Lenatu 15 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LENATU 15 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir kapsül

Etkin madde:

Lenalidomid 15 mg

Yardımcı madde(ler):

Susuz laktoz (sığır sütünden elde edilir)

Kroskarmelloz sodyum FD&C Sarı #5 (TartrazinE102)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Beyaz toz içeren opak karamel kapaklı opak gri gövdeli size no:2 sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

LENATU otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontrendikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 mg/gün dozunda ve 2 yılsüreyle idame tedavisinde endikedir.

LENATU bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkinhastalarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

LENATU 65 yaş üzeri olup kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

Sayfa 1 / 77

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

LENATU deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavirejimleri hariç) yeterli doz ve sürede ( >2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multiplmiyelom

2. Kök hücre nakli sonrası dirençli veya nüks eden multipl miyelom.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

LENATU tek başına veya başka sitogenetik anomalilerle birlikte 5q delesyonu saptanan IPSS'ye göre düşük veya orta-1 riskli transfüzyona bağımlı anemisi bulunan miyelodisplastiksendromlu hastaların tedavisinde endikedir.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

LENATU daha önceden bortezomib veya bortezomib içeren kombinasyonlarla tedavisi başarısız olan nüks veya dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

Foliküler lenfoma

LENATU rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı (Derece 1 - 3a) yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

LENATU tedavisi anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

• Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4)

• Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3.veya 4. derece trombositopeni nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmekiçin doz ayarlamaları önerilmektedir

• Nötropeni durumunda hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önündebulundurulmalıdır

• Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse hasta dozu alabilir. Eğer birdozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse hasta bu dozu almamalı;fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

• Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalıkprogresyonuna kadar deksametazon ile LENATU kombinasyonu

Sayfa 2 / 77

Eğer MNS <1 x 10⁹ /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹ /L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

• LENATU için önerilen başlangıç dozu deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.Önerilen düşük doz deksametazon tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 8 15 ve 22.günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar hastalık progresyonunaveya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

• Doz azaltma basamakları:

LENATUa Deksametazona Başlangıç dozu 25 mg 40 mg Doz düzeyi-1 20 mg 20 mg Doz düzeyi-2 15 mg 12 mg Doz düzeyi-3 10 mg 8 mg Doz düzeyi-4 5 mg 4 mg Doz düzeyi-5 25 mg veya gün aşırı 5 mg Geçerli değil a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye ilk düştüğünde Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulura >50 x 109/L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1 -2 -3 -4 veya -5).Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir döngünün >15. gününde ortaya çıkarsa lenalidomid dozajı mevcut 28 günlük döngünün en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır.

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia <05 x 109/L'ye ilk düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir >1 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda LENATU tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >05 x 109 /L'ye döner ise ve diğer toksisitelerin gözlenmesi halinde LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1). Doz düzeyi -5'inaltında doz alınmaz. Takip eden <05 x 109/L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir.

Sayfa 3 / 77

>05 x 109/L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -2 -3 -4 veya -5). Dozdüzeyi -5'in altında doz alınmaz. a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni te c toksisite ise hekimin kararına göre granülosit

koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için LENATU dozu kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS >15x 10⁹ /L ve trombosit sayısı > 100 x 10⁹ /L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıçdozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

• Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile LENATUkombinasyonu

Başlangıç tedavisi: LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 10 x 10⁹ /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹ /L iseLENATU bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg LENATU'dur. Bortezomib (13mg/m² ) her 21 günün 1 4 8 ve 11. günlerinde haftada iki kere olmak üzere subkutan olarakuygulanır. LENATU ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu kullanım süresive doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa ÜrünBilgileri'ne bakınız.

Sekiz 21 günlük tedavi siklusu (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: LENATU'nun deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar

kombinasyon halinde kullanımı.

LENATU dozu deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonunaya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları:

LENATUa Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi-1 20 mg Doz düzeyi-2 15 mg Doz düzeyi-3 10 mg Doz düzeyi -4 Bu belge elektronik i n5a mgnzalanmıştır.

Sayfa 4 / 77

Doz düzeyi-5 25 mg veya gün aşırı 5 mg

^aDoz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli < 30 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU'ya günde bir kez Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır. Nötropeni Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia < 05 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. >1 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda LENATU tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. > 05 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde LENATU tedavisine günde bir defa Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <05 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 05 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır. a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni te koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LEN • Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) c toksisite ise hekimin kararına göre granülosit ATU doz düzeyi korunur. geçiren hastalarda LENATU idamesi

LENATU ile idame progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹ /L ise LENATU başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU için önerilen başlangıç dozu hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28.günlerinde).

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu (10 mg) Doz düzeyi-1 5 mg Doz düzeyi -2 Bu belge güvenli elektronik i grulama kodu: İZ W 3bZ W 3bZİ AxZİ AxZmxXaki UZ W 3baki U m5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler) Belge Takip Adresı:https:/7www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 5 / 77

Doz düzeyi-3	Geçerli değil
	5 mg'ın altında Doz alınmaz (28 günde bir 1-21.günler)
Trombositopeni
Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 30 x 109 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir.
> 30 x 109 /L'ye döner ise	LENATU'ya günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden 30 x 109 /L altına her bir düşüşte	LENATU tedavisine ara verilir.
> 30 x 109 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.
Nötropeni
Nötrofiller	Önerilen tedavi şeklia
< 05 x 109 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir.
> 05 x 109 /L'ye döner ise	LENATU'ya günde bir kez Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden 05 x 109 /L altına her bir düşüşte	LENATU tedavisine ara verilir.
> 05 x 109 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır.
a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni te koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LEN	c toksisite ise hekimin kararına göre granülosit ATU doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS < 1 x 10⁹ /L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹ /L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak trombosit sayısı < 30 x 10⁹ /L ise LENATU tedavisinebaşlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU için önerilen başlangıç dozu tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu tedavinin ilk 4siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1- ila 4 9- ila 12 17- ila 20. günlerinde günde bir defaoral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde günde bir defaoral yolla uygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden doktor hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Sayfa 6 / 77

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi-1 15 mg Doz düzeyi-2 10 mg Doz düzeyi-3 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli < 30 x 109 /L'ye ilk düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1) Takip eden < 30 x 109 /L altına her bir düşüşte > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine ara verilir. LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia < 05 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 05 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda LENATU tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır. >05 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojiktoksisitelerin gözlenmesi halinde LENATU tedavisine günde bir defa Doz düzeyi-1'den tekrar başlanır. Takip eden 05 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 05 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1 -2 veya -3). Günde 5 mg' ın altında doz alınmaz.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur. Miyelodisplastik Sendrom Mutlak nötrofil sayısı < 0.5 x 109/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 109/L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Sayfa 7 / 77

Önerilen doz

LENATU'nun önerilen başlangıç dozu tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi-1 Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: günde 1 defa 5 mg Doz düzeyi-2 Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde:günde 1 defa 25 mg veya gün aşırı 5 mg Doz düzeyi-3 Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde:gün aşırı 25 mg veya haftada iki defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli < 25 x 109 /L'ye düşer ise LENATU tedavisine ara verilir. > 7 gün boyunca en az 2 ölçümde > 25 x 109 /L - < 50 x 109 /L'ye döner ise yada herhangi bir zamanda trombosit sayısıtekrar > 50 x 109 /L'ye yükselir ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tekrar başlanır (Doz düzeyi -1 -2 veya -3).

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şekli < 05 x 109 /L'ye düşer ise LENATU tedavisine ara verilir. > 05 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tekrar başlanır (Doz düzeyi -1 -2 veya -3).

LENATU'nun bırakılması

Tedaviye başladıktan sonraki 4 ay içinde transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen en az minör eritroid yanıt alınamazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalardahemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa LENATU tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli Lenfoma Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 25 mg Doz düzeyi-1 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg Doz düzeyi-2 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg Belge Dt Doz düzeyi-3 Her ı28 ıgünlük a isikİMsutt ıL-21. güelgriraıdgAgünde>sLd«fau40mg-

Sayfa 8 / 77

Doz düzeyi-4	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi-5	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 25 mg veya Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: gün aşırı 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli < 50 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 60 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 50 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 60 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2 -3- 4 -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şekli En az 7 gün boyunca <1 x 109 /L'ye düştüğünde VEYA >385°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğündeVEYA <05 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). En az 7 gün boyunca 1 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >385°C'lik ateş ileilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<05 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. >1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 -3-4 -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliğini infiltrasyonuna sekonder olmadıkça MNS <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Sayfa 9 / 77

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimab'ın önerilen başlangıçdozu 1. döngüde (1. 8. 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. döngülerde her 28 günlük döngünün 1.gününde her hafta intravenöz (IV) olarak 375 mg / m² 'dir.

• Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg Doz düzeyi-1 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg Doz düzeyi-2 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi-3 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne bakın.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli < 50 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 50 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 50 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. > 50 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2 -3).Doz düzeyi -3 'ün altına düşürülemez.

Mutlak nötrofil sayısı (ANC) - nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia En az 7 gün boyunca <1 x 109 /L'ye düştüğünde VEYA >385°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğündeVEYA <05 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). En az 7 gün boyunca 1 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >385°C'lik ateş ileilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<05 x 109/L'ye düştüğünde 9 ftlfnS K c °lu/K\ye$öndüğSn4e! LENATU tedavisine ara verilir. nza ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 10 / 77

Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 -3).Doz düzeyi -3'ün altına düşürülemez.

^a Hekimin takdirine bağlı olarak herhangi bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise G-CSF ekleyin.

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya_foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyuncaiyice hidrate edilmelidir(oral yoldan). TLS gelişip gelişmediğini takip etmek adına hastalara ilkdöngü sırasında haftalık olarak düzenli ve ilaveten gerekli görüldükçe kanda biyokimya panelitetkiki yapılmalıdır.

Laboratuar TLS'si veya 1.derece klinik TLS'si olan hastalarda LENATU dozu korunarak veya hekimin kararıyla 1 basamak doz düşürülerek tedaviye devam edilebilir. Elektrolitanormallikleri düzeltilene kadar şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakımstandardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaztedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye yatırılması hekimin takdirine bağlı olacaktır.

2 ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda LENATU'ya ara verin ve haftalık veya klinik olarak gerekli olduğu sıklıkta kanda biyokimya paneli çalışın.. Elektrolit anormallikleridüzeltilene kadar şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göreuygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış doktorun takdirinebağlı olacaktır. TLS Derece 0'a geri döndüğünde lenalidomidi doktorun takdirine göre birsonraki daha düşük dozda yeniden başlatın (bkz. Bölüm 4.4).

• Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak ara verme veya değişiklik olmaksızın 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda LENATU tedavisine devamedilebilir. 3. veya 4. derece TAR'li hastalarda TAR <1. dereceye dönene kadar LENATU iletedavi durdurulur; hastalar 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekildesemptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki dahadüşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde LENATU tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem anafilaktik reaksiyon 4. derece döküntü eksfoliyatifveya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS) toksik epidermal^{nekroliz (TEN)} y^{a da Eoz}i^nofil^{i ve Sistemik Sem}p^{tomlar ile Se}y^{reden İla}ç ^Reaksiy^onları

Sayfa 11 / 77

(DRESS) şüphesi olduğunda LENATU tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

LENATU kapsül her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı kırılmamak ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde tercihen suyla birlikte gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

LENATU esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bunedenle bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takipedilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu veya miyelodisplastik sendromu veya mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.Aşağıda yer alan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (KI

KRKR

< 30 mL/dakika diyaliz gerektiren) ile Faz 3klinik deneyimler mevcut değildir.

Multipl Miyelom

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30< K1 KR < 50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg* Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KI KR < 30 mL/dakika diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 75 mg veya Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KI KR < 30 mL/dakika diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz diyalizden sonra uygulanmalıdır.

*Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

Sayfa 12 / 77

Miyelodisplastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (KI KR ) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR < 50 mL/dakika) Başlangıç dozu Günde bir defa 5 mg (tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.-21. günlerinde) Doz düzeyi -1* Günde bir defa 25 mg veya gün aşırı bir defa 5 mg (tekrarlanan28 günlük siklusların 1.-28.günlerinde) Doz düzeyi -2* Gün aşırı 25 mg veya haftada iki defa 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-28.günlerinde) Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KI KR < 30 mL/dakika diyaliz gerektirmeyen) Başlangıç dozu Günde bir defa 25 mg veya gün aşırı 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-21.günlerinde) Doz düzeyi -1* Gün aşırı 25 mg veya haftada iki defa 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-28.günlerinde) Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 5 mg(tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.-28. günlerinde) Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KI KR < 30 mL/dakika diyaliz gerektiren) Diyaliz günlerinde doz diyalizden sonra uygulanmalıdır. Başlangıç dozu Günde bir defa 25 mg veya gün aşırı 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-21.günlerinde) Doz düzeyi -1* Gün aşırı 25 mg veya haftada iki defa 5 mg (tekrarlanan 28günlük siklusların 1.-28.günlerinde) Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 5 mg(tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1.-28. günlerinde)

* Yukarıda tanımlandığı üzere LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavisırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Sayfa 13 / 77

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR < 50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg* Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 75 mg veya Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz diyalizden sonra uygulanmalıdır.

* Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

Foliküler Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR < 60 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg12 Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Uygun veri yok3 Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Uygun veri yok3

1 Hasta tedaviyi tolere ettiyse doz 2 döngüden sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir.

² Başlangıç dozu 10 mg olan hastalar için 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veyadiğer 3 veya 4. Derece yönetmek için doz azaltılması durumunda. Lenalidomid ile ilişkiliolduğuna karar verilen toksisite iki günde bir 5 mg'ın veya günde bir kez 25 mg'ın altında dozuygulamayın.

³ Şiddetli böbrek yetmezliği veya ESRD'si olan hastalar çalışmadan çıkarıldı.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda LENATU tedavisine başlandıktan sonraki LENATU doz modifikasyonları yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarakyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

LENATU karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

LENATU güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat

edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Sayfa 14 / 77

Multipl Miyelom

LENATU klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda kullanılmıştır (bakınız Bölüm 5.1).

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

75 yaş üzeri hastalar için deksametazon başlangıç dozu tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 8 15 ve 22. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

Lenalidomid kombine tedavi yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yanetkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavikesilmesi daha yüksek orandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha gençhastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikteyaşlı kişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Miyelodisplastik Sendrom

LENATU klinik çalışmalarda 95 yaşına kadar olan miyelodisplastik sendromlu hastalarda kullanılmıştır. (bkz Bölüm 5.1)

LENATU ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Mantle Hücreli Lenfoma

LENATU klinik çalışmalarda 88 yaşına kadar olan mantle hücreli lenfomalı hastalarda kullanılmıştır (bkz Bölüm 5.1).

LENATU ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için 65 yaş altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalarda güvenlilik ve etkililik açısından genel bir farklılıkgözlenmemiştir.

Foliküler lenfoma

Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için advers olayların genel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstühastalarda benzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

Sayfa 15 / 774.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm6.1)

• Gebe kadınlar

• Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar (bkz Bölüm 4.4 ve 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde tedaviye başlamadan önce ilgili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.

Lenalidomid maymunlarda talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa lenalidomidin insanlardateratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın

çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş > 50 ve doğal olarak > l yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.)

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi

• XY genotipi Turner sendromu uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid

kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarakuygulanması gerektiğini anlaması

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir

• Etkili doğum

Belge Do

Sayfa 16 / 77

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması

• Negatif bir gebelik testini takiben kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmez hastanıntedaviye başlaması gerektiğini anlaması

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılmasıgereğini anlaması ve kabul etmesi

• Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde ilaçkesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumundabeklenen teratojenik riski anlamalı

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 günsüreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkekvazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı

• Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süresonra eğer eşi gebe kalırsa derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini veeşi için değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli birhekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesinesahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak tedavi sırasında lenalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile;hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçeetkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediysehasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlıkprofesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA)

• Medroksiprogesteron asetat depo

rp i i • i • Bu belge

Belge Dodı^steiwİ^zasyonAxZlAxZmxXaklUZW56aklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 17 / 77

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin desogestrel).

LENATU ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere LENATU monoterapisi alan multipl miyelomlu miyelodisplastik sendromlu ve mantlehücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle kombine oralkontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oralkontraseptif kullanıyorsa yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöztromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyuncasürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir(bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktikantibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikleönerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır.Bu gereklilik bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocukdoğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi reçetenin yazılması veilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlaraLENATU temin edilmesi reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi LENATU reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyiyazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test hastaLENATU ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebeliktestleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içindeuygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesigerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Sayfa 18 / 77

Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla ruhsat sahibi lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak tedaviyebaşlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliğikonusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir.İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'ndabelirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir vehastalara uygun hasta eğitim broşürü hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sisteminegöre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisindeulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi reçeteedilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir.Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır.Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı reçetenin yazılmasını takipeden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takibenolmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için reçeteler maksimum 4 hafta tedavi vediğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresince olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri Miyokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde LENATU alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen riskfaktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek daha yüksek riskliolabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. Sigara kullanımı hipertansiyon vehiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir.Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda dahaaz görülür.

Multipl miyelom miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomid monoterapisi ile tedavi lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan

^x Bu belge

Sayfa 19 / 77

multipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ileilişkilidir ve lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür.Lenalidomid kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi iletedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini enaza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı hipertansiyon ve hiperlipidemi).

Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle eritropoetik ilaçlar veya hormon replasmantedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar deksametazon ile birlikte lenalidomidkullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobinkonsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara nefes darlığı göğüs ağrısı kol veya bacakta şişlik gibisemptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilavetrombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir.Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonraantitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde vetromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında lenalidomid tedavisi riskyarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta lenalidomidtedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatankardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlangıcında ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileriizlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı trombosit sayımı hemoglobin vehematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında takipprogramı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır.

^{A w} Bu belge^w

Belge DqDözd*azah1ma6gwrek:ebiliR;(bkxakBölwmaiAj2). Foliküeraienfofflada//izi@me3şemsıaiik-$ikl-H®»n

Sayfa 20 / 77

ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak 2 ila 4. kürler sırasında 2 haftada bir ve daha sonra her döngünün başlangıcında olmalıdır. Dozun kesilmesi ve / veya dozun azaltılması gerekebilir(bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil kanama belirtilerive semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

LENATU'nun diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundakiolayları da içermektedir. İkinci bir analiz idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olaylarıtanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundakiolaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %321 karşısında%267 [idame tedavisinden sonra %o161 karşısında %o18] ve IFM 2005-02'de %o164 karşısında%07) lenalidomid idame kollarında plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında 4. derecenötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidinkesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların%22'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %24'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli)nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasındabenzer sıklıklarda bildirilmiştir (%04 karşısında %05 [idame tedavisi başladıktan sonraCALGB 100104'te %04 karşısında %05] ve IFM 2005- 02'de %03 karşısında %0). Hastalaraateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmakgerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında plasebo idamekolları ile karşılaştırıldığında 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıklagözlenmiştir (CALGB 100104'te %375 karşısında %303 [idame tedavisi başladıktan sonra%179 karşısında %41] ve IFM 2005-02'de %13 karşısında %29). Hastalara ve hekimlerepeteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamayaneden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil kanama belirtileri vesemptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik

hastalıklar).

Sayfa 21 / 77

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayanhastalarda bortezomib deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür(% 27'ye karşı

%

59). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta raporedilmiştir (%00'a karşı % 04). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiyeedilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

3. veya 4. derece trombositopeni RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre dahayüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %172'e karşı % 94).

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygunolmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyonhalinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük sıklıkta gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %85 bkz. Bölüm 4.8). 4. derece nötropenik ateşepizotlarının karşılaştırma koluyla tutarlı olduğu görülmüştür (Melfalan/prednizolon/talidomidkolunda %07'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda%06 bkz. Bölüm 4.8).

3. veya 4. derece trombositopeni karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %111'e karşı %81).

• Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki

%

06'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda % 51; bakınız Bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarakgözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0'a kıyaslalenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 06; bakınız Bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla % 23 ve % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla % 99 ve % 14; bakınız Bölüm 4.8).

• Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla

^{r r} °^J ITLı OCLGE. GÜVEMI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.^rJ

ilişkilidir (bakınız Bölüm 4.8).

Sayfa 22 / 77

• Mantle hücreli lenfoma

MHL hastalarında lenalidomid tedavisi kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm4.8).

• Foliküler lenfoma

Folliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu plasebo / rituksimab kolundaki hastalara kıyasla daha yüksek bir 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ileilişkilidir. Febril nötropeni ve 3 veya 4. derece trombositopeni lenalidomid / rituksimabkolunda daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlıolarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomid'in deksametazon ya da melfalan ve prednizolon ile kombine tedavisi ya da lenalidomid'in monoterapisi ya da uzun sürelilenalidomid kullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutanolarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'nebakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Lenalidomid ile tedavi edilen kronik lenfositik lösemi(KLL) hastalarında yaygın olarak ve lenfoma hastalarında yaygın olmayan şekilde TLS vetümör alevlenme reaksiyonu (TAR) gözlenmiştir. Lenalidomid ile tedavi sırasında ölümcülTLS vakaları bildirilmiştir. TLS ve TAR riski taşıyan hastalar tedavi öncesinde yüksek tümöryükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda LENATU'ya başlanırken dikkatli olunmalıdır. Buhastalar özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uyguntedbirler alınmalıdır. Lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında TLS seyrekolarak bildirilirken lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında TLSbildirilmemiştir.

• Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Ulu^{slararası Pro}g^nostik İ^ndeks'^{i (M}TPI⁾ y^üksek dan ya. da ^angıçta ^{kitlesel hastalığı (en}Belge Dtüzunçapı ^7 ^cmdan/gn/az/b#/ M^yon)/ Wan hastazarkTAR /riski ^//altınday6iabi4^/frler^titTüteör

Sayfa 23 / 77

alevlenme reaksiyonu hastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 çalışmasında 1. derece ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidlernonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedaviedilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı her bir hastada dikkatli bir klinikdeğerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

• Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli izleme ve değerlendirme tavsiye edilir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. Derece 1 ve 2 TAR yaşayan hastalar TAR semptomlarının yönetimiiçin kortikosteroidler NSAİİ'ler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir. TAR içinterapötik önlemler alma kararı her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonraverilmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli izleme ve değerlendirme önerilir. Hastalar klinik olarak belirtildiği gibi ilk döngü veya daha uzun süre boyunca haftalık biyokimya paneli çalışılmasına ek olarak iyihidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü

• Mantle hücreli lenfoma

Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

Erken ölüm

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Advers olaylar

MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol kolunda 1/28'dir (%4).Lenalidomid kolunda 1. tedavi siklusu esnasında yüksek tümör yükü bulunan hastalarıntedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır 7/11 (%64).

Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR için dozayarlamalarıyla ilgili olarak bölüm 4.2'ye bakınız. Yüksek tümör yükü çapı >5 cm olan en azbir lezyon ya da >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli cilt reaksiyonları

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem anafilaktik reaksiyon ve SJS TEN ve DRESS gibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonların belirti ve semptomları konusunda reçeteyi yazanhekimler tarafından bilgilendirilmeli ve kendilerinde bu semptomlar gelişirse derhal tıbbi

° ı3ıı Dclgc. güvenli eıeKtroniK imzaileimzalanmıştır. ^r?

Belge D₍yardım°a^:marar?wgtjiek?ğ4xMyleftffleliiir.^uLenalidomidipanjiyoöriemw^wa!Hiafil&ktrkagrfeaik#iy®^|n

Sayfa 24 / 77

eksfolyatif veya büllöz döküntü gelişmesi durumunda veya SJS TEN veya DRESS'ten şüphelenildiği durumlarda kesilmeli ve bu reaksiyonlar için kesildikten sonra tedaviye devamedilmemelidir. Lenalidomidin durdurulması veya kesilmesi şiddetine bağlı olarak diğer derireaksiyonu formları için düşünülmelidir. Literatürde lenalidomid ile talidomid arasında olasıbir çapraz reaksiyon bildirildiğinden daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyonyaşayan hastalar yakından izlenmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsüolan hastalar lenalidomid almamalıdır.

İkincil Primer Maligniteler

Daha önce tedavi görmüş lenalidomid/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikincil malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 138) birartış (100 hasta/yılı başına 398) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikincil primer maligniteler bazalhücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikincil primermalignitelerin çoğu solid tümör malignitelerdir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda progresyona kadar melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 175) ilekombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikincil primer malignite(Akut Miyeloid Lösemi MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halindemelfalana (100 hasta/yılı başına 036) kıyasla 49 katlık bir artış gözlenmiştir.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikincil primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına016) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 079)kıyasla artmamıştır.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 158) solid tümör ikincil primer malignite insidansoranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 119)kıyasla 13 kat artış gözlenmiştir.

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikincil primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0 - 016 vesolid tümör ikincil primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 021 - 104'tür.

Lenalidomid ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüztam anlamıyla karakterize edilmemiş olmakla birlikte bu bağlamda lenalidomid düşünülürkenve kullanılırken bu durum akılda bulundurulmalıdır.

En göze çarpanları AML MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 131plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 058 (otolog kök hücre tedavisi [OKHTl sonrasında

^x Bu belge

Belge Ddettakdomidevmarsz i/kahanznhasta^rdaai100 hasta/y4^akbaşınahtt102w\v©rkiOKHTsa^i©Mrasında

Sayfa 25 / 77

lenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 06) şeklinde olmuştur. Solid tümör ikincil primer malignitelerin insidansı lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 136ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 105 bulunmuştur (OKHT sonrasında lenalidomidemaruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 126 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruzkalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 06).

Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce ikincil primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında standart kanser taramaları kullanarakhastaları ikincil primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyiendike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut miyeloid lösemiye progresyon

• Karyotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinikçalışmanın birleştirilmiş analizlerinde kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahminiAML'ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%386). İzole del(5q) anormalliği olanhastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisibulunan hastalardaki %173'e kıyasla %138 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

• TP53 durumu

TP53 mutasyonu daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının(MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif(TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasaldeğerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %275ve IHC-p53 negatif hastalarda %36 bulunmuştur (p=00038) (bakınız Bölüm 4.8)

Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

Mantle hücreli lenfomada; AML B-hücre maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) muhtemel risklerdir.

Foliküler lenfomada ikinci birincil maligniteler

Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps / refrakter bir iNHL çalışmasında plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda ikincil primer malignite riskindeartış gözlenmemiştir. Hematolojik AML ikincil primer malignitesi lenalidomid / rituksimabkolunda 100 kişi-yılı başına 029'da görülürken plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 029 olarak görülmüştür. Lenalidomid / rituksimab kolunda hematolojik artı katıBelge Dtfümör ¥kincM'piwer^m&l3gnite^ıileriö-(ffl©laA0m dışı deri MmserleritfoatiçH-ftsiidans-orani-ımedyan

Sayfa 26 / 77

takip süresiyle plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi yılı başına 117'ye kıyasla 100 kişi-yılı başına 087 idi. 3059 ay (06 ile 509 ay aralığında).

Melanom dışı deri kanserleri tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Doktorlar ikincil primer malignitelerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid ile tedavi düşünülürken hem lenalidomidin potansiyel yararı hem de ikincil primer malignite riskigöz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer Bozuklukları

Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik toksik hepatit sitolitik hepatitkolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetlihepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte bazı vakalarda önceden mevcutviral karaciğer hastalığı başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerletedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler başlangıçdeğerlerine geri döndüğünde daha düşük doz ile tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliğiolan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikle eşzamanlıviral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid karaciğerfonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde takip edilmesiönerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılanlenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan PrednizolonTalidomid)'ye göre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarındalenalidomid idamesinde plaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir.Nötropeni bağlamında derece > 3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydanagelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tümhastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük ateş vb.) derhal tıbbi yardım almalarısöylenmelidir böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanak sağlanır.

Viral Reaktivasyon

Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Sayfa 27 / 77

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları lenalidomid tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulanyaygın herpes zoster menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidin kesilmesine nedenolan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. Lenalidomidile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu testsonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılmasıönerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzereönceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda lenalidomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Buhastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakındanizlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yılsonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresifkemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarlahastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler bilişsel veya davranışsal belirtileriveya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların eşleriniveya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir çünkü hastanın farkındaolmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML'nin değerlendirilmesi nörolojik muayene beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNAanalizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR PML'Yİdışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

• Yeni tanı almış multipl miyelom hastaları

Yetmiş beş yaş üstü hastalarda ISS evre III ECOG PS >2 veya KL

KRKR

< 60 mL/dak değerleri dikkate alınarak lenalidomidkombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm4.2 ve 4.8).

Sayfa 28 / 77

Katarakt

Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında özellikle uzun süre kullanımda katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görmekabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

Laktoz intoleransı

LENATU kapsüller susuz laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarındadikkatle kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro

çalışmada lenalidomid testedilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2Cl9 ve CYP3A4/5'iindüklememiştir. Bu nedenle lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda hormonalkontraseptifler dahil olmak üzere ilaçların etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyonbeklenmemektedir. Bununla birlikte deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesiolasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkiliönlemler alınmalıdır (bakınız Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisiolmamıştır. Bununla birlikte klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) biretkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzimindükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarinkonsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması digoksinin (05 mg tek doz) plazma konsantrasyonunu

%%%

282]. Etkininklinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklıolup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında digoksin

^{A w}Bu belge^w

konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Sayfa 29 / 77

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlıbir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4)kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamakzorundadır. Eğer lenalidomidle tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa tedavi durdurulmalıve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Eğer lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Lenalidomid tedavi sırasında ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit

^w du belge ^x

Belge Dceddlffimmektediz^bakMi'zABffilöm ı&2)56Önlem olarak 'rn&pböteekıyetmzlıiğie .gb/eiimittiasiyon

Sayfa 30 / 77

süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak lenalidomid alan tüm erkek hastalar eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi birdoğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince tedaviye ara verilmesisırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomid gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

LENATU gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3).

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenirve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertiliteve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk sersemlik uyku hali baş dönmesivertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle araç ve makine kullanırken dikkat edilmesiönerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar HDM/OKHT sonrasında bildirilenolayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisibaşladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz Tablo 1'de tarif edilensıklıkların idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini

güvemi elektronik imzaileimzalanmıştır.^Jw

Sayfa 31 / 77

düşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

• Pnömoniler (%106; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%94 [idame tedavisi başladıktan sonra %94]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%608) bronşit (%474) ishal (%389) nazofarenjit (%348) kasspazmları (%334) lökopeni (%317) asteni (%297) öksürük (%273) trombositopeni(%235) gastroenterit (%225) ve pireksi (%205) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79 [idame tedavisi başladıktan sonra %719]) trombositopeni(%723 [%616]) ishal (%545 [%464]) döküntü (%317 [%25]) üst solunum yoluenfeksiyonu (%268 [%268]) yorgunluk (%228 [%179]) lökopeni (%228 [%188]) ve anemi(%210 [%138]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid -bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (>5%):

• Hipotansiyon (% 65) akciğer enfeksiyonu (%57) dehidrasyon (% 5)

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorgunluk (737%) periferiknöropati (718%) trombositopeni (576%) kabızlık (561%) hipokalsemi (50%).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

Melfalan prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar(>5%):

• Pnömoni (%98)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil)(% 63)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%455) yorgunluk (%328) sırt ağrısı (%32) asteni (%282) uykusuzluk (%276) döküntü (%243) iştahazalması (%231) öksürük (%227) pireksi (%214) ve kas spazmları (%205)

Sayfa 32 / 77

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom

İki adet Faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazonkombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu pulmoner emboli) (bkz. Bölüm 4.4)

• 4. derece nötropeni (bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlaryorgunluk (%439) nötropeni (%422) kabızlık (%405) diyare (%385) kas krampı (%334)anemi (%314) trombositopeni (%215) ve deri döküntüsüdür (%212).

Miyelodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili bir Faz 2 çalışma ve bir Faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınızBölüm 5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisiuygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mglenalidomid 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu pulmoner embolizm) (bkz. Bölüm 4.4)

• 3. veya 4. derece nötropeni febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bkz. Bölüm4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%768) trombositopeni (%464) diyare (%348) kabızlık (%196)bulantı (%196) pruritus (%254) döküntü (%181) yorgunluk (%181) ve kas spazmlarıydı(%167).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili randomize kontrollü bir Faz 2 çalışma olan MHL-002'deki 254 hastadan elde edilen verileredayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Buna ek olarak destekleyici çalışma MHL-001'den eldeedilen advers reaksiyonlar da Tablo 3'e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

Sayfa 33 / 77

Nötropeni (%36)

• Pulmoner embolizm (%36)

• Diyare (%36)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%509) anemi (%287) diyare(%228) yorgunluk (%21) konstipasyon (%174) pireksi (%168) ve deri döküntüsüdür(alerjik dermatit dahil) (%162).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin birinci siklusu sırasında lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28'dir (%4). Lenalidomid kolundatedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temelnedeni advers olaylardır 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü çapı >5 cm olan en az bir lezyon yada >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı hastalarda rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili Faz 3 randomize kontrollü NHL-007 çalışmasından eldeedilen 294 hastadan alınan verilere dayanmaktadır. Ek olarak destekleyici çalışmaNHL008'den gelen advers ilaç reaksiyonları Tablo 5'e dahil edilmiştir.

Plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda NHL-007 çalışmasında en sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (en az yüzde 1 puanlık bir farkla):

• Febril nötropeni (% 27)

• Pulmoner emboli (% 27)

• Zatürre (% 27)

NHL-007 çalışmasında lenalidomid / rituksimab kolunda plasebo / rituksimab koluna kıyasla (kollar arasında en az % 2 daha yüksek sıklıkta) daha sık gözlenen advers reaksiyonlarnötropeni (% 582) ishal (% 308) lökopeni (% 288) kabızlık (% 219) öksürük (% 219) veyorgunluktur (% 219).

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde azalanciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10);yaygın (>1/100 ila < l /10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila. <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila

Sayfa 34 / 77

<1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000) bilinmiyor (eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl miyelomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özet Aşağıda verilen tablo OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi alan hastalarla yürütülenyeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır. Verilerpivot multipl miyelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalık progresyonuna kadardevam eden lenalidomid içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi için düzeltilmemiştir (bkz.Bölüm 5.1).

Tablo 1: Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Pnömoniler0a üst solunum yolu enfeksiyonu nötropenikenfeksiyon bronşit0 influenza0gastroenterit0 sinüzit nazofarenjitrinit Yaygın: Enfeksiyon0 idrar yolu enfeksiyonu0* alt solunum sistemienfeksiyonu akciğer enfeksiyonu0 Çok yaygın: Pnömoniler0a nötropenik enfeksiyon Yaygın: Sepsis0b bakteremi akciğer enfeksiyonu0 alt solunumyolu enfeksiyonu bakteriyelbronşit0 influenza0gastroenterit0 herpes zoster0enfeksiyon0 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Yaygın: Miyelodisplastik sendrom0* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: NötropeniA° febril nötropenm0 trombositopeni 0 anemilökopeni0 lenfopeni Çok yaygın: NötropeniA° febril nötropeniA° trombositopeniA°anemi lökopeni0 lenfopeni Yaygın: Pansitopeni0 Metabolizma ve beslenme hastalıkları -B» Çok yaygın: Hipokalemi belge güvenli elektronik imza ile imzalanmıntır.- Yaygın: Hipokalemi dehidratasyon

Sayfa 35 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Parestezi Yaygın: Periferik nöropatic Yaygın: Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Yaygın: Pulmoner embolizm0* Yaygın: Derin ven trombozu 0d Solunum göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Çok yaygın: Öksürük Yaygın Dispne0 rinore Yaygın: Dispne0 Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İshal kabızlık abdominal ağrı bulantı Yaygın: Kusma üst abdominal ağrı Yaygın: İshal kusma bulantı Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü deri kuruluğu Yaygın: Döküntü kaşıntı Kas-iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Kas spazmları Yaygın: Miyalji kas-iskelet ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk asteni pireksi Yaygın: Yorgunluk asteni

? Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar * Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir A Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı. a “Pnömoniler” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni Lobar pnömoni Pneumocystis jiroveci pnömonisi Pnömoni Pnömoni klebsiella Pnömoni legionella Pnömoni mikoplazmalPnömoni pnömokokkal Pnömoni streptokokkal Pnömoni viral Akciğer hastalığı Pnömonit

Sayfa 36 / 77

b “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis Pnömokokkal sepsis Septik şok Stafilokokkal sepsis

c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik Periferik sensöriyal nöropati Polinöropati

d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu Tromboz Venöz tromboz

Multipl Miyelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler kol içeren lenalidomiddeki tedavinin daha uzun süresine göreayarlanmamış hastalık ilerlemesi çoklu miyelom çalışmalarında karşılaştırıcı kollara karşıdevam edene kadar devam etmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinikçalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar Çok yaygın: Pnömoni000 üst solunum yolu enfeksiyonu0 bakteriyel viral vemantar enfeksiyonları(oportunistik enfeksiyonlar dahil)0nazofarenjit farenjit bronşit0 rinit Yaygın: Sepsis000 akciğer enfeksiyonu00 idrar yolu enfeksiyonu00 sinüzit0 Yaygın: Pnömoni000 bakteriyel viral ve mantar enfeksiyonları(oportunistik enfeksiyonlardahil)0 selülit0 sepsis000akciğer enfeksiyonu00 bronşit0solunum yolu enfeksiyonu00idrar yolu enfeksiyonu00enfeksiyöz enterekolit İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler de dahil olmaküzere) Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinomaA° skuamöz deri kanseri^* Yaygın: Akut miyeloid lösemi0 miyelodisplastik sendrom0 skuamöz deri kanseriA0** Yaygın olmayan: T-hücre tipi akut lösemi0 Bazal hücreli karsinoma^0 tümör lizissendrom

Sayfa 37 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropenk000 tromposıtopenı 000 anemi0hemorajik hastalık lökopenilenfopenl Yaygın: Febril nötropeni pansitopeni0 Yaygın olmayan: Hemoliz otoimmün hemolitik aneml hemolitik aneml Çok yaygın: NötropeniA000 trompositopeniA000 anemi0lökopeni lenfopeni Yaygın: Febril nötropenk0 pansitopeni0 hemolitik anemi Yaygın olmayan: Hiperkoagülasyon Koagülopati Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Endokrin hastalıkları Yaygın: Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hipokalemi000 hiperglisemi0 hipoglisemi hipokalsemi0hiponatremi0 dehidratasyon0 iştahazalması00 kilo kaybı Yaygın: Hipomagnezemi hiperürisemi hiperkalsemi+ Yaygın: Hipokalemi000 hiperglisemi hipokalsemi0 diyabet0hipofosfatemi hiponatremi0hiperürikemi gutdehidrasyon0 iştah azalması00kilo kaybı Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın: Depresyon uykusuzluk Yaygın olmayan: Libido kaybı Yaygın: Depresyon uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları But ğmlmnu VnHıı- 17W^7W^71 Av7.1 Av7.m Çok yaygın: Periferik nöropatiler00 parestezi baş dönmesi00 tremor tat almaduyusunun bozulması baş ağrısı Yaygın: Ataksi denge bozukluğu senkop00 nevalji distezi elge kXaklI TZW56aklI T-Belge Takip-Adresrhtt Çok yaygın: Periferik nöropatiler00 Yaygın: Serebrovasküler olaylar0 baş dönmesi senkop00 nevralji Yaygın olmayan: İntrakranial hemoraji geçici iskemik atak serebral iskemi ış-//www tıırkiye gnv tr/saglik-titek-ehys_

Sayfa 38 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Göz hastalıkları	Çok yaygın: Katarakt bulanık görme Yaygın: Azalmış görme keskinliği	Yaygın: Katarakt Yaygın olmayan: Körlük
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Sağırlık (Hipoaküs Dahil) kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar	Yaygın: Atriyal fibrilasyon000 bradikardi Yaygın olmayan: Aritmi QT uzaması atriyal çarpıntı ventriküler ekstrasistoller	Yaygın: Miyokard infarktüsü (akut dahil) 0 atriyal fibrilasyon000konjestif kardiyak yetmezlik0taşikardi kardiyak yetmezlik000 miyokardiyal iskemi0
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizm^000hipotansiyon00 Yaygın: Hipertansiyon ekimozA	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizm 000 Yaygın: Vaskülit hipotansiyon00 hipertansiyon Yaygın olmayan: İskemi periferik iskemi intrakraniyal venöz sinüstrombozu
Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar	Çok yaygın: Dispne000 epistaksis öksürük Yaygın: Dispne	Yaygın: Solunum sıkıntısı0 dispne000 pleuritik ağrı00 hipoksi00

Sayfa 39 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare000 konstipasyon0 abdominal ağrı00 kusma00 bulantıdispepsi ağız kuruluğu stomatitYaygın: Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji hemoroidal hemorajipeptik ülser hemoraji ve dişetikanaması dahil) disfajiYaygın olmayan: Kolit çekum iltihabı	Yaygın: Gastrointestinal hemoraji 000 ince bağırsak tıkanıklığı00diyare00 konstipasyon0 karınağrısı00 kusma00 bulantı
Hepato-bilier hastalıklar	Çok yaygın: Alanin aminotransferazda artış aspartat aminotransferazda artış Yaygın: Hepatoselüler yaralanma00 anormal karaciğer fonksiyontestleri00 hiperbilirubinemi Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliğiA	Yaygın: Kolestaz0 hepatotoksisite hepatoselüler yaralanma00alanin aminotransferazda artışanormal karaciğer fonksiyontestleri0 Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliğiA
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri00 piruritus Yaygın: Ürtiker hiperhidroz deri kuruluğu deridehiperpigmentasyon egzamaeritem Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaç döküntüsü00 ciltte renkdeğişikliği fotosensitivitereaksiyonu	Yaygın: Deri döküntüleri00 Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemiksemptomları olan ilaç döküntüsü00

Sayfa 40 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Kas-iskelet bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Kas güçsüzlüğü00 kas spazmları kemik ağrısı° kas-iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı (sırtağrısı dahil000) ekstremitede ağrımiyalji artralji0 Yaygın: Eklem şişmesi Yaygın: Kas güçsüzlüğü00 kemik ağrısı0 kas-iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı(sırt ağrısı dahil000) Yaygın olmayan: Eklem şişmesi Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: Böbrek yetmezliği (akut dahil)000 Yaygın: Hamatüri idrar retansiyonu idrar kaçırma Yaygın olmayan: Edinilen Fanconi sendromu Yaygın: Renal tübüler nekroz Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Erektil disfonksiyon Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk000 ödem (periferik ödem dahil) pireksi000 asteniinfluenza benzeri hastalıksendromları hastalık sendromu(pireksi dahil öksürük miyaljikas-iskelet ağrısı baş ağrısı vetitizlik) Yaygın: Göğüs ağrısı000 letarji Çok yaygın: Yorgunluk000 Yaygın: Periferik ödem pireksi000 asteni Araştırmalar Çok yaygın: Kanda alkalen fosfataz artışı Yaygın: C-reaktif protein artışı Yaralanma zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar Yaygın: Düşme kontüzyon elge. güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.-

Sayfa 41 / 77

00 Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR^A Bkz. Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı

? Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR+ Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

* Skuamöz cilt kanseri kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

** Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir.

Monoterapi özet tablo

Aşağıdaki tablolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Bakteriyel viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0 Çok yaygın: Pnömoni0 Yaygın: Bakteriyel viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0 bronşit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trompositopeni 0 nötropenk0 lökopeni Çok yaygın: Trompositopeni 0nötropeni'0 lökopeni Yaygın: Febril nötropenk0 Endokrin hastalıkları Çok yaygın: Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Aşırı demir yükü kilo azalması Yaygın: Hiperglisemi0 iştah azalması Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Duygu durum değişikliği0 ~

Sayfa 42 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Baş dönmesi baş ağrısı Yaygın: Parestezi
Kardiyak hastalıklar		Yaygın: Akut miyokard infarktüsüA° atriyal fibrilasyon0 kardiyakyetmezlik0
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Hipertansiyon hematom	Yaygın: Venöz tromboembolik olaylar başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizmA°
Solunum göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar	Çok yaygın: EpistaksisA
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare abdominal ağrı (üst dahil) bulantı kusma konstipasyon Yaygın: Ağız kuruluğu dispepsi	Yaygın: Diyare0 bulantı diş ağrısı
Hepato-bilier hastalıklar	Yaygın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri	Yaygın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri deri kuruluğu pruritus	Yaygın: Deri döküntüleri pruritus
Kas-iskelet bozuklukları bağ doku ve kemikhastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmları kas-iskelet ağrısı (sırt ve ekstremitelerde ağrı dahil)artralji miyalji	Yaygın: Sırt ağrısı0
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Yaygın: Böbrek yetmezliği0

Sayfa 43 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk periferik ödem influenza benzeri hastalıksendromları (pireksi öksürükfaranjit miyalji kas-iskelet ağrısıbaş ağrısı dahil) Yaygın: Pireksi Yaralanma zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar Yaygın: Düşme

A Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı. ? Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar. ~ Duygu durum değişikliği miyelodisplastik sendrom Faz 3 çalışmasında yaygın ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. veya 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne dahil edilmede uygulanan algoritma: Faz 3 çalışma algoritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB'e dahil edilmektedir. Bu advers reaksiyonlar için Faz2 çalışma algoritmasının kapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ilgili ilave bir kontrolyapılmıştır. Faz 2 çalışmasında görülen advers reaksiyonların sıklığı Faz 3 çalışmasındagörülenlerden daha yüksek olmuş ise advers olay Faz 2 çalışmasında görüldüğü sıklıkta KÜB'edahil edilmiştir.

• Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

• Miyelodisplastik sendrom Faz 3 çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2gönüllüde ortaya çıkan başlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plasebo arasındafarklılık)

o Lenalidomid alan gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. dereceadvers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylarve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Miyelodisplastik sendrom Faz 2 çalışması

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1 'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar.

Sayfa 44 / 77

Tablo 4: Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Bakteriyel viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0 nazofarenjitpnömoni Yaygın: Sinüzit Yaygın: Bakteriyel viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0pnömoni0 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Yaygın: Tümör alevlenme reaksiyonu Yaygın: Tümör alevlenme reaksiyonu skuamöz deri kanserk0 bazalhücreli karsinomaA° Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trompositopenk nötropenk0 lökopeni anemi0 Yaygın: Febril nötropeni'0 Çok yaygın: Trompositopenk nötropenk0 anemi0 Yaygın: Febril nötropenk0 lökopeni0 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması kilo azalması hipokalemi Yaygın: Dehidratasyon0 Yaygın: Dehidratasyon0 hiponatremi hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Tat alma duyusunun bozulması baş ağrısı periferik nöropati Yaygın: Periferik duysal nöropati letarji Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Vertigo Kardiyak hastalıklar Yaygın: Miyokard infarktüsüA0 (akut dahil) kardiyak yetmezlik Vasküler hastalıklar Bu ğmlama Kodu: 1ZW50ZW50Z1A?;Z1A?;Zi Yaygın: Hipotansiyon0 belge ı?;XaklUZW50aklU-Ddgt Takip Adresiıht Yaygın: Derin ven trombozu0 pulmoner embolizmA°hipotansiyon0 ıps://rmw.tmteiv&-gov.tı/saglik"titek"&bvs-

Sayfa 45 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Solunum göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Çok yaygın: Dispne0 Yaygın: Dispne0 Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare0 bulantı0 kusma0 konstipasyon Yaygın: Karın ağrısı0 Yaygın: Diyare0 karın ağrısı0 konstipasyon Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Deri döküntüleri (alerjik dermatit dahil) pruritus Yaygın: Gece terlemesi cilt kuruluğu Yaygın: Deri döküntüleri Kas-iskelet bozuklukları bağ doku ve kemikhastalıkları Çok yaygın: Kas spazmı sırt ağrısı Yaygın: Artralji ektremitelerde ağrı kas güçşüzlüğü0 Yaygın: Sırt ağrısı kas güçşüzlüğü0 artralji ekstremitelerde ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Böbrek yetmezliği0 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk asteni0 periferik ödem influenza benzeri hastalıksendromları (pireksi0 öksürükdahil) Yaygın: Soğuk algınlığı nöbeti Çok yaygın: Ateş0 asteni0 yorgunluk

A Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8'e bakınız. ? Mantle hücreli lenfoma ile ilgili klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen advers olaylar

Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:

• Mantle hücreli lenfoma kontrollü Faz 2 çalışması

o Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %2 farklılık

Sayfa 46 / 77

o Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1farklılık

o Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Mantle hücreli lenfoma tek kol Faz 2 çalışması

o Gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece adversolaylar

o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

FL'de kombinasyon tedavisi için tablo halinde özet

Aşağıdaki tablo foliküler lenfomalı hastalar için rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplanan verilerden eldeedilmiştir.

Tablo 5: Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfomalı hastalarda klinik çalışmalarda bildirilen ADR'ler

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Pnömoni0 İnfluenza Bronşit Sinüzit İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Pnömoni0 Sepsis0 Akciğer enfeksiyonu BronşitGastroenterit Sinüzit İdraryolu enfeksiyonu Selülit0 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Çok yaygın Tümör alevlenmesk Yaygın Derinin Skuamöz Hücreli Karsinomu0 A + Yaygın Bazal hücreli karsinomA 0

Sayfa 47 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Nötropeni'0 Anaemi0Trombositopeni Lökopeni**Lenfopeni	Çok yaygın Nötropenk 0 Yaygın Anemi0 Trombositopeni Febril nötropeni0 Pansitopeni Lökopeni** Lenfopeni***
Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları	Çok yaygın İştah azalması Hipokalemi Yaygın Hipofosfatemi Dehidrasyon	Yaygın Dehidratasyon Hiperkalsemi0 Hipokalemi HipofosfatemiHiperürisemi
Psikolojik Hastalıklar	Yaygın Depresyon Uykusuzluk
Sinir Sistemi Hastalıklar	Çok yaygın Baş ağrısı Baş dönmesi Yaygın Periferik duyusal nöropati Disguzi	Yaygın Senkop
Kardiyak Hastalıklar	Yaygın olmayan Aritmi0
Vasküler Hastalıklar	Yaygın HipotansiyonA	Yaygın Pulmoner emboli 0 Hipotansiyon
Solunum Göğüs ve Mediastinal Hastalıklar	Çok yaygın Dispne0 Öksürük Yaygın Orofarengeal ağrı Disfoni	Yaygın Dispne0
Gastrointestinal Hastalıklar	Çok yaygın Karın ağrısı0 İshal Kabızlık Mide bulantısı Kusma Dispepsi Yaygın Üst karın ağrısı Stomatit Ağız kuruluğu	Yaygın Karın ağrısı0 İshal Kabızlık Stomatit

Sayfa 48 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları Çok yaygın Döküntü* Kaşıntı Yaygın Kuru cilt Gece terlemeleri Eritem Yaygın Döküntü* Kaşıntı Kas-iskelet Sistemi ve Bağ Dokusu Hastalıkları Çok yaygın Kas spazmları Sırt ağrısı Artralji Yaygın Ekstremitede ağrı Kas zayıflığı Kas-iskelet ağrısı Miyalji Boyunağrısı Yaygın Kas zayıflığı Boyun ağrısı Böbrek ve İdrar Yolu Hastalıkları Yaygın Akut böbrek hasarı0 Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları Çok yaygın Pireksi Yorgunluk Asteni Periferik ödem Yaygın Halsizlik Üşüme Yaygın Yorgunluk Asteni Araştırmalar Çok yaygın Alanin aminotransferaz artışı Yaygın Kilo azalması Kan Bilirubin artışı

A Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamasına bakınız bölüm 4.8

Foliküler lenfoma için uygulanan algoritma:

Kontrollü - Faz 3 denemesi:

o NHL-007 ADR'ler - Kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin >% 5'i ve Len kolunda en az % 2 daha yüksek frekans (%) olan tüm tedaviyle ortaya çıkanAE'ler - (Güvenlik popülasyonu)

o NHL-007 Gr 3/4 ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az % 1'i ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda en az % 1 daha yüksek sıklığa sahip tümDerece 3 veya Derece 4 tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlik popülasyonu)

Sayfa 49 / 77

o NHL-007 Ciddi ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 10'ı ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda en az% 10 daha yüksek sıklığasahip tüm ciddi tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlik popülasyonu)

FL tek kollu - faz 3 denemesi:

o NHL-008 ADR'ler - Deneklerin% 50'ı ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o NHL-008 Gr 3/4 ADR'ler - Tüm Derece 3/4 tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar deneklerin >% 1'inde rapor edilmiştir

o NHL-008 Ciddi ADR'ler - Tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar deneklerin >% 1'inde rapor edilmiştir

? Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar + Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir* Döküntü döküntü PT'si ve makülo-papüler döküntüyü içerir** Lökopeni PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma*** Lenfopeni PT lenfopenisini içerir ve lenfosit sayısında azalma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Tablo 6: Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Seyrek: Tümör lizis sendrom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Kazanılmış hemofili Bağışıklık sistemi hastalıkları Bu gralama Kodu:1ZW56ZW56Z1AXZ1AXZI Seyrek: Anafilaktik reaksiyonA Bigİnmİyi°eİektromk imza ile imzalanmıştır. Katt lörgaöanakli reddi e: Seyrek: Anafilaktik reaksiyonA ;ps://www. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 50 / 77

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Endokrin hastalıkları Yaygın: Hipertiroidizm Solunum göğüs bozuklukları ve ıııedistinalhastalıklar Yaygın olmayan: Seyrek: Pulmoner hipertansiyon Bilinmiyor: İnterstitisyel pnömoni Pulmoner hipertansiyon Gastrointestinal hastalıklar Bilinmiyor: Pankreatit gastrointestinal perforasyon (divertiküler inceve kalın bağırsakperforasyonları dahil)A Hepato-bilier hastalıklar Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği toksik hepatit sitolitik hepatitkolestatik hepatit karmasitolitik/kolestatik hepatik Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği toksik hepatitA Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Anjiyoödem Seyrek: Stevens-Johnson sendromu toksik epidermal nekrolizA Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit Eozinofili ve sistemiksemptomlarla ilaç reaksiyonuA

A Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8'e bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı Teratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.Lenalidomid maymunlarda talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonlarıindüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa lenalidomidin insanlardateratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Sayfa 51 / 77

Nötropeni ve trombositopeni

Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi gören hastalar Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ilekarşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB100104'te %321 karşısında %267 [idame tedavisi başladıktan sonra %161'e %18] ve IFM2005-02'de %164'e %07). Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olannötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %22' sinde ve IFM 2005-02'de hastaların %24'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmadada lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir(sırasıyla CALGB 100104'te %04 karşısında %05 [idame tedavisi başladıktan sonra %04'e%05] ve IFM 2005-02'de %03'e %0).

Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir (CALGB100104'te %375'e %303 [idame tedavisi başladıktan sonra %179'a %41] ve IFM 2005-02'de%13'e %29).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan hastalarda bortezomib ve deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür(% 27'ye karşı % 59). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta raporedilmiştir (%0'a karşı % 04).

3. veya 4. derece trombositopeni RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre dahayüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %172'e karşı % 94).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

4. derece nötropeni karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyonhalinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük düzeyde gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %85). 4. derece nötropenik ateş seyrek olarak görülmüştür(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %07'ye karşı Rd ve Rd18lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %06).

3. veya 4. derece trombositopeni karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11'e karşı Rd ve Rd18 kollarında %81).

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4.

güvenli eleKtronık imza ile imzalanmıştır.^J

derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %

Sayfa 52 / 77

06'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 51). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki

%

0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 06).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla % 23 ve % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla % 99 ve %14).

Miyelodisplastik sendrom hastaları

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %149'a kıyaslalenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %746). 3. veya 4. derece febril nötropeni ataklarıplasebo alan hastalardaki %0'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %22'sindegözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. Derece trombositopeni insidansı ileilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %15'e kıyasla lenalidomid ile tedaviedilen hastalarda %37).

Mantle hücreli lenfoma hastaları

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (Faz 2 çalışmasında kontrol kolundaki hastaların %337'siylekarşılaştırıldığında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %437'sinde). 3. veya 4. derecefebril nötropeni atakları kontrol kolundaki hastaların %24'ünde gözlenirken lenalidomid iletedavi edilen hastaların %6'sında gözlenmiştir.

Foliküler lenfoma hastaları

Foliküler lenfomada lenalidomid ile rituksimab kombinasyonu daha yüksek bir derece 3 veya derece 4 nötropeni oranı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda %507'ye kıyasla plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 122). Tüm 3. veya 4. derecenötropeni dozun kesilmesi azaltılması ve / veya büyüme faktörleriyle destekleyici bakımyoluyla geri dönüşümlüdür. Ek olarak febril nötropeni seyrek olarak gözlenmiştir (lenalidomid/ rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 27 plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda% 07).

Lenalidomid rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek bir derece 3 veya 4 trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalardaplasebo / rituksimab hastalarında% 0'a kıyasla % 14).

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir; bu risk melphalan ve prednisolonile lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya lenalidomidmonoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom miyelodisplastik sendrom ve mantle hücre

^A Bubelge güvenli eleKtroniK imza ileimzalanmıştır.

Belge Ddpttfofflalııhasta^ardazdaha adüşükadüzoydedir (bkz. Böiümi^AS^ssErjtropoetiıkijlaşl^nıeşfliamanlı

Sayfa 53 / 77

uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir.

Miyokart infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması hemoroidkanaması rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma zehirlenme veposedür ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli cilt reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem anafilaktik reaksiyon ve SJS TEN ve DRESS gibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Literatürdelenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir. Talidomid tedavisiile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid almamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İkincil Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli derikanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi

• Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT'den hemen sonraAML vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu artış melfalan ve prednizon ile talidomidkombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük dozdeksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

• Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir(bkz. Bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyonoranı del(5q) ve ek bir sitogenetik anormalisi olan hastalarda %173'e ve kompleks karyotipiolan hastalarda %386'ya kıyasla %138 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlarda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %275 ve IHC-p53 negatifhastalarda %36 olmuştur (p=0.0038). IHC-p53 pozitif hastalarda yanıt vermeyen hastalara

Sayfa 54 / 77

(%348) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında (% 11.1) daha düşük bir AML'ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür) toksik hepatit sitolitik hepatit karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz

Bir kısmı statin ile birlikte lenalidomid verildiğinde meydana gelen nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları). Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

MHL-002 çalışmasında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda TAR gözlenmişken bu oran kontrol kolunda %0'dır. Olayların büyük bir çoğunluğu 1. siklustaortaya çıkmış olup tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve bildirimlerin büyükkısmı 1. ya da 2. derecedir. Tanıda MlPI'sı yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. MHL-002çalışmasında iki tedavi kolunun her birinde birer hastada TLS bildirilmiştir. DestekleyiciMHL-001 çalışmasında gönüllülerin yaklaşık %10'unda TAR görülmüştür; tüm bildirimler 1.derece veya 2. derece şiddetindedir ve tümü de tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir.Olayların büyük kısmı 1. siklusta meydana gelmiştir. MHL-001 çalışmasında TLSbildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da hastalarda lenalidomid dozaşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardakidoz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda destekleyici tedaviler

^J Bu belge Bu belge

önerilir.

Sayfa 55 / 77

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar Diğer

immünosupresanlar

ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1) cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzimkompleksinin bir bileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Lenalidomid varlığında sereblonlenfoid transkripsiyonel faktörler olan substrat proteinleri aiolos ve ikaros'u birbirine bağlar veböylece her yerde bulunur ve daha sonra sitotoksik ve immünomodülatör etkilere neden olur.

Spesifik olarak lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri foliküler lenfoma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonlarıbulunanlar dahil) T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığıgüçlendirir ve NK T hücrelerinin sayısını artırır endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunumikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu foliküler lenfoma hücrelerinde ADCC ve direkt tümör apoptozunu arttırır.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteler içerir. Lenalidomid endotelyal hücrelerin göçünü ve yapışmasını ve mikrodamaroluşumunu bloke ederek anjiyogenezi inhibe eder CD34 + hematopoietik kök hücrelertarafından fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler tarafından proinflamatuarsitokinlerin (örn. TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı Faz 3 çalışmasında relaps refrakter multipl miyelomda iki Faz 3 çalışmasında miyelodisplastiksendromda bir Faz 3 çalışmasında ve bir Faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibi mantlehücreli lenfomada bir Faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki Faz 3 çok merkezli randomize çift kör iki kollu paralel gruplu plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 veIFM 2005-02.

CALGB 100104

Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu

BuT)elge

Belge Do

Sayfa 56 / 77

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerindegünde bir defa 10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra gündebir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devamedilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genelsağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hastarandomize edilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler vehastalıkla ilişkili karakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundakihastaların hastalık progresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarınaizin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (155 aylık takip sonrası) hastalıkprogresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine

%

62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlikeoranı = 038; % 95 GA 027; 054; p <0001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 339 ay(%95 GA tahmin edilemez) plasebo kolunda ise 19 ay (%95 GA 162; 256) olarakbulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Genel etkililik verilerinin özeti

Lenalidomid (N=231) Plasebo (N = 229) Araştırmacının değerlendirildiği PFS Medyana PFS süresi ay (%95 GA)b 569 (419; 717) 294 (207; 355) HR [%95 GA]c ; p değeri 061 (048; 076); <0001 PFS2e Medyana PFS2 süresi ay (%95 GA)b 802 (633; 1018) 528 (413; 64) HR [%95 GA]c ; p değeri 061 (048;078); <0001 Genel sağkalım Medyana OS süresi ay (%95 GA)b 111 (1018 tahmin edilemez) 842 (71 1027) 8 yıllık sağkalım oranı % (SE) 609 (378) 446 (398) HR [%95 GA]c ; p değeri d 061 (046; 081) Takip Medyanf (min maks) ay: sağ kalan tüm hastalar güvenli elekt 819 (0; 1198) oııik imza ile imzalanmıştır. 81 (41; 1195)

Sayfa 57 / 77

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.b Medyan %95 güven aralığı.

c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlannı karşılaştırmaya dayalı.

d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır

e Açıklayıcı sonlanım noktası (PFS2). Çalışma körlüğü kaldırıldığında PD'den önce çapraz geçiş yapan plasebo kolundaki hastaların aldığı lenalidomid ikinci basamak tedavi olarak değerlendirilmemiştir.f Sağ kalan tüm hastalar için OKHT sonrasında medyan takip.

Veri kesme noktaları: 17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

IFM 2005-02

Tanı zamanda < 65 yaşında olan OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomidkonsolidasyonu (25 mg/gün 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında lenalidomidveya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadarsürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanımnoktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir:307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo almakta olanhastalar hastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır.İkincil primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktifbir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (314 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu veölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 052; %95GA 041; 066; p< 0001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 401 ay (%95 GA 357;424) plasebo kolunda ise 228 aydır (%95 GA 207; 274).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (967 aylık takip sonrasında) PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 057 (%95 GA 047; 068; p <0001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 444 ay (396; 52) iken plasebo kolunda 238

Sayfa 58 / 77

(%95 GA 581; 80) iken plasebo kolunda 584 aydır (%95 GA 511; 65). Genel sağkalım için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için 09'dur (%95 GA 072; 113; p = 0355).Medyan genel sağkalım lenalidomid kolunda 1059 ay (%95 GA 888 tahmin edilemez)plasebo kolunda ise 881 aydır (%95 GA 807; 1084).

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid bortezomib ve deksametazon kombinasyonu SWOG S0777 çalışmasında dahaönce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya da yakınzamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayan hastalarda başlangıç tedavisi olarakbortezomibin lenalidomid ve deksametazon kombinasyonuna eklenmesi ve sonrasındaprogresyon gelişene kadar lenalidomid deksematazon kombinasyonu kullanabilmesideğerlendirildi.

Lenalidomid bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık) 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleriarasında ağızdan günde 25 mg lenalidomid 1 4 8 ve 11. günlerinde 13 mg/m² intravenözbortezomib ve 1 2 4 5 8 911 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar. Lenalidomidve deksametazon (Rd) kolunda olan hastalar en fazla altı 28-günlük tedavi siklusunda (24haftalık) her 28 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomidve 1 8 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon aldılar. Her iki kolda yer alanhastalar tekrarlanan 21 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mglenalidomid ve 1 8 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon alarak Rd koluna devamettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı bunlardan 263 hasta RVd koluna 260 hasta Rd koluna randomize edildi.Hastaların demografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyidengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (506 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalmagösterilmiştir (HR = 076; % 95 GA 061; 094; p = 001). Medyan genel PFS RVd kolunda425 ay (%95 GA 340; 548) Rd kolunda 299 aydır (% 95 GA 256; 382). Kök hücre nakliiçin uygunluk ne olursa olsun fayda gözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları 01 Aralık 2016'da hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 690 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 7'de sunulmuştur. Kök hücre naklineuygunluktan bağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

Sayfa 59 / 77

Tablo 8: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti Başlangıç tedavisi RVd (3-haftalık siklus x 8) (N = 263) Rd (4-haftalık siklus x 6) (N = 260) Medyana PFS zamanı ay (% 95 GA)b 417 (331; 515) 297 (242; 378) HR [%95 GA]c ; p-değerid 076 (062; 094); 0010 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS zamanu ay (% 95 GA)b 891 (761; NE) 672 (584; 908) HR [9%5 GA]c ; p-değerid 072 (056; 094); 0013 Yanıtf - n (%) Genel Yanıt: CR VGPR ya da PR 199 (757) 170 (654) > VGPR 153 (582) 83 (319) Takip (ay) Medyane (min maks): bütün hastalar 616 (02; 994) 594 (04; 991)

a HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; Medyan takip randomizasyon tarihinden itibaren hesaplanmıştır.b Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.c Medyan zamanı iki yüzlü % 95 GA 63 / 81 d Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı (RVd:Rd).e p-değeri log-sıralama testine dayandırılmıştır. Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 842 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları RVd kolunu destekleyen bir genelsağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=073 (%95 GA 057;0394; p=0014).RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan deneklerin oranı % 547 Rd kolunda %447'dir.

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği en az 65 yaşında veya daha büyük veya 65 yaşından küçükse hastaların faz 3 çok merkezli randomize açık etiketli 3 kollu bir çalışmasında (MM-020) değerlendirilmiştir. Yaş kök hücre transplantasyonu yapmayı reddettikleri veya maliyetveya başka bir nedenle hasta için kök hücre nakli yapılamadığı için kök hücre nakli için adaydeğildi. Çalışma (MM-020) lenalidomid ve deksametazonu (Rd) karşılaştırdı. Maksimum oniki 42 günlük döngü için melfalan prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklı zaman süresi (yaniprogresif hastalığa [Rd Kolu ] kadar veya onsekiz 28 günlük siklus [72 hafta Arm Rd18]) (72hafta). Hastalar (1: 1: 1) 3 tedavi kolundan 1'ine randomize edildi. Hastalar randomizasyondayaşa (75'e karşı > 75 yaş) evreye (ISS Evre I ve II'ye karşı Evre III) ve ülkeye göresınıflandırıldı.

Rd ve Rd18 kollarındaki hastalar protokol koluna göre 28 günlük siklusların 1. ila 21.

Buoeıge guVefilı ^eKtroniK imza ıfe imzalanmıştır. °

Belge DoBekkamıefcazı®®i4ı0kmg°vherg2®tig;ianlük

Sayfa 60 / 77

döngünün 1 8 15 ve 22. günlerinde günde bir kez dozlanmıştır. Rd ve Rd18 için başlangıç dozu ve rejimi yaş ve böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). 75 yaşınüzerindeki hastalar her 28 günlük döngünün 1 8 15 ve 22. günlerinde günde bir kez 20 mgdeksametazon dozu almıştır. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoagülasyon(düşük moleküler ağırlıklı heparin varfarin heparin düşük doz aspirin) verildi.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Rd'ye randomize edilmiş 535 hasta Rd18'e randomize edilmiş 541 hasta ve MPT'ye randomize edilmiş 547 hastaolmak üzere toplam 1623 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri vehastalıkla ilgili temel özellikleri her 3 kolda da iyi dengelendi. Genel olarak çalışmadeneklerinde ileri evre hastalığı vardı: toplam çalışma popülasyonunun% 41'inde ISS evre III%9'unda şiddetli böbrek yetmezliği vardı (kreatinin klirensi [CLcr]<30 mL/dak). Ortanca yaş 3kolda 73 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 455 ay olduğu 3 Mart 2014'te bir kesinti kullanan güncellenmiş bir PFS PFS2 ve OS analizinde çalışmanın sonuçları Tablo 9'dasunulmuştur:

Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti
Belge Dı	Rd (N=535) Rd18 (N=541) MPT (N=547) PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay) Medyana PFS süresi ay (95% GA)b 26 (207; 297) 21 (197; 224) 219 (198; 239) HR [95% GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 069 (059; 08); <0001 Rd'ye karşı Rd18 071 (061; 083); <0001 Rd18'ye karşı MPT 099 (086; 114); 0866 PFS2e - (ay) Medyana PFS2 zamanı ay (95% GA)b 429 (381; 474) 40 (362; 442) 35 (304; 378) HR [95% GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 074 (063; 086); <0001 Rd'ye karşı Rd18 092 (078; 108); 0316 Rd18'ye karşı MPT 08 (069; 093); 0004 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS süresi ay (95% GA)b 589 (56;NE) 567 (501; NE) 485 (442; 52) HR [95% CI]c; p-değerid Rd^eckSfşkMPT gu^ıiG^eKirom r miza ue imzalanmıştır. 075Jx062k 1°T90); 0002 1
Sayfa 61 / 77

	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=547)
Rd'ye karşı Rd18	091 (07; 109); 0305
Rd18'ye karşı MPT	083 (069; 099); 0034
Takip (Ay)
Medyanf (min maks): bütün hastalar	408 (0; 659)	401 (04; 657)	387 (0; 642)
Miyelom cevabıg n (%)
CR	81 (15 1)	77 (14 2)	51 (93)
VGPR	152(28 4)	154 (28 5)	103 (18.8)
PR	169 (31 6)	166 (30 7)	187 (34 2)
Genel yanıt: CR VGPR va da PR	402 (751)	397 (734)	341 (623)
Yanıt Süresi - (ay)h
Medyana (95% GA)b	35 (279; 434)	221 (203; 24)	223 (202; 249)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS =progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; sürekli Rd = hastalık progresyonunundokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = < 18 siklus uygulanan Rd; T= talidomide; VGPR = çok iyi kısmiyanıt;

a Medyan Kaplan-Meier tahminine dayalıdır. b Medyan %95 GA

c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.

d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır e Çalışmanın sonlanım noktası (PFS2)

f Medyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir

g Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).h Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

• Melphalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından nakil için uygun olmayan hastalarda idame tedavisi

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği 65 yaş ve üzeri ve serum kreatinin <2.5 mg/dL olan hastaların faz 3 çok merkezli randomize çift kör 3 kollu çalışmasında (MM-015)değerlendirilmiştir. Çalışma hastalık progresyonuna kadar lenalidomid idame tedavisi ilebirlikte veya tek başına melphalan ve prednizon (MPR) ile kombinasyon halinde lenalidomidimaksimum 9 döngü için melfalan ve prednizon ile karşılaştırdı. Hastalar 3 tedavi kolundanbirine 1: 1: 1 oranında randomize edildi. Hastalar yaşa (< 75'e karşı> 75 yaş) ve evreye (ISS;Aşama I ve II'ye karşı evre III) göre randomizasyonda sınıflandırıldı.

Bu çalışma MPR kombinasyon tedavisinin (melfalan 0.18 mg / kg tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1. ila 4. günlerinde oral olarak; prednizon 2 mg / kg tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1. ila 4. günlerinde oral yolla; ve lenalidomid 10 indüksiyon tedavisi için 1 ila 21.günlerde oral olarak mg / Bgü%e 9ü'döngüıyaiikaıdare i

ıa

döngüyü tamamlayan veya intolerans

Sayfa 62 / 77

nedeniyle 9 döngüyü tamamlayamayan hastalar hastalık progresyonuna kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1. ila 21. günlerinde oral olarak 10 mg lenalidomid ile başlayarak idametedavisine geçmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Çalışmaya MPR + R'ye randomize edilmiş 152 hasta MPR + p'ye randomize edilmiş 153 hasta ve MPp + p'yerandomize edilmiş 154 hasta olmak üzere toplam 459 hasta dahil edilmiştir. Hastalarındemografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri 3 kolda da iyi dengelendi; özellikleher bir kola kayıtlı hastaların yaklaşık% 50'si aşağıdaki özelliklere sahipti; ISS Evre III vekreatinin klirensi <60mL/dak. Ortanca yaş MPR + R ve MPR + p kollarında 71 ve MPp + pkolunda 72 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 624 ay olduğu Nisan 2013'te bir kesinti kullanan bir PFS PFS2 OS analizinde çalışmanın sonuçları Tablo 10'da sunulmuştur:

Tablo 10: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

MPR+R (N=152) MPR+p (N=153) MPp+p (N=154) PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay) Medyana PFS süresi ay (95% GA)b 274 (213 350) 14.3 (132 157) 13.1 (120 148) HR [95% GA]c; o-değerid MPR+R vs MPp+p 037 (027 05); < 0001 MPR+R vs MPR+p 047 (035 065); < 0001 MPR+p vs MPp +p _078 (06 101); 0059 PFS2 - (ay) a Medyana PFS2 zamanı ay (95% GA)b 397 (292 484) 278 (231 331) 288 (243 338) HR [95% GA]c; p-değerid MPR+R vs MPp+p 07 (054 092); 0009 MPR+R vs MPR+p 077 (059 102); 0065 MPR+p vs MPp +p 092 (071 119); 0051 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS süresi ay (95% GA)b 559 (491 675) 519 (431 606) 539 (473 642) HR [95% CI]c; p-değerid MPR+R vs MPp+p 095 (07 129); 0736 MPR+R vs MPR+p 088 (065 12); 043 MPR+p vs MPp +p Bu b örül ama Kodu: 1Z W 56ZW 56Z1 AxZ 1 Ax7rrn :lge güvenli elektronik imza İ11ûQ7(0 179- 1 45)* 0 67 XaklUZW56aklU Belge Takio Adresi:httDs://www.turkive.gov.tr/saglik-titck-ebvs

Sayfa 63 / 77

MPR+R (N=152) MPR+p (N=153) MPp+p (N=154) Takip (Ay) Medyanf (min maks): bütün hastalar 484 (08 738) 463 (05 719) 504 (05 733) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Miyelomyanıtı n (%) CR 30 (19.7) 17 (111) 9 (58) PR 90 (59 2) 99 ( 64 7) 75 (48 7) Stabil Hastalık (SD) 24 (158) 31 (203) 63 (409) Yanıt Değerlendirilemiyor (NE) 8 (53) 4 (26) 7 (45) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Yanıt süresi(CR + PR) - (ay) Medyana (95% GA)b 265 (194 358) 124 (112 139) 120 (94 145)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = Tehlike Oranı; M = melphalan; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; p = plasebo; P = prednizon; PD = ilerleyen hastalık; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; SD = stabil hastalık; VGPR = çok iyi kısmi yanıt. a Medyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır n PFS2 (bir keşif uç noktası) tüm hastalar için (ITT) randomizasyondan 3. basamak antimiyelom tedavisinin (AMT) başlangıcına kadar geçen süre veya tüm randomize hastalar için ölüm olarak tanımlandı

Destekleyici yeni teşhis edilmiş multipl miyelom çalışmaları

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli randomize çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) gerçekleştirildi; 222 hasta lenalidomid / düşük dozdeksametazon koluna 223 hasta ise lenalidomid / standart doz deksametazon koluna randomizeedilmiştir. Lenalidomid / standart doz deksametazon koluna randomize edilen hastalar ilkgünde 25 mg / gün lenalidomid 28 günde bir 1 ila 21. gün artı deksametazon 40 mg / gün 1 ila4 9 ila 12 ve 28 günde bir 17 ila 20 günde bir aldı. dört döngü. Lenalidomid / düşük dozdeksametazon koluna randomize edilen hastalar 28 günde bir 25 mg / gün lenalidomid 1 ila21. günler artı düşük doz deksametazon - 1 8 15 ve 22. günlerde her 28 günde bir 40 mg / günaldı. Lenalidomid / düşük doz deksametazon grubunda lenalidomid / standart dozdeksametazon kolundaki 65 hastaya (% 293) kıyasla 20 hastaya (% 91) en az bir doz araverildi.

Post-hoc analizde lenalidomid / düşük doz deksametazon kolunda% 68 (15/220) lenalidomid / standart doz deksametazon kolu% 193 (43/223) ile karşılaştırıldığında yeni tanı konmuşmultipl miyelom hastasında daha düşük mortalite gözlenmiştir. medyan takip süresi 723 haftaolan popülasyon.

Bununla birlikte daha uzun bir takip ile lenalidomid / düşük doz deksametazon lehine genel sağkalımdaki fark azalma eğilimi gösterir.

Sayfa 64 / 77

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane Faz 3 çokmerkezli randomize çift-kör plasebo-kontrollü paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010çalışmalarındaki 353 hastanın %456'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %446'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21 'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28'incigünleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon(plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28'inci günleri arasında 1plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir28 günlük siklusun 1 ila 4 9 ila 12 ve 17 ila 20'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4'üncügünleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg'a azaltılmıştır. Her iki çalışmadatedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada klinik ve laboratuvarbulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmişti.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında lenalidomid/deksametazon grubunda 177 hasta veplasebo/deksametazon grubunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasındalenalidomid/deksametazon grubunda 176 ve plasebo/deksametazon grubunda 175 hastadeğerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır.Her iki hasta popülasyonu kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı.ECOG performans durumu önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi her iki gruparasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<000001)olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her ikiçalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçlarıplasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavialmasına olanak sağlamak amacıyla her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yolaçmıştır.

Medyan 1307 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 9'daMM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları

özetlenmektedir.

Sayfa 65 / 77

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde medyan TTP plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 201 hafta (% 95 GA: 177 203) iken lenalidomid/deksametazonlatedavi gören hastalarda (n=353) 601 haftaydı (%95 GA: 443 731). Medyan progresyonsuzsağkalım plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda 20 hafta (% 95 GA: 161 201) ikenlenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 481 haftaydı (% 95 GA: 364 621).Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44 hafta (min: 01 maks: 2549) veplasebo/deksametazon için 231 haftadır (min: 03 maks: 2381). Lenalidomid/deksametazonkolunda tam yanıt (CR) kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları her iki çalışmadadeksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. Havuzda toplanmışçalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım lenalidomid/deksametazon iletedavi edilen hastalarda 1643 haftaya (% 95 GA: 1451 1926) karşın plasebo/deksametazonile tedavi edilen hastalarda 1364 hafta (% 95 GA: 1131 1617). Plasebo/deksametazon iletedavi için randomize edilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık progresyonundan sonra ya daçalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomid almış olmalarına karşın genel sağkalımtoplu analizi lenalidomid/deksametazon tedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göreistatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajının bulunduğunu göstermiştir (risk oranı =0833 % 95 GA = [0687 1009] p=0045).

Tablo 11: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti -MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası len/deks (N=353) Plasebo/deks (N=351) Olaya Kadar Geçen Süre Risk Oranı [%95 GA*] p-değeria Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA] hafta 601 [443 731] 201 [177 2031] 035 [0287 0426] p < 0001 Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA] hafta 481 [364 621] 20 [161 201] 0393 [0326 473] p < 0001 Genel sağkalım Medyan [%95 GA] hafta1 -yıllık genel sağkalım oranı 1643 [1451 1926] % 82 1364 [1131 1617] % 75 0833 [0687 1009] p = 0045 Yanıt Oranı Odds Oranı [% 95 GA*] p-değerib Genel Yanıt [n. %] Tam Yanıt [n %] 212 (601) 58 (164) 75 (214) 11 (31) 553 [397 771] p<0001 608 [313 1180] p<0001

a Tedavi gören gruplar arasındaki sağ kalım eğrilerini karşılaştıran iki-yönlü log sıra testi b İki yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi* GA= Güven Aralığı

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliği diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 riskli

Sayfa 66 / 77

miyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki ana çalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ilekarşılaştırıldığı çok merkezli randomize çift kör plasebo kontrollü 3 kollu bir faz 3 çalışması(MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli tek kollu açık etiketli birfaz 2 çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarakgösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulananhastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ilekarşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta açık etiketli toplam 156 haftayakadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavibırakılmış en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa hastalıkprogresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçtaplasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minöreritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya dalenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg'dan 10 mg'aartırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır) düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerdehematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinindeğerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 12: Etkililik sonuçlarının özeti - MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları

MDS-004 MDS-003 Sonlanım noktası N=205 N=148 10 mg t 5 mg tt Plasebo* 10 mg N=69 N=69 N=67 N=148 Transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün)# 38 (%551) 24 (%348) 4 (%6) 86 (%581) Transfüzyona gereksinimi olmama (>56 gün)# 42 (%609) 33 (%478) 5 (%75) 97 (%655) Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyansüre (hafta) 46 41 03 41 Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi(hafta) NR” NR NR 1144 Hgb'de medyan artış g/dL 64 53 26 56

iKSnU elekta 51aklt Sg a^aÂıp agöesül^1üle:r/www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 67 / 77

ff 28 günlük sikluslann 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler

* Plasebo alan hastaların çoğu açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğinolmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır.

# Hgb'de >1 g/dL artışla ilişkilidir.

“ Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır)

MDS-004'te plasebo grubu ile karşılaştırıldığında lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olantransfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%551'e karşı %6). İzoledel(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si(%574) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 46 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimiolmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılıgeçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 64g/dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30 ve %24'ünde gözlenmiştir) Sağlığa BağlıYaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yeralmıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları iletutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%581) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastalarıntransfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 41 haftadır. Medyan transfüzyonagereksinimi olmama süresi 1144 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış56 g/dL'dır. Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %409 ve %307'sindegözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %729 ve %527) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma

Lenalidomidin etkinliği ve güvenilirliği son rejimine refrakter olan veya bir ila üç kez tekrarlanan hastalarda Faz 2 çok merkezli randomize açık etiketli bir çalışmaya karşı tek biraraştırmacı seçimine karşı mantle hücre lenfomalı hastalarda değerlendirilmiştir (çalışma MCL-002).

Histolojik olarak kanıtlanmış MCL ve BT ile ölçülebilir hastalığı olan en az 18 yaşında olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların önceden en az bir kombinasyon kemoterapirejimi ile daha önce yeterli tedaviyi almaları gerekiyordu. Ayrıca hastalar çalışmaya dahiledildiğinde yoğun kemoterapi ve / veya nakil için uygun olmamalıdır. Hastalar lenalidomidv^ey^{a k}°^ntr°^{l kol}u^{na 2: 1 r}and°^mize ^Umiştm Kl°^ra^mbu^sil âtarafrn ri^tu^ksimab flu^darabin

Sayfa 68 / 77

veya gemsitabin ile monoterapiden oluşan araştırmacının seçim tedavisi randomizasyondan önce seçilmiştir.

Lenalidomid ilerlemeye veya kabul edilemez toksisiteye kadar 28 günlük döngüleri tekrarlayan ilk 21 gün (D1 ila D21) için günde bir kez 25 mg oral yoldan uygulanmıştır. Orta derecedeböbrek yetmezliği olan hastalar aynı programda günde 10 mg daha düşük bir başlangıçlenalidomid dozu alacaktır.

Başlangıç demografisi lenalidomid kol ile kontrol kolu arasında benzerdir. Her iki hasta popülasyonu da erkek / kadın oranı ile medyan süre 685 yıl'dır. ECOG performans durumuönceki tedavilerin sayısı gibi her iki grup arasında benzerdir.

MCL-002 çalışmasındaki birincil etkililik sonlanım noktası ilerlemesiz sağkalım (PFS) idi.

Tedavi Etme Amaçlı (ITT) popülasyon için etkinlik sonuçları Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiş ve aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Tablo 13: Etkinlik sonuçlarının özeti - MCL-002 çalışması tedavi etme amacı

Lenalidomid Kolu N=170 Kontrol Kolu N=84 PFS PFS medvana [%95 CHb (hafta) 376 [24 526] 227 [159 301] Sıralı HR [%95 C!|e 061 [044 084] Sıralı log-rank testi p-değerie 0004 Tepkia n (%) Tam yanıt (CR) 8 (47) 0 (0) Kısmi yanıt (PR) 60 (353) 9 (107) Kararlı hastalık (SD)b 50 (294) 44 (524) İlerleyen hastalık (PD) 34 (20) 26 (31) Yapılmadı/ Eksik 18 (106) 5 (6) ORR (CR CRu PR) n (%) [% 95 CI]c 68 (40) [3258 4778] 9 (107)d [502 1937] p-değerie < 0001 Yanıt Süresi medyana [% 95 CI] 696 [411 867] 451 [363 809] Genel Hayatta Kalma HR [%95CI]c 089 [062 128] Log-rank testi p-değeri 052

CI = güven aralığı; CRR = tam yanıt oranı; CR = tam yanıt; CRu = tam yanıt doğrulanmadı; DMC = Veri İzleme Komitesi; ITT = tedavi etme amacı; HR = tehlike oranı; KM = KaplanMeier; MIPI = Mantle Hücreli LenfomaUluslararası Prognostik İndeks; NA = uygulanamaz; ORR = toplam yanıt oranı; PD = ilerleyici hastalık; PFS =ilerlemesiz hayatta kalma; PR = kısmi tepki; SCT = kök hücre nakli; SD = stabil hastalık; SE = standart hata.

a Medyan KM tahminine dayanıyordu.

b Aralık medyan sağkalım süresi hakkında% 95 CI olarak hesaplandı. c Ortalama ve medyan sansürleme ayarlanmadan tek değişkenli istatistiklerdir.

Sayfa 69 / 77

d Tabakalaşma değişkenleri tanıdan ilk doza kadar geçen süreyi (<3 yıl ve >3 yıl) son önceki sistemik anti-lenfoma tedavisinden ilk doza kadar (<6 ay ve >6 ay) önceki SCT'yi (evet veya hayır) ve başlangıçta MIPI (düşük ortave yüksek riskli).

e Sıralı test örneklem büyüklüğü artışı için tabakalandırılmamış log-rank testi ve birincil analizin tabakalandırılmamış log-rank testi kullanılarak bir log-rank test istatistiği ağırlıklı bir ortalamasına dayanmaktadır.Ağırlıklar 3. DMC toplantısının yapıldığı sırada gözlemlenen olaylara ve birincil analiz sırasında gözlemlenen vebeklenen olaylar arasındaki farka dayanır. İlişkili sıralı HR ve karşılık gelen % 95 CI sunulur.

ITT popülasyonunda MCL-002 çalışmasında kontrol kolundaki 6/84'e (% 7) karşı 22/170 (% 13) lenalidomid kolunda 20 hafta içinde ölümlerde genel bir belirgin artış vardır. Yüksek tümöryükü olan hastalarda karşılık gelen rakamlar 16/81 (% 20) ve 2/28 (% 7) idi (bkz. Bölüm 4.4).

Foliküler lenfoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Lenalidomidin rituksimab ile rituksimab artı plaseboya karşı etkinliği ve güvenilirliği bir Faz 3 çok merkezli randomize çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps / refrakter iNHLhastalarında değerlendirilmiştir (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT] ).

Histolojik olarak doğrulanmış MZL veya Derece 1 2 veya 3a FL (akış sitometrisi veya histokimya ile CD20 +) ile araştırmacı veya lokal patolog tarafından değerlendirilen en az 18yaşında olan toplam 358 hasta 1: 1 oranında randomize edildi. Denekler daha önce en az birönceki sistemik kemoterapi immünoterapi veya kemoimmünoterapi ile tedavi edilmiştir.

Lenalidomid 28 günlük döngüleri 12 döngü boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlayan ilk 21 gün boyunca günde bir kez 20 mg oral olarak uygulanmıştır. Rituksimabdozu Döngü 1'de (günde 1 8 15 ve 22) her hafta ve her 28 günlük döngünün 1. günündedöngü 2'den 5'e kadar 375 mg / m² 'dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları gerçek hastaağırlığı kullanılarak hastanın vücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri iki tedavi grubunda benzerdir.

Çalışmanın birincil amacı relaps / refrakter FL Derece 1 2 veya 3 a veya MZL olan hastalarda lenalidomidin rituksimab ile rituksimab artı plaseboya kombinasyonunun etkinliğinikarşılaştırmaktır. Etkililik tespiti IRC tarafından 2007 Uluslararası Çalışma Grubu (IWG)kriterleri kullanılarak ancak pozitron emisyon tomografisi (PET) olmadan değerlendirildiği gibibirincil son nokta olarak PFS'ye dayanmaktadır.

Çalışmanın ikincil hedefleri rituksimab ve rituksimab artı plaseboya kıyasla lenalidomidin güvenliğini karşılaştırmaktır. Diğer ikincil hedefler aşağıdaki diğer etkililik parametrelerinikullanarak rituksimab artı lenalidomidin rituksimab artı plaseboya karşı etkinliğinikarşılaştırmaktır:

PET ve işletim sistemi olmayan IWG 2007 tarafından genel yanıt oranı (ORR) CR oranı ve

Belge Do6ZlAxZlAxZmxXaklUZW56aklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 70 / 77

FL ve MZL dahil olmak üzere genel popülasyondan elde edilen sonuçlar 28.3° aylık bir medyan takip süresinde çalışmanın PFS'nin birincil sonlanma noktası tehlike oranı (HR) (%95 güven aralığı [CI]) 045 (033 061) p değeri <00001. Foliküler lenfoma popülasyonundanelde edilen etkinlik sonuçları Tablo 14'te sunulmuştur.

Tablo 14: Foliküler lenfoma etkinlik verilerinin özeti - Çalışma CC-5013-NHL-007

FL (N = 295) Lenalidomid ve Rituksimab Plasebo ve Rituksimab (N = 147)_ (N = 148) İlerlemeden sağkalım (PFS) (EMA Sansürleme Kuralları) Medyan PFSa (%95 CI) (aylar) 394 (251 NE) 138 (112 16) HR (%95 CI) 040 (029 055)b p-değeri < 00001c Objektif cevapd (CR+PR) n (%) (IRC 2007 IWGRC) 118 (803) (729 864) 82 (554) (47 636) % 95 CIf Tam yanıtd n (%) (IRC 2007 IWGRC) 51 (347) (27 43) 29 (196) (135 269) % 95 CIf Yanıt süresi (medyan) (ay) 366 155 % 95 CIa (24.9. NE)_ (11-2 25) Genel Hayatta Kalma (O S) OS hızı 2 yılda % 139 (948) 127 (858) (895 975) (785 907) HR [%95 CI] 045 (022 092)b 045 (022 092)b Takip Ortalama takip süresi 292 279 (min maks.) (Ay) (05 509) (06 509)

a Kaplan-Meier analizinden ortalama tahmin b Tehlike oranı ve güven aralığı tabakalandırılmamış Cox orantılı tehlike modelinden hesaplanmıştır. c Log-rank testinden P değerid İkincil ve keşif uç noktaları a-kontrollü değildir e Ortalama medyan takip süresi 28.6 ay iken R2 kolunda 11 ölüm ve Kontrol Kolunda 24 ölüm meydana geldi. f Binom dağılımı için kesin güven aralığı.

Rituksimab'a dirençli hastalar için_foliküler lenfoma

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Araştırmacı veya yerel patolog tarafından değerlendirildiği üzere histolojik olarak doğrulanmış FL (Derece 1 2 3 a veya MZL) ile en az 18 yaşında olan toplam 232 hasta 12 döngülenalidomid artı rituksimab ile ilk tedavi dönemine alınmıştır. İndüksiyon tedavisi süresininsonunda CR / CRu PR veya SD'ye ulaşan denekler idame tedavisi süresine girmek içinrandomize edilmiştir. Kayıtlı tüm deneklere daha önce en az bir önceki sistemik antilenfoma