Nopez 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NOPEZ 5 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film kaplı tablette;

Etkin madde:

Donepezil hidroklorür.............................5 mg (4,56 mg donepezil baza eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen)..............64,8 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz renkli, yuvarlak film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NOPEZ hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.

Bu endikasyonda kullanıma dair özel uyarı ve önlemler için bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemlerine bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler/yaşlılar:

Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlanır. Tedaviye verilecek en erken klinik yanıtların alınması ve donepezil hidroklorürün kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5mg/gün'lük doza en az bir ay süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5 mg dozunsağladığı klinik cevabın değerlendirilmesi ile NOPEZ'in dozu, günde tek doz 10 mg'ayükseltilebilir. Önerilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır. 10 mg/gün'ün üstündeki dozlarklinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Tedaviye ara verilmesi durumunda NOPEZ'in yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür. Tedavinin aniden kesilmesinden sonra herhangi bir “rebound” etki veya geri çekilme etkisi ilekarşılaşılmamıştır.

Uygulama şekli:

NOPEZ oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce alınmalıdır.

1/12

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Donepezil hidroklorürün klerensi bu şartlardan etkilenmediğinden, böbrek bozukluğu olan hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkolik sirozu olan 10 hastanın yeraldığı bir çalışmada NOPEZ'in klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10 sağlıklıbireyinkine göre %20 azalmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda ve 18 yaş altı adölesanlarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Aslen NOPEZ'in farmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisini incelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak ilacın tedavi süresince Alzheimer'lı yaşlı hastalarda takip edilenortalama plazma konsantrasyonları genç sağlıklı gönüllülerde görülen ile karşılaştırılabilirdurumdadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

NOPEZ, donepezil hidroklorür, piperidin türevleri veya preparatın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Donepezil hidroklorürün şiddetli Alzheimer tipi demans, diğer demans tipleri veya diğer hafıza bozuklukları (örn; Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımıaraştırma aşamasındadır.

Anestezi:

Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorürün, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

Kardiyovasküler durumlar:

Kolinesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli“hasta sinüs sendromu”, sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventrikülerkardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.

Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.

QTc aralığı uzaması ve Torsade de Pointes ile ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Önceden var olan veya ailesinde QTc uzaması öyküsü olan hastalarda, QTc aralığını etkileyenilaçlarla tedavi edilen hastalarda veya önceden ilgili kalp hastalığı (örn; kompanse olmayan

2/12

kalp yetmezliği, yakın zamanda miyokard enfarktüsü, bradiaritmiler) veya elektrolit bozuklukları olan hastalarda dikkâtli olunması önerilir (hipokalemi, hipomagnezemi). Kliniktakip (EKG) gerekebilir.

Gastrointestinal durumlar:

Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımındanyakından takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ilekarşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansındahiçbir artış gösterilmemiştir.

Genitoüriner sistem:

Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral sinir sistemi: Nöbetler:

Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi deolabilir.

Kolinomimetiklerin, ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyeli vardır.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):

NMS hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinaz seviyelerindeyükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renalyetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eşzamanlı antipsikotikkullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır. Eğer hastada NMS'i işaret eden semptomlarmevcutsa veya NMS'nin diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumlarda açıklanamayanyüksek ateş görülürse donepezil tedavisi kesilmelidir.

Pulmoner sistem:

Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstruktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ile, kolinerjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Ciddi hepatik yetmezlik:

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite

Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3 klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri,demansı tamamen vasküler sebeplerden kaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimerhastalığı olan hastaları çalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır. İlk çalışmada, 5 mgdonepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı 2/198 (%1), 10 mg donepezil hidroklorür

3/12

grubundaki mortalite oranı 5/206 (%2,4) ve plasebo grubundaki mortalite oranı 7/199 (%3,5)'dur. İkinci çalışmada 5 mg donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı 4/208(%1,9), 10 mg donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı 3/125 (%1,4) ve plasebogrubundaki mortalite oranı 1/193 (%0,5)'tür. Üçüncü çalışmada, 5 mg donepezil hidroklorürgrubundaki mortalite oranı11/648 (%1,7), plasebo grubundaki mortalite oranı 0/326 (%0) dır.Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorürgrubundaki mortalite oranı (%1,7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortaliteoranından (%1,1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlıpopülasyon için beklenen bir sonuçtur. Ölümcül olan ya da ölümcül olmayan vaskülerolayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında birfark göstermemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4.146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6.888) plasebo grubundakimortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığıgörülmüştür.

Bu ilaç laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofilin, varfarin, simetidin ve digoksin metabolizmasını inhibe etmez. Donepezil hidroklorürün metabolizması,digoksin ve simetidinle eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.

İn vitroİn vitro

ilaç etkileşim çalışmaları,CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezilmetabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri(itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezilmetabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazolortalama donepezil konsantrasyonlarını %30 oranında artırmıştır. Rifampisin, fenitoin,karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibeetme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaç kombinasyonları dikkatlekullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolinerjik aktiviteye sahip ilaçlarla etkileşmepotansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinilkolin, diğer nöromusküler kavşağı bloke ediciajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar

4/12

gibi ilaçlarla eş zamanlı tedavilerle sinerjistik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.

Donepezil için QTc aralığı uzaması ve Torsade de Pointes vakaları bildirilmiştir. Donepezil, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkâtli olunması önerilirve klinik takip (EKG) gerekebilir. Örnekler şunları içerir:

• Sınıf IA antiaritmikler (örn; kini din)

• Sınıf III antiaritmikler (örn; amiodaron, sotalol)

• Bazı antidepresanlar (örn; sitalopram, essitalopram, amitriptilin)

• Diğer antipsikotikler (örn; fenotiyazin türevleri, sertindol, pimozid, ziprasidon)

• Bazı antibiyotikler (örn; klaritromisin, eritromisin, levofloksasin, moksifloksasin)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamilelerde donepezil kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda teratojenik etki görülmemekle beraber doğum öncesi ve sonrası toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

NOPEZ kesinlikle gerekmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Donepezil sıçanlarda süte geçmektedir. Donepezil hidroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil,emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Donepezilin araç ve makine kullanma üzerinde küçük veya orta derecede etkisi vardır.

5/12

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak donepezil özellikle başlangıçta veya dozartırımı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas krampları yapabilir. Tedaviyi uygulayanhekim, donepezil tedavisi alan hastaların araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetinidüzenli olarak değerlendirmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Aşağıda donepezil hidroklorür kullanan tüm evrelerdeki Alzheimer hastalarının istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.

Bir kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sınıfına göre listelenmiştir:

[Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)].

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Halüsinasyon**, ajitasyon**, agresifdavranışlar**, anormal rüyalar, kabuslar**

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk Yaygın olmayan: Nöbet*

Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi

Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok

Bilinmeyen sıklıkta: Torsade de Pointes dâhil polimorfik ventriküler taşikardi,

elektrokardiyogramda QT aralığı uzaması

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Diyare, bulantı

6/12

Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler ve tükrük salgısında artış

Hepato-bilier hastalıklar:

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu***

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas krampları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz****

Böbrek ve üriner sistem hastalıkları:

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Ağrı, bitkinlik

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler

Yaralanma ve zehirlenme:

Yaygın: Düşmeler dâhil kazalar

*Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

**Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.

***Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda NOPEZ tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

****Rabdomiyolizin Nöroleptik Malign sendromundan bağımsız olarak ve donepezil başlanması ya da doz artışı ile yakın ve geçici ilişki halinde oluştuğu bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

7/12

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Oral olarak fare ve sıçanlara uygulanan tahmini medyan letal doz sırasıyla 45 ve 32 mg/kg'dır veya insan için önerilen maksimum dozun (10 mg/gün) 225 ve 160 katıdır. Kolinerjikstimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlenmiştir ve bu belirtiler azalmış spontanhareket, yüzüstü pozisyon, sendeleyerek yürüyüş, lakrimasyon, klonik konvülsiyonlar,solunum güçlüğü, tükürük salgılaması, miyoz, fasikülasyon ve düşük vücut yüzey sıcaklığınıiçermektedir.

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükrük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsiyonlarla karakterize kolinerjikkrizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının dahilolması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin gibi tersiyer (üçüncül) yapıdakiantikolinerjikler kullanılabilir. Etkiye bağlı olarak titre edilen intravenöz atropin sülfatönerilmektedir. 1 ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olaraksonraki dozlar takip edebilir. Glikopirolat gibi kuaterner (dördüncül) yapıdakiantikolinerjiklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışındaatipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle(hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Anti-demans ilaçları, antikolinesteraz ATC Kodu: N06DA02

Etki mekanizması

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinirsisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla bu enzimin

in vitro

olarak 1.000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Alzheimer tipi demans hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg'lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerdesırasıyla %63.6 ve %77.3'lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarındaölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE'nin donepezilhidroklorür tarafından inhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyenhassas bir ölçek olan ADAS-cog'daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezilhidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeliincelenmemiştir. Bu sebeple, donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu

8/12

düşünülemez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgilerdahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+-global fonksiyonlarıölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Alt skalası (CDR-sosyalortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap = ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+'da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalası'nın Günlük Yaşam Aktiviteleri Alt Skalası'nda kötüleşme olmaması

	%Cevap
	Tedavi edilmesi amaçlananpopülasyonN=365	Değerlendirilen Popülasyon N=352
Plasebo grubu	%10	%10
Donepezil 5 mg kullanan grup	%18*	%18*
Donepezil 10 mg kullanan grup	%21*	%22**

* p <0.05

** p <0.01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır.Yarılanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı

9/12

duruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2-3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadakidonepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içindeçok az değişim gösterir.

Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılması kesin şekilde incelenmemiştir.Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde C¹⁴-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacınyaklaşık %28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metaboliteçevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasının ardından,alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak,bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11-donepezilhidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9),5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3)belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alınan donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57'si idrardan atılırken (%17'si değişmemiş donepezildir), %14,5'i dışkı ile atılmış olup, buda biyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yolları olduğunu göstermektedir.Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşımagirdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Özel gruplar:

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı gençgönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39(Bkz. Bölüm 4.2).

10/12

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.

Mutajenite

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksikdeğildir. Kromozomal değişim testlerinde,

in vitroin vivo

fare mikronükleusmodelinde hiçbir klastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite

Sıçanlarda veya farelerdeki uzun süreli karsinojenite çalışmalarında, onkojenik potansiyel olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

Doğurganlık

Donepezil hidroklorür, sıçanlarda doğurganlık üzerinde hiçbir etki yapmamıştır ve sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Ayrıca hamile sıçanlara insan dozunun 50katı kadar olan doz uygulandığında, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerinehafif etkileri olmuştur (Bkz. Bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Prejelatinize nişastaMikrokristalin selülozHidroksipropil selülozMagnezyum stearatHidroksipropilmetilselüloz*

Polietilen glikol 400*

Titanyum dioksit*

*

Karışım halinde temin edilir.6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

11/12

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her film kaplı tablette 5 mg donepezil hidroklorür içeren, 14 ve 28 tabletlik blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç San. ve Tic. A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

227/27

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi: 18.03.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12/12