Toplam Evet Hayır N=187a N=77 N=110 N=148 N=60 N=88 ORR, n (%) 127 45 82 104 35 69 (CR+CRu+PR) (67,9) (58,4) (75,2) (70,3) (58,3) (79,3) RR, n (%) 79 27 52 62 20 42 (CR+Cru) (42,2) (35,1) (47,7) (41,9) (33,3) (48,3) Yanıt gösteren hasta Sayısı N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69 Yanıt süresi 6 93 90,4 94,5 94,3 96 93,5 ay üzeri olan (85,1, (73, 96,8) (83,9, (85,5, (74,8, (81, 97,9) hastaların %sib (% 95 CI)c 96,8) 98,2) 97,9) 99,4) Yanıt süresi 79,1 73,3 82,4 79,5 73,9 81,7 12 ay üzeri (67,4, (51,2, (67,5, (65,5, (43, 89,8) (64,8, 91) olan hastaların %sib (% 95 CI)c 87) 86,6) 90,9) 88,3)

CI = güven aralığı; DOR = yanıt süresi; FL = foliküler lenfoma a Bu çalışma için birincil analiz popülasyonu indüksiyon etkinliği değerlendirilebilir (IEE) popülasyonudur. b Yanıt süresi, hangisinin önce gerçekleştiğine bağlı olarak, ilk yanıttan (en az PR) belgelenmiş hastalık ilerlemesiveya ölümüne kadar geçen süre (ay) olarak tanımlanır. c İstatistikler Kaplan-Meier yönteminden elde edilmiştir. % 95 CI Greenwood formülüne dayanmaktadır. Notlar: Analiz, yalnızca indüksiyon tedavisinin ilk doz tarihinden sonra ve herhangi bir Bakım Dönemi tedavisinden ve İndüksiyon Döneminde daha sonraki herhangi bir antilenfomatedavisinden önce PR veya daha iyi olan kişiler için yapılır. Yüzde, toplam yanıtlayan sayısınabağlıdır.

Sayfa 73 / 78

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikleorganik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0.1 N HCI tamponuiçerisinde gösterir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) vekonsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar.Çoklu dozlar belirgin ilaç birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve Renantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık

%%

44'dür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks 'ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak,lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastiksendrom kayıt çalışmalarında ilaç besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle,lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, , lenalidomidin oral emilim oranının MM, MDS ve MHL hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

İn vitro%

29'dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < % 0,01'i) ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir.(bkz. Bölüm 4.4).

Biyotransformasyon:

İnsan

in vitroİn vitro

çalışmalar, lenalidomidinCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerindeinhibitör bir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerinsubstratları ile eşzamanlı olarak uygulandığında klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine yolaçması olası değildir.

Sayfa 74 / 78

İn vitro

çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT)OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyontaşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

In vitro

çalışmalar, lenalidomidin insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığınıgöstermektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun

%

82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4,59'unu ve % l,83'ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle enazından belli bir derecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya MHL hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasındadeğişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastalarıkapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğinigöstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, dozseçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntemkullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülüile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika)toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünügöstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olanhastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetliböbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5,4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olangönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmışgönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oral

^w Bu beıgemza ire imzalanmıştır.^w

emilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler

Sayfa 75 / 78

arasında benzerdir. Vücuttaki ilacın yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması Bölüm4.2'de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila <1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları dakapsamaktadır ve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet)etkilemediğini göstermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için verimevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensiüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kanörnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonununhızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomidfarmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmaks da ilk dozda (1. gün) ve çokludozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ila en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebeliksırasında etkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst vealt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu,rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzeredış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75,150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmaküzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artışmeydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level-

^J Bu belge Bu belge

Belge Do

Sayfa 76 / 78

dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite(belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması,gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yılavaran süreyle maymunlara l ve 2 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, kemikiliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında çok az birazalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynıinsan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanmagörülmüştür.

İn vitroin vivo

(rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne dekromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur.Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozdadoza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerinkonumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa dadirekt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskeletvaryasyonları da gözlenmiştir.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiKapsül çekirdeği:

Susuz laktoz (sığır sütünden elde edilir)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat

Kapsül kapağı:

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

FD&C Mavi #1(Brillant blue, E133)

FD&C Sarı #6 (Gün batımı sarısı FCF, E110)

Kapsül gövdesi:

Siyah demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

Sayfa 77 / 78

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir karton kutuda; her biri 7 kapsül içeren 1 ya da 3 adet PVC/PVdC-Alu blister (7 ya da 21 kapsül) olarak kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozu deriye temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas edersebol su ile iyice yıkanmalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Eldivenler daha sonra cildin maruz kalmasını önlemek için dikkatlice çıkarılmalı, sızdırmaz bir plastik polietilen torbaya yerleştirilmeli ve yerel gerekliliklere uygun olarak atılmalıdır. Ellerdaha sonra su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Hamile olan veya hamile olabileceğindenşüphelenen kadınlar, blisteri veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik ”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş

Gebze OSB2 Mah. 1700. Sk. No: 1703/2

Çayırova/Kocaeli

Tel: 0850 250 66 56

e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2022/324

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.06.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 78 / 78