Lenatu 10 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi KISA ÜRÜN BİLGİSİ ¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI LENATU 10 mg sert kapsül Sitotoksik 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Her bir kapsül, Etkin madde: Lenalidomid 10 mg Yardımcı madde(ler): Susuz laktoz (sığır sütünden elde edilir) 214 mg Kroskarmelloz sodyum 12 mg FD&C Sarı #5 (Tartrazin,E102) 0.11 mg FD&C Sarı #6 (Gün batımı sarısı FCF, E110) 0.02 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Sert kapsül Beyaz toz içeren opak sarı kapaklı, opak gri gövdeli size no:0 sert jelatin kapsül. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar Multipl Miyelom (MM) Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom LENATU, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontrendikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 mg/gün dozunda ve 2yıl süreyle idame tedavisinde endikedir. LENATU, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomluyetişkin hastalarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2). LENATU, 65 yaş üzeri olup, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir. Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom Sayfa 1 / 78 LENATU, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir: 1. Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavirejimleri hariç) yeterli doz ve sürede ( >2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multiplmiyelom 2. Kök hücre nakli sonrası dirençli veya nüks eden multipl miyelom. Miyelodisplastik Sendrom (MDS) LENATU, tek başına veya başka sitogenetik anomalilerle birlikte 5q delesyonu saptanan IPSS'ye göre düşük veya orta-1 riskli, transfüzyona bağımlı anemisi bulunan miyelodisplastiksendromlu hastaların tedavisinde endikedir. Mantle Hücreli Lenfoma (MHL) LENATU, daha önceden bortezomib veya bortezomib içeren kombinasyonlarla tedavisi başarısız olan nüks veya dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir. Foliküler lenfoma LENATU, rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde, önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı (Derece 1 - 3a) yetişkin hastaların tedavisi için endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: LENATU tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız Bölüm 4.4). Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için: • Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4), • Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyiyönetmek için doz ayarlamaları önerilmektedir, • Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önündebulundurulmalıdır, • Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer birdozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı;fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır. Multipl Miyelom Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom • Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile LENATU kombinasyonu Eğer MNS <1 x 10 başlanmamalıdır. Belge Do /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 109 /L ise LENATU tedavisine Sayfa 2 / 78 Önerilen doz • LENATU için önerilen başlangıç dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır.Önerilen düşük doz deksametazon, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22.günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalıkprogresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devamedebilirler. • Doz azaltma basamakları: LENATUa Deksametazona Başlangıç dozu 25 mg 40 mg Doz düzeyi-1 20 mg 20 mg Doz düzeyi-2 15 mg 12 mg Doz düzeyi-3 10 mg 8 mg Doz düzeyi-4 5 mg 4 mg Doz düzeyi-5 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg Geçerli değil a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir. Trombositopeni Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye ilk düştüğünde Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulur^ >50 x 109/L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1, -2, -3, -4 veya -5).Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz. a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir döngünün >15. gününde ortaya çıkarsa, lenalidomid dozajı, mevcut 28 günlük döngünün en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır. Nötropeni Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia <0,5 x 109/L'ye ilk düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir >1 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda LENATU tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109 /L'ye döner ise ve diğer toksisitelerin gözlenmesi halinde LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1). Doz düzeyi -5'inaltında doz alınmaz. Sayfa 3 / 78 Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Dozdüzeyi -5'in altında doz alınmaz. a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur. Hematolojik toksisite için LENATU dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS>1,5 x 109 /L ve trombosit sayısı > 100 x 109 /L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde(başlangıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir. • Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile LENATUkombinasyonu Başlangıç tedavisi: LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 109 /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 109 /L iseLENATU, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır. Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg LENATU'dur.Bortezomib (1,3 mg/m2 ) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde haftada iki kere olmak üzeresubkutan olarak uygulanır. LENATU ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerindozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbiürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız. Sekiz 21 günlük tedavi siklusu (24 haftalık ilk tedavi) önerilir. Tedavinin Devamı: LENATU'nun deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı. LENATU dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalıkprogresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir. Doz azaltma basamakları: LENATUa Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi-1 Bu belge, güvenli elektronik 20 mg Doz dûze^-2 15mg ^ Sayfa 4 / 78 Doz düzeyi-3 10 mg Doz düzeyi-4 5 mg Doz düzeyi-5 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg aDoz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir. Trombositopeni Trombositler Önerilen tedavi şekli < 30 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU'ya günde bir kez Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır. Nötropeni Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia < 0,5 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. >1 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda LENATU tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde LENATU tedavisine günde bir defa Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır. a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur. • Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda LENATU idamesi LENATU ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterlihematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1 x109 /L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109 /L ise LENATU başlatılmamalıdır. Önerilen doz LENATU için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila28. günlerinde). Sayfa 5 / 78 • Doz azaltma basamakları: Başlangıç dozu (10 mg) Doz düzeyi-1 5 mg Doz düzeyi-2 5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler) Doz düzeyi-3 Geçerli değil 5 mg'ın altında Doz alınmaz (28 günde bir 1-21.günler) Trombositopeni Trombositler Önerilen tedavi şekli < 30 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU'ya günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır. Nötropeni Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia < 0,5 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise LENATU'ya günde bir kez Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 0,5 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır. a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur. Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom Eğer MNS < 1 x 109 /L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109 /L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 109 /L iseLENATU tedavisine başlanmamalıdır. Önerilen doz LENATU için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1- ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defaoral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa,oral yolla uygulanan 40 mg'dır. r, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir. Sayfa 6 / 78 Belge Do

Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi-1 15 mg Doz düzeyi-2 10 mg Doz düzeyi-3 5 mg

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı < 0.5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 10⁹/L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Sayfa 7 / 78

Önerilen doz

LENATU'nun önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

LENATU'nun bırakılması

Tedaviye başladıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen en az minör eritroid yanıt alınamazsa ya da transfüzyon uygulanmayanhastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa LENATU tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli Lenfoma Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliğini infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimab'ın önerilenbaşlangıç dozu 1. döngüde (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. döngülerde her 28 günlük

Belge Do Mifw .turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 9 / 78

Sayfa 10 / 78

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süreboyunca iyice hidrate edilmelidir (oral yoldan). TLS gelişip gelişmediğini takip etmek adınahastalara ilk döngü sırasında haftalık olarak düzenli ve ilaveten gerekli görüldükçe kandabiyokimya paneli tetkiki yapılmalıdır.

Laboratuar TLS'si veya 1.derece klinik TLS'si olan hastalarda LENATU dozu korunarak veya hekimin kararıyla 1 basamak doz düşürülerek tedaviye devam edilebilir. Elektrolitanormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakımstandardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaztedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye yatırılması hekimin takdirine bağlı olacaktır.

2 ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda, LENATU'ya ara verin ve haftalık veya klinik olarak gerekli olduğu sıklıkta kanda biyokimya paneli çalışın. Elektrolit anormallikleridüzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göreuygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış doktorun takdirinebağlı olacaktır. TLS Derece 0'a geri döndüğünde, lenalidomidi doktorun takdirine göre birsonraki daha düşük dozda yeniden başlatın (bkz. Bölüm 4.4).

• Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda LENATU tedavisine devamedilebilir. 3. veya 4. derece TAR'li hastalarda, TAR <1. dereceye dönene kadar LENATU iletedavi durdurulur; hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekildesemptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki dahadüşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde LENATU tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, 4. derece döküntü,eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksikepidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaçReaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda LENATU tedavisi durdurulmalı ve bureaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

LENATU kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

^T '^J ITııoJlgK güvenli eleKtroniK imza ile imzalanmıştır. ITııoJlgK güvenli eleKtroniK imza ile imzalanmıştır.

Sayfa 11 / 78

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

LENATU esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bunedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takipedilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu veya miyelodisplastik sendromu veya mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.Aşağıda yer alan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (KI

KRKR

Miyelodisplastik Sendrom

Sayfa 12 / 78

² Başlangıç dozu 10 mg olan hastalar için, 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeniveya diğer 3 veya 4. Derece yönetmek için doz azaltılması durumunda. Lenalidomid ileilişkili olduğuna karar verilen toksisite, iki günde bir 5 mg'ın veya günde bir kez 2,5 mg'ınaltında doz uygulamayın.

³ Şiddetli böbrek yetmezliği veya ESRD'si olan hastalar çalışmadan çıkarıldı.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, LENATU tedavisine başlandıktan sonraki LENATU doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarakyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

LENATU karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

LENATU güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Sayfa 14 / 78

Multipl Miyelom

LENATU klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda kullanılmıştır (bakınız Bölüm 5.1).

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

Lenalidomid kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yanetkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavikesilmesi daha yüksek orandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha gençhastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununlabirlikte yaşlı kişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Miyelodisplastik Sendrom

LENATU, klinik çalışmalarda 95 yaşına kadar olan miyelodisplastik sendromlu hastalarda kullanılmıştır. (bkz Bölüm 5.1)

LENATU ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Mantle Hücreli Lenfoma

LENATU klinik çalışmalarda 88 yaşına kadar olan mantle hücreli lenfomalı hastalarda kullanılmıştır (bkz Bölüm 5.1).

LENATU ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için, 65 yaş altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üstü hastalarda güvenlilik ve etkililik açısından genel birfarklılık gözlenmemiştir.

Foliküler lenfoma

^J Bu belge, güveıın elektronik imza ile imzalanmıştır.^w Bu belge, güveıın elektronik imza ile imzalanmıştır.^w

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 15 / 78

üstü hastalarda benzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz.Bölüm 6.1),

• Gebe kadınlar,

• Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar (bkz Bölüm 4.4 ve 4.6),

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidininsanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş > 50 ve doğal olarak > l yıl amenore durumunda, (Kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.)

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarakuygulanması gerektiğini anlaması,

Sayfa 16 / 78

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmezhastanın tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılmasıgereğini anlaması ve kabul etmesi,

• Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaçkesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşullarısağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumundabeklenen teratojenik riski anlamalı,

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 günsüreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması(erkek vazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

• Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süresonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini veeşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimlibir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

• İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunlarısağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesinesahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, lenalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza araverildiğinde bile; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her aytaahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili biryöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitimalmış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Sayfa 17 / 78

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiprogesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

LENATU ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere LENATU monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantlehücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oralkontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oralkontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöztromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyuncasürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir(bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktikantibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikleönerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekildeuygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağınıtaahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi,reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurmapotansiyelinde olan kadınlara LENATU temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 güniçinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, LENATU reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyiyazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hastaLENATU ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bugebelik testleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün

«FoMtdP

Sayfa 18 / 78

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesigerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviyebaşlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliğikonusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi teminedecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik ÖnlemeProgramı'nda belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastalarıbilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkedeuygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal SağlıkOtoritesi ile işbirliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bukontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer birmateryalin kullanımını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtımişlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınadağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılannegatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar için reçeteler maksimum 4 hafta tedavi ve diğer tüm hastalar için reçetelermaksimum 12 haftalık tedavi süresince olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri Miyokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde LENATU alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen riskfaktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - daha yüksekriskli olabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. Sigara kullanımı, hipertansiyonve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir -

^{x w} Bu belge, güvenlielektronikimza ile ımzamnmıştır.^y

Sayfa 19 / 78

Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda daha az görülür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olanmultipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ventrombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti. (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riskiile ilişkilidir ve lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür.Lenalidomid kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi iletedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerinien aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olayöyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veyahormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ilebirlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dLüzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibisemptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilavetrombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir.Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonraantitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde vetromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi riskyarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomidtedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalaraltta yatan kardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir.

her hafta ve ardından ay

........https: /7w w w. turkıy e. go v. tr/s agliK-tıtck- ebys

hemoglobin ve hematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takip programı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusunbaşlangıcında olmalıdır. Dozda azaltma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). Foliküler lenfomada,izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ila 4. kürler sırasında 2haftada bir ve daha sonra her döngünün başlangıcında olmalıdır. Dozun kesilmesi ve / veyadozun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanamabelirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

LENATU'nun diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundakiolayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkanolayları tanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisiperiyodundaki olaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında%26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4karşısında %0,7) lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında,4. derece nötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan velenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'tehastaların %2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril(ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kollarıarasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktansonra CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005- 02'de %0,3 karşısında %0).Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozuazaltmak gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında,plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek birsıklıkla gözlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktansonra %17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13 karşısında %2,9). Hastalara ve

^{7 3}BuTtePge, güvemi elektronik imzaile imzalanmıştır. ^{37 7}

Belge Dthekmten©: peteşit^küçüte ıktrmsiıküfÜtıkaMaalan) Bve epistak<sistı(feuruntk^amal'arg)iközellbkle

Sayfa 21 / 78

kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajikhastalıklar).

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayanhastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıktagörülmüştür (% 2,7'ye karşı

%

3. veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre dahayüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygunolmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomidkombinasyonu

4. derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon

halinde lenalidomiduygulanan kollarda daha düşüksıklıkta gözlenmiştir

(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dört haftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5, bkz. Bölüm 4.8). 4. derece nötropenik ateşepizotlarınınkarşılaştırmakoluylatutarlıolduğugörülmüştür

(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6, bkz. Bölüm 4.8).

3. veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %11,1'e karşı %8,1).

• Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir(plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki

%

lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5.1; bakınız Bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda%0.6; bakınız Bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla % 2.3 ve % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi

Belge %dstaiatÖaWasiyl&^/W¹9?Ş^a¥£^J%ⁱ'^4;^lbakınız^BBöl'ümP4$).' :https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 22 / 78

• Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeniinsidansıyla ilişkilidir (bakınız Bölüm 4.8).

• Mantle hücreli lenfoma

MHL hastalarında lenalidomid tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz.Bölüm 4.8).

• Foliküler lenfoma

Folliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo / rituksimab kolundaki hastalara kıyasla daha yüksek bir 3. veya 4. derece nötropeni insidansıile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3 veya 4. derece trombositopeni, lenalidomid / rituksimabkolunda daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta vedevamlı olarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir. Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomid'in deksametazon ya da melfalanve prednizolon ile kombine tedavisi ya da lenalidomid'in monoterapisi ya da uzun sürelilenalidomid kullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutanolarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'nebakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Lenalidomid ile tedavi edilen kronik lenfositik lösemi(KLL) hastalarında yaygın olarak ve lenfoma hastalarında yaygın olmayan şekilde TLS vetümör alevlenme reaksiyonu (TAR) gözlenmiştir. Lenalidomid ile tedavi sırasında ölümcülTLS vakaları bildirilmiştir. TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümöryükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda LENATU'ya başlanırken dikkatli olunmalıdır. Buhastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uyguntedbirler alınmalıdır. Lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom TLS seyrek olarak^{bildirilirken, lenalidomid de} tedavi ^editen rnyd^pla,^ ^sendr°^{m hastalarında TLS}

Belge Dcb^^lmemiş'tfr^{ZW56Z1AxZ1AxZmxXaklU}Q^3NRYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 23 / 78

• Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks'i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümöralevlenme reaksiyonu hastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 çalışmasında 1. derece ve2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler,nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedaviedilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinikdeğerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

• Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli izleme ve değerlendirme tavsiye edilir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. Derece 1 ve 2 TAR yaşayan hastalar, TAR semptomlarınınyönetimi için kortikosteroidler, NSAİİ'ler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir.TAR için terapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesindensonra verilmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli izleme ve değerlendirme önerilir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk döngü veya daha uzun süre boyunca haftalık biyokimya paneli çalışılmasına ek olarak iyihidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü

• Mantle hücreli lenfoma

Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

Erken ölüm

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Advers olaylar

MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, bu sayı kontrol kolunda 1/28'dir (%4).Lenalidomid kolunda 1. tedavi siklusu esnasında yüksek tümör yükü bulunan hastalarıntedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64).

Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR için doz^ay^arlamalarıy^la dgm ^olarak teliim 4 2'y^e tekmız. Yük^k tü^mör yte^ ç^ap^ı >^{5 cm} °^{lan en az}bir lezyon ya da >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Sayfa 24 / 78

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli cilt reaksiyonları

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve SJS, TEN ve DRESS gibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonların belirti ve semptomları konusunda reçeteyi yazanhekimler tarafından bilgilendirilmeli ve kendilerinde bu semptomlar gelişirse derhal tıbbiyardım almaları gerektiği söylenmelidir. Lenalidomid anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon,eksfolyatif veya büllöz döküntü gelişmesi durumunda veya SJS, TEN veya DRESS'tenşüphelenildiği durumlarda kesilmeli ve bu reaksiyonlar için kesildikten sonra tedaviye devamedilmemelidir. Lenalidomidin durdurulması veya kesilmesi, şiddetine bağlı olarak diğer derireaksiyonu formları için düşünülmelidir. Literatürde lenalidomid ile talidomid arasında olasıbir çapraz reaksiyon bildirildiğinden, daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjikreaksiyon yaşayan hastalar yakından izlenmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetlidöküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid almamalıdır.

İkincil Primer Maligniteler

Daha önce tedavi görmüş lenalidomid/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikincil primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına1,38) bir artış (100 hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikincil primermaligniteler bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvazivikincil primer malignitelerin çoğu solid tümör malignitelerdir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ilekombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikincil primer malignite(Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halindemelfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikincil primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79)kıyasla artmamıştır.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikincil primer malignite insidansoranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına1,19) kıyasla 1,3 kat artış gözlenmiştir.

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikincil primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0 - 0,16 vesolid tümör ikincil primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 - 1,04'tür.

Lenalidomid ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli

sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüz

Sayfa 25 / 78

tam anlamıyla karakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda lenalidomid düşünülürken ve kullanılırken bu durum akılda bulundurulmalıdır.

En göze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31,plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT]sonrasında lenalidomide maruz kalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHTsonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 0,6) şeklindeolmuştur. Solid tümör ikincil primer malignitelerin insidansı lenalidomid kolları için 100hasta/yılı başına 1,36 ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05 bulunmuştur (OKHTsonrasında lenalidomide maruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 ve OKHTsonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,6).

Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce ikincil primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramalarıkullanarak, hastaları ikincil primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmelive tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut miyeloid lösemiye progresyon

• Karyotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinikçalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahminiAML'ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38.6). İzole del(5q) anormalliğiolan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetikanomalisi bulunan hastalardaki %17.3'e kıyasla %13.8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

• TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının(MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif(TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasaldeğerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27.5ve IHC-p53 negatif hastalarda %3.6 bulunmuştur (p=0.0038) (bakınız Bölüm 4.8)

Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

Mantle hücreli lenfomada; AML, B-hücre maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri ^{(MDDK) muhtemel risklerdir}.

Sayfa 26 / 78

Foliküler lenfomada ikinci birincil maligniteler

Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps / refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda ikincil primer malignite riskindeartış gözlenmemiştir. Hematolojik AML ikincil primer malignitesi, lenalidomid / rituksimabkolunda 100 kişi-yılı başına 0,29'da görülürken, plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 0,29 olarak görülmüştür. Lenalidomid / rituksimab kolunda hematolojik artı katıtümör ikincil primer malignitelerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı,medyan takip süresiyle plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi yılı başına 1,17'yekıyasla, 100 kişi-yılı başına 0,87 idi. 30,59 ay (0,6 ile 50,9 ay aralığında).

Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Doktorlar, ikincil primer malignitelerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid ile tedavi düşünülürken hem lenalidomidin potansiyel yararı hem de ikinci primer malignite riskigöz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer Bozuklukları

Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit,kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetlihepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcutviral karaciğer hastalığı, başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerletedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir genellikle asemptomatik olup, doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler, başlangıçdeğerlerine geri döndüğünde daha düşük doz ile tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrekyetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikleeşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid,karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takipedilmesi önerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarındakullanılan lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon,Talidomid)'ye göre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarındalenalidomid idamesinde plaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir.Nötropeni bağlamında derece > 3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydana

^{A w}Bu belge

Belge DtgelmiştiBu : EnfeksiyontaE ıiçiftntoiline® ıriskufaktörlerâgbuiunatte shıaş^darryıki^darar/izienmeljdir.

Sayfa 27 / 78

Tüm hastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanaksağlanır.

Viral Reaktivasyon

Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin geçici olarak

durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulan yaygın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ilesonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidinkesilmesine neden olan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğineilerlemiştir. Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespitedilmelidir. HBV enfeksiyonu test sonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisindeuzmanlığı olan bir hekime danışılması önerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatifolan hastalar da dahil olmak üzere önceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda lenalidomidkullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonununbelirti ve bulguları açısından

Progresif multifokal lökoensefalopati

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaçyıl sonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğerimmünosupresif kemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlardüzenli aralıklarla hastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veyadavranışsal belirtileri veya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkatealmalıdırlar. Hastaların, eşlerini veya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiyeedilmelidir, çünkü hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML'nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNAanalizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'Yİdışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

Sayfa 28 / 78

• Yeni tanı almış multipl miyelom hastaları

Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS >2 veya KL

KRKR

Katarakt

Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıktabildirilmiştir. Görme kabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa, kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

Laktoz intoleransı

LENATU kapsüller susuz laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarındadikkatle kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisiolmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) biretkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzimindükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarinkonsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Sayfa 29 / 78

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0.5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu

%%%

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdananlamlı bir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid,

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4)kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamakzorundadır. Eğer lenalidomidle tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalıve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Sayfa 30 / 78

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Lenalidomid tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespitedilememektedir (bakınız Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi eliminasyonsüresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tümerkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi birdoğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesisırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomid gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

LENATU gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3).

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesibeklenir ve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasıfertilite ve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi,vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkatedilmesi önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen

^A Bu belge, güvenli elektroniKTinza ile imzalanmıştır.

hastalar

Sayfa 31 / 78

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilenolayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisibaşladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilensıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğinidüşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisiperiyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

• Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8),kas spazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni(%23,5), gastroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]),trombositopeni (%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25]), üstsolunum yolu enfeksiyonu (%26,8 [%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8[% 18,8]) ve anemi (%21,0 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid -bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (>5%):

• Hipotansiyon (% 6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (% 5)Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazonkombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorgunluk (73,7%), periferiknöropati (71,8%), trombositopeni (57,6%), kabızlık (56,1%), hipokalsemi (50%).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar(>5%):

Sayfa 32 / 78

Pnömoni (%9,8)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil)(% 6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştahazalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom

İki adet Faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazonkombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bkz. Bölüm 4.4),

• 4. derece nötropeni (bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen adversreaksiyonlar, yorgunluk (%43.9), nötropeni (%42.2), kabızlık (%40.5), diyare (%38.5), kaskrampı (%33.4), anemi (%31.4), trombositopeni (%21.5) ve deri döküntüsüdür (%21.2).

Miyelodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir Faz 2 çalışma ve bir Faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verileredayanmaktadır (bakınız Bölüm 5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamınalenalidomid tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69hastaya 5 mg lenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebouygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bkz. Bölüm 4.4)

• 3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bkz.Bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76.8), trombositopeni (%46.4), diyare (%34.8), kabızlık (%19.6),bulantı (%19.6), pruritus (%25.4), döküntü (%18.1), yorgunluk (% 18.1) ve kas spazmlarıydı(%16.7).

Sayfa 33 / 78

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir Faz 2 çalışma olan MHL-002'deki 254 hastadan elde edilen verileredayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Buna ek olarak, destekleyici çalışma MHL-001'den eldeedilen advers reaksiyonlar da Tablo 3'e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Nötropeni (%3,6)

• Pulmoner embolizm (%3,6)

• Diyare (%3,6)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7),diyare (%22,8), yorgunluk (%21), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deridöküntüsüdür (alerjik dermatit dahil) (%16,2).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28'dir (%4). Lenalidomidkolunda tedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavidenayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olanen az bir lezyon ya da >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı hastalarda rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, Faz 3 randomize, kontrollü NHL-007 çalışmasındanelde edilen 294 hastadan alınan verilere dayanmaktadır. Ek olarak, destekleyici çalışmaNHL008'den gelen advers ilaç reaksiyonları Tablo 5'e dahil edilmiştir.

Plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda NHL-007 çalışmasında en sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (en az yüzde 1 puanlık bir farkla):

• Febril nötropeni (% 2,7)

• Pulmoner emboli (% 2,7)

• Zatürre (% 2,7)

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid / rituksimab kolunda plasebo / rituksimab koluna kıyasla (kollar arasında en az % 2 daha yüksek sıklıkta) daha sık gözlenen advers reaksiyonlar

Sayfa 34 / 78

nötropeni (% 58,2), ishal (% 30,8), lökopeni (% 28,8), kabızlık (% 21,9), öksürük

(%

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalanciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10);yaygın (>1/100 ila < l /10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila<1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yolaçıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl miyelomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özet Aşağıda verilen tablo, OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi alan hastalarla yürütülenyeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır.Veriler, pivot multipl miyelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalıkprogresyonuna kadar devam eden lenalidomid içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi içindüzeltilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1: Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla

Sayfa 35 / 78

Sayfa 36 / 78

? Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar

* Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir ^A Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

a “Pnömoniler” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni legionella, Pnömoni mikoplazmal,Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğer hastalığı, Pnömonitb “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis,Septik şok, Stafilokokkal sepsis

c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati perferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati

d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

Multipl Miyelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, kol içeren lenalidomiddeki tedavinin daha uzun süresinegöre ayarlanmamış, hastalık ilerlemesi, çoklu miyelom çalışmalarında karşılaştırıcı kollarakarşı devam edene kadar devam etmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Sayfa 37 / 78

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda

Sayfa 39 / 78

Sayfa 40 / 78

Sayfa 41 / 78

00 Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR^A Bkz. Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı

? Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR+ Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

* Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

** Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt

karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir.

Sayfa 42 / 78

Monoterapi özet tablo

Aşağıdaki tablolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne dahil edilmede uygulanan algoritma: Faz 3 çalışma algoritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB'e dahil edilmektedir. Bu adversreaksiyonlar için Faz 2 çalışma algoritmasının kapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ilgiliilave bir kontrol yapılmıştır. Faz 2 çalışmasında görülen advers reaksiyonların sıklığı, Faz 3çalışmasında görülenlerden daha yüksek olmuş ise, advers olay Faz 2 çalışmasında görüldüğü

sıklıkta KÜB e dahil edilmiştir.

Sayfa 44 / 78

# Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

• Miyelodisplastik sendrom Faz 3 çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2gönüllüde ortaya çıkan başlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plaseboarasında farklılık)

o Lenalidomid alan gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. dereceadvers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylarve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Miyelodisplastik sendrom Faz 2 çalışması

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar.

Sayfa 45 / 78

Sayfa 46 / 78

Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:

• Mantle hücreli lenfoma kontrollü Faz 2 çalışması

o Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4.derece advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1farklılık

o Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Mantle hücreli lenfoma tek kol Faz 2 çalışmasıo Gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylaro 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya

advers olaylar

o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdakitablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Sayfa 47 / 78

FL'de kombinasyon tedavisi için tablo halinde özet

Aşağıdaki tablo, foliküler lenfomalı hastalar için rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplanan verilerdenelde edilmiştir.

Sayfa 49 / 78

Foliküler lenfoma için uygulanan algoritma:

Kontrollü - Faz 3 denemesi:

o NHL-007 ADR'ler - Kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin >% 5'i ve Len kolunda en az

%

o NHL-007 Gr 3/4 ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az % 1'i ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda en az % 1 daha yüksek sıklığa sahip tümDerece 3 veya Derece 4 tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlik popülasyonu)o NHL-007 Ciddi ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 1.0'ı vekontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda en az% 1.0 daha yüksek sıklığasahip tüm ciddi tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlik popülasyonu)

FL tek kollu - faz 3 denemesi:

o NHL-008 ADR'ler - Deneklerin% 5.0'ı ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar o NHL-008 Gr 3/4 ADR'ler - Tüm Derece 3/4 tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar,deneklerin >% 1'inde rapor edilmiştir

o NHL-008 Ciddi ADR'ler - Tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar, deneklerin >% 1'inde rapor edilmiştir.

? Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar + Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir* Döküntü, döküntü PT'si ve makülo-papüler döküntüyü içerir** Lökopeni, PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma*** Lenfopeni, PT lenfopenisini içerir ve lenfosit sayısında azalma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Sayfa 50 / 78

Sayfa 51 / 78

Seçili advers reaksiyonların tanımı Teratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonlarıindüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidininsanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni

Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi gören hastalar Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ilekarşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1'e %1,8] ve IFM2005-02'de %16,4'e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olannötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005-02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmadada lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklardabildirilmiştir (sırasıyla CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktansonra %0,4'e %0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3'e %0).

Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir(CALGB 100104'te %37,5'e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9'a %4,1] ve IFM2005-02'de %13'e %2,9).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan hastalarda bortezomib ve deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Sayfa 52 / 78

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıktagörülmüştür (% 2,7'ye karşı

%

3. veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre dahayüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

4. derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyonhalinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük düzeyde gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5). 4. derece nötropenik ateş seyrek olarak görülmüştür(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6).

3. veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11'e karşı Rd ve Rd18 kollarında%8,1).

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki% 0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. derecefebril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda % 0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedaviedilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve %1,4).

Miyelodisplastik sendrom hastaları

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9'a kıyaslalenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni ataklarıplasebo alan hastalardaki %0'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2'sindegözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. Derece trombositopeni insidansı ileilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5'e kıyasla lenalidomid ile tedaviedilen hastalarda %37).

^y Bu belge

Sayfa 53 / 78

Mantle hücreli lenfoma hastaları,

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (Faz 2 çalışmasında kontrol kolundaki hastaların %33,7'siylekarşılaştırıldığında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %43,7'sinde). 3. veya 4. derecefebril nötropeni atakları, kontrol kolundaki hastaların %2,4'ünde gözlenirken, lenalidomid iletedavi edilen hastaların %6'sında gözlenmiştir.

Foliküler lenfoma hastaları

Foliküler lenfomada lenalidomid ile rituksimab kombinasyonu, daha yüksek bir derece 3 veya derece 4 nötropeni oranı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda %50,7'ye kıyasla plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 12,2). Tüm 3. veya 4.derece nötropeni, dozun kesilmesi, azaltılması ve / veya büyüme faktörleriyle destekleyicibakım yoluyla geri dönüşümlüdür. Ek olarak, febril nötropeni seyrek olarak gözlenmiştir(lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda% 2,7, plasebo / rituksimab ile tedaviedilen hastalarda% 0,7).

Lenalidomid, rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek bir derece 3 veya 4 trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalardaplasebo / rituksimab hastalarında% 0'a kıyasla % 1,4).

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir; bu risk melphalan veprednisolon ile lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalardaveya lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom, miyelodisplastik sendromve mantle hücre lenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bkz. Bölüm 4.5). Eritropoetikilaçların eşzamanlı uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de buhastalardaki trombotik riski artırabilir.

Miyokart infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroidkanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme veposedür ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli cilt reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve SJS, TEN ve DRESS gibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Literatürde

^J Bu belge, güvenli elektrcrniK imza ile imzalanmıştır. Bu belge, güvenli elektrcrniK imza ile imzalanmıştır.

Sayfa 54 / 78

lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid almamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İkincil Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli derikanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi

• Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT'den hemen sonraAML vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomidkombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük dozdeksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

• Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML'ye progresyon ileilişkilendirilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anormalisi olan hastalarda%17,3'e ve kompleks karyotipi olan hastalarda %38,6'ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlarda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatifhastalarda %3,6 olmuştur (p=0.0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara(%34,8) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında(% 11,1) daha düşük bir AML'ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz

Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları). Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

^MHL-002 ç^alış^{masında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların} y^aklaş^ık %¹⁰'^{unda TAR B}eige DcgöztedM-şkens <Su ⁵6Şan%6niP0l^akttl⁽önda^ı%öO 'dır. Oayarıh/büyttfc-^ir/çoğunluğuagliLispktesta

Sayfa 55 / 78

ortaya çıkmış olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve bildirimlerin büyük kısmı 1. ya da 2. derecedir. Tanıda MlPI'sı yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. MHL-002çalışmasında iki tedavi kolunun her birinde, birer hastada TLS bildirilmiştir. DestekleyiciMHL-001 çalışmasında gönüllülerin yaklaşık %10'unda TAR görülmüştür; tüm bildirimler 1.derece veya 2. derece şiddetindedir ve tümü de tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir.Olayların büyük kısmı 1. siklusta meydana gelmiştir. MHL-001 çalışmasında TLSbildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid dozaşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardakidoz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyicitedaviler önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar, Diğer

immünosupresanlar

ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzimkompleksinin bir bileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Lenalidomid varlığında,sereblon, lenfoid transkripsiyonel faktörler olan substrat proteinleri aiolos ve ikaros'u birbirinebağlar ve böylece her yerde bulunur ve daha sonra sitotoksik ve immünomodülatör etkilereneden olur.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri, foliküler lenfoma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları

^x Bu belge

Belge Dcbulunanlar ı^afeü\),ı 6İi Ahüc®esix?va uNaturaty Killeffie(NKıi)p hü-cre&iminvdüzienlediği a^ağış-kbğı

Sayfa 56 / 78

güçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, foliküler lenfoma hücrelerinde ADCC ve direkt tümör apoptozunu arttırır.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteler içerir. Lenalidomid, endotelyal hücrelerin göçünü ve yapışmasını ve mikrodamaroluşumunu bloke ederek anjiyogenezi inhibe eder, CD34 + hematopoietik kök hücrelertarafından fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler tarafından proinflamatuarsitokinlerin (örn., TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı Faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki Faz 3 çalışmasında, miyelodisplastiksendromda bir Faz 3 çalışmasında ve bir Faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibimantle hücreli lenfomada bir Faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör,iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 veIFM 2005-02.

CALGB 100104

Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerindegünde bir defa 10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra gündebir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devamedilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genelsağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hastarandomize edilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler vehastalıkla ilişkili karakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundakihastaların hastalık progresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarına

^{A w} ^Bu belge ^{A wA}

izin verilmiştir.

Sayfa 57 / 78

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalıkprogresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine

%

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7'de sunulmaktadır.

IFM 2005-02

Tanı zamanda < 65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomid

konsolidasyonu (25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında,

^Jv^ '“Bu belge, güvenli elektroniK imza ile imzalanmıştır.^y^ '“Bu belge, güvenli elektroniK imza ile imzalanmıştır.^y

Belge Dd^atid©midw©ya 5plasebo.xidamesiQ:atmaky üzere Bilgi-nrandoMistes ^edilmiştir. g(t®krawtatoânb528

Sayfa 58 / 78

günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavininhastalık progresyonuna kadar sürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanımnoktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir:307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olanhastalar hastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır.İkincil primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktifbir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalıkprogresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlikeoranı = 0,52; %95 GA 0,41; 0,66; p< 0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay(%95 GA 35,7; 42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52) iken plasebo kolunda 23,8aydır (%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için0,80'dir (%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay(%95 GA 58,1; 80) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65). Genel sağkalım içingözlenen tehlike oranı, plaseboya göre lenalidomid için 0,9'dur (%95 GA 0,72; 1,13; p =0,355). Medyan genel sağkalım lenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahminedilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu SWOG S0777 çalışmasında, dahaönce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya dayakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayan hastalarda başlangıç tedavisi olarakbortezomibin, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonuna eklenmesi ve sonrasındaprogresyon gelişene kadar lenalidomid deksematazon kombinasyonu kullanabilmesideğerlendirildi.

Sayfa 59 / 78

arasında ağızdan günde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m² intravenöz bortezomib ve 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar.Lenalidomid ve deksametazon (Rd) kolunda olan hastalar, en fazla altı 28-günlük tedavisiklusunda (24 haftalık), her 28 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon aldılar. Her ikikolda yer alan hastalar, tekrarlanan 21 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defaağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon alarakRd koluna devam ettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi.Hastaların demografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyidengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalmagösterilmiştir (HR = 0,76; % 95 GA 0,61; 0,94; p = 0,01). Medyan genel PFS, RVd kolunda42,5 ay (%95 GA 34,0; 54,8), Rd kolunda 29,9 aydır (% 95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakliiçin uygunluk ne olursa olsun fayda gözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da, hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69,0 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 7'de sunulmuştur. Kök hücre naklineuygunluktan bağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

Sayfa 60 / 78

d Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlannı karşılaştırmaya dayalı (RVd:Rd).e p-değeri log-sıralama testine dayandırılmıştır.

Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genelsağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014).RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan deneklerin oranı % 54,7, Rd kolunda %44,7'dir.

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük veya 65 yaşından küçükse hastaların faz 3, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3 kollu bir çalışmasında(MM-020) değerlendirilmiştir. Yaş, kök hücre transplantasyonu yapmayı reddettikleri veyamaliyet veya başka bir nedenle hasta için kök hücre nakli yapılamadığı için kök hücre nakliiçin aday değildi. Çalışma (MM-020), lenalidomid ve deksametazonu (Rd) karşılaştırdı.Maksimum on iki 42 günlük döngü için melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklızaman süresi (yani progresif hastalığa [Rd Kolu ] kadar veya onsekiz 28 günlük siklus [72hafta, Arm Rd18]) (72 hafta). Hastalar (1: 1: 1) 3 tedavi kolundan 1'ine randomize edildi.Hastalar randomizasyonda yaşa (75'e karşı > 75 yaş), evreye (ISS Evre I ve II'ye karşı EvreIII) ve ülkeye göre sınıflandırıldı.

Rd ve Rd18 kollarındaki hastalar, protokol koluna göre 28 günlük siklusların 1. ila 21. günlerinde günde bir kez 25 mg lenalidomid almıştır. Deksametazon 40 mg, her 28 günlükdöngünün 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir kez dozlanmıştır. Rd ve Rd18 için başlangıçdozu ve rejimi yaş ve böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). 75 yaşınüzerindeki hastalar, her 28 günlük döngünün 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir kez 20 mgdeksametazon dozu almıştır. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoagülasyon(düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) verildi.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Rd'ye randomize edilmiş 535 hasta, Rd18'e randomize edilmiş 541 hasta ve MPT'ye randomizeedilmiş 547 hasta olmak üzere toplam 1623 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalarındemografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri her 3 kolda da iyi dengelendi.Genel olarak, çalışma deneklerinde ileri evre hastalığı vardı: toplam çalışmapopülasyonunun% 41'inde ISS evre III,% 9'unda şiddetli böbrek yetmezliği vardı (kreatininklirensi [CLcr]<30 mL/dak). Ortanca yaş 3 kolda 73 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014'te bir kesinti kullanan güncellenmiş bir PFS, PFS2 ve OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo9'da sunulmuştur:

Sayfa 61 / 78

Sayfa 62 / 78

a Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır. b Medyan, %95 GA

c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlannı karşılaştırmaya dayalı.

d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır e Çalışmanın sonlanım noktası (PFS2)

f Medyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir

g Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).h Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

• Melphalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından nakil için uygun olmayan hastalarda idame tedavisi

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği 65 yaş ve üzeri ve serum kreatinin <2.5 mg/dL olan hastaların faz 3 çok merkezli, randomize çift kör 3 kollu çalışmasında (MM-015)değerlendirilmiştir. Çalışma, hastalık progresyonuna kadar lenalidomid idame tedavisi ilebirlikte veya tek başına melphalan ve prednizon (MPR) ile kombinasyon halindelenalidomidi, maksimum 9 döngü için melfalan ve prednizon ile karşılaştırdı. Hastalar, 3tedavi kolundan birine 1: 1: 1 oranında randomize edildi. Hastalar yaşa (< 75'e karşı> 75 yaş)ve evreye (ISS; Aşama I ve Il'ye karşı evre III) göre randomizasyonda sınıflandırıldı.

Bu çalışma, MPR kombinasyon tedavisinin (melfalan 0.18 mg / kg, tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1. ila 4. günlerinde oral olarak; prednizon 2 mg / kg, tekrarlanan 28 günlüksiklusların 1. ila 4. günlerinde oral yolla; ve lenalidomid 10 indüksiyon tedavisi için 1 ila 21.günlerde oral olarak mg / gün, 9 döngüye kadar. 9 döngüyü tamamlayan veya intoleransnedeniyle 9 döngüyü tamamlayamayan hastalar, hastalık progresyonuna kadar tekrarlanan 28günlük döngülerin 1. ila 21. günlerinde oral olarak 10 mg lenalidomid ile başlayarak idametedavisine geçmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Çalışmaya MPR + R'ye randomize edilmiş 152 hasta, MPR + p'ye randomize edilmiş 153 hasta ve MPp+ p'ye randomize edilmiş 154 hasta olmak üzere toplam 459 hasta dahil edilmiştir. Hastalarındemografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri 3 kolda da iyi dengelendi; özellikle,her bir kola kayıtlı hastaların yaklaşık% 50'si aşağıdaki özelliklere sahipti; ISS Evre III vekreatinin klirensi <60mL/dak. Ortanca yaş MPR + R ve MPR + p kollarında 71 ve MPp + pkolunda 72 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 62,4 ay olduğu Nisan 2013'te bir kesinti kullanan bir PFS, PFS2, OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 10'da sunulmuştur:

Sayfa 63 / 78

Belge

PD = ilerleyen hastalık; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; SD = stabil hastalık; VGPR = çok iyi kısmi yanıt. ^a Medyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır

n PFS2 (bir keşif uç noktası) tüm hastalar için (ITT) randomizasyondan 3. basamak antimiyelom tedavisinin (AMT) başlangıcına kadar geçen süre veya tüm randomize hastalar için ölüm olarak tanımlandı

Destekleyici yeni teşhis edilmiş multipl miyelom çalışmaları

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) gerçekleştirildi; 222 hasta lenalidomid / düşük dozdeksametazon koluna, 223 hasta ise lenalidomid / standart doz deksametazon kolunarandomize edilmiştir. Lenalidomid / standart doz deksametazon koluna randomize edilenhastalar, ilk günde 25 mg / gün lenalidomid, 28 günde bir 1 ila 21. gün artı deksametazon 40mg / gün 1 ila 4, 9 ila 12 ve 28 günde bir 17 ila 20 günde bir aldı. dört döngü. Lenalidomid /düşük doz deksametazon koluna randomize edilen hastalar, 28 günde bir 25 mg / günlenalidomid, 1 ila 21. günler artı düşük doz deksametazon - 1, 8, 15 ve 22. günlerde her 28günde bir 40 mg / gün aldı. Lenalidomid / düşük doz deksametazon grubunda, lenalidomid /standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (% 29,3) kıyasla 20 hastaya (% 9,1) en az birdoz ara verildi.

Post-hoc analizde, lenalidomid / düşük doz deksametazon kolunda% 6,8 (15/220), lenalidomid / standart doz deksametazon kolu% 19,3 (43/223) ile karşılaştırıldığında, yenitanı konmuş multipl miyelom hastasında daha düşük mortalite gözlenmiştir. medyan takipsüresi 72.3 hafta olan popülasyon.

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid / düşük doz deksametazon lehine genel sağkalımdaki fark azalma eğilimi gösterir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane Faz 3 çokmerkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21 'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22ila 28'inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır.Plasebo/deksametazon (plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila28'inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20'inci günleriarasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra herbir 28 günlük siklusun 1 ila 4'üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40mg'a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her^iki ç^ahş^mad^ ^klinik v^{e labor}atuva^{r b}ulgu^larma d^a^rak. d°^{z a}y^{arlamalarına izin} v^erilmişti.

Sayfa 65 / 78

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, lenalidomid/deksametazon grubunda 177 hasta veplasebo/deksametazon grubunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasındalenalidomid/deksametazon grubunda 176 ve plasebo/deksametazon grubunda 175 hastadeğerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır.Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı.ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki gruparasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün(p<0.00001) olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları daher iki çalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerinsonuçları plasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu iletedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasınayol açmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 9'da,MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları

özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (% 95 GA: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonlatedavi gören hastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 GA: 44,3, 73,1). Medyan progresyonsuzsağkalım plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda 20 hafta (% 95 GA: 16,1, 20,1)iken lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (% 95 GA: 36,4,62,1). Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44 hafta (min: 0,1, maks: 254,9)ve plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min:0,3, maks:238,1).

Lenalidomid/deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmada deksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksekkalmıştır. Havuzda toplanmış çalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım,lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 164,3 haftaya (% 95 GA: 145,1 192,6)karşın plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 136,4 hafta (% 95 GA: 113,1,161,7). Plasebo/deksametazon ile tedavi için randomize edilmiş olan 351 hastanın 170'ihastalık progresyonundan sonra ya da çalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomidalmış olmalarına karşın, genel sağkalım toplu analizi, lenalidomid/deksametazon tedavisindeplasebo/deksametazon tedavisine göre istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajınınbulunduğunu göstermiştir (risk oranı = 0,833, % 95 GA = [0,687, 1,009], p=0,045).

Sayfa 66 / 78

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 risklimiyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki anaçalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ilekarşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz 3çalışması (MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açıketiketli bir faz 2 çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarakgösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomiduygulanan hastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıtoranlarının plasebo ile karşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketlitoplam 156 haftaya kadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunungörülmediği hastalarda tedavi bırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilenhastalar eritroid relapsa, hastalık progresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye^dev^{am edebilmi}ş^tir. ^Baş^lang^ıçt^a. pla^sebo al^an ya da ⁵ mg l^en^{alidomid aldığı halde 16 haftalık}Belge Dosöüra§ie⁽emg tfei? ¹Mflö¥^alerifros^Yıy&nıt elde¹§edilemeyeA^ttha^/stafa^,rfnyp

l

Sayfa 67 / 78

lenalidomide geçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg'dan 10 mg'a artırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerdehematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinindeğerlendirilmesi ile yapılmıştır.

MDS-004'te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olantransfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6). İzoledel(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si(%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyonagereksinimi olmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilengönüllülerde 2 yılı geçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki(Hgb) medyan artış 6,4 g/dL'dir.

Sayfa 68 / 78

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30 ve %24'ünde gözlenmiştir), Sağlığa BağlıYaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yeralmıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları iletutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır.Hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyantransfüzyona gereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış5,6 g/dL'dır. Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sindegözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma

Lenalidomidin etkinliği ve güvenilirliği, son rejimine refrakter olan veya bir ila üç kez tekrarlanan hastalarda, Faz 2, çok merkezli, randomize açık etiketli bir çalışmaya karşı tek biraraştırmacı seçimine karşı mantle hücre lenfomalı hastalarda değerlendirilmiştir (çalışmaMCL-002).

Histolojik olarak kanıtlanmış MCL ve BT ile ölçülebilir hastalığı olan en az 18 yaşında olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların önceden en az bir kombinasyon kemoterapirejimi ile daha önce yeterli tedaviyi almaları gerekiyordu. Ayrıca, hastalar çalışmaya dahiledildiğinde yoğun kemoterapi ve / veya nakil için uygun olmamalıdır. Hastalar lenalidomidveya kontrol koluna 2: 1 randomize edilmiştir. Klorambusil, sitarabin, rituksimab, fludarabinveya gemsitabin ile monoterapiden oluşan araştırmacının seçim tedavisi randomizasyondanönce seçilmiştir.

Lenalidomid, ilerlemeye veya kabul edilemez toksisiteye kadar 28 günlük döngüleri tekrarlayan ilk 21 gün (D1 ila D21) için günde bir kez 25 mg oral yoldan uygulanmıştır. Ortaderecede böbrek yetmezliği olan hastalar, aynı programda günde 10 mg daha düşük birbaşlangıç lenalidomid dozu alacaktır.

Başlangıç demografisi lenalidomid kol ile kontrol kolu arasında benzerdir. Her iki hasta popülasyonu da erkek / kadın oranı ile medyan süre 68,5 yıl'dır. ECOG performans durumu,önceki tedavilerin sayısı gibi her iki grup arasında benzerdir.

MCL-002 çalışmasındaki birincil etkililik sonlanım noktası ilerlemesiz sağkalım (PFS) idi.

Tedavi Etme Amaçlı (ITT) popülasyon için etkinlik sonuçları Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiş ve aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

^{x y w}Bu belge

Sayfa 69 / 78

Tablo 13: Etkinlik sonuçlarının özeti - MCL-002 çalışması, tedavi etme amacı

CI = güven aralığı; CRR = tam yanıt oranı; CR = tam yanıt; CRu = tam yanıt doğrulanmadı; DMC = Veri İzleme Komitesi; ITT = tedavi etme amacı; HR = tehlike oranı; KM = KaplanMeier; MIPI = Mantle Hücreli LenfomaUluslararası Prognostik İndeks; NA = uygulanamaz; ORR = toplam yanıt oranı; PD = ilerleyici hastalık; PFS =ilerlemesiz hayatta kalma; PR = kısmi tepki; SCT = kök hücre nakli; SD = stabil hastalık; SE = standart hata.

a Medyan KM tahminine dayanıyordu.

b Aralık, medyan sağkalım süresi hakkında% 95 CI olarak hesaplandı. c Ortalama ve medyan, sansürleme ayarlanmadan tek değişkenli istatistiklerdir.

d Tabakalaşma değişkenleri tanıdan ilk doza kadar geçen süreyi (<3 yıl ve >3 yıl), son önceki sistemik anti-lenfoma tedavisinden ilk doza kadar (<6 ay ve >6 ay), önceki SCT'yi (evet veya hayır), ve başlangıçta MIPI (düşük, orta ve yüksek riskli).

e Sıralı test, örneklem büyüklüğü artışı için tabakalandırılmamış log-rank testi ve birincil analizin tabakalandırılmamış log-rank testi kullanılarak bir log-rank test istatistiği ağırlıklı bir ortalamasınadayanmaktadır. Ağırlıklar, 3. DMC toplantısının yapıldığı sırada gözlemlenen olaylara ve birincil analizsırasında gözlemlenen ve beklenen olaylar arasındaki farka dayanır. İlişkili sıralı HR ve karşılık gelen % 95 CIsunulur.

ITT popülasyonunda MCL-002 çalışmasında, kontrol kolundaki 6/84'e (% 7) karşı 22/170 (% 13) lenalidomid kolunda 20 hafta içinde ölümlerde genel bir belirgin artış vardır. Yüksektümör yükü olan hastalarda, karşılık gelen rakamlar 16/81 (% 20) ve 2/28 (% 7) idi (bkz.Bölüm 4.4).

Foliküler lenfoma

Lenalidomidin rituksimab ile rituksimab artı plaseboya karşı etkinliği ve güvenilirliği, bir Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps / refrakter iNHLhalatında d^erirndMm^tk ^{(CC-5013-NHL-007 [}A.U^GMENT^] ).

Sayfa 70 / 78

Histolojik olarak doğrulanmış MZL veya Derece 1, 2 veya 3a FL (akış sitometrisi veya histokimya ile CD20 +) ile araştırmacı veya lokal patolog tarafından değerlendirilen en az 18yaşında olan toplam 358 hasta 1: 1 oranında randomize edildi. Denekler daha önce en az birönceki sistemik kemoterapi, immünoterapi veya kemoimmünoterapi ile tedavi edilmiştir.

Lenalidomid, 28 günlük döngüleri 12 döngü boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlayan ilk 21 gün boyunca günde bir kez 20 mg oral olarak uygulanmıştır. Rituksimabdozu, Döngü 1'de (günde 1, 8, 15 ve 22) her hafta ve her 28 günlük döngünün 1. gününde,döngü 2'den 5'e kadar 375 mg / m² 'dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, gerçekhasta ağırlığı kullanılarak hastanın vücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri iki tedavi grubunda benzerdir.

Çalışmanın birincil amacı, relaps / refrakter FL Derece 1, 2 veya 3 a veya MZL olan hastalarda lenalidomidin rituksimab ile rituksimab artı plaseboya kombinasyonunun etkinliğinikarşılaştırmaktır. Etkililik tespiti, IRC tarafından 2007 Uluslararası Çalışma Grubu (IWG)kriterleri kullanılarak ancak pozitron emisyon tomografisi (PET) olmadan değerlendirildiğigibi birincil son nokta olarak PFS'ye dayanmaktadır.

Çalışmanın ikincil hedefleri, rituksimab ve rituksimab artı plaseboya kıyasla lenalidomidin güvenliğini karşılaştırmaktır. Diğer ikincil hedefler, aşağıdaki diğer etkililik parametrelerinikullanarak rituksimab artı lenalidomidin rituksimab artı plaseboya karşı etkinliğinikarşılaştırmaktır:

PET ve işletim sistemi olmayan IWG 2007 tarafından genel yanıt oranı (ORR), CR oranı ve yanıt süresi (DoR).

FL ve MZL dahil olmak üzere genel popülasyondan elde edilen sonuçlar, 28.3° aylık bir medyan takip süresinde, çalışmanın PFS'nin birincil sonlanma noktası, tehlike oranı (HR) (%95 güven aralığı [CI]) 0,45 (0,33, 0,61) p değeri <0,0001. Foliküler lenfoma popülasyonundanelde edilen etkinlik sonuçları Tablo 14'te sunulmuştur.

Sayfa 71 / 78

Rituksimab'a dirençli hastalar için_foliküler lenfoma

Araştırmacı veya yerel patolog tarafından değerlendirildiği üzere histolojik olarak doğrulanmış FL (Derece 1, 2, 3a veya MZL) ile en az 18 yaşında olan toplam 232 hasta, 12döngü lenalidomid artı rituksimab ile ilk tedavi dönemine alınmıştır. İndüksiyon tedavisisüresinin sonunda CR / CRu, PR veya SD'ye ulaşan denekler, idame tedavisi süresine girmekiçin randomize edilmiştir. Kayıtlı tüm deneklere daha önce en az bir önceki sistemikantilenfoma tedavisi uygulanmalıdır. NHL-007 çalışmasının aksine, NHL-008 çalışmasırituksimaba dirençli (rituksimab tedavisinden sonraki 6 ay içinde yanıt vermeyen veyanükseden) veya rituksimab ve kemoterapiye çift dirençli olan hastaları içermiştir.

İndüksiyon tedavisi süresi boyunca, 1-21. günlerde, 12 döngüye kadar veya kabul edilemez toksisite oluncaya veya rıza veya hastalık ilerlemesinin geri çekilmesine kadar, 20 günlüktekrarlanan 20 mg'lik lenalidomid verilmiştir. Rituksimab dozu, Döngü 1'de (1, 8, 15 ve 22.günde) ve her 28 günlük döngünün (3,5,7,9 ve 11. Döngü) 1. gününde 12 döngüye kadar 375mg / m² idi. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, hastanın vücut yüzey alanına (BSA) vegerçek ağırlığa dayanmaktadır.

Sunulan veriler, tek kollu indüksiyon tedavi dönemine odaklanan bir ara analize dayanmaktadır. Etkinlik belirlemeleri, 1999 Uluslararası Çalışma Grubu Yanıt Kriterleri'nin(IWGRC) bir modifikasyonu kullanılarak, birincil son nokta olarak en iyi yanıtla ORR'yedayanmaktadır. İkincil amaç tedavi süresi gibi diğer etkililik parametrelerini

Belge Dcdege¥lenÖir^ekti¥(^{56Z1AxZ1AxZmxXaklUQ3NRYnU}y Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 72 / 78

Notlar: Analiz, yalnızca indüksiyon tedavisinin ilk doz tarihinden sonra ve herhangi bir Bakım Dönemi tedavisinden ve İndüksiyon Döneminde daha sonraki herhangi bir antilenfomatedavisinden önce PR veya daha iyi olan kişiler için yapılır. Yüzde, toplam yanıtlayansayısına bağlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikleorganik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCI tamponuiçerisinde gösterir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızlaemilir. Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve

^Beige Dckön^ntr&syön-jzam&ö ^rMnnaltınMkM&n (eaa) dozutf^rartmıs^/fyla^to?ânt^sai'^/fofar-ak^karrar.

Sayfa 73 / 78

Çoklu dozlar belirgin ilaç birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık

%%

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks 'ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak,lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom vemiyelodisplastik sendrom kayıt çalışmalarında ilaç besin alımından bağımsız olarakuygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, , lenalidomidin oral emilim oranının MM, MDS ve MHL hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

İn vitro%

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < % 0.01'i) ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir.(bkz. Bölüm 4.4).

Biyotransformasyon:

İnsan

in vitroİn vitro

İn vitro

In vitro

Sayfa 74 / 78

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun

%

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya MHL hastalarında ise 3 saat ila 5 saatarasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastalarıkapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğinigöstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, dozseçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntemkullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülüile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika)toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünügöstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olanhastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetliböbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5,4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olangönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmışgönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oralemilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllülerarasında benzerdir. Vücuttaki ilacın yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasındauzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlamasıBölüm 4.2'de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila <1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları dakapsamaktadır ve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet)etkilemediğini göstermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri

^w Bu belge^w

Belge Dcmev^utodıeğildirZW56ZlAxZlAxZmxXaklUQ3NRYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 75 / 78

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomidklerensi üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1.ve 28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kanörnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oralabsorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. günde hem de 28. gündekidozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelomhastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmaks dailk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artışgöstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ila en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebeliksırasında etkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üstve alt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu,rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmaküzere dış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerdeolmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlübir artış meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed AdversEffect Level- NOAEL) 75 mg/kg/günden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarakinsan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varansüreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemlitoksisite (belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu organkanaması, gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydanagetirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara l ve 2 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oraluygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücreoranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasınadayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvarhücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

^J Bu belge Bu belge

Sayfa 76 / 78

İn vitroin vivo

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozdadoza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerinkonumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsada direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku veiskelet varyasyonları da gözlenmiştir.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiKapsül çekirdeği:

Susuz laktoz (sığır sütünden elde edilir)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearatKapsül kapağı:

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

FD&C Mavi #1(Brillant blue, E133)

FD&C Sarı #5 (Tartrazin, E102)

FD&C Kırmızı #40 (Allura Red, E129)

Kapsül gövdesi:

FD&C Mavi #1(Brillant blue, E133)

FD&C Sarı #6 (Gün batımı sarısı FCF, E110)

FD&C Kırmızı #40(Allura Red, E129)

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Sayfa 77 / 78

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir karton kutuda; her biri, 7 kapsül içeren 3 adet PVC/PVdC-Alu blister (21 kapsül) olarak kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozu deriye temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas edersebol su ile iyice yıkanmalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Eldivenler daha sonra cildin maruz kalmasını önlemek için dikkatlice çıkarılmalı, sızdırmaz bir plastik polietilen torbaya yerleştirilmeli ve yerel gerekliliklere uygun olarak atılmalıdır.Eller daha sonra su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Hamile olan veya hamile olabileceğindenşüphelenen kadınlar, blisteri veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik ”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş

Gebze OSB2 Mah. 1700. Sk. No: 1703/2

Çayırova/KOCAELİ

Tel: 0850 250 66 56

e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2022/325

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.06.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 78 / 78