Lenatu 25 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçen yeni üvenlilik bilisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LENATU 25 m sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir kapsül,

Etkin madde:

Lenalidomid 25 m

Yardımcı madde(ler):

Susuz laktoz (sığır sütünden elde edilir) 200 m

Kroskarmelloz sodyum 12 m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Beyaz toz içeren opak beyaz kapaklı, opak beyaz övdeli size no:0 sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

LENATU, otolo kök hücre transplantasyonu uyulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontrendikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 m/ün dozunda ve 2yıl süreyle idame tedavisinde endikedir.

LENATU, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uyun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomluyetişkin hastalarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

LENATU, 65 yaş üzeri olup, kök hücre transplantasyonuna uyun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

LENATU, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavirejimleri hariç) yeterli doz ve sürede ( &t;2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multiplmiyelom

Sayfa 1 / 77

2. Kök hücre nakli sonrası dirençli veya nüks eden multipl miyelom.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

LENATU, tek başına veya başka sitoenetik anomalilerle birlikte 5q delesyonu saptanan IPSS'ye öre düşük veya orta-1 riskli, transfüzyona bağımlı anemisi bulunan miyelodisplastiksendromlu hastaların tedavisinde endikedir.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

LENATU, daha önceden bortezomib veya bortezomib içeren kombinasyonlarla tedavisi başarısız olan nüks veya dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

Foliküler lenfoma

LENATU, rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde, önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı (Derece 1 - 3a) yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

4.2 Pozoloji ve uyulama şekliPozoloji/uyulama sıklığı ve süresi:

LENATU tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uyulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

• Doz klinik ve laboratuvar bulularına öre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4),

• Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen

3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyiyönetmek için doz ayarlamaları önerilmektedir,

• Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını öz önündebulundurulmalıdır,

• Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre eçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer birdozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla ecikmişse, hasta bu dozu almamalı;fakat bir sonraki dozu ertesi ün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

• Otolo kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uyun olmayan hastalarda hastalık proresyonuna kadar deksametazon ile LENATU kombinasyonu

Eğer MNS <1 x 10⁹ /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹ /L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

• LENATU için önerilen başlanıç dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlananünlük siklusların 1 ila 21. ünlerinde, ünde bir defa, oral yolla uyulanan 25 m'dır.Önerilen düşük doz deksametazon, tekrarlanan 28 ünlük siklusların 1, 8, 15 ve 22.ünlerinde, ünde bir defa oral yolla uyulanan 40 m'dır. Hastalar, hastalık

Bele Do

Sayfa 2 / 77

proresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

• Doz azaltma basamakları:

LENATUa Deksametazona Başlanıç dozu 25 m 40 m Doz düzeyi-1 20 m 20 m Doz düzeyi-2 15 m 12 m Doz düzeyi-3 10 m 8 m Doz düzeyi-4 5 m 4 m Doz düzeyi-5 2,5 m veya ün aşırı 5 m Geçerli değil

a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye ilk düştüğünde Tedavi siklusunun eri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulur^ &t;50 x 109/L'ye döner ise LENATU tedavisine ünde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1, -2, -3, -4 veya -5).Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir dönünün &t;15. ününde ortaya çıkarsa, lenalidomid dozajı, mevcut 28 ünlük dönünün en azından eri kalanı için kesintiye uğrayacaktır.

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia <0,5 x 109/L'ye ilk düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir &t;1 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni özlemlenen tek toksisite olduğunda LENATU tedavisine ünde bir defa ilk başlanıç dozundan tekrar başlanır. &t;0,5 x 109 /L'ye döner ise ve diğer toksisitelerin özlenmesi halinde LENATU tedavisine ünde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -1). Doz düzeyi -5'inaltında doz alınmaz. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. &t;0,5 x 109/L'ye döner ise LENATU tedavisine ünde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrarbaşlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Dozdüzeyi -5'in altında doz alınmaz.

a Eğer herhani bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına öre ranülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur. Bu bele Bele Do

Sayfa 3 / 77

Hematolojik toksisite için LENATU dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlanıcında MNS&t;1,5 x 10⁹ /L ve trombosit sayısı &t; 100 x 10⁹ /L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde(başlanıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

• Kök hücre nakline uyun olmayan hastalarda LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık proresyonuna kadar deksametazon ile LENATUkombinasyonu

Başlanıç tedavisi: LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 10⁹ /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹ /L iseLENATU, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlanıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 ünlük siklusun 1 ve 14. ünler arası ünde bir defa ağızdan 25 m LENATU'dur.Bortezomib (1,3 m/m² ) her 21 ünün 1, 4, 8, ve 11. ünlerinde haftada iki kere olmak üzeresubkutan olarak uyulanır. LENATU ile kombinasyon halinde uyulanan tıbbi ürünlerindozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilili ilave bili için Bölüm 5.1 ve ilili tıbbiürünlerin Kısa Ürün Bilileri'ne bakınız.

Sekiz 21 ünlük tedavi siklusu (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: LENATU'nun deksametazon ile hastalık proresyonuna kadar

kombinasyon halinde kullanımı.

LENATU dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 ünlük siklusların 1 ila 21. ünlerinde, ünde bir defa, oral yolla uyulanan 25 m'dır. Tedavi hastalıkproresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları:

LENATUa Başlanıç dozu 25 m Doz düzeyi-1 20 m Doz düzeyi-2 15 m Doz düzeyi-3 10 m Doz düzeyi-4 5 m Doz düzeyi-5 2,5 m veya ün aşırı 5 m

aDoz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Sayfa 4 / 77

• Otolo kök hücre transplantasyonu (OKHT) eçiren hastalarda LENATU idamesi LENATU ile idame, proresyon bulusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterlihematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹ /L ise LENATU başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU için önerilen başlanıç dozu, hastalık proresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak ünde bir kez oral yolla uyulanan 10 m'dır (tekrarlanan 28 ünlük siklusların 1 ila28. ünlerinde).

• Doz azaltma basamakları:

Başlanıç dozu (10 m) Doz düzeyi-1 5 m Doz düzeyi-2 5 m (28 ünde bir 1 ila 21. ünler) Doz düzeyi-3 Geçerli değil 5 m'ın altında Doz alınmaz (28 ünde bir 1- 21.ünler)

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli < 30 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. &t; 30 x 109 /L'ye döner ise LENATU'ya ünde bir kez doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109 /L altına her bir düşüşte Iı ulama Kodu. 1ZW56ZW56Z1A\Z1A\ZiI LENATU tedavisine ara verilir. bele ıı\XaklUaklUYııUy-Bele Takıp Adıesi.lıllns.//www.luıkıye.ov.lı/salık-ülck-ebys—

Sayfa 5 / 77

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia < 0,5 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. &t; 0,5 x 109 /L'ye döner ise LENATU'ya ünde bir kez Doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır. Takip eden 0,5 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ara verilir. &t; 0,5 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine ünde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

a Eğer herhani bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına öre ranülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS < 1 x 10⁹ /L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹ /L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 10⁹ /L iseLENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU için önerilen başlanıç dozu, tekrarlanan 28 ünlük siklusların 1 ila 21. ünlerinde, ünde bir defa, oral yolla uyulanan 25 m'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4siklusu için 28 ünlük her bir siklusun 1- ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. ünlerinde ünde bir defaoral yolla uyulanan 40 m ve ardından her 28 ünde bir 1 ila 4. ünlerinde, ünde bir defa,oral yolla uyulanan 40 m'dır.

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu öz önünde bulundurarak, deksametazonun hani dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

• Doz azaltma basamakları:

Başlanıç dozu 25 m Doz düzeyi-1 15 m Doz düzeyi-2 10 m Doz düzeyi-3 5 m

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli LENATU tedavisine ara verilir. < 30 x 109 /L'ye ilk düştüğünde LENATU tedavisine bir sonraki daha düşük &t; 30 x 109 /L'ye döner ise doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1) Takip eden < 30 x 109 /L altına her bir r Bu Dele. LENATU tedavisine ara verilir. mzane imzalanmıştır. düşüşte Bele Takip Adresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Sayfa 6 / 77

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia < 0,5 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. &t; 0,5 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni özlemlenen tek toksisite olduğunda LENATU tedavisine ünde bir defa başlanıç dozundan tekrar başlanır. &t;0,5 x 109 /L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojiktoksisitelerin özlenmesi halinde LENATU tedavisine ünde bir defa Doz düzeyi-1'den tekrar başlanır. LENATU tedavisine ara verilir. Takip eden 0,5 x 109 /L altına her bir düşüşte LENATU tedavisine ünde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar &t; 0,5 x 109 /L'ye döner ise başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 m' ın altında doz alınmaz.

a Eğer herhani bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına öre ranülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı < 0.5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 10⁹/L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU'nun önerilen başlanıç dozu, tekrarlanan 28 ünlük sikluslar 1-21. ünlerinde, ünde bir defa, oral yolla uyulanan 10 m'dır.

• Doz azaltma basamakları:

Başlanıç Dozu Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 10 m Doz düzeyi-1 Her 28 ünlük siklusun 1-28. ünlerinde: ünde 1 defa 5 m Doz düzeyi-2 Her 28 ünlük siklusun 1-28. ünlerinde: ünde 1 defa 2,5 m veya ün aşırı 5 m Doz düzeyi-3 Her 28 ünlük siklusun 1-28. ünlerinde: ün aşırı 2,5 m veya haftada iki defa 5 m

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli 9 <1 25 xoiu0 Z'L5yedüşefxİse&t; LENATUP tedeaVisıisneoaratlVerİlİrv. 0

Sayfa 7 / 77

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şekli < 0,5 x 109 /L'ye düşer ise LENATU tedavisine ara verilir. &t; 0,5 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

LENATU'nun bırakılması

Tedaviye başladıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon ereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile österilen en az minör eritroid yanıt alınamazsa ya da transfüzyon uyulanmayanhastalarda, hemolobinde 1 /dL artış olmazsa LENATU tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli Lenfoma Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlanıç dozu, tekrarlanan 28 ünlük siklusların 1-21. ünlerinde ünde bir defa oral yolla uyulanan 25 m'dır.

• Doz azaltma basamakları:

Başlanıç Dozu Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 25 m Doz düzeyi-1 Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 20 m Doz düzeyi-2 Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 15 m Doz düzeyi-3 Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 10 m Doz düzeyi-4 Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 5 m Doz düzeyi-5 Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 2,5 m veya Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ün aşırı 5 m

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli < 50 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 ünde bir TKS takibi yapılır. &t; 60 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 50 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte Bu bele LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 ünde bir TKS takibi yapılır. mza ile imzalanmıştır.

Bele Do Sayfa 8 / 77

Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şekli En az 7 ün boyunca <1 x 109 /L'ye düştüğünde VEYA &t;38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 ünde bir TKS takibi yapılır. VEYA <0,5 x 109/L'ye düştüğünde &t;1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). En az 7 ün boyunca 1 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya &t;38,5°C'lik ateşile ilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. veya <0,5 x 109/L'ye düştüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU &t;1 x 109 /L'ye döndüğünde tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliğini infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise, lenalidomid tedavisi

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlanıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 ünlük dönülerin 1 ila 21. ünlerinde ünde bir kez oral yolla uyulanan 20 m'dır. Rituksimab'ın önerilenbaşlanıç dozu 1. dönüde (1., 8., 15. ve 22. ünler) ve 2. ila 5. dönülerde her 28 ünlükdönünün 1. ününde her hafta intravenöz (IV) olarak 375 m / m²'dir.

• Doz azaltma basamakları:

Başlanıç Dozu Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 20 m Doz düzeyi-1 Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 15 m Doz düzeyi-2 Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 10 m Doz düzeyi-3 Her 28 ünlük siklusun 1-21. ünlerinde: ünde 1 defa 5 m

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilili ürünün Kısa Ürün Bilisi (KUB) ne bakın. Bu bele Bele Do

Sayfa 9 / 77

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli < 50 x 109 /L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 ünde bir TKS takibi yapılır. &t; 50 x 109 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 50 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte &t; 50 x 109 /L'ye döner ise LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 ünde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3).Doz düzeyi -3 'ün altına düşürülemez.

Mutlak nötrofil sayısı (ANC) - nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia En az 7 ün boyunca <1 x 109 /L'ye düştüğünde VEYA &t;38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğündeVEYA <0,5 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 ünde bir TKS takibi yapılır. &t;1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). En az 7 ün boyunca 1 x 109 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya &t;38,5°C'lik ateşile ilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğünde LENATU tedavisine ara verilir. veya <0,5 x 109/L'ye düştüğünde &t;1 x 109 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3).Doz düzeyi -3 'ün altına düşürülemez.

a Hekimin takdirine bağlı olarak, herhani bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise, G-CSF ekleyin.

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya_foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara öre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süreboyunca iyice hidrate edilmelidir(oral yoldan). TLS elişip elişmediğini takip etmek adına

Bu bele

Bele Do

Sayfa 10 / 77

hastalara ilk dönü sırasında haftalık olarak düzenli ve ilaveten erekli örüldükçe kanda biyokimya paneli tetkiki yapılmalıdır.

Laboratuar TLS'si veya 1.derece klinik TLS'si olan hastalarda LENATU dozu korunarak veya hekimin kararıyla 1 basamak doz düşürülerek tedaviye devam edilebilir. Elektrolitanormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakımstandardına öre uyun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaztedavisi erekebilir. Hastanın hastaneye yatırılması hekimin takdirine bağlı olacaktır.

2 ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda, LENATU'ya ara verin ve haftalık veya klinik olarak erekli olduğu sıklıkta kanda biyokimya paneli çalışın.. Elektrolit anormallikleridüzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına öreuyun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış doktorun takdirinebağlı olacaktır. TLS Derece 0'a eri döndüğünde, lenalidomidi doktorun takdirine öre birsonraki daha düşük dozda yeniden başlatın (bkz. Bölüm 4.4).

• Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda LENATU tedavisine devamedilebilir. 3. veya 4. derece TAR'li hastalarda, TAR <1. dereceye dönene kadar LENATU iletedavi durdurulur; hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uyun şekildesemptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına öre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki dahadüşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü eliştiğinde LENATU tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, 4. derece döküntü,eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksikepidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaçReaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda LENATU tedavisi durdurulmalı ve bureaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uyulama şekli:

LENATU kapsül, her ünün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, ıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 11 / 77

Özel popülasyonlara ilişkin ek bililer:

Böbrek yetmezliği:

LENATU esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bunedenle, bu hasta rubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takipedilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu veya miyelodisplastik sendromu veya mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması erekli değildir.Aşağıda yer alan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (KI

KRKR

< 30 mL/dakika, diyalizerektiren) ile Faz 3 klinik deneyimler mevcut değildir.

Multipl Miyelom

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30< K1 KR < 50 mL/dakika) Günde bir defa 10 m* Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KI KR < 30 mL/dakika, diyalizerektirmeyen) Günde bir defa 7,5 m veya Gün aşırı 15 m Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KI KR < 30 mL/dakika, diyaliz erektiren) Günde bir defa 5 m. Diyaliz ünlerinde doz, diyalizden sonra uyulanmalıdır.

*Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz ünde bir defa 15 m'a yükseltilebilir.

Miyelodisplastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < K1 KR < 50 mL/dakika) Başlanıç dozu Günde bir defa 5 m (tekrarlanan 28 ünlüksiklusların 1.-21. ünlerinde) Doz düzeyi -1* Günde bir defa 2,5 m veya ün aşırı bir defa 5 m(tekrarlanan 28 ünlüksiklusların 1.-28. ünlerinde) Doz düzeyi -2* Gün aşırı 2,5 m veya haftada iki defa 5 m (tekrarlanan 28ünlük siklusların 1.-28.ünlerinde)

Bu bele Bele Do

Sayfa 12 / 77

Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KI KR <30 mL/dakika, diyalizerektirmeyen) Başlanıç dozu Günde bir defa 2,5 m veya ün aşırı 5 m (tekrarlanan 28ünlük siklusların 1.-21.ünlerinde) Doz düzeyi -1* Gün aşırı 2,5 m veya haftada iki defa 5 m (tekrarlanan 28ünlük siklusların 1.-28.ünlerinde) Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 2,5 m veya haftada bir defa 5 m(tekrarlanan 28 ünlüksiklusların 1.-28. ünlerinde) Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KI KR < 30 mL/dakika, diyaliz erektiren) Diyaliz ünlerinde doz, diyalizden sonra uyulanmalıdır. Başlanıç dozu Günde bir defa 2,5 m veya ün aşırı 5 m (tekrarlanan 28ünlük siklusların 1.-21.ünlerinde) Doz düzeyi -1* Gün aşırı 2,5 m veya haftada iki defa 5 m (tekrarlanan 28ünlük siklusların 1.-28.ünlerinde) Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 2,5 m veya haftada bir defa 5 m(tekrarlanan 28 ünlüksiklusların 1.-28. ünlerinde) * Yukarıda tanımlandığı üzere LENATU ile ilişkili olduğu c lüşünülen 3. veya 4. derece

nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 ünlük siklusların 1 ila 21. ünlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR < 50 mL/dakika) Günde bir defa 10 m* Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz erektirmeyen) Günde bir defa 7,5 m veya Gün aşırı 15 m Son Evre Böbrek Hastalığı KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz erektiren) Günde bir defa 5 m. Diyaliz ünlerinde doz, diyalizden sonra uyulanmalıdır.

* Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz ünde bir defa 15 m'a yükseltilebilir.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 13 / 77

Foliküler Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 ünlük siklusların 1 ila 21. ünlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR < 60 mL/dakika) Günde bir defa 10 m1,2 Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz erektirmeyen) Uyun veri yok3 Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) KI KR < 30 mL/dakika (diyaliz erektiren) Uyun veri yok3

1 Hasta tedaviyi tolere ettiyse, doz 2 dönüden sonra ünde bir kez 15 m'a yükseltilebilir.

² Başlanıç dozu 10 m olan hastalar için, 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeniveya diğer 3 veya 4. Derece yönetmek için doz azaltılması durumunda. Lenalidomid ileilişkili olduğuna karar verilen toksisite, iki ünde bir 5 m'ın veya ünde bir kez 2,5 m'ınaltında doz uyulamayın.

³ Şiddetli böbrek yetmezliği veya ESRD'si olan hastalar çalışmadan çıkarıldı.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, LENATU tedavisine başlandıktan sonraki LENATU doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarakyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

LENATU karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhani bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

LENATU üvenlilik kayıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve erenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Multipl Miyelom

LENATU klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda kullanılmıştır (bakınız Bölüm 5.1).

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlanıç dozu, tekrarlanan 28 ünlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. ünlerinde, ünde bir defa oral yolla uyulanan 20 m'dır.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 14 / 77

Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

Lenalidomid kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında enç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yanetkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavikesilmesi daha yüksek orandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon rupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha ençhastalar arasında üvenlilik ve etkililikte enel bir farklılık özlenmemektedir; bununlabirlikte yaşlı kişilerin daha yatkın olduğu öz ardı edilmemelidir.

Miyelodisplastik Sendrom

LENATU, klinik çalışmalarda 95 yaşına kadar olan miyelodisplastik sendromlu hastalarda kullanılmıştır. (bkz Bölüm 5.1)

LENATU ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha enç hastalar arasında üvenlilik ve etkililikte enel bir farklılık özlenmemiştir.

Mantle Hücreli Lenfoma

LENATU klinik çalışmalarda 88 yaşına kadar olan mantle hücreli lenfomalı hastalarda kullanılmıştır (bkz Bölüm 5.1).

LENATU ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için, 65 yaş altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üstü hastalarda üvenlilik ve etkililik açısından enel birfarklılık özlenmemiştir.

Foliküler lenfoma

Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için, advers olayların enel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş veüstü hastalarda benzerdir. İki yaş rubu arasında etkililik açısından enel bir farközlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhani birine karşı aşırı duyarlılık (bkz.Bölüm 6.1),

• Gebe kadınlar,

• Gebelik Önleme Proramı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar (bkz Bölüm 4.4 ve 4.6),

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 15 / 77

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer ebelik sırasında alınırsa, lenalidomidininsanlarda teratojenik bir etki östermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını österen üvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Proramı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş &t; 50 ve doğal olarak &t; l yıl amenore durumunda, (Kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.)

• Uzman bir jinekolo tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpino-ooferektomi veya histerektomi,

• XY enotipi, Turner sendromu, uterus aenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarakuyulanması erektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve ebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının erekliliği konusunda bili verilmesi ve bunu anlaması,

• Neatif bir ebelik testini takiben, kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmezhastanın tedaviye başlaması erektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir ebelik testi yapılmasıereğini anlaması ve kabul etmesi,

• Lenalidomid kullanımı ile ilili tehlikeleri ve erekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı önüllülerde, ilaçkesildikten 3 ün sonra insan semeninde tespit edilemediğini östermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Bu bele

Bele Do

Sayfa 16 / 77

Önlem olarak ve böbrek yetmezliği ibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşullarısağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye irmesi durumundabeklenen teratojenik riski anlamalı,

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 ünsüreyle ebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye irmesi durumunda prezervatif kullanması(erkek vazektomi eçirmiş olsa dahi) erektiğini anlamalı,

• Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süresonra eğer eşi ebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi erektiğini veeşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimlibir hekime başvurması erektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Proramı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesinesahip olduğundan ve bu koşullara uyun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, lenalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza araverildiğinde bile; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her aytaahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili biryöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uyun şekilde eğitimalmış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uyun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant,

• Levonorestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiproesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki neatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece proesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desoestrel).

LENATU ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere LENATU monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantlehücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oralkontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oralkontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine eçmelidir. Venöztromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyuncasürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir

^(bkz. ^{Bölüm 4}.⁵⁾. Bu bele

Bele Do

Sayfa 17 / 77

İmplantlar ve levonorestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profılaktikantibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle enellikleönerilmez.

Gebelik testi

Yerel uyulamaya öre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mlU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş ebelik testleri aşağıda belirtildiği şekildeuyulanmalıdır. Bu ereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağınıtaahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak ebelik testi,reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi aynı ün içinde olmalıdır. Çocuk doğurmapotansiyelinde olan kadınlara LENATU temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 üniçinde erçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış ebelik testi, LENATU reçetelendiği konsültasyon sırasında uyulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyiyazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 ün içinde uyulanmalıdır. Bu test, hastaLENATU ile tedaviye başladığında ebelik olmadığını östermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış ebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Buebelik testleri ilacın reçetelendiği ün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 üniçinde uyulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri erektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda üvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesierektiği konusunda bililendirilmelidir.

Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden en az 7 ün sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler iymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik ÖnlemeProramı'nda belirtilen sıkı ebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastalarıbililendirmelidir ve hastalara uyun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkedeuyulanan hasta kartı sistemine öre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal SağlıkOtoritesi ile işbirliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uyulamaya koyulmuştur. Bukontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer birmateryalin kullanımını içermektedir. Tercihen ebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtımişlemleri aynı ün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınadağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 ün içinde ve tıbbi özetim altında yapılanneatif sonuç veren bir ebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar için reçeteler maksimum 4 hafta tedavi ve diğer tüm hastalar için reçetelermaksimum 12 haftalık tedavi süresince olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri Miyokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde LENATU alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen riskfaktörleri olan hastalar önceden eçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek daha yüksek riskliolabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. Siara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir.Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda dahaaz örülür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olanmultipl miyelom hastalarına öre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ventrombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riskiile ilişkilidir ve lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az örülür.Lenalidomid kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi iletedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden eçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerinien aza indirmek üzere ereken yapılmalıdır (örn. siara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi).

Sayfa 19 / 77

tedavisi ibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 /dL üzerindekihemolobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, öğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik ibisemptomların elişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilavetrombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir.Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonraantitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoaülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikoülasyon tedavisi ile stabil hale eldiğinde vetromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi riskyarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomidtedavisi sırasında antikoaülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalaraltta yatan kardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlanıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kezsitopenileri izlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı,hemolobin ve hematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfomahastalarında, takip proramı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusunbaşlanıcında olmalıdır. Dozda azaltma erekebilir (bkz. Bölüm 4.2). Foliküler lenfomada,izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 ün) için haftalık olarak, 2 ila 4. kürler sırasında 2haftada bir ve daha sonra her dönünün başlanıcında olmalıdır. Dozun kesilmesi ve / veyadozun azaltılması erekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanamabelirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

LENATU'nun diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uyulanmasında dikkatli olunmalıdır.

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolo kök hücre transplantasyonu (OKHT) eçiren hastalarda lenalidomid idamesi

Sayfa 20 / 77

olayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olayları tanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisiperiyodundaki olaylardır.

Genel olarak OKHT eçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında%26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4karşısında %0,7) lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında,4. derece nötropeni daha yüksek bir sıklıkla özlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan velenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'tehastaların %2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril(ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kollarıarasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktansonra CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005- 02'de %0,3 karşısında %0).Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozuazaltmak erekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolo kök hücre transplantasyonu eçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında,plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek birsıklıkla özlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktansonra %17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13 karşısında %2,9). Hastalara vehekimlere peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özelliklekanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri vesemptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajikhastalıklar).

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uyun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna öre daha düşük sıklıktaörülmüştür (% 2,7'ye karşı % 5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzersıklıkta rapor edilmiştir (%0,0'a karşı % 0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleritavsiye edilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı erekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

3. veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna öre daha yüksek sıklıkta özlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolo kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uyun olmayan hastalarda hastalık proresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomidkombinasyonu

Sayfa 21 / 77

haftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5, bkz. Bölüm 4.8). 4. derece nötropenik ateş epizotlarınınkarşılaştırma koluyla tutarlıolduğuörülmüştür

(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uyulanan hastalarda %0,6, bkz. Bölüm 4.8).

3. veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta özlenmiştir (sırasıyla %11,1'e karşı %8,1).

• Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarındadahayüksek4. derece nötropeniinsidansıylailişkilidir

(plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki

%

0,6'ya kıyasla

lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1; bakınız Bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak özlemlenmiştir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda% 0,6; bakınız Bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedaviedilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve % 1,4; bkz. Bölüm 4.8).

• Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uyulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeniinsidansıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

• Mantle hücreli lenfoma

MHL hastalarında lenalidomid tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz.Bölüm 4.8).

Foliküler lenfoma

Folliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo / rituksimab kolundaki hastalara kıyasla daha yüksek bir 3. veya 4. derece nötropeni insidansıile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3 veya 4. derece trombositopeni, lenalidomid / rituksimabkolunda daha yayın olarak özlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm oluları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlanıçta vedevamlı olarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Bele Do Kodu: 1Z\V56ZW56Z1 AxZl AxZmxXaKİUaklUYnUy Bele Takip Adresımttps://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Sayfa 22 / 77

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomid'in deksametazon ya da melfalan ve prednizolon ile kombine tedavisi ya da lenalidomid'in monoterapisi ya da uzun sürelilenalidomid kullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhani bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutanolarak uyulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bili için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'nebakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana elebilir. Lenalidomid ile tedavi edilen kronik lenfositik lösemi(KLL) hastalarında yayın olarak ve lenfoma hastalarında yayın olmayan şekilde TLS vetümör alevlenme reaksiyonu (TAR) özlenmiştir. Lenalidomid ile tedavi sırasında ölümcülTLS vakaları bildirilmiştir. TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümöryükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda LENATU'ya başlanırken dikkatli olunmalıdır. Buhastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uyuntedbirler alınmalıdır. Lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında TLS seyrekolarak bildirilirken, lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında TLSbildirilmemiştir.

• Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Pronostik İndeks'i (MIPI) yüksek olan ya da başlanıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı &t;7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümöralevlenme reaksiyonu hastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 çalışmasında 1. derece ve2. derece TAR elişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler,nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedaviedilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinikdeğerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

• Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli izleme ve değerlendirme tavsiye edilir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. Derece 1 ve 2 TAR yaşayan hastalar, TAR semptomlarınınyönetimi için kortikosteroidler, NSAİİ'ler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir.TAR için terapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesindensonra verilmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli izleme ve değerlendirme önerilir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği ibi ilk dönü veya daha uzun süre boyunca haftalık biyokimya paneli çalışılmasına ek olarak iyihidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü • Mantle hücreli lenfoma

Bu bele

Bele Do

Sayfa 23 / 77

Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

Erken ölüm

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde enel olarak belirin bir artış meydana elmiştir. Başlanıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana elmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Advers olaylar

MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, bu sayı kontrol kolunda 1/28'dir (%4).Lenalidomid kolunda 1. tedavi siklusu esnasında yüksek tümör yükü bulunan hastalarıntedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64).

Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR için dozayarlamalarıyla ilili olarak bölüm 4.2'ye bakınız. Yüksek tümör yükü, çapı &t;5 cm olan en azbir lezyon ya da &t;3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli cilt reaksiyonları

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve SJS, TEN ve DRESS ibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonların belirti ve semptomları konusunda reçeteyi yazanhekimler tarafından bililendirilmeli ve kendilerinde bu semptomlar elişirse derhal tıbbiyardım almaları erektiği söylenmelidir. Lenalidomid anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon,eksfolyatif veya büllöz döküntü elişmesi durumunda veya SJS, TEN veya DRESS'tenşüphelenildiği durumlarda kesilmeli ve bu reaksiyonlar için kesildikten sonra tedaviye devamedilmemelidir. Lenalidomidin durdurulması veya kesilmesi, şiddetine bağlı olarak diğer derireaksiyonu formları için düşünülmelidir. Literatürde lenalidomid ile talidomid arasında olasıbir çapraz reaksiyon bildirildiğinden, daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjikreaksiyon yaşayan hastalar yakından izlenmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetlidöküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid almamalıdır.

İkincil Primer Maliniteler

Daha önce tedavi örmüş lenalidomid/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikincil primer malinitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına1,38) bir artış (100 hasta/yılı başına 3,98) özlenmiştir. İnvaziv olmayan ikincil primermaliniteler bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvazivikincil primer malinitelerin çoğu solid tümör malinitelerdir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, proresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ile^kombinasy^{on halinde lena}l^{idomid k}ııll^anan h^astalarda b^ematol°j^{ik ikincil} pri^{mer malinite}

Bele Do

Sayfa 24 / 77

(Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halinde melfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış özlenmiştir.

Proresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikincil primer malinite insidans oranı (100 hasta/yılı başına0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79)kıyasla artmamıştır.

Proresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikincil primer malinite insidansoranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına1,19) kıyasla 1,3 kat artış özlenmiştir.

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikincil primer malinite insidans oranı 100 kişi başına 0 - 0,16 vesolid tümör ikincil primer malinite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 - 1,04'tür.

Lenalidomid ile ilişkili sekonder primer malinitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüztam anlamıyla karakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda lenalidomid düşünülürkenve kullanılırken bu durum akılda bulundurulmalıdır.

En öze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maliniteleri (Hodkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malinitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31,plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolo kök hücre tedavisi [OKHT]sonrasında lenalidomide maruz kalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHTsonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 0,6) şeklindeolmuştur. Solid tümör ikincil primer malinitelerin insidansı lenalidomid kolları için 100hasta/yılı başına 1,36 ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05 bulunmuştur (OKHTsonrasında lenalidomide maruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 ve OKHTsonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,6).

Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce ikincil primer malinite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramalarıkullanarak, hastaları ikincil primer malinite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmelive tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut miyeloid lösemiye proresyon • Karyotip

Kompleks sitoenetik dahil başlanıç değişkenleri, transfüzyona ereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye proresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile erçekleştirilen iki klinikçalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitoenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahminiAML'ye proresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliğiolan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye proresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitoenetikanomalisi bulunan hastalardaki %17,3'e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 25 / 77

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitoenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

• TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek proresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendrom hastalarında erçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının(MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye proresyon oranı, IHC-p53 pozitif(TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasaldeğerlendirmesi kullanılarak üçlü nükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27.5ve IHC-p53 neatif hastalarda %3.6 bulunmuştur (p=0.0038) (bkz. Bölüm 4.8).

Mantle hücreli lenfomada diğer malinitelere proresyon

Mantle hücreli lenfomada; AML, B-hücre maliniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) muhtemel risklerdir.

Foliküler lenfomada ikinci birincil maliniteler

Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps / refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda ikincil primer malinite riskindeartış özlenmemiştir. Hematolojik AML ikincil primer malinitesi, lenalidomid / rituksimabkolunda 100 kişi-yılı başına 0,29'da örülürken, plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 0,29 olarak örülmüştür. Lenalidomid / rituksimab kolunda hematolojik artı katıtümör ikincil primer malinite lerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı,medyan takip süresiyle plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi yılı başına 1,17'yekıyasla, 100 kişi-yılı başına 0,87 idi. 30,59 ay (0,6 ile 50,9 ay aralığında).

Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Doktorlar, ikincil primer malinite lerin elişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid ile tedavi düşünülürken hem lenalidomidin potansiyel yararı hem de ikincil primer malinite riskiöz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer Bozuklukları

Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit,kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetlihepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcutviral karaciğer hastalığı, başlanıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerletedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yayın olarak bildirilmiştir ve enellikle asemptomatik olup, doz uyulamasına ara verilmesi ile eri dönüşümlüdür. Parametreler, başlanıçdeğerlerine eri döndüğünde daha düşük doz ile tedavi düşünülebilir.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 26 / 77

Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini enellemek amacıyla böbrekyetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikleeşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid,karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takipedilmesi önerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar eliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uyun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarındakullanılan lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon,Talidomid)'ye öre ve OKHT eçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarındalenalidomid idamesinde plaseboya öre daha yüksek bir enfeksiyon oranı özlenmiştir.Nötropeni bağlamında derece &t; 3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydanaelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir.Tüm hastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardımalmaları söylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanaksağlanır.

Viral Reaktivasyon

Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin eçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini erektirecek şekilde uyun antiviral tedaviihtiyacı duyulan yayın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ilesonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidinkesilmesine neden olan ve uyun antiviral tedavi erektiren akut karaciğer yetmezliğineilerlemiştir. Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespitedilmelidir. HBV enfeksiyonu test sonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisindeuzmanlığı olan bir hekime danışılması önerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsA neatifolan hastalar da dahil olmak üzere önceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda lenalidomidkullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonununbelirti ve buluları açısından yakından izlenmelidir.

Proresif multifokal lökoensefalopati

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere proresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaçyıl sonra bildirilmiştir. Vakalar enellikle eşlik eden deksametazon veya diğerimmünosupresif kemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlardüzenli aralıklarla hastaları izlemek ve yeni veya kö

Sayfa 27 / 77

davranışsal belirtileri veya buluları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların, eşlerini veya bakıcılarını tedavi hakkında bililendirmeleri tavsiyeedilmelidir, çünkü hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML'nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans örüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNAanalizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Neatif bir JCV PCR, PML'Yİdışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme erektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

• Yeni tanı almış multipl miyelom hastaları

Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS &t;2 veya KL

KRKR

< 60 mL/dak değerleri dikkatealınarak, lenalidomid kombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatledeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Katarakt

Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıktabildirilmiştir. Görme kabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa, kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

Laktoz intoleransı

LENATU kapsüller susuz laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal alaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da lukoz-alaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları erekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi ibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarındadikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro

çalışmada lenalidomid, testedilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2Cl9 ve CYP3A4/5'iindüklememiştir. Bu nedenle, lenalidomidin tek başına uyulandığı durumlarda, hormonalkontraseptifler dahil olmak üzere ilaçların etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyonbeklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4

Bele Do

Sayfa 28 / 77

indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliğiönlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 m dozda lenalidomidin tek doz (25 m) varfarin ile birlikte uyulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhani bir etkisiolmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) biretkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzimindükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarinkonsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Dioksin

Günde bir kez lenalidomid 10 m-ile birlikte uyulanması, dioksinin (0,5 m, tek doz) plazma konsantrasyonunu

%

90 GA (üven aralığı) ile % 14 [% 0,52 - % 28,2]. Etkinin klinikkullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olupolmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında dioksinkonsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uyulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip erekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (ünde bir kez 40 m) eşzamanlı uyulanmasının, lenalidomidin (ünde bir kez 25 m) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdananlamlı bir etkisi olmamıştır.

P-likoprotein (P-p) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid,

in vitro

bir P-p substratıdır; fakat bir P-p inhibitörü değildir. Sağlıklı önüllülerde, üçlü P-p inhibitörü olan kinidinin (600 m, ünde iki defa) çoklu dozlarınınya da orta derecede P-p inhibitörü/substratı olan temsirolimusunun (25 m) lenalidomid (25m) ile eş zamanlı uyulanması lenadomidin farmokinetiğinde klinik açıdan anlamlı biretkiye neden olmamaktadır. Lenalidomidin eş zamanlı uyulanması lenalidomidin,temsirolimusun farmakokinetiğini değiştirmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bililer

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kateorisi X'tir.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 29 / 77

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını österen üvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Proramı (bkz. Bölüm 4.4)kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uyulamakzorundadır. Eğer lenalidomidle tedavi ören kadınlarda ebelik oluşursa, tedavi durdurulmalıve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde ebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Lenalidomid tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı önüllülerde ilaç kesildikten 3 ün sonra insan semeninde tespitedilememektedir (bakınız Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği ibi eliminasyonsüresinin uzun olduğu özel popülasyonlar öz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tümerkek hastalar, eşlerinin ebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhani birdoğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesisırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomid ebelik döneminde uyulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına açtığından şüphelenilmektedir.

LENATU ebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki östermesibeklenir ve lenalidomid ebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

500 m/k'a (vücut yüzey alanına öre 25 m ve 10 m insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasıfertilite ve parenteral toksisite üzerinde herhani bir advers etkiye neden olmamıştır.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 30 / 77

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi,vertio ve bulanık örme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkatedilmesi önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT eçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uyulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilenolayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisibaşladıktan sonra meydana elen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilensıklıkların, idame tedavisi sırasında erçekte özlenenden aslında daha yüksek olabileceğinidüşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisiperiyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık özlenen ciddi advers reaksiyonlar (&t;%5) şunlardır:

• Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık özlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8),kas spazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni(%23,5), astroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık özlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]),trombositopeni (%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25]), üstsolunum yolu enfeksiyonu (%26,8 [%26,8]), yorunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8[% 18,8]) ve anemi (%21,0 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uyun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna öre lenalidomid -bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık örülen ciddi advers reaksiyon (&t;5%):

• Hipotansiyon (% 6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (% 5)

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna öre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık örülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorunluk (73,7%), periferiknöropati (71,8%), trombositopeni (57,6%), kabızlık (56,1%), hipokalsemi (50%).

Bu bele

Bele Do

Sayfa 31 / 77

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uyun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık örülen ciddi advers reaksiyonlar(&t;5%):

• Pnömoni (%9,8)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil)(% 6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık örülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştahazalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom

İki adet Faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazonkombinasyonu uyulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa öre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık özlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bkz. Bölüm 4.4),

• 4. derece nötropeni (bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık özlenen adversreaksiyonlar, yorunluk (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kaskrampı (%33,4), anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

Miyelodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin enel üvenlilik profili, bir Faz H 2 çalışma ve bir Faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verileredayanmaktadır (bakınız Bölüm 5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamınalenalidomid tedavisi uyulanmıştır. Faz 3 çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69hastaya 5 m lenalidomid, 69 hastaya 10 m lenalidomid ve 67 hastaya plasebouyulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi östermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bkz. Bölüm 4.4)

• 3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bkz.Bölüm 4.4).

Bu bele

Bele Do

Sayfa 32 / 77

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid ruplarında en sık özlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6),bulantı (%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorunluk (% 18,1) ve kas spazmlarıydı(%16,7).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin enel üvenlilik profili, randomize, kontrollü bir Faz 2 çalışma olan MHL-002'deki 254 hastadan elde edilen verileredayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Buna ek olarak, destekleyici çalışma MHL-001'den eldeedilen advers reaksiyonlar da Tablo 3'e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık özlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Nötropeni (%3,6)

• Pulmoner embolizm (%3,6)

• Diyare (%3,6)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana elmiş en sık özlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7),diyare (%22,8), yorunluk (%21), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deridöküntüsüdür (alerjik dermatit dahil) (%16,2).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde enel olarak belirin bir artış meydana elmiştir. Başlanıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana elmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol rubunda 1/28'dir (%4). Lenalidomidkolunda tedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavidenayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü, çapı &t;5 cm olanen az bir lezyon ya da &t;3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı hastalarda rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin enel üvenlilik profili, Faz 3 randomize, kontrollü NHL-007 çalışmasındanelde edilen 294 hastadan alınan verilere dayanmaktadır. Ek olarak, destekleyici çalışmaNHL008'den elen advers ilaç reaksiyonları Tablo 5'e dahil edilmiştir.

Plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda NHL-007 çalışmasında en sık özlenen ciddi advers reaksiyonlar (en az yüzde 1 puanlık bir farkla):

• Febril nötropeni (% 2,7)

• Pulmoner emboli (% 2,7)

• Zatürre (% 2,7)

Bu bele

Bele Do

Sayfa 33 / 77

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid / rituksimab kolunda plasebo / rituksimab koluna kıyasla (kollar arasında en az

%

2 daha yüksek sıklıkta) daha sık özlenen advers reaksiyonlarnötropeni (% 58,2), ishal (% 30,8), lökopeni (% 28,8), kabızlık (% 21,9), öksürük (% 21,9) veyorunluktur (% 21,9).

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda özlenen advers reaksiyonlar sistem, oran sınıfı ve sıklığa öre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık ruplaması içinde, azalanciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yayın (&t;1/10);yayın (&t;1/100 ila < l /10); yayın olmayan (&t;1/1000 ila <1/100); seyrek (&t; 1/10.000 ila<1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden

harktl

eyola çıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhani birinde özlenen en yüksek sıklığa öre ilili kateori altına dahil edilmiştir.

Multipl miyelomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özet Aşağıda verilen tablo, OKHT eçirmiş lenalidomid idame tedavisi alan hastalarla yürütülenyeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır.Veriler, pivot multipl miyelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalıkproresyonuna kadar devam eden lenalidomid içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi içindüzeltilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1: Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla

yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yayın: Pnömoniler0,a, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropenikenfeksiyon, bronşit0, influenza0,astroenterit0, sinüzit, nazofarenjit,rinit Yayın: Enfeksiyon0, idrar yolu enfeksiyonu^*, alt solunum sistemienfeksiyonu, akciğer enfeksiyonu0 Çok yayın: Pnömoniler0,a, nötropenik enfeksiyon Yayın: Sepsis0,b, bakteremi, akciğer enfeksiyonu0, alt solunumyolu enfeksiyonu bakteriyel,bronşit0, influenza0,astroenterit0, herpes zoster0,enfeksiyon0 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) ğnılama Kodu: 1ZW56ZW56Z1AxZ1AxZ Yayın: Miyelodisplastik sendrom0* bele nxXaklUaklUYnUy Bele Takip Adresi:h' tps ://www.turkiye. ov.tr/salik-titck-ebys

Sayfa 34 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yayın: Nötropenk0, febril nötropenk0, trombositopenianemi,lökopeni0, lenfopeni	Çok yayın: Nötropenk0, febril nötropenk0, trombositopeni ,0,anemi, lökopeni0, lenfopeni Yayın: Pansitopeni0
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yayın: Hipokalemi,	Yayın: Hipokalemi, dehidratasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yayın: Parestezi Yayın: Periferik nöropatic	Yayın: Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar	Yayın: Pulmoner embolizm0*	Yayın: Derin ven trombozu ,0,d
Solunum, öğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar	Çok yayın: Öksürük Yayın Dispne0, rinore	Yayın: Dispne0
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yayın: İshal, kabızlık, abdominal ağrı, bulantı Yayın: Kusma, üst abdominal ağrı	Yayın: İshal, kusma, bulantı
Hepato-bilier hastalıklar	Çok yayın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yayın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Bu bele

Bele Do

Sayfa 35 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yayın: Döküntü, deri kuruluğu,	Yayın: Döküntü, kaşıntı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yayın: Kas spazmları, Yayın: Miyalji, kas-iskelet ağrısı
Genel bozukluklar ve uyulama bölesine ilişkinhastalıklar	Çok yayın: Yorunluk, asteni, pireksi	Yayın: Yorunluk, asteni

? Klinik çalışmalardaki OKHT eçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar

* Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için eçerlidir ^A Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

a “Pnömoniler” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni leionella, Pnömoni mikoplazmal,Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğer hastalığı, Pnömonitb “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis,Septik şok, Stafilokokkal sepsis

c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati

d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

Multipl Miyelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, kol içeren lenalidomiddeki tedavinin daha uzun süresineöre ayarlanmamış, hastalık ilerlemesi, çoklu miyelom çalışmalarında karşılaştırıcı kollarakarşı devam edene kadar devam etmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Bu bele

Bele Do

Sayfa 36 / 77

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda

klinik çalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Oran Sınıfı/ Tüm Advers Derece 3-4 Advers Tercih Edilen Terim Reaksiyonlar/Sıklık Reaksiyonlar/Sıklık Çok yayın: Pnömoni0,00, üst solunum yolu enfeksiyonu0, bakteriyel, viral ve Yayın: mantar enfeksiyonları Pnömoni0,00, bakteriyel, viral (oportunistik enfeksiyonlar ve mantar enfeksiyonları dahil)°, nazofarenjit, farenjit (oportunistik enfeksiyonlar Enfeksiyonlar ve bronşit°, rinit dahil)0, selülit0, sepsis0,00, enfastasyonlar akciğer enfeksiyonu00, bronşit0, solunum yoluenfeksiyonu00, idrar yoluenfeksiyonu00, enfeksiyöz Yayın: Sepsis0,00, akciğer enfeksiyonu°°, idrar yolu enfeksiyonu°°, sinüzit° enterekolit Yayın: Akut miyeloid lösemi0, İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler de dahil olmaküzere) Yayın olmayan: Bazal hücreli karsinoma'0 skuamöz deri kanseri^* miyelodisplastik sendrom0, skuamöz deri kanserk0,** Yayın olmayan: T-hücre tipi akut lösemi0, Bazal hücreli karsinoma^0, tümör lizis sendrom Çok yayın: Nötropenk0,00, trompositopeni '0' , anemi0,hemorajik hastalık, lökopeni,lenfopeni Çok yayın: Nötropenk0,00, trompositopeni ,0,0°, anemi0,lökopeni, lenfopeni Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yayın: Febril nötropeni, pansitopeni0 Yayın: Febril nötropenk0, pansitopeni0, hemolitik anemi Yayın olmayan: Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitik anemi Yayın olmayan: Hiperkoaülasyon, Koaülopati

Bu bele Bele Do

Sayfa 37 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tüm Advers Derece 3-4 Advers Tercih Edilen Terim Reaksiyonlar/Sıklık Reaksiyonlar/Sıklık Bağışıklık sistemi Yayın olmayan: hastalıkları Aşırı duyarlılık Endokrin hastalıkları Yayın: Hipotiroidizm Çok yayın: Hipokalemi0,00, hiperlisemi0, Yayın: hipolisemi, hipokalsemi0, Hipokalemi0,00, hiperlisemi, Metabolizma ve beslenme hastalıkları hiponatremi0, dehidratasyon0, iştah hipokalsemi0, diyabet0, azalması00, kilo kaybı hipofosfatemi, hiponatremi0, hiperürikemi, ut, Yayın: dehidrasyon0, iştah azalması00, Hipomanezemi, hiperürisemi, hiperkalsemi+ kilo kaybı Çok yayın: Depresyon, uykusuzluk, Yayın: Depresyon, uykusuzluk Psikiyatrik hastalıklar Yayın olmayan: Libido kaybı Çok yayın: Çok yayın: Periferik nöropatiler00 Periferik nöropatiler00, parestezi, baş dönmesi00, tremor, tat alma Yayın: Sinir sistemi hastalıkları duyusunun bozulması, baş ağrısı Serebrovasküler olaylar0, baş dönmesi, senkop00, nevralji Yayın: Ataksi, dene bozukluğu, Yayın olmayan: senkop00, nevalji, distezi İntrakranial hemoraji, eçici iskemik atak, serebral iskemi Çok yayın: Yayın: Katarakt, bulanık örme Katarakt Göz hastalıkları Yayın: Yayın olmayan: Azalmış örme keskinliği Körlük Kulak ve iç kulak hastalıkları Yayın: Sağırlık (Hipoaküs Dahil), kulak çınlaması

Bu bele Bele Do

Sayfa 38 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Kardiyak hastalıklar	Yayın: Atriyal fibrilasyon0,00, bradikardi Yayın olmayan: Aritmi, QT uzaması, atriyal çarpıntı, ventriküler ekstrasistoller	Yayın: Miyokard infarktüsü (akut dahil)A atriyal fibrilasyon0,00,konjestif kardiyak yetmezlik0,taşikardi, kardiyak yetmezlik0,00, miyokardiyal iskemi0
Vasküler hastalıklar	Çok yayın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizm ,0,00,hipotansiyon00 Yayın: Hipertansiyon, ekimozA	Çok yayın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizm ,0,00 Yayın: Vaskülit, hipotansiyon00, hipertansiyon Yayın olmayan: İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüstrombozu
Solunum, öğüs	Çok yayın: Dispne0,00, epistaksis, öksürük	Yayın:
bozuklukları ve ıııediastiııal		Solunum sıkıntısı0, dispne0,00,
hastalıklar	Yayın:	pleuritik ağrı00 , hipoksi00
	Dispne

Bu bele

Bele Do

Sayfa 39 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tüm Advers Derece 3-4 Advers Tercih Edilen Terim Reaksiyonlar/Sıklık Reaksiyonlar/Sıklık Kas-iskelet bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yayın: Kas üçsüzlüğü00, kas spazmları, kemik ağrısı°, kas-iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı (sırtağrısı dahil0,00), ekstremitede ağrı,miyalji, artralji0 Yayın: Kas üçsüzlüğü00, kemik ağrısı0, kas-iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı(sırt ağrısı dahil0,00) Yayın: Eklem şişmesi, Yayın olmayan: Eklem şişmesi Çok yayın: Böbrek yetmezliği (akut dahil)0,00 Böbrek ve idrar yolu Yayın: HamatürT, idrar retansiyonu, idrar kaçırma Yayın: hastalıkları Renal tübüler nekroz Yayın olmayan: Edinilen Fanconi sendromu Üreme sistemi ve meme Yayın: hastalıkları Erektil disfonksiyon Çok yayın: Yorunluk0,00, ödem (periferik Genel bozukluklar ve ödem dahil), pireksi0,00, asteni, influenza benzeri hastalıksendromları hastalık sendromu Çok yayın: Yorunluk0,00 uyulama bölesine ilişkin (pireksi dahil, öksürük, miyalji, Yayın: Periferik ödem, pireksi0,00, asteni hastalıklar kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı ve titizlik) Yayın: Göğüs ağrısı0,00, letarji Çok yayın: Kanda alkalen fosfataz artışı Araştırmalar Yayın: C-reaktif protein artışı

Bu bele Bele Do

Sayfa 41 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar Yayın: Düşme, kontüzyon

00 Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLARA Bkz. Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı ? Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR+ Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için eçerlidir. * Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına öre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir. ** Kontrollere öre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir.

Monoterapi özet tablo
Aşağıdaki tablolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yayın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0 Çok yayın: Pnömoni0 Yayın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)0, bronşit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yayın: Trompositopenk0, nötropenk0, lökopeni Çok yayın: Trompositopeni ,0, nötropenk0, lökopeni Yayın: Febril nötropenk0 Endokrin hastalıkları Çok yayın: Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları -Btİ Çok yayın: İştah azalması Yayın: Aşırı demir yükü, kilo azalması MM. GAVTSULı TSLTSKıI'UMK IMZA ILE ıMZALAııMı«ııI'. Yayın: Hiperlisemi0, iştah azalması

Bele Do

Sayfa 42 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Psikiyatrik hastalıklar Yayın: Duyu durum değişikliği0 ~ Sinir sistemi hastalıkları Çok yayın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yayın: Parestezi Kardiyak hastalıklar Yayın: Akut miyokard infarktüsY0, atriyal fibrilasyon0, kardiyakyetmezlik0 Vasküler hastalıklar Yayın: Hipertansiyon, hematom Yayın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizm ,0 Solunum, öğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Çok yayın: EpistaksisA Gastrointestinal hastalıklar Çok yayın: Diyare, abdominal ağrı (üst dahil), bulantı, kusma,konstipasyon Yayın: Ağız kuruluğu, dispepsi Yayın: Diyare0, bulantı, diş ağrısı Hepato-bilier hastalıklar Yayın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri Yayın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yayın: Deri döküntüleri, deri kuruluğu, pruritus Yayın: Deri döküntüleri, pruritus Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları Çok yayın: Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı (sırt ve ekstremitelerde ağrıdahil), artralji, miyalji Yayın: Sırt ağrısı0 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yayın: Böbrek yetmezliği0

Bu bele Bele Do

Sayfa 43 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Genel bozukluklar ve uyulama bölesine ilişkinhastalıklar Çok yayın: Yorunluk, periferik ödem, influenza benzeri hastalıksendromları (pireksi, öksürük,faranjit, miyalji, kas-iskeletağrısı, baş ağrısı dahil) Yayın: Pireksi Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar Yayın: Düşme

A Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı. ? Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar. ~ Duyu durum değişikliği miyelodisplastik sendrom Faz 3 çalışmasında, yayın ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. veya 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

Kısa Ürün Bilisi (KÜB)'ne dahil edilmede uyulanan aloritma: Faz 3 çalışma aloritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB'e dahil edilmektedir. Bu adversreaksiyonlar için Faz 2 çalışma aloritmasının kapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ililiilave bir kontrol yapılmıştır. Faz 2 çalışmasında örülen advers reaksiyonların sıklığı, Faz 3çalışmasında örülenlerden daha yüksek olmuş ise, advers olay Faz 2 çalışmasında örüldüğüsıklıkta KÜB'e dahil edilmiştir.

• Miyelodisplastik sendrom için uyulanan aloritma:

• Miyelodisplastik sendrom Faz 3 çalışması (çift kör üvenlilik popülasyonu; en az 2önüllüde ortaya çıkan başlanıç doz rejimine öre lenalidomid 5/10 m ve plaseboarasında farklılık)

o Lenalidomid alan önüllülerin &t;%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid alan önüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. dereceadvers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılıko Lenalidomid alan önüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylarve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Miyelodisplastik sendrom Faz 2 çalışması

o Lenalidomid ile tedavi edilen önüllülerin &t;%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen önüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen önüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 44 / 77

Mantle hücreli lenfoma için uyulanan aloritma:

• Mantle hücreli lenfoma kontrollü Faz 2 çalışması

o Lenalidomid kolundaki önüllülerin &t;%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid kolundaki önüllülerin &t;%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4.derece advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1farklılık

Sayfa 46 / 77

o Lenalidomid kolundaki önüllülerin &t;%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Mantle hücreli lenfoma tek kol Faz 2 çalışması

o Gönüllülerin &t;%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar o 2 veya daha fazla önüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. dereceadvers olaylar

o 2 veya daha fazla önüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

FL'de kombinasyon tedavisi için tablo halinde özet

Aşağıdaki tablo, foliküler lenfomalı hastalar için rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplanan verilerdenelde edilmiştir.

Tablo 5: Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfomalı hastalarda klinik çalışmalarda bildirilen ADR'ler

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yayın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yayın Pnömoni0, İnfluenza, Bronşit, Sinüzit, İdrar yolu enfeksiyonu Yayın Pnömoni0, Sepsis0, Akciğer enfeksiyonu, Bronşit,Gastroenterit, Sinüzit, İdraryolu enfeksiyonu, Selülit0 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Çok yayın Tümör alevlenmesk Yayın Derinin Skuamöz Hücreli Karsinomu0, A + Yayın Bazal hücreli karsinomA 0 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yayın Nötropenk0, Anaemi0,TrombositopeniA, Lökopeni** Lenfopeni*** Çok yayın Nötropenk 0 Yayın Anemi0, TrombositopeniA, Febril nötropeni0, Pansitopeni, Lökopeni**, Lenfopeni*** Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları Bı Çok yayın İştah azalması, Hipokalemi Yayın Hipofosfatemi, Dehidrasyon bele Yayın Dehidratasyon, Hiperkalsemi0, Hipokalemi, Hipofosfatemi,Hiperürisemi

Bele Do

Sayfa 47 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Psikolojik Hastalıklar Yayın Depresyon, Uykusuzluk Sinir Sistemi Hastalıklar Çok yayın Baş ağrısı, Baş dönmesi Yayın Periferik duyusal nöropati, Disuzi Yayın Senkop Kardiyak Hastalıklar Yayın olmayan Aritmi0 Vasküler Hastalıklar Yayın HipotansiyonA Yayın Pulmoner emboli ,0, Hipotansiyon Solunum, Göğüs ve Mediastinal Hastalıklar Çok yayın Dispne0, Öksürük, Yayın Orofareneal ağrı, Disfoni Yayın Dispne0 Gastrointestinal Hastalıklar Çok yayın Karın ağrısı0, İshal, Kabızlık, Mide bulantısı, Kusma, Dispepsi Yayın Üst karın ağrısı, Stomatit, Ağız kuruluğu Yayın Karın ağrısı0, İshal, Kabızlık, Stomatit Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları Çok yayın Döküntü*, Kaşıntı Yayın Kuru cilt, Gece terlemeleri, Eritem Yayın Döküntü*, Kaşıntı Kas-iskelet Sistemi ve Bağ Dokusu Hastalıkları Çok yayın Kas spazmları, Sırt ağrısı, Artralji Yayın Ekstremitede ağrı, Kas zayıflığı, Kas-iskelet ağrısı, Miyalji, Boyunağrısı Yayın Kas zayıflığı, Boyun ağrısı Böbrek ve İdrar Yolu Hastalıkları Kodu: 1ZW56ZW56Z1AxZ1AxZ bele nxXaklUaklUYnUy Bele Takip Adresi:hı Yayın Akut böbrek hasarı0 tps://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Sayfa 48 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Genel Bozukluklar ve Uyulama Yeri Koşulları Çok yayın Pireksi, Yorunluk, Asteni, Periferik ödem Yayın Halsizlik, Üşüme Yayın Yorunluk, Asteni Araştırmalar Çok yayın Alanin aminotransferaz artışı Yayın Kilo azalması, Kan Bilirubin artışı

A Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamasına bakınız bölüm 4.8

Foliküler lenfoma için uyulanan aloritma:

Kontrollü - Faz 3 denemesi:

o NHL-007 ADR'ler - Kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin &t;% 5'i ve Len kolunda en az

%

2 daha yüksek frekans (%) olan tüm tedaviyle ortaya çıkanAE'ler - (Güvenlik popülasyonu)

o NHL-007 Gr 3/4 ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az % 1'i ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda en az % 1 daha yüksek sıklığa sahip tümDerece 3 veya Derece 4 tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (üvenlik popülasyonu)

o NHL-007 Ciddi ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 1.0'ı ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda en az% 1.0 daha yüksek sıklığasahip tüm ciddi tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (üvenlik popülasyonu)

FL tek kollu - faz 3 denemesi:

o NHL-008 ADR'ler - Deneklerin% 5.0'ı ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o NHL-008 Gr 3/4 ADR'ler - Tüm Derece 3/4 tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar, deneklerin &t;% 1'inde rapor edilmiştir

o NHL-008 Ciddi ADR'ler - Tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar, deneklerin &t;% 1'inde rapor edilmiştir

? Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar

+ Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için eçerlidir

* Döküntü, döküntü PT'si ve makülo-papüler döküntüyü içerir

** Lökopeni, PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma

. B.u bele, üvçııli elektron^: imza ile imzalanmıştır.

Bde DosfanLeafepnisePTs ln&p&ni&fflaiçerıirıveıtenfosit saiısaaizaima ://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Sayfa 49 / 77

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Tablo 6: Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere) Seyrek: Tümör lizis sendrom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Kazanılmış hemofili Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Anafilaktik reaksiyonA Bilinmiyor: Katı oran nakli reddi Seyrek: Anafilaktik reaksiyonA Endokrin hastalıkları Yayın: Hipertiroidizm Solunum, öğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar Yayın olmayan: Pulmoner hipertansiyon Seyrek: Pulmoner hipertansiyon Bilinmiyor: İnterstitisyel pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Bilinmiyor: Pankreatit, astrointestinal perforasyon (divertiküler, inceve kalın bağırsakperforasyonları dahil)A Hepato-bilier hastalıklar Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği, toksik hepatit, sitolitik hepatit,kolestatik hepatit, karmasitolitik/kolestatik hepatitA Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliğiA, toksik hepatitA

Bu bele Bele Do

Sayfa 50 / 77

Sistem Oran Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Deri ve deri altı doku hastalıkları Yayın olmayan: Anjiyoödem Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizA Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit Eozinofili ve sistemiksemptomlarla ilaç reaksiyonuA

A Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8'e bakınız. Seçili advers reaksiyonların tanımı Teratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonlarıindüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer ebelik sırasında alınırsa, lenalidomidininsanlarda teratojenik bir etki östermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni

Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHT eçirmiş lenalidomid idame tedavisi ören hastalar Otolo kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ilekarşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1'e %1,8] ve IFM2005-02'de %16,4'e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olannötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2' sinde ve IFM 2005-02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmadada lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklardabildirilmiştir (sırasıyla CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktansonra %0,4'e %0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3'e %0).

Otolo kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir(CALGB 100104'te %37,5'e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9'a %4,1] ve IFM2005-02'de %13'e %2,9).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uyun olmayan hastalarda bortezomib ve deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Bu bele

Bele Do

Sayfa 51 / 77

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna öre daha düşük sıklıktaörülmüştür (% 2,7'ye karşı

%

5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzersıklıkta rapor edilmiştir (%0'a karşı % 0,4).

3. veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna öre dahayüksek sıklıkta özlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uyun olmayan düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

4. derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyonhalinde lenalidomid uyulanan kollarda daha düşük düzeyde özlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5). 4. derece nötropenik ateş seyrek olarak örülmüştür(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18lenalidomid/deksametazon tedavisi uyulanan hastalarda %0,6).

3. veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta özlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11'e karşı Rd ve Rd18 kollarında%8,1).

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki% 0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. derecefebril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak özlemlenmiştir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda % 0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedaviedilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve %1,4).

Miyelodisplastik sendrom hastaları

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9'a kıyaslalenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni ataklarıplasebo alan hastalardaki %0'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2'sindeözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. Derece trombositopeni insidansı ileilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5'e kıyasla lenalidomid ile tedaviedilen hastalarda %37).

^y Bu bele

Bele Do

Sayfa 52 / 77

Mantle hücreli lenfoma hastaları,

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (Faz 2 çalışmasında kontrol kolundaki hastaların %33,7'siylekarşılaştırıldığında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %43,7'sinde). 3. veya 4. derecefebril nötropeni atakları, kontrol kolundaki hastaların %2,4'ünde özlenirken, lenalidomid iletedavi edilen hastaların %6'sında özlenmiştir.

Foliküler lenfoma hastaları

Foliküler lenfomada lenalidomid ile rituksimab kombinasyonu, daha yüksek bir derece 3 veya derece 4 nötropeni oranı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda %50,7'ye kıyasla plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 12,2). Tüm 3. veya 4.derece nötropeni, dozun kesilmesi, azaltılması ve / veya büyüme faktörleriyle destekleyicibakım yoluyla eri dönüşümlüdür. Ek olarak, febril nötropeni seyrek olarak özlenmiştir(lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 2,7, plasebo / rituksimab ile tedaviedilen hastalarda % 0,7).

Lenalidomid, rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek bir derece 3 veya 4 trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalardaplasebo / rituksimab hastalarında% 0'a kıyasla % 1,4).

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir; bu risk melphalan veprednisolon ile lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalardaveya lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom, miyelodisplastik sendromve mantle hücre lenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bkz. Bölüm 4.5). Eritropoetikilaçların eşzamanlı uyulanması veya eçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de buhastalardaki trombotik riski artırabilir.

Miyokart infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem oran sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, öğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar (epistaksis); astrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroidkanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme veposedür ile ilili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli cilt reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve SJS, TEN ve DRESS ibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Literatürde

Bu bele

Bele Do

Sayfa 53 / 77

lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid almamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İkincil Primer Maliniteler

Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi örmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli derikanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi

• Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT'den hemen sonraAML vakaları özlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomidkombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük dozdeksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda özlenmemiştir.

• Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona ereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitoenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlanıç değişkenleri AML'ye proresyon ileilişkilendirilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2yıllık AML'ye proresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitoenetik anormalisi olan hastalarda%17,3'e ve kompleks karyotipi olan hastalarda %38,6'ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlarda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye proresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 neatifhastalarda %3,6 olmuştur (p=0.0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara(%34,8) kıyasla transfüzyona ereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında(% 11,1) daha düşük bir AML'ye proresyon oranı özlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz

Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana elen, nadir rabdomiyoliz vakaları özlenmiştir.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm oluları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları). Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

MHL-002 çalışmasında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda TAR özlenmişken, bu oran kofflrol'k©l'ürida^el%©^kdır.^a©l^ıaylai'm^tlbüyük bir çoğunluğu 1. siklusta

Bele Do Kodu: 1ZW56ZW56Z1 AxZl AxZmxXaklUaklUYnUy BeleTakip Adresi :nttps://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Sayfa 54 / 77

ortaya çıkmış olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve bildirimlerin büyük kısmı 1. ya da 2. derecedir. Tanıda MlPI'sı yüksek olan ya da başlanıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı &t;7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. MHL-002çalışmasında iki tedavi kolunun her birinde, birer hastada TLS bildirilmiştir. DestekleyiciMHL-001 çalışmasında önüllülerin yaklaşık %10'unda TAR örülmüştür; tüm bildirimler 1.derece veya 2. derece şiddetindedir ve tümü de tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir.Olayların büyük kısmı 1. siklusta meydana elmiştir. MHL-001 çalışmasında TLSbildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında astrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk denesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhani bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri erekmektedir. (www.titck.ov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 m'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 m doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid dozaşımının tedavisi konusunda herhani bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardakidoz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyicitedaviler önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik rup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar, Diğer

immünosupresanlar

ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin liaz enzimkompleksinin bir bileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Lenalidomid varlığında,sereblon, lenfoid transkripsiyonel faktörler olan substrat proteinleri aiolos ve ikaros'u birbirinebağlar ve böylece her yerde bulunur ve daha sonra sitotoksik ve immünomodülatör etkilereneden olur.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri, foliküler lenfoma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonlarıbulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı

Bele Do

Sayfa 55 / 77

üçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin öçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu enelleyerek anjiyoenezi inhibe eder.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, foliküler lenfoma hücrelerinde ADCC ve direkt tümör apoptozunu arttırır.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler ibi ek aktiviteler içerir. Lenalidomid, endotelyal hücrelerin öçünü ve yapışmasını ve mikrodamaroluşumunu bloke ederek anjiyoenezi inhibe eder, CD34 + hematopoietik kök hücrelertarafından fetal hemolobin üretimini artırır ve monositler tarafından proinflamatuarsitokinlerin (örn., TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililik ve üvenlilik

Lenalidomidin etkinliği ve üvenliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı Faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki Faz 3 çalışmasında, miyelodisplastiksendromda bir Faz 3 çalışmasında ve bir Faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı ibimantle hücreli lenfomada bir Faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolo kök hücre transplantasyonu eçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid idamesinin etkililiği ve üvenliliği iki Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu, paralel ruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 veIFM 2005-02.

CALGB 100104

Tedavi erektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlanıç tedavisi sonrasında proresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 ün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 ünlük siklusların 1 ila 28. ünlerindeünde bir defa 10 m'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra ündebir defa 15 m'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık proresyonuna kadar tedaviye devamedilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hanisi daha önce erçekleşirse proresyon tarihine kadar proresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma enelsağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hastarandomize edilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demorafik özellikler vehastalıkla ilişkili karakteristikler iki kol arasında deneli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundakihastaların hastalık proresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz eçiş yapmalarınaizin verilmiştir.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 56 / 77

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalıkproresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine

%

62'lik bir azalma östermiştir (Tehlikeoranı = 0,38; % 95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan enel PFS, lenalidomid kolunda 33,9ay (%95 GA tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19 ay (%95 GA 16,2; 25,6) olarakbulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt rubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt rubunda özlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Genel etkililik verilerinin özeti

Lenalidomid (N=231) Plasebo (N = 229) Araştırmacının değerlendirildiği PFS Medyana PFS süresi, ay (%95 GA)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [%95 GA]c ; p değeri 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2e Medyana PFS2 süresi, ay (%95 GA)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64) HR [%95 GA]c ; p değeri 0,61 (0,48;0,78); <0,001 Genel sağkalım Medyana OS süresi, ay (%95 GA)b 111 (101,8, tahmin edilemez) 84,2 (71, 102,7) 8 yıllık sağkalım oranı, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [%95 GA]c ; p değeri d 0,61 (0,46; 0,81); Takip Medyanf (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar 81,9 (0; 119,8) 81 (4,1; 119,5)

GA = üven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = enel sağkalım; PFS = proresyonsuz sağkalım;a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.b Medyan %95 üven aralığı. c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, österilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı. d p-değeri österilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış lo-sıralama testine dayandırılmıştır e Açıklayıcı sonlanım noktası (PFS2). Çalışma körlüğü kaldırıldığında PD'den önce çapraz eçiş yapan plasebo kolundaki hastaların aldığı lenalidomid ikinci basamak tedavi olarak değerlendirilmemiştir.f Sağ kalan tüm hastalar için OKHT sonrasında medyan takip. Veri kesme noktalan: 17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

IFM 2005-02

Tanı zamanda < 65 yaşında olan, OKHT eçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomidkonsolidasyonu (25 m/ün, 28 ünlük siklusların 1 ila 21. ünlerinde) sonrasında,lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28

Bele Do

Sayfa 57 / 77

ünlük siklusların 1 ila 28. ünlerinde ünde bir defa 10 m, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra ünde bir defa 15 m'a kadar yükseltilmiştir). Tedavininhastalık proresyonuna kadar sürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hanisi daha önce erçekleşirse proresyon tarihine kadar proresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma enel sağkalım sonlanımnoktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir:307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olanhastalar hastalık proresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz eçiş yapmamışlardır.İkinci primer malinitelerde bir denesizlik özlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktifbir üvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalıkproresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma östermiştir (Tehlikeoranı = 0,52; %95 GA 0,41; 0,66; p< 0,001). Medyan enel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay(%95 GA 35,7; 42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt rubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt rubuna öre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli üncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini östermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p <0,001). Medyan enel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52) iken plasebo kolunda 23,8aydır (%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için özlenen tehlike oranı plaseboya öre lenalidomid için0,80'dir (%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan enel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay(%95 GA 58,1; 80) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65). Genel sağkalım içinözlenen tehlike oranı, plaseboya öre lenalidomid için 0,9'dur (%95 GA 0,72; 1,13; p =0,355). Medyan enel sağkalım lenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahminedilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

Kök hücre transplantasyonuna uyun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu SWOG S0777 çalışmasında, dahaönce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uyun olmayan ya dayakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayan hastalarda başlanıç tedavisi olarakbortezomibin, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonuna eklenmesi ve sonrasındaproresyon elişene kadar lenalidomid deksematazon kombinasyonu kullanabilmesideğerlendirildi.

Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 ünlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 ünde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. ünleriarasında ağızdan ünde 25 m lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. ünlerinde 1,3 m/m² intravenözbortezomib ve 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 ve 12. ünde ağızdan 20 m deksametazon aldılar.

Bele Do

Sayfa 58 / 77

Lenalidomid ve deksametazon (Rd) kolunda olan hastalar, en fazla altı 28-ünlük tedavi siklusunda (24 haftalık), her 28 ünlük siklusun 1 ve 21. ünler arası ünde bir defa ağızdan25 m lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. ünlerinde ağızdan 40 m deksametazon aldılar. Her ikikolda yer alan hastalar, tekrarlanan 21 ünlük siklusun 1 ve 21. ünler arası ünde bir defaağızdan 25 m lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. ünlerinde ağızdan 40 m deksametazon alarakRd koluna devam ettiler. Tedavi proresyon elişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan proresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi.Hastaların demorafik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyidenelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık proresyonu veya ölümde %24 azalmaösterilmiştir (HR = 0,76; % 95 GA 0,61; 0,94; p = 0,01). Medyan enel PFS, RVd kolunda42,5 ay (%95 GA 34,0; 54,8), Rd kolunda 29,9 aydır (% 95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakliiçin uyunluk ne olursa olsun fayda özlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da, hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69,0 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 7'de sunulmuştur. Kök hücre naklineuyunluktan bağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

Tablo 8: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti Başlanıç tedavisi RVd Rd (3-haftalık siklus x 8) (4-haftalık siklus x 6) (N = 263) (N = 260) PFS- IRAC değerlendirmesi (ay) Medyana PFS zamanı, ay (% 95 GA)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [%95 GA]c ; p-değerid 0,76 (0,62; 0,94); 0,01 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS zamanu, ay (% 95 GA)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [9%5 GA]c ; p-değerid 0,72 (0,56; 0,94); 0,013 Yanıtf - n (%) Genel Yanıt: CR, VGPR, ya da PR 199 (75,7) 170 (65,4) &t; VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Takip (ay) Medyane (min, maks): bütün hastalar 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)

a HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = enel sağkalım; PFS = proresyonsuz sağkalım; Medyan takip randomizasyon tarihinden itibaren hesaplanmıştır.b Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.c Medyan zamanı, iki yüzlü % 95 GA 63 / 81 Bele Do

Sayfa 59 / 77

d Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, österilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlannı karşılaştırmaya dayalı (RVd:Rd).e p-değeri lo-sıralama testine dayandırılmıştır.

Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak üncellenmiş enel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir enelsağkalım avantajı östermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014).RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan deneklerin oranı % 54,7, Rd kolunda %44,7'dir.

Otolo kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uyun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin üvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük veya 65 yaşından küçükse hastaların faz 3, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3 kollu bir çalışmasında(MM-020) değerlendirilmiştir. Yaş, kök hücre transplantasyonu yapmayı reddettikleri veyamaliyet veya başka bir nedenle hasta için kök hücre nakli yapılamadığı için kök hücre nakliiçin aday değildi. Çalışma (MM-020), lenalidomid ve deksametazonu (Rd) karşılaştırdı.Maksimum on iki 42 ünlük dönü için melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklızaman süresi (yani proresif hastalığa [Rd Kolu ] kadar veya onsekiz 28 ünlük siklus [72hafta, Arm Rd18]) (72 hafta). Hastalar (1: 1: 1) 3 tedavi kolundan 1'ine randomize edildi.Hastalar randomizasyonda yaşa (75'e karşı &t; 75 yaş), evreye (ISS Evre I ve II'ye karşı EvreIII) ve ülkeye öre sınıflandırıldı.

Rd ve Rd18 kollarındaki hastalar, protokol koluna öre 28 ünlük siklusların 1. ila 21. ünlerinde ünde bir kez 25 m lenalidomid almıştır. Deksametazon 40 m, her 28 ünlükdönünün 1, 8, 15 ve 22. ünlerinde ünde bir kez dozlanmıştır. Rd ve Rd18 için başlanıçdozu ve rejimi yaş ve böbrek fonksiyonuna öre ayarlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). 75 yaşınüzerindeki hastalar, her 28 ünlük dönünün 1, 8, 15 ve 22. ünlerinde ünde bir kez 20 mdeksametazon dozu almıştır. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoaülasyon(düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) verildi.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Rd'ye randomize edilmiş 535 hasta, Rd18'e randomize edilmiş 541 hasta ve MPT'ye randomizeedilmiş 547 hasta olmak üzere toplam 1623 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalarındemorafik özellikleri ve hastalıkla ilili temel özellikleri her 3 kolda da iyi denelendi.Genel olarak, çalışma deneklerinde ileri evre hastalığı vardı: toplam çalışmapopülasyonunun% 41'inde ISS evre III,% 9'unda şiddetli böbrek yetmezliği vardı (kreatininklirensi [CLcr]<30 mL/dak). Ortanca yaş 3 kolda 73 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014'te bir kesinti kullanan üncellenmiş bir PFS, PFS2 ve OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo9'da sunulmuştur:

Bu bele

Bele Do

Sayfa 60 / 77

Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

Rd (N=535) Rd18 (N=541) MPT (N=547) PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay) Medyana PFS süresi, ay (95% GA)b 26 (20,7; 29,7) 21 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [95% GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,69 (0,59; 0,8); <0,001 Rd'ye karşı Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 Rd18'ye karşı MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2e - (ay) Medyana PFS2 zamanı, ay (95% GA)b 42,9 (38,1; 47,4) 40 (36,2; 44,2) 35 (30,4; 37,8) HR [95% GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001 Rd'ye karşı Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18'ye karşı MPT 0,8 (0,69; 0,93); 0,004 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS süresi, ay (95% GA)b 58,9 (56;NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52) HR [95% CI]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd'ye karşı Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18'ye karşı MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Takip (Ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 40,8 (0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0; 64,2) Miyelom cevabı n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR Bub ğralama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZlAxZm: 1ş2T2$,41)ktronik *mza X52 UâklÛ4nl 154 (28,5) e Takıp Adresi:https://www.tur 103 (18,8) dye.ov.tr/saıık-titck-ebys

Sayfa 61 / 77

	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=547)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Genel yanıt: CR, VGPR, ya da PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Yanıt Süresi - (ay)h
Medyana (95% GA)b	35 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24)	22,3 (20,2; 24,9)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = enel sağkalım; P = prednizon; PFS =proresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; sürekli Rd = hastalık proresyonunundokümantasyonuna kadar uyulanan Rd; Rd18 = < 18 siklus uyulanan Rd; T= talidomide; VGPR = çok iyikısmi yanıt;

a Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır. b Medyan, %95 GA

c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, österilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.

d p-değeri österilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış lo-sıralama testine dayandırılmıştır e Çalışmanın sonlanım noktası (PFS2)

f Medyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir

Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kateorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).h Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

• Melphalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından nakil için uyun olmayan hastalarda idame tedavisi

Lenalidomidin üvenliliği ve etkililiği 65 yaş ve üzeri ve serum kreatinin <2,5 m/dL olan hastaların faz 3 çok merkezli, randomize çift kör 3 kollu çalışmasında (MM-015)değerlendirilmiştir. Çalışma, hastalık proresyonuna kadar lenalidomid idame tedavisi ilebirlikte veya tek başına melphalan ve prednizon (MPR) ile kombinasyon halindelenalidomidi, maksimum 9 dönü için melfalan ve prednizon ile karşılaştırdı. Hastalar, 3tedavi kolundan birine 1: 1: 1 oranında randomize edildi. Hastalar yaşa (< 75'e karşı&t; 75 yaş)ve evreye (ISS; Aşama I ve II'ye karşı evre III) öre randomizasyonda sınıflandırıldı.

Bu çalışma, MPR kombinasyon tedavisinin (melfalan 0,18 m / k, tekrarlanan 28 ünlük dönülerin 1. ila 4. ünlerinde oral olarak; prednizon 2 m / k, tekrarlanan 28 ünlüksiklusların 1. ila 4. ünlerinde oral yolla; ve lenalidomid 10 indüksiyon tedavisi için 1 ila 21.ünlerde oral olarak m / ün, 9 dönüye kadar. 9 dönüyü tamamlayan veya intoleransnedeniyle 9 dönüyü tamamlayamayan hastalar, hastalık proresyonuna kadar tekrarlanan 28ünlük dönülerin 1. ila 21. ünlerinde oral olarak 10 m lenalidomid ile başlayarak idametedavisine eçmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Çalışmaya MPR + R'ye randomize edilmiş 152 hasta, MPR + p'ye randomize edilmiş 153 hasta ve MPp+ p'ye randomize edilmiş 154 hasta olmak üzere toplam 459 hasta dahil edilmiştir. Hastaların

Bu bele

Bele ktözeüikleıkvft h

a

stalıkla- -ilili - temel özellikleri ^kolda^aiy^.tdenelendiiiiöaillikle,

Sayfa 62 / 77

her bir kola kayıtlı hastaların yaklaşık% 50'si aşağıdaki özelliklere sahipti; ISS Evre III ve kreatinin klirensi <60mL/dak. Ortanca yaş MPR + R ve MPR + p kollarında 71 ve MPp + pkolunda 72 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 62,4 ay olduğu Nisan 2013'te bir kesinti kullanan bir PFS, PFS2, OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 10'da sunulmuştur:

Tablo 10: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

MPR+R (N=152) MPR+p (N=153) MPp+p (N=154) PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay) Medyana PFS süresi, ay (95% GA)b 27,4 (21,3, 35,0) 14,3 (13,2, 15,7) 13,1 (12,0, 14,8) HR [95% GA]c; p-değerid MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27, 0,5); < 0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35, 0,65); < 0,001 MPR+p vs MPp +p 0,78 (0,6, 1,01); 0,059 PFS2 - (ay) a Medyana PFS2 zamanı, ay (95% GA)b 39,7 (29,2, 48,4) 27,8 (23,1, 33,1) 28,8 (24,3, 33,8) HR [95% GA]c; p-değerid MPR+R vs MPp+p 0,7 (0,54, 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59, 1,02); 0,065 MPR+p vs MPp +p 0,92 (0,71, 1,19); 0,051 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS süresi, ay (95% GA)b 55,9 (49,1, 67,5) 51,9 (43,1, 60,6) 53,9 (47,3, 64,2) HR [95% CI]c; p-değerid MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,7, 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65, 1,2); 0,43 MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79, 1,45); 0,67 Takip (Ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 48,4 (0,8, 73,8) 46,3 (0,5, 71,9) 50,4 (0,5, 73,3) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Miyelomyanıtı n (%) Rul- elne. püveııli elektronik imza ile imzalanmıştır. CR ®0Y19'7) 9 (5,8) '

Sayfa 63 / 77

MPR+R (N=152) MPR+p (N=153) MPp+p (N=154) PR 90 (59 2) 99 ( 64 7) 75 (48 7) Stabil Hastalık (SD) 24 (15.8) 31 (20,3) 63 (40,9) Yanıt Değerlendirilemiyor (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Yanıt süresi(CR + PR) - (ay) Medyana (95% GA)b 26,5 (19,4, 35,8) 12,4 (11,2, 13,9) 12,0 (9,4, 14,5)

CI = üven aralığı; CR = tam yanıt; HR = Tehlike Oranı; M = melphalan; NE = tahmin edilemez; OS = enel sağkalım; p = plasebo; P = prednizon; PD = ilerleyen hastalık; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; SD = stabil hastalık; VGPR = çok iyi kısmi yanıt. a Medyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır n PFS2 (bir keşif uç noktası) tüm hastalar için (ITT) randomizasyondan 3. basamak antimiyelom tedavisinin (AMT) başlanıcına kadar eçen süre veya tüm randomize hastalar için ölüm olarak tanımlandı

Destekleyici yeni teşhis edilmiş multipl miyelom çalışmaları

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) erçekleştirildi; 222 hasta lenalidomid / düşük dozdeksametazon koluna, 223 hasta ise lenalidomid / standart doz deksametazon kolunarandomize edilmiştir. Lenalidomid / standart doz deksametazon koluna randomize edilenhastalar, ilk ünde 25 m / ün lenalidomid, 28 ünde bir 1 ila 21. ün artı deksametazon 40m / ün 1 ila 4, 9 ila 12 ve 28 ünde bir 17 ila 20 ünde bir aldı. dört dönü. Lenalidomid /düşük doz deksametazon koluna randomize edilen hastalar, 28 ünde bir 25 m / ünlenalidomid, 1 ila 21. ünler artı düşük doz deksametazon - 1, 8, 15 ve 22. ünlerde her 28ünde bir 40 m / ün aldı. Lenalidomid / düşük doz deksametazon rubunda, lenalidomid /standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (% 29,3) kıyasla 20 hastaya (% 9,1) en az birdoz ara verildi.

Post-hoc analizde, lenalidomid / düşük doz deksametazon kolunda% 6,8 (15/220), lenalidomid / standart doz deksametazon kolu% 19,3 (43/223) ile karşılaştırıldığında, yenitanı konmuş multipl miyelom hastasında daha düşük mortalite özlenmiştir. medyan takipsüresi 72,3 hafta olan popülasyon.

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid / düşük doz deksametazon lehine enel sağkalımdaki fark azalma eğilimi österir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve üvenliliği, önceden tedavi örmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane Faz 3 çokmerkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-ruplu kontrollü çalışmada (MM-009ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) rubundaki hastalar, her bir 28

Bde Doümüksklusun²! ila ^ı2i^z'iMⁿMi^k

a^ırMftda ağızdan ^tindebir^tkez^w25 ¦ myienaiidomhd've^

Sayfa 64 / 77

ila 28'inci ünleri arasında ünde bir kez karşılık elen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/deks) rubundaki hastalar her bir 28 ünlük siklusun 1 ila28'inci ünleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi rubundaki hastalar, ilk 4tedavi siklusu boyunca her bir 28 ünlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20'inci ünleriarasında ağızdan ünde bir kez 40 m deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra herbir 28 ünlük siklusun 1 ila 4'üncü ünleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan ünlük 40m'a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık proresyonuna kadar devam etmişti. Heriki çalışmada, klinik ve laboratuvar bulularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmişti.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, proresyona kadar eçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, lenalidomid/deksametazon rubunda 177 hasta veplasebo/deksametazon rubunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasındalenalidomid/deksametazon rubunda 176 ve plasebo/deksametazon rubunda 175 hastadeğerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon rupları arasındaki başlanıç demorafik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır.Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı.ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu ibi, her iki ruparasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona öre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün(p<0.00001) olduğunu östermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve enel yanıt oranları daher iki çalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerinsonuçları plasebo/deks rubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu iletedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasınayol açmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 9'da,MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları

özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi ören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (% 95 GA: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonlatedavi ören hastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 GA: 44,3, 73,1). Medyan proresyonsuzsağkalım plasebo/ deksametazonla tedavi ören hastalarda 20 hafta (% 95 GA: 16,1, 20,1)iken lenalidomid/deksametazonla tedavi ören hastalarda 48,1 haftaydı (% 95 GA: 36,4,62,1). Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44 hafta (min: 0,1, maks: 254,9)ve plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min:0,3, maks:238,1).

Lenalidomid/deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve enel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmada deksametazon/plasebo koluna öre anlamlı olarak daha yüksekkalmıştır. Havuzda toplanmış çalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan enel sağkalım,lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 164,3 haftaya (% 95 GA: 145,1 192,6)karşın plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 136,4 hafta (% 95 GA: 113,1,

Bele Do

Sayfa 65 / 77

161,7). Plasebo/deksametazon ile tedavi için randomize edilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık proresyonundan sonra ya da çalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomidalmış olmalarına karşın, enel sağkalım toplu analizi, lenalidomid/deksametazon tedavisindeplasebo/deksametazon tedavisine öre istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajınınbulunduğunu östermiştir (risk oranı = 0,833,

%

95 GA = [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 11: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti -MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası len/deks (N=353) Plasebo/deks (N=351) Olaya Kadar Geçen Süre Risk Oranı [%95 GA*], p-değeria Proresyona kadar eçen süre 60,1 [44,3, 73,1] 20,1 [17,7, 20,3] 0,35 [0,287, 0,426], p < 0,001 Proresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta 48,1 [36,4, 62,1] 20 [16,1, 20,1] 0,393 [0,326, 473] p < 0,001 Genel sağkalım Medyan [%95 GA], hafta1 -yıllık enel sağkalım oranı 164,3 [145,1, 192,6], % 82 136,4 [113,1, 161,7] % 75 0,833 [0,687, 1,009] p = 0,045 Yanıt Oranı Odds Oranı [% 95 GA*], p-değerib Genel Yanıt [n. %] Tam Yanıt [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97, 7,71], p<0,001 6,08 [3,13, 11,80], p<0,001

a Tedavi ören ruplar arasındaki sağ kalım eğrilerini karşılaştıran iki-yönlü lo sıra testi b İki yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi* GA= Güven Aralığı

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve üvenliği, diğer sitoenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitoenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 risklimiyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki anaçalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 m ve 5 m) plasebo ilekarşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz 3çalışması (MDS-004) ve lenalidomidin (10 m) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açıketiketli bir faz 2 çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarakösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 m, 5 m ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 m veya 5 m lenalidomid

Sayfa 66 / 77

oranlarının plasebo ile karşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftaya kadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulusununörülmediği hastalarda tedavi bırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulusu elde edilenhastalar eritroid relapsa, hastalık proresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviyedevam edebilmiştir. Başlanıçta plasebo alan ya da 5 m lenalidomid aldığı halde 16 haftalıktedavi sonrası en az bir minör eritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mlenalidomide eçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devametmelerine (dozun 5 m'dan 10 m'a artırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 m dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan önüllülerdehematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinindeğerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 12: Etkililik sonuçlarının özeti - MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları

Sonlanım noktası MDS-004 N=205 MDS-003 N=148 10 m t N=69 5 m tt N=69 Plasebo* N=67 10 m N=148 Transfüzyona ereksinimi olmama (&t;182 ün)# 38 (%55,1) 24 (%34,8) 4 (%6) 86 (%58,1) Transfüzyona ereksinimi olmama (&t;56 ün)# 42 (%60,9) 33 (%47,8) 5 (%7,5) 97 (%65,5) Transfüzyona ereksinimi olmaması için eçen medyan süre (hafta) 4,6 4,1 0,3 4,1 Medyan transfüzyona ereksinimi olmama süresi(hafta) NR” NR NR 114.4 Hb'de medyan artış, /dL 6,4 5,3 2,6 5,6

f28 ünlük sikluslann 21 ününde lenalidomid 10 m ile tedavi edilen önüllüler ff 28 ünlük sikluslann 28 ününde lenalidomid 5 m ile tedavi edilen önüllüler * Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza irmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğinolmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır. # Hb'de &t;1 /dL artışla ilişkilidir. ” Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır)

MDS-004'te, plasebo rubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 m alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olantransfüzyona ereksinimi olmama (&t;182 ün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6). İzoledel(5q) sitoenetik anomalisi olup lenalidomid 10 m ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si(%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona ereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Sayfa 67 / 77

ereksinimi olmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen önüllülerde 2 yılı eçebilir. 10 m lenalidomid kolunda başlanıca öre hemolobindeki(Hb) medyan artış 6,4 /dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitoenetik yanıt (sitoenetik yanıtlar 10 m kolunda majör ve minör önüllülerin sırasıyla %30 ve %24'ünde özlenmiştir), Sağlığa BağlıYaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye proresyon yeralmıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası buluları iletutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 m alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona ereksinimi olmama (&t;182 ün) noktasına ulaşmıştır.Hastaların transfüzyona ereksinimi olmaması için eçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyantransfüzyona ereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemolobindeki (Hb) medyan artış5,6 /dL'dır. Majör ve minör sitoenetik yanıtlar önüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sindeözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma

Lenalidomidin etkinliği ve üvenilirliği, son rejimine refrakter olan veya bir ila üç kez tekrarlanan hastalarda, Faz 2, çok merkezli, randomize açık etiketli bir çalışmaya karşı tek biraraştırmacı seçimine karşı mantle hücre lenfomalı hastalarda değerlendirilmiştir (çalışmaMCL-002).

Histolojik olarak kanıtlanmış MCL ve BT ile ölçülebilir hastalığı olan en az 18 yaşında olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların önceden en az bir kombinasyon kemoterapirejimi ile daha önce yeterli tedaviyi almaları erekiyordu. Ayrıca, hastalar çalışmaya dahiledildiğinde yoğun kemoterapi ve / veya nakil için uyun olmamalıdır. Hastalar lenalidomidveya kontrol koluna 2: 1 randomize edilmiştir. Klorambusil, sitarabin, rituksimab, fludarabinveya emsitabin ile monoterapiden oluşan araştırmacının seçim tedavisi randomizasyondanönce seçilmiştir.

Lenalidomid, ilerlemeye veya kabul edilemez toksisiteye kadar 28 ünlük dönüleri tekrarlayan ilk 21 ün (D1 ila D21) için ünde bir kez 25 m oral yoldan uyulanmıştır. Ortaderecede böbrek yetmezliği olan hastalar, aynı proramda ünde 10 m daha düşük birbaşlanıç lenalidomid dozu alacaktır.

Başlanıç demorafisi lenalidomid kol ile kontrol kolu arasında benzerdir. Her iki hasta popülasyonu da erkek / kadın oranı ile medyan süre 68,5 yıl'dır. ECOG performans durumu,önceki tedavilerin sayısı ibi her iki rup arasında benzerdir.

MCL-002 çalışmasındaki birincil etkililik sonlanım noktası ilerlemesiz sağkalım (PFS) idi.

Tedavi Etme Amaçlı (ITT) popülasyon için etkinlik sonuçları Bağımsız İnceleme Komitesi

^{y v} isıFbeFğe, üvenlieleKfronıkimza ile imzalanmıştır.°

Sayfa 68 / 77

Tablo 13: Etkinlik sonuçlarının özeti - MCL-002 çalışması, tedavi etme amacı

	Lenalidomid Kolu N=170	Kontrol Kolu N=84
PFS PFS, medyan a [%95 CI]b (hafta)	37,6 [24, 52,6]	22,7 [15,9, 30,1]
Sıralı HR [%95 CI]e	0,61 [0,44, 0,84]
Sıralı lo-rank testi, p-değerie	0,004
Tepki a ,n (%)
Tam yanıt (CR)	8 (4,7)	0 (0)
Kısmi yanıt (PR)	60 (35,3)	9 (10,7)
Kararlı hastalık (SD)b	50 (29,4)	44 (52,4)
İlerleyen hastalık (PD)	34 (20)	26 (31)
Yapılmadı/ Eksik	18 (10,6)	5 (6)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [% 95 CI]c	68 (40) [32,58, 47,78]	9 (10,7)d [5,02, 19,37]
p-değerie	< 0,001
Yanıt Süresi, medyan a [% 95 CI]	69,6 [41,1, 86,7]	45,1 [36,3, 80,9]
Genel Hayatta Kalma
HR [%95CI]c	0,89 [0,62, 1,28]
Lo-rank testi, p-değeri	0,52

CI = üven aralığı; CRR = tam yanıt oranı; CR = tam yanıt; CRu = tam yanıt doğrulanmadı; DMC = Veri İzleme Komitesi; ITT = tedavi etme amacı; HR = tehlike oranı; KM = KaplanMeier; MIPI = Mantle Hücreli LenfomaUluslararası Pronostik İndeks; NA = uyulanamaz; ORR = toplam yanıt oranı; PD = ilerleyici hastalık; PFS =ilerlemesiz hayatta kalma; PR = kısmi tepki; SCT = kök hücre nakli; SD = stabil hastalık; SE = standart hata.

a Medyan KM tahminine dayanıyordu.

b Aralık, medyan sağkalım süresi hakkında% 95 CI olarak hesaplandı. c Ortalama ve medyan, sansürleme ayarlanmadan tek değişkenli istatistiklerdir.

d Tabakalaşma değişkenleri tanıdan ilk doza kadar eçen süreyi (<3 yıl ve &t;3 yıl), son önceki sistemik anti-lenfoma tedavisinden ilk doza kadar (<6 ay ve &t;6 ay), önceki SCT'yi (evet veya hayır), ve başlanıçta MIPI (düşük, orta ve yüksek riskli).

e Sıralı test, örneklem büyüklüğü artışı için tabakalandırılmamış lo-rank testi ve birincil analizin tabakalandırılmamış lo-rank testi kullanılarak bir lo-rank test istatistiği ağırlıklı bir ortalamasınadayanmaktadır. Ağırlıklar, 3. DMC toplantısının yapıldığı sırada özlemlenen olaylara ve birincil analizsırasında özlemlenen ve beklenen olaylar arasındaki farka dayanır. İlişkili sıralı HR ve karşılık elen % 95 CIsunulur.

ITT popülasyonunda MCL-002 çalışmasında, kontrol kolundaki 6/84'e (% 7) karşı 22/170 (% 13) lenalidomid kolunda 20 hafta içinde ölümlerde enel bir belirin artış vardır. Yüksektümör yükü olan hastalarda, karşılık elen rakamlar 16/81 (% 20) ve 2/28 (% 7) idi (bkz.Bölüm 4.4).

Foliküler lenfoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Bu bele

Bele Do

Sayfa 69 / 77

Lenalidomidin rituksimab ile rituksimab artı plaseboya karşı etkinliği ve üvenilirliği, bir Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps / refrakter iNHLhastalarında değerlendirilmiştir (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT] ).

Histolojik olarak doğrulanmış MZL veya Derece 1, 2 veya 3a FL (akış sitometrisi veya histokimya ile CD20 +) ile araştırmacı veya lokal patolo tarafından değerlendirilen en az 18yaşında olan toplam 358 hasta 1: 1 oranında randomize edildi. Denekler daha önce en az birönceki sistemik kemoterapi, immünoterapi veya kemoimmünoterapi ile tedavi edilmiştir.

Lenalidomid, 28 ünlük dönüleri 12 dönü boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlayan ilk 21 ün boyunca ünde bir kez 20 m oral olarak uyulanmıştır. Rituksimabdozu, Dönü 1'de (ünde 1, 8, 15 ve 22) her hafta ve her 28 ünlük dönünün 1. ününde,dönü 2'den 5'e kadar 375 m / m²'dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, erçek hastaağırlığı kullanılarak hastanın vücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demorafik ve hastalıkla ilişkili başlanıç özellikleri iki tedavi rubunda benzerdir.

Çalışmanın birincil amacı, relaps / refrakter FL Derece 1, 2 veya 3 a veya MZL olan hastalarda lenalidomidin rituksimab ile rituksimab artı plaseboya kombinasyonunun etkinliğinikarşılaştırmaktır. Etkililik tespiti, IRC tarafından 2007 Uluslararası Çalışma Grubu (IWG)kriterleri kullanılarak ancak pozitron emisyon tomorafisi (PET) olmadan değerlendirildiğiibi birincil son nokta olarak PFS'ye dayanmaktadır.

Çalışmanın ikincil hedefleri, rituksimab ve rituksimab artı plaseboya kıyasla lenalidomidin üvenliğini karşılaştırmaktır. Diğer ikincil hedefler, aşağıdaki diğer etkililik parametrelerinikullanarak rituksimab artı lenalidomidin rituksimab artı plaseboya karşı etkinliğinikarşılaştırmaktır:

PET ve işletim sistemi olmayan IWG 2007 tarafından enel yanıt oranı (ORR), CR oranı ve yanıt süresi (DoR).

FL ve MZL dahil olmak üzere enel popülasyondan elde edilen sonuçlar, 28.3° aylık bir medyan takip süresinde, çalışmanın PFS'nin birincil sonlanma noktası, tehlike oranı (HR) (%95 üven aralığı [CI]) 0,45 (0,33, 0.61) p değeri <0,0001. Foliküler lenfoma popülasyonundanelde edilen etkinlik sonuçları Tablo 14'te sunulmuştur.

Tablo 14: Foliküler lenfoma etkinlik verilerinin özeti - Çalışma CC-5013-NHL-007

FL (N = 295) Lenalidomid ve Rituksimab (N = 147)_ Plasebo ve Rituksimab (N = 148) İlerlemeden sağkalım (PFS) (EMA Sansürleme Kuralları) Medyan PFSa (%95 CI) (aylar) 39,4 (25,1, NE) 13,8 (11,2, 16) HR (%95 CI) 0,40 (0,29, 0,55)b p-değeri < 0,0001c

Bu bele Bele Do

Sayfa 70 / 77

FL (N = 295) Lenalidomid ve Rituksimab Plasebo ve Rituksimab (N = 147) (N = 148) Objektif cevapd (CR+PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 118 (80,3) (72,9, 86,4) 82 (55,4) (47, 63,6) % 95 CIf Tam yanıtd, n (%) ORC, 2007 IWGRC) 51 (34,7) (27, 43) 29 (19,6) (13,5, 26,9) % 95 CIf Yanıt süresi (medyan) (ay) 36,6 15,5 % 95 CIa (24,9, NE) (11,2, 25) Genel Hayatta Kalma (O S) OS hızı 2 yılda % 139 (94,8) 127 (85,8) (89,5, 97,5) (78,5, 90,7) HR [%95 CI] 0,45 (0,22, 0,92)b 0,45 (0,22, 0,92)b Takip Ortalama takip süresi 29,2 27,9 (min, maks.) (Ay) (0,5, 50,9) (0,6, 50,9)

a Kaplan-Meier analizinden ortalama tahmin b Tehlike oranı ve üven aralığı tabakalandırılmamış Cox orantılı tehlike modelinden hesaplanmıştır. c Lo-rank testinden P değerid İkincil ve keşif uç noktaları a-kontrollü değildir e Ortalama medyan takip süresi 28.6 ay iken, R2 kolunda 11 ölüm ve Kontrol Kolunda 24 ölüm meydana eldi. f Binom dağılımı için kesin üven aralığı.

Rituksimab'a dirençli hastalar için_foliküler lenfoma

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Araştırmacı veya yerel patolo tarafından değerlendirildiği üzere histolojik olarak doğrulanmış FL (Derece 1, 2, 3a veya MZL) ile en az 18 yaşında olan toplam 232 hasta, 12dönü lenalidomid artı rituksimab ile ilk tedavi dönemine alınmıştır. İndüksiyon tedavisisüresinin sonunda CR / CRu, PR veya SD'ye ulaşan denekler, idame tedavisi süresine irmekiçin randomize edilmiştir. Kayıtlı tüm deneklere daha önce en az bir önceki sistemikantilenfoma tedavisi uyulanmalıdır. NHL-007 çalışmasının aksine, NHL-008 çalışmasırituksimaba dirençli (rituksimab tedavisinden sonraki 6 ay içinde yanıt vermeyen veyanükseden) veya rituksimab ve kemoterapiye çift dirençli olan hastaları içermiştir.

İndüksiyon tedavisi süresi boyunca, 1-21. ünlerde, 12 dönüye kadar veya kabul edilemez toksisite oluncaya veya rıza veya hastalık ilerlemesinin eri çekilmesine kadar, 20 ünlüktekrarlanan 20 m'lik lenalidomid verilmiştir. Rituksimab dozu, Dönü 1'de (1, 8, 15 ve 22.ünde) ve her 28 ünlük dönünün (3, 5, 7, 9 ve 11. Dönü) 1. ününde 12 dönüye kadar375 m / m²'idi. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, hastanın vücut yüzey alanına(BSA) ve erçek ağırlığa dayanmaktadır.

^{Sunulan tek k}°lhi rndüksiy°ⁿ tedaG d^önemm^e °^{daklanan bir ara analize}

^Beie ^Dtdayanmaktadf#⁶²EtkfHHkbeB^ırl€mlteri,^u1^ı99'9 Ulusfaraf&sıpÇfelfştea ^{: /}Grübff^kYanrf^rKr^ferteri^bH!n

Sayfa 71 / 77

(IWGRC) bir modifikasyonu kullanılarak, birincil son nokta olarak en iyi yanıtla ORR'ye dayanmaktadır. İkincil amaç tedavi süresi ibi diğer etkililik parametrelerinideğerlendirmektir.

Tablo 15: Genel etkinlik verilerinin özeti (İndüksiyon Tedavi Süresi) - Çalışma CC-

5013-NHL-008

Bütün Gönüllüler FL Gönüllüler Toplam N=187a Rituksimab Refrakter: Evet N=77 Rituksimab Refrakter: Hayır N=110 Toplam N=148 Rituksimab Refrakter: Evet N=60 Rituksimab Refrakter: Hayır N=88 ORR, n (%) (CR+CRu+PR) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70.3) 35 (58,3) 69 (79,3) RR, n (%) (CR+Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Yanıtlayan Sayısı N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69 DoRb ile önüllülerin %'si &t; 6 ay (% 95 CI)c 93 (85,1, 96,8) 90,4 (73, 96,8) 94,5 (83,9, 98,2) 94,3 (85,5, 97,9) 96 (74,8, 99,4) 93,5 (81, 97,9) DoRb ile önüllülerin %'si &t; 12 ay (% 95 CI)c 79,1 (67,4, 87) 73,3 (51,2, 86,6) 82,4 (67,5, 90,9) 79,5 (65,5, 88,3) 73,9 (43, 89,8) 81,7 (64,8, 91)

CI = üven aralığı; DOR = yanıt süresi; FL = foliküler lenfoma a Bu çalışma için birincil analiz popülasyonu indüksiyon etkinliği değerlendirilebilir (IEE) popülasyonudur. b Yanıt süresi, hanisinin önce erçekleştiğine bağlı olarak, ilk yanıttan (en az PR) belelenmiş hastalıkilerlemesi veya ölümüne kadar eçen süre (ay) olarak tanımlanır. c İstatistikler Kaplan-Meier yönteminden elde edilmiştir. % 95 CI Greenwood formülüne dayanmaktadır.

Notlar: Analiz, yalnızca indüksiyon tedavisinin ilk doz tarihinden sonra ve herhani bir Bakım Dönemi tedavisinden ve İndüksiyon Döneminde daha sonraki herhani bir antilenfomatedavisinden önce PR veya daha iyi olan kişiler için yapılır. Yüzde, toplam yanıtlayansayısına bağlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar österir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid enellikleoranik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCI tamponuiçerisinde österir.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 72 / 77

Emilim:

Sağlıklı önüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uyulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızlaemilir. Hastalarda, sağlıklı önüllülerde olduğu ibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) vekonsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar.Çoklu dozlar belirin ilaç birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve Renantiomerlerinin öreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık

%%

44'dür.

Sağlıklı önüllülerde, yağdan zenin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uyulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks 'ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak,lenalidomid için etkililik ve üvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom vemiyelodisplastik sendrom kayıt çalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarakuyulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM, MDS ve MHL hastalarında benzer olduğunu östermektedir.

Dağılım:

İn vitro%

23ve % 29'dur.

Lenalidomid ünde 25 m uyulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < % 0.01'i) ve sağlıklı önüllülerde ilaç kesildikten 3 ün sonra semende tespit edilememektedir.

Biyotransformasyon:

İnsan

in vitroİn vitro

çalışmalar, lenalidomidinCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerindeinhibitör bir etkisi olmadığını östermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerinsubstratları ile eşzamanlı olarak uyulandığında klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine yolaçması olası değildir.

İn vitro

çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, oranik anyon taşıyıcıları(OAT) OAT1 ve OAT3, oranik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), oranik katyontaşıyıcılar (OCT) OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1ve oranik katyon taşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığınıöstermektedir.

Bu bele

Bele Do

Sayfa 73 / 77

In vitro

çalışmalar, lenalidomidin insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhani bir etkisinin olmadığınıöstermektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal önüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun

%

82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4,59'unu ve % l,83'ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi lomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle enazından belli bir derecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 m/ün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı önüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya MHL hastalarında ise 3 saat ila 5 saatarasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastalarıkapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğiniöstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, dozseçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malin olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntemkullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülüile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika)toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış örüldüğünüöstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olanhastaların birleştirildiği rup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetliböbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan önüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5,4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi &t; 50 mL/dakika olanönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmışönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oralemilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı önüllülerarasında benzerdir. Vücuttaki ilacın yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasındauzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlamasıBölüm 4.2'de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin &t;1 ila <1.5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST &t; ULN) olan hastaları da

Bu bele

kapsamaktadır ve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet)

Sayfa 74 / 77

etkilemediğini östermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 k)'nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malinite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomidklerensi üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını östermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1.ve 28. ünler arasında erçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kanörnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oralabsorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. ünde hem de 28. ündekidozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını östermiştir. Multipl miyelomhastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil serilemekte, EAA ve Cmaks dailk dozda (1. ün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. ün) doz aralığına orantısal bir şekilde artışöstermiştir.

5.3 Klinik öncesi üvenlilik verileri

0.5 ila en yüksek 4 m/k/ün dozlarda lenalidomid uyulanan maymunlarda bir embriyofetal elişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulular, lenalidomidin, ebeliksırasında etkin maddenin uyulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üstve alt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu,rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, olio ve/veya polidaktili) dahil olmaküzere dış malformasyonlara neden olduğunu östermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı oranlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) özlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirenlerde oral uyulama sonrasında minimum letal dozlar &t; 2000 m/k/ündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara75, 150 ve 300 m/k/ün tekrarlayan şekilde oral uyulama, en belirin olarak dişilerdeolmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili eri dönüşümlübir artış meydana etirmiştir. Hiç advers etki örülmeyen seviyenin (No Observed AdversEffect Level- NOAEL) 75 m/k/ünden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarakinsan ünlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varansüreyle maymunlara 4 ve 6 m/k/ün tekrarlayan şekilde oral uyulama, mortalite ve önemlitoksisite (belirin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu orankanaması, astrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydanaetirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara l ve 2 m/k/ün tekrarlayan şekilde oraluyulama, kemik iliği sellülaritesinde eri dönüşlü değişiklikler, miyeloid: eritroid hücreoranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasınadayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık elen 1 m/k/ün dozunda akyuvar

Bele Dthücre &aytmffldaKaf?f örülmüştür.Bele Takip Adresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Sayfa 75 / 77

İn vitroin vivo

(rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne en ne dekromozom seviyesinde ilaca bağlı herhani bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur.Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları erçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 m/k/ün dozlar uyulanmıştır. 10 ve 20 m/k/ün dozdadoza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 m/k/ün dozda ise böbreklerinkonumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde özlenmiş olsada direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 m/k/ün dozda, fetüslerde yumuşak doku veiskelet varyasyonları da özlenmiştir.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesiKapsül çekirdeği:

Susuz laktoz (sığır sütünden elde edilir)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumManezyum stearat

Kapsül kapağı:

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

Kapsül övdesi:

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir karton kutuda; her biri 7 kapsül içeren 3 adet PVC/PVdC-Alu blister (21 kapsül) olarak kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozu deriye temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas edersebol su ile iyice yıkanmalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler

Bu bele

iymelidir.

Sayfa 76 / 77

Eldivenler daha sonra cildin maruz kalmasını önlemek için dikkatlice çıkarılmalı, sızdırmaz bir plastik polietilen torbaya yerleştirilmeli ve yerel erekliliklere uyun olarak atılmalıdır.Eller daha sonra su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Hamile olan veya hamile olabileceğindenşüphelenen kadınlar, blisteri veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik ”lerine uyun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş

Gebze OSB2 Mah. 1700. Sk. No: 1703/2

Çayırova/KOCAELİ

Tel: 0850 250 66 56

e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2022/326

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.06.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Bu bele

Bele Do

Sayfa 77 / 77