Zepatier 50 Mg/100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADIZEPATIER 50 mg/100 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:50 mg elbasvir ve 100 mg grazoprevirYardımcı maddeler:Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)..................... 87,02 mg Sodyum...............................................................69,85 mg Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.Bir yüzünde “770” baskılı, diğer yüzü baskısız, 21 mm x 10 mm boyutlarında bej oval tabletler. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarZEPATIER yetişkin ve en az 30 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda kronik hepatit C'nin (KHC) tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1). Hepatit C virüs (HCV) genotipine spesifik aktivite için bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliZEPATIER tedavisi, kronik hepatit C'li hastaların tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresiTavsiye edilen doz günde bir kez, bir tablettir. Tavsiye edilen rejimler ve tedavi süreleri aşağıdaki Tablo 1'de gösterilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1): 1Tablo 1: Kompanse sirozlu ve/veya sirozsuz hastalarda kronik hepatit C enfeksiyonunun teda visi için tavsiye edilen ZEPATIER tedavisi (sadece Child-Pugh A)
A Yetişkin klinik çalışmalarda ribavirin dozu vücut ağırlığına dayalı olarak gıdalarla birlikte, ikiye bölünmüş dozlar şeklinde uygulanmıştır (< 666681- 105 kg = 1.200 mg/gün, > 105 kg = 1.400 mg/gün).Ribavirinin spesifik dozaj talimatları (doz değişikliği dahil) için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. Uygulama şekliOral kullanım içindir. Film kaplı tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve gıdalarla birlikte veya ayrı olarak alınabilir (bkz. Bölüm 5.2). Hastalara, eğer dozun alınmasından sonraki 4 saat içerisinde kusma gerçekleşirse, sonraki dozdan önce 8saate kadar ilave bir tablet alınabileceği söylenmelidir. Eğer dozun alınmasınınüzerinden 4 saatten daha fazla süre geçtikten sonra kusma gerçekleşirse başka ilave dozagerek yoktur.ZEPATIER'in bir dozu unutulursa ve ZEPATIER'in normalde alındığı zamanın üzerinden 16 saat veya daha az bir süre geçmişse, hastaya ZEPATIER'in sonraki dozunu mümkün olan enkısa sürede alması ve ardından ZEPATIER'i normal zamanda alması söylenmelidir. EğerZEPATIER'in normalde alındığı zamanın üzerinden 16 saatten daha uzun bir süre geçmişse,hastaya unutulan dozu ALMAMASI ve sonraki dozu normal dozaj takvimine göre almasısöylenmelidir. Hastalara çift doz almamaları söylenmelidir. 2Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği ve son evre böbrek hastalığı (SEBH)Hafif, orta derecede veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (hemodiyaliz veya periton diyalizine giren hastalar dahil) ZEPATIER'in dozunda ayarlama gerekmemektedir.(bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliğiHafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda ZEPATIER'in dozunda ayarlama gerekli değildir. Orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olanhastalarda ZEPATIER kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3,4.4 ve 5.2). Karaciğer nakli yapılan hastalarda ZEPATIER'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Pediy atrik popülasyonEn az 30 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda ZEPATIER doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). ZEPATIER'in güvenliliği ve etkililiği 12 yaşından küçük çocuklarda belirlenmemiştir. Geriyatrik popülasyonYaşlı hastalarda ZEPATIER'in dozunda ayarlama gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). 4.3 KontrendikasyonlarEtkin maddelere veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık. Orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan hastalar (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Rifampisin, atazanavir, darunavir, lopinavir, sakinavir, tipranavir, kobisistat veya siklosporin gibi organik anyon taşıyıcı polipeptid 1B (OATP1B) inhibitörleriyle birlikte ZEPATIERuygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Efavirenz, fenitoin, karbamazepin, bosentan, etravirin, modafinil veya St. John's Wort (sarı kantaron, Hypericum perforatum)4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriALT yükselmeleri: Tedavi sırasında geç ALT yükselmelerinin oranı plazmadaki grazoprevir maruz kalımıyla doğrudan ilişkilidir. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER'in kullanıldığıklinik çalışmalarda, hastaların <%1'i ALT'de üst normal sınırın (ÜNS) 5 katından daha fazlayükselmeler yaşamıştır (bkz. Bölüm 4.8). Kadınlarda (%2 [11/652]), Asyalılarda (%2[4/165]) ve 65 yaş ve üzeri kişilerde (%o2 [3/187]) geç ALT yükselmelerinin daha yüksekoranları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2). Bu geç ALT yükselmeleri genellikle tedavinin8. haftasında veya daha sonra gerçekleşmiştir. 3Karaciğer laboratuvar testleri tedaviden önce, tedavinin 8. haftasında ve klinik yönden endike olduğunda yapılmalıdır. 16 hafta tedavi alan hastalar için, ilave karaciğer fonksiyon testleritedavinin 12. haftasında yapılmalıdır. • Hastalara yorgunluk, güçsüzlük, iştah kaybı, bulantı ve kusma, sarılık ya da dışkırenginde değişiklik ile karşılaştıklarında vakit kaybetmeden doktorlarına başvurmalarısöylenmelidir. • Eğer ALT düzeylerinin ÜNS'nin 10 katından daha yüksek olduğu doğrulanırsaZEPATIER'in kesilmesi düşünülmelidir. • Eğer ALT yükselmesine karaciğer enflamasyonuna dair belirti ve bulgular ya dakonjuge bilirübin, alkalen fosfataz ya da uluslararası normalize oran (INR) artışı eşlikederse ZEPATIER kesilmelidir. Genotipe spesifik aktivite: ZEPATIER'in HCV genotip 2, 3, 5 ve 6'daki etkililiği gösterilmemiştir. ZEPATIER bu genotiplerle enfekte hastalara önerilmemektedir. Tekrar tedavi uygulanması: Daha önceden ZEPATIER'e veya ZEPATIER ile aynı sınıfta yer alan tıbbi ürünlere (NS5A inhibitörleri veya telaprevir, simeprevir, boseprevir dışındaki NS3/4A inhibitörleri) maruzkalmış hastalarda ZEPATIER'in etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Tıbbi ürünlerle etkileşimler: ZEPATIER'in organik anyon taşıyıcı polipeptid 1B (OATP1B) inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanması grazoprevirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı artışa yol açabileceğindenkontrendikedir. ZEPATIER'in CYP3A veya P-gp indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması kontrendikedir çünkü birlikte uygulama elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını anlamlıdüzeyde azaltabilir ve ZEPATIER'in terapötik etkisinde azalmaya yol açabilir (bkz.Bölüm 4.3, 4.5 ve 5.2). ZEPATIER'in güçlü CYP3A inhibitörleriyle eş zamanlı kullanımı elbasvir ve grazoprevir konsantrasyonlarını yükseltir ve eş zamanlı uygulama önerilmez (bkz. Bölüm 4.5). HCV/HBV (hepatit B virüs) koenfeksiyonu: Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan öncetüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBVreaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygunolarak izlenmeli ve yönetilmelidir. Diyabetik hastalarda kullanımı Diyabetik hastalar, HCV direkt etkili antiviral ajanların (DAA) tedavisine başladıktan sonra, potansiyel olarak semptomatik hipoglisemi ile sonuçlanabilecek iyileşmiş glikoz kontrolüyaşayabilirler. Direkt etkili antiviral ajan tedavisine başlayan diyabetik hastaların glukozseviyeleri özellikle ilk üç ay içerisinde ve diyabetik ilaçların değiştirilmesi durumundayakından izlenmelidir. Direkt etkili antiviral ajan tedavisi başladığında hastanın diyabetikbakımından sorumlu hekimine bilgi verilmelidir. 4Pediyatrik popülasyon: ZEPATIER 12 yaşından küçük çocuklarda kullanım için endike değildir. Yardımcı maddeler: ZEPATIER laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların ilacı kullanmamalarıgerekir. ZEPATIER'in her bir tableti 69,85 mg sodyum içerir, bir yetişkin için DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü) tarafından 2 g olarak önerilen günlük maksimum so dyum alımı değerinin %3,5'ineeşdeğerdir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalıdır. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDiğer tıbbi ürünlerin ZEPATIER'i etkileme potansiyeli: Grazoprevir OATP1B ilaç taşıyıcılarının bir substratıdır. ZEPATIER'in OATP1B taşıyıcılarını inhibe eden tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanması grazoprevirin plazmakonsantrasyonunda anlamlı artışa yol açabileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Elbasvir ve grazoprevir CYP3A ve P-gp'nin substratlarıdır. ZEPATIER'in CYP3A veya P-gp indükleyicileriyle eş zamanlı uygulan ması kontrendikedir çünkü birlikte uygulama elbasvir vegrazoprevirin plazma konsantrasyonlarını azaltarak ZEPATIER'in terapötik etkisindeazalmaya yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). ZEPATIER'in güçlü CYP3A inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanması elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını arttırır ve eş zamanlı uygulama önerilmez (bkz.Tablo 2 ve Bölüm 4.4). ZEPATIER'in P-gp inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanmasınınZEPATIER'in plazma konsantrasyonları üzerinde minimal etkiye yol açması beklenir. Grazoprevirin bir meme kanseri direnç protein, (BCRP) substratı olma potansiyeli dışlanamamaktadır. ZEPATIER'in diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli: Elbasvir ve grazoprevir insanlarda meme kanseri direnç proteini (BCRP) adlı ilaç taşıyıcının bağırsak düzeyindeki inhibitörleridir ve eş zamanlı uygulanan BCRP substratlarının plazmakonsantrasyonlarını arttırabilir. Elbasvir in vitrokoşullarda CYP3A'nın bir inhibitörü değildirve grazoprevir insanlarda zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. Grazoprevir ile birlikte uygulamaCYP3A substratlarının maruz kalımlarında klinik yönden önemli artışlara yol açmamıştır. Bunedenle, ZEPATIER ile birlikte uygulandıklarında CYP3A substratları için doz ayarlamasıgerekmez.Elbasvir insanlarda minimal düzeyde intestinal P-gp inhibisyonuna yol açar ve digoksin (bir P-gp substratı) konsantrasyonlarında klinik yönden önem li artışlarla sonuçlanmaz (plazm aEAA değerinde %İn vitroİn vitroİnvitroİn vitroverilere göre, elbasvir veya grazoprevirin çoklu dozlarının5uygulanmasının CYP izoformlarıyla metabolize edilen tıbbi ürünlerin metabolizmasını indükleme olasılığı yoktur. K vitamini antagonistleriyle tedavi edilen hastalar: ZEPATIER ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir. DAA tedavisinin karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçlar üzerindeki etkisi: Grazoprevir tarafından CYP3A'nın zayıf inhibisyonu CYP3A substrat seviyelerini artırabilir. İlave olarak, CYP3A substratları olan ilaçların plazma konsantrasyonları, HCV klerensiyleilişkili olarak DAA tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonundaki iyileşme ile azaltılabilir. Bunedenle, ilaç seviyeleri değişebileceğinden, terapi sırasında dar bir terapötik indekse (örn.,Kalsinörin inhibitörleri) sahip CYP3A substratlarının yakından izlenmesi ve potansiyel dozayarlaması gerekebilir (bkz. Tablo 2). ZEPATIER ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler: Tablo 2 incelenmiş veya potansiyel tıbbi ürün etkileşimlerini liste halinde sunmaktadır. Yukarı “|” veya aşağı “j” yönlü ok o ilacın izlenmesini veya doz ayarlamasını gerektiren birmaruz kalım değişikliğini ya da birlikte uygulamanın önerilmediğini veya kontrendikeolduğunu gösterir. Maruz kalımda klinik yönden önemli olmayan değişiklik yatay ok “^” ilegösterilir. Tarif edilen tıbbi ürün etkileşimleri ZEPATIER veya ayrı ajanlar olarak elbasvir (EBR) ve grazoprevir (GZR) ile birlikte yürütülen çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır veyaelbasvir ya da grazop revir ile görülebilecek, öngörülen tıbbi ürün etkileşimleridir. Tablo bütünilaç etkileşimlerini içermemektedir. Tablo 2: Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Doz Önerileri
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyonEtkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C ZEPATIER ribavirin ile birlikte uygulanırsa, ribavirinin kontrase psiyon, gebelik testi, gebelik, emzirme ve fertilite hakkındaki bilgileri bu kombine rejim için de geçerlidir (daha fazla bilgiiçin birlikte uygulanan tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz). Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda/Erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)ZEPATIER ribavirin ile birlikte kullanıldığında, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve eşleri tedavi süresince ve tedavi sona erdikten sonra belirli bir süre etkili birkontrasepsiyon yöntemi kullanmak zorun dadır. Gebelik dönemiGebe kadınlarda ZEPATIER ile yürütülen yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışmalar mevcut değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi bakımından zararlı etkileri göstermemektedir.Hayvanlardaki üreme çalışmaları insanlardaki yanıtı her zaman öngörmediğinden, 20ZEPATIER yalnızca potansiyel fayda fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olduğunda kullanılmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. ZEPATIER gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiElbasvir veya grazoprevirin ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik verileri elbasvir ve grazoprevirinanne sütüne geçtiğini göstermiştir. Emzirmenin çocuğa faydası ve tedavinin kadın açısındanfaydası dikkate alınarak ZEPATIER tedavisine son verilmesi/ ZEPATIER tedavisindenkaçınılması veya emzirmeye son verilmesi arasında bir seçim yapılmalıdır. Üreme yeteneği/Fertiliteİnsanlarda elbasvir ve grazoprevirin fertiliteye etkisin e dair hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları insanlarda önerilen klinik do zdaki maruz kalımlardan daha yüksek elbasvir veyagrazoprevir maruz kalımlarında elbasvir veya grazoprevirin fertilite üzerindeki zararlıetkilerini göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerZEPATIER'in (tek başına veya ribavirin ile kombine olarak) araç ve makine kullanma becerisini etkilemesi muhtemel değildir. Hastalara ZEPATIER tedavisi sırasında yorgunlukbildirildiği konusunda bilgi v erilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiZEPATIER'in güvenliliği kompanse karaciğer hastalığı (sirozlu veya sirozsuz) ve kronik hepatit C enfeksiyonu olan yaklaşık 2000 hastada yürütülen 3 plasebo -kontrollü çalışma ve 7kontrolsüz Faz 2 ve 3 klinik çalışmaya daya narak değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar (%10'dan fazla) yorgunluk ve baş ağrısıdır. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile tedavi edilenhastaların %1'inden daha azı ciddi advers reaksiyonlar (abdominal ağrı, geçici iskemik atakve anemi) yaşamıştır. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile tedaviedilen hastaların %1'inden daha azı advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarakbırakmıştır. Kompanse sirozlu hastalarda ciddi advers reaksiyonların sıklığı ve adversreaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma sıklığı sirozsuz hastalardaki sıklıklar ile benzerdir. Elbasvir/grazoprevir ribavirin ile birlikte çalışıldığında, elbasvir/grazoprevir +ribavirin kombinasyon tedavisine karşı en sık görülen istenmeyen reaksiyonların ribavirinin bilinengüvenlilik profiliyle uyumlu olduğu saptanmıştır. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti12 hafta süreyle ribavirin olmaksızın ZEPATIER alan hastalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Advers reaksiyonlar aşağıda vücut sistemi organ sınıfı ve sıklığagöre listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1 /1.000); çokseyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor). 21
Seçilmiş advers reaksiyonların tarifiLaboratuvar anormallikleriSeçilmiş laboratuvar parametrelerinde değişiklikler Tablo 4'de gösterilmektedir. Tablo 4. Tedaviyle ortaya çıkan seçilmiş laboratuvar anormallikleri
arın birleştirilmiş Serum Geç ALT yükselmeleriRibavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile yürütülen klinik çalışmalarda, tedavi süresinden bağımsız olarak, hastaların <%1'i (13/1690) genellikle tedavinin 8.haftasında veya daha sonra (ortalama başlangıç zamanı: 10 hafta, aralık: 6-12 hafta) ALT'denormal düzeylere kıyasla üst normal sınırın (ÜNS) 5 katından daha fazla yükselmeleryaşamıştır. Bu geç ALT yükselmeleri tipik olarak semptom oluşturmamıştır. Geç ALTyükselmelerinin çoğu ZEPATIER ile tedaviye devam edilirken veya tedavi tamamlandıktansonra ortadan kalkmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Geç ALT yükselmelerinin sıklığı grazoprevir 22plazma konsantrasyonu daha yüksek olan hastalarda daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2). Geç ALT yükselmelerinin insidansı tedavi süresinden etkilenmemiştir.Siroz geç ALT yükselmeleri için bir risk faktörü değildir. Ribavirin ile birlikte veya ribavirinolmak sızın ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların %1'den daha azı tedavi sırasında ÜNS'den>2,5 -5 kat daha fazla ALT yükselmeleri yaşamıştır; bu ALT yükselmeleri nedeniyle tedaviyibırakan hasta olmamıştır. Pediyatrik popülasyonZEPATIER'in 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda güvenlilik değerlendirmesi, 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen 22 hastayı içeren bir Faz 2b, açık etiketli klinikçalışmaya ait verilere dayanmaktadır. Gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerdeZEPATIER'in klinik çalışmalarında gözlenenler ile uyumludur. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck. gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisiİnsanlarda ZEPATIER'in doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Elbasvirin en yüksek dozu 10 gün boyunca günde bir kez 200 mg ve tekli 800 mg dozu olmuştur. Grazoprevirin en yüksek dozu10 gün boyunca günde bir kez 1000 mg ve tekli 1600 mg dozu olmuştur. Sağlıklı gönüllülerdeyürütülen bu çalışmalarda advers reaksiyonların sıklığı ve şiddeti plasebo gruplarındabildirilenler ile benzerdi. Doz aşımı durumunda hastanın advers reaksiyonlara ait belirti ve bulgular yönünden izlenmesi ve uygun semptomatik tedavinin verilmesi tavsiye edilir. Hemodiyaliz elbasvir veya grazopreviri uzaklaştırmaz. Elbasvir ve grazoprevirin periton diyaliziyle atılması beklenmemektedir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiviraller; Direkt etkili antiviraller, HCV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller ATC kodu: J05AP54 Etki mekanizmasıZEPATIER HCV'yi virüsün yaşam döngüsünün birden çok basamağında hedeflemek amacıyla ayrı etki mekanizmalarına sahip ve direnç profilleri örtüşmeyen iki direkt etkiliantiviral ajanı kombine etmektedir. Elbasvir viral RNA replikasyonu ve viryonun bütüncül bir yapı oluşturması için zorunlu olan HCV NS5A'nın bir inhibitörüdür. Grazoprevir HCV tarafından kodlanan poliproteinin proteolitik biçimde kesilerek NS3, NS4A, NS4B, NS5A ve NS5B proteinlerinin olgun formlarına dönüştürülmesi için gerekenve viral replikasyon için zorunlu olan HCV NS3/4A proteazın bir inhibitörüdür. Bir 23biyokimya analizinde, grazoprevir HCV genotip 1a, 1b, 3 ve 4a'nın rekombinant NS3/4A proteaz enzimlerinin proteolitik aktivitesini 4 - 690 pM arasında değişen IC50 değerleriyleinhibe etmiştir. Antiviral aktiviteReferans dizilerde ve klinik izolatlarda NS5A veya NS3 dizilerini kodlayan tam uzunluktaki veya kimerik replikonlara karşı elbasvir ve grazoprevirin EC50 değerleri Tablo 5'tesunulmaktadır. Tablo 5: GT1a, GT1b ve GT4 referans dizilerinde ve klinik izolatlardaki repliko n hücrelerinde elbasvir ve grazoprevirin aktiviteleri
DirençHücre KültüründeElbasvir ve grazoprevire karşı azalmış duyarlılığa sahip HCV replikonları ge notip 1a, 1b ve 4 için hücre kültüründe seçilmiştir. Elbasvir için; HCV genotip 1a replikonlarında, tekli NS5A substitüsyonları Q30D/E/H/R, L31M/V ve Y93C/H/N elbasvirin antiviral aktivitesini 6-2000 kat azaltmıştır. Genotip 1breplikonlarında, tekli NS5A substitüsyonları L31F ve Y93H elbasvirin antiviral aktivitesini 17kat azaltmıştır. Genotip 4 replikonlarında, tekli NS5A substitüsyonları L30S, M31V ve Y93Helbasvirin antiviral aktivitesini 3-23 kat azaltmıştır. Genel olarak, HCV ge notip 1 a, 1b veya 4replikonlarında, elbasvire dirençle ilişkili substitüsyonların kombinasyonu elbasvirin antiviralaktivitesini daha da azaltmıştır. Grazoprevir için; HCV genotip 1a -replikonlarında, tekli NS3 substitüsyonları D168A/E/G/S/V grazoprevirin antiviral aktivitesini 2- 81 kat azaltmıştır. Genotip 1breplikonların da, tekli NS3 substitüsyonları F43S, A156S/T/V ve D168A/G/V grazoprevirinantiviral aktivitesini 3-375 kat azaltmıştır. Genotip 4 replikonlarda, tekli NS3 substitüsyonlarıD168A/V grazoprevirin antiviral aktivitesini 110- 320 kat azaltmıştır. Genel olarak, HCVgenotip 1a, 1b veya 4 replikonlarında, grazoprevire dirençle ilişkili substitüsyonlarınkombinasyonu grazoprevirin antiviral aktivitesini daha da azaltmıştır. Klinik ÇalışmalardaFaz 2 ve 3 klinik çalışmalarda ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın elbasvir/grazoprevir veya elbasvir + grazoprevir içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarınbirleştirilmiş bir analizinde, virolojik başarısızlık yaşayan ve dizi verileri mevcut olan 50hastada direnç analizleri yapılmıştır (tedavi döneminde virolojik başarısızlık yaşayan 6 hastave tedaviden sonra relaps yaşayan 44 hasta). 24Bu hastaların virüs popülasyonlarında gözlenen tedaviyle ortaya çıkan substitüsyonlar Tablo 6'da genotiplere göre gösterilmektedir. Tedaviyle ortaya çıkan substitüsyonlar 37 genotip 1ahastasından 23'ünde (%62), 8 genotip 1b hastasından 1'inde (%13) ve 5 genotip 4 hastasından2'sinde (%40) her iki HCV ilaç hedefinde tespit edilmiştir. Tablo 6: Faz 2 ve Faz 3 Klinik çalışmalarda ribavirin ile birlikte ve ribavirin olmaksızın ZEPATIER'in kullanıldığı rejimlerin birleştirilmiş analizinde tedaviyle ortaya çıkanaminoasit substitüsyonları
131. aminoasitte NS5A için referans diziler L (genotip 1a ve genotip 1b) ve M'dir (genotip 4a ve 4d). İ58. aminoasitte NS5A için referans diziler H (genotip 1a) ve P'dir (genotip 1b ve genotip 4a ve 4d) . 25Çapraz dirençİn vitrokoşullarda, elbasvir diğer NS5A inhibitörlerine karşı dirence yol açan genotip 1a NS5A substitüsyonları (M28V ve Q30L), genotip 1b substitüsy onları (L28M/V, R30Q, L31V,Y93C) ve genotip 4 substitüsyonuna (M31V) karşı aktiftir. Genel olarak, NS5Ainhibitörlerine karşı dirence yol açan diğer NS5A substitüsyonları elbasvire karşı dirence deneden olabilir. Elbasvire karşı direnç kazandıran NS5A substitüsyonları diğer NS5Ainhibitörlerinin antiviral aktivitesini azaltabilir.İn vitroİn vitrokoşullarda, grazoprevir diğer NS3/4A proteaz inhibitörlerine karşı direnceyol açan aşağıdaki genotip 1b NS3 substitüsyonlarına karşı aktiftir: V36A/I/L/M, Q41L/R,F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S,D168E/N/S ve V170A/I/T. A156 ve D168 bölgelerindeki bazı NS3 substitüsyonları,grazoprevire ve aynı zamanda diğer NS3/4A proteaz inhibitörlerine karşı azalmış antiviralaktiviteye yol açmaktadır.NS5B inhibitörlerine karşı dirençle ilişkili substitüsyonlar elbasvirin veya grazoprevirin aktivitesini etkilemez. Dirençle ilişkili substitüsyonların kalıcılığıNS5A ve NS3'de sırasıyla elbasvir ve grazoprevir tedavisi sırasında ortaya çıkan aminoasit substitüsyonlarının kalıcılığı, ilaç hedefinde virüsün tedaviyle ortaya çıkan dirençle ilişkilisubstitüsyona sahip olduğu ve tedaviden sonra en az 24 haftalık verileri mevcut olan genotip 1ile enfekte hastalarda Faz 2 ve 3 çalışmalarda popülasyon (veya Sanger) dizi analizikullanılarak değerlendirilmiştir. Tedaviyle ortaya çıkan NS5A direnciyle ilişkili substitüsyonları içeren virüs popülasyonları genellikle NS3 direnciyle ilişkili substitüsyonlara kıyasla daha uzun süre kalıcı olmuştur.Genotip 1a ile enfekte hastalarda, NS5A direnciyle ilişkili substitüsyonlar takip döneminin 12.haftasında hastaların %95'inde (35/37) ve 24 haftalık takip verilerine sahip hastaların%100'ünde (9/9) saptanabilir düzeylerde devam etmiştir. Genotip 1b ile enfekte hastalarda,NS5A direnciyle ilişkili substitüsyonlar takip döneminin 12. haftasında hastaların %100'ünde(7/7) ve 24 haftalık takip verilerine sahip hastaların %100'ünde (3/3) saptanabilir düzeylerdedevam etmiştir. Genotip 1a ile enfekte hastalarda, NS3 direnciyle ilişkili substitüsyonlar takip döneminin 24. haftasında hastaların %31'inde (4/13) saptanabilir düzeylerde devam etmiştir. Genotip 1b ileenfekte hastalarda, NS3 direnciyle ilişkili substitüsyonlar takip döneminin 24. haftasındahastaların %50'sinde (1/2) sap tanabilir düzeylerde devam etmiştir. Tedaviyle ortaya çıkan NS5A ve NS3 diren ciyle ilişkili substitüsyonları olan genotip 4 ile enfekte hastaların sayısının sınırlı olması nedeniyle, bu genotipte tedaviyle ortaya çıkansubstitüsyonların kalıcılık trendleri belirlenememiştir. ZEPATIER direnciyle ilişkili substitüsyonları içeren virüsün ortaya çıkmasının veya kalıcı olmasının uzun vadedeki klinik etkisi bilinmemektedir. Başlangıçtaki HCV Polimorfizmlerinin Tedavi Yanıtı Üzerindeki EtkisiKVY12'ye ulaşan veya virolojik başarısızlık kriterlerini karşılayan hastaların birleştirilmiş analizlerinde in vitrokoşullarda sırasıyla elbasvir ve grazoprevirin antiviral aktivitesinde 526kattan daha fazla azalmaya yol açan NS5A polimorfizmleri (M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D ve Y93C/H/N dahil) ve NS3 polimorfizmlerinin (36, 54, 55, 56, 80, 107,122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 ve 175. pozisyonlarda substitüsyonlar) prevalansı ve etkisideğerlendirilmiştir. Spesifik hasta popülasyonlarında NS5A veya NS3 polimorfizmlerinin varlığında veya yokluğunda tedavi rejimine göre gözlemlenen tedavi yanıtı farkları Tablo 7'deözetlenmektedir. Tablo 7: Başlangıçta NS5A veya NS3 polimorfizmleri olan GT1a, GT1b veya tedavi deneyimi olan GT4 enfeksiyonlu hastalarda KVY
Klinik etkililik ve güvenlilikElbasvir/grazoprevir (sabit doz kombinasyonu şeklinde birlikte uygulanır: EBR/GZR) veya elbasvir + grazoprevirin (tekli ajanlar şeklinde birlikte uygulanır; EBR + GZR) güv enliliği veetkililiği yaklaşık 2000 hastada yürütülen 8 yetişkin klinik çalışmada ve 1 pediyatrik klinikçalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 8). 27
28
29
GT = Genotip TN = Tedavi deneyimi olmayan TE = Tedavi deneyimli (daha önce ribavirin (RBV) ile birlikte veya ribavirin olmaksızın interferon [İFN] veya peginterferon alfa [peg-İFN] tedavisi başarısız olmuş ya da öncekitedaviye toleranssız) t Daha önce peg-İFN + RBV ile kombine boeseprevir, telaprevir veya simeprevir tedavisi başarısız olmuş. Kalıcı virolojik yanıt (KVY) tüm çalışmalarda primer sonlanım noktasıydı ve tedavinin kesilmesinden 12 hafta sonra miktar tayininin alt sınırından (LLOQ: C-WORTHY ve C-SCAPE [25 HCV RNA IU/mL] dışındaki tüm çalışmalarda 15 HCV RNA IU/mL) dahadüşük HCV RNA olarak tanımlanmıştır (KVY 12). Genotip 1b/diğer genotip 1 alt tipleri ile enfekte hastaların medyan yaşı 55'di (aralık: 22 - 82); hastaların %61'i erkek; %60'ı beyaz; %20'si siyah veya Afrika kökenli Amerikalı ve %6'sıİspanya veya Latin Amerika kökenliydi; %82'si tedavi deneyimi olmayan hastalardı ve %18'itedavi deneyimli hastalardı; ortalama vücut kütle indeksi 26 kg/m2'ydi; %64'ündebaşlangıçtaki HCV RNA düzeyleri 800.000 IU/mL'den yüksekti; %22 ' sinde siroz mevcuttu;%71'inde C/C IL28B dışı alleller (CT veya TT) ve %18'inde HCV/HIV-1 koenfeksiyonumevcuttu. 3012 hafta süreyle elbasvir/grazoprevir ile tedavi edilen genotip 1b ile enfekte hastaların tedavi sonuçları Tablo 9'da sunulmaktadır. Tablo 9: Genotip 1b1 ile enfekte hastalarda KVY ile enfekte hastalarda KVY
1 1a veya 1b dışındaki genotip 1 alt tipleri ile enfekte dört hastayı içerir. 1C-EDGE TN, C-EDGE KOENFEKSİYON, C-EDGE TE, C-WORTHY ve C-SURFER'daki hastaları içerir. * Virolojik alevlenme yaşayan hastaları içerir. i“Diğer” advers olay, takibe gelmeme veya hastanın çekilmesi nedeniyle tedaviyi bırakan hastaları içerir. Genotip 1a ile enfekte hastaların medyan yaşı 54'dü (aralık: 19 -76); hastaların %71'i erkek; %71'i beyaz; %22'si siyah veya Afrika kökenli Amerikalı ve %9'u İspanya veya LatinAmerika kökenliydi; %74'ü tedavi deneyimi olmayan hastalardı ve %26'sı tedavi deneyimlihastalardı; ortalama vücut kütle indeksi 27 kg/m2'ydi; %75'inde başlangıçtaki HCV RNAdüzeyleri 800.000 IU/mL'den yüksekti; %23'ünde siroz mevcuttu; %72'sinde C/C IL28B dışıalleller (CT veya TT) ve %30'unda HCV/HIV-1 koenfeksiyonu mevcuttu. 12 hafta süreyle elbasvir/grazoprevir veya 16 hafta süreyle elbasvir/grazoprevir ve ribavirin ile tedavi edilen genotip 1a ile enfekte hastaların tedavi sonuçları Tablo 10'da sunulmaktadır. 31
^C-EDGE TN, C-EDGE KOENFEKSİYON, C-EDGE TE, C-WORTHY ve C-SURFER'daki hastaları içerir. * Virolojik alevlenme yaşayan hastaları içerir. t“Diğer” advers olay, takibe gelmeme veya hastanın çekilmesi nedeniyle tedaviyi bırakan hastaları içerir. ^Başlangıçta dizi analizi verileri mevcut olan ve KVY12'ye ulaşmış veya virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamış hastaları içerir. §GT1a NS5A polimorfizmleri: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D ve Y93C/H/N. Genotip 4 ile enfekte hastaların medyan yaşı 51'di (aralık: 28 -75); hastaların %66'sı erkek; %88'i beyaz; %8'i siyah veya Afrika kökenli Amerikalı ve %11 'i İspanya veya LatinAmerika kök enliydi; %77'si tedavi deneyimi olmayan hastalardı ve %23'ü tedavi deneyimlihastalardı; ortalama vücut kütle indeksi 25 kg/m2'ydi; %56'sında başlangıçtaki HCV RNAdüzeyleri 800.000 IU/mL'den yüksekti; %22'sinde siroz mevcuttu; %73'ünde C/C IL28B dışıalleller (CT veya TT) ve %40'ında HCV/HIV-1 koenfeksiyonu mevcuttu. 12 hafta süreyle elbasvir/grazoprevir veya 16 hafta sü reyle elbasvir/grazoprevir ve ribavirin ile tedavi edilen genotip 4 ile enfekte hastaların tedavi sonuçları Tablo 11'de sunulmaktadır. 32
* Virolojik alevlenme yaşayan hastaları içerir. *Relaps yaşayan iki hastanın ikisinde de başlangıçtaki HCV RNA >800.000 IU/mL'ydi. ^Virolojik başarısızlık dışındaki nedenlerle KVY'ye ulaşamayan her iki hastanın dabaşlangıçtaki HCV RNA'sı <=800.000 IU/mL'ydi. §C-SCAPE'de siroz durumu “bilinmeyen” 1 hastayı içerir. Genotip 1KHC enfeksiyonu ve ilerlemiş kronik böbrek hastalığı olan hastalarda yürütülen klinik çalışmaC-SURFER ÇALıŞMASıNDA, 12 HAFTA SÜREYLE EBR + GZR ALAN HASTALARıN %94'ÜNDE (115/122) TOPLAM KVY'YE ULAŞıLMıŞTıR.Pediyatrik popülasyonZEPATIER'in etkililiği, 12 hafta boyunca ZEPATIER alan 12 yaşından 18 yaşına kadar 22 pediyatrik hastada açık etiketli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bir veya daha fazlatemel NS5A direnci ile ilişkili substitüsyonu olan HCV GT1a ile enfekte olmuş hastalar,çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmada, sirozu olmayan, genotip 1 veya 4 CHC'ye sahip tedavi görmemiş veya tedavi görmüş 12 yaşından 18 yaşına kadar olan hastalar 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedaviedilmiştir. Ortalama yaş 13,5 olmuştur (aralık: 12 ila 17); %50'si kadındır; % 95'i beyazdır;ağırlık aralığı 28,1 kg ila 96,5 kg'dır; %95,5'i genotip 1'e ve %4,5'i genotip 4'e sahiptir;%63.6'sı tedavi görmemiştir, %36.4'ü tedavi görmüştür; %45.5'i, 800.000 IU/mL'den yüksektemel HCV RNA seviyelerine sahiptir. Genel SVR12 oranı %100'dür (22/22). Bu çalışmadagözlemlenen güvenlilik, farmakokinetik ve etkililik yetişkinlerdegözlenenlerle 5.2 Farmakokinetik özelliklerEmilim:HCV ile enfekte hastalara elbasvir/grazoprevirin uygulanmasından sonra, elbasvirin doruk plazma konsantrasyonları medyan 3 saatlik Tmaks ile görülürken (aralık: 3 -6saat) grazoprevirdoruk plazma konsantrasyonlarına medyan 2 saatlik Tmaks ile (aralık: 30 dakika - 3 saat)33ulaşır. Elbasvirin mutlak biyoyararlammınm %32 olduğu hesaplanmıştır. Grazoprevirin mutlak biyoyararlanımı tekli 200 mg dozdan sonra %15-27 arasında ve çoklu 200 mgdozlardan sonra 0%20-40 arasında değişmiştir. Açlık koşullarına kıyasla, elbasvir/grazoprevirin tek bir dozunun yüksek oranda yağ içeren (900 kcal, 500 kcal'si katı yağ) bir öğünle sağlıklı bireylere uygulanması elbasvirin EAA0-sonsuz ve Cmaks değerlerinde sırasıyla yaklaşık %11 ve %15 azalmalarla ve grazoprevirin EAA0-sonsuz ve Cmaks değerlerinde sırasıyla yaklaşık 1,5 kat ve 2,8 kat artışlarla sonuçlanmıştır.Elbasvir ve grazoprevir maruz kalımındaki bu farklar klinik yönden önemli değildir;dolayısıyla, elbasvir/grazoprevir gıdalardan bağımsız olarak alınabilir. Elbasvirin farmakokinetiği sağlıklı kişilerde ve HCV ile enfekte hastalarda benzerdir. Grazoprevire oral maruz kalımlar HCV ile enfekte h astalarda sağlıklı bireylere göre yaklaşık 2kat daha fazladır.Sirozsuz, HCV ile enfekte hastalardaki popülasyon farmakokinetik modellemesine dayanak, elbasvir 50 mg'nin kararlı durumdaki geometrik ortalama EAA 0-240-246günde ulaşmıştır.Dağılım:Elbasvir ve grazoprevir insan plazma proteinlerine kapsamlı biçimde (sırasıyla >%99,9 ve %98,8) bağlanır. Hem elbasvir hem de grazoprevir insanlarda serum albüminine ve a1-asitglikoproteine bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanma böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda anlamlı düzeyde değişmez. Biyotransformasyon:Elbasvir ve grazoprevir esas olarak CYP3A tarafından gerçekleştirilen oksidatif metabolizma ile kısmen elimine edilir. İnsan plazmasında elbasvir veya grazoprevirin dolaşımdakimetabolitleri saptanmamıştır. Eliminasyon:HCV ile enfekte hastalarda geometrik ortalama belirgin terminal yarı-ömrü (% geometrik ortalama varyasyon katsayısı) 50 mg elbasvir için yaklaşık 24 (%24) saat ve 100 mggrazoprevir için yaklaşık 31 (%34) saattir. Elbasvir ve grazoprevirin primer eliminasyon yolu feçestir ve radyoizotopla işaretlenmiş dozun neredeyse tümü (>%90) feçeste saptanırken <%1'i idrarda saptanmıştır. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:Elbasvirin farmakokinetiği günde bir k ez 5-100 mg aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı bulunmuştur. HCV ile enfekte hastalarda grazoprevirin farmakokinetiği günde bir kez 10-800mg aralığında dozla orantılı olandan daha fazla artmıştır. Özel popülasyonlarKaraciğer yetmezliğiEşleştirilmiş sağlıklı bireylere göre, HCV enfeksiyonu bulunmayan, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A [CP-A], skor 5-6), elb asvirin EAA0-sonsuz değeri %40 oranındaazalmış, grazoprevirin kararlı durum EAA 0-24değeri ise %70 oranında artmıştır.34HCV enfeksiyonu bulunmayan, orta derecede karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B [CP-B], skor 7-9) olan hastalarda ve ciddi karaciğer bozukluğu olan (Child-Pugh C [CP-C], skor 10 -15) hastalarda elbasvirin EAA değeri eşleştirilmiş sağlıklı bireylere göre sırasıyla %28 ve%12 oranında azalmış ve grazoprevirin kararlı durum EAA 0-24değeri sırasıyla 5 kat ve 12 katartmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).Faz 2 ve 3 çalışmalarda HCV ile enfekte hastaların popülasyo n FK analizleri grazoprevirin kararlı durum EAA 0-24değerinin HCV ile enfekte kompanse sirozlu hastalarda (tümü CP-A)HCV ile enfekte sirozsuz hastalara göre yaklaşık %65 oranında arttığını, buna karşılıkelbasvirin kararlı durum EAA değerinin benzer olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).Böbrek yetmezliğiBöbrek f onksiyonu normal olan (eGFR >80 mL/dak/1,73 m2), HCV enfeksiyonu bulunmayan hastalarla karşılaştırıldığında, elbasvir ve grazoprevirin EAA değerleri diyalize girmeyen,şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dak/1,73 m2) olan HCV enfeksiyonu bulunmayanhastalarda sırasıyla %86ve %65 oranında artmıştır. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarakıyasla, elbasvir ve grazoprevirin EAA değerleri diyalize bağımlı, şiddetli böbrek yetmezliğiolan HCV enfeksiyonu bulunmayan hastalarda değişmemiştir. Elbasvir konsantrasyonlarıdiyalizat örneklerinde ölçülemez miktarlarda bulunmuştur. Dört saatlik bir diyaliz seansındagrazoprevirin %0,5'den azı diyaliz sıvısında saptanmıştır.HCV enfeksiyonlu hastaların popülasyon farmakokinetik analizinde, elbasvir ve grazoprevirin EAA değerleri şiddetli böbrek yetmezliği olmayan hastalardaki elbasvir ve grazoprevirEAA'larına göre diyalize bağımlı hastalarda sırasıyla %25 ve %10 daha yüksek ve şiddetliböbrek yetmezliği olan, diyalize bağımlı olmayan hastalarda sırasıyla %46 ve %40 dahayüksek bulunmuştur. Pediyatrik PopülasyonElbasvir ve grazoprevirin farmakokinetiği, günlük ZEPATIER dozu (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir) alan 12 yaş ve üzeri 22 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Pediyatrikhastalardaki elbasvir ve grazoprevir maruziyetleri,yetişkinlerdegözlenenlerle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda, 50 mg'da elbasvir geometrik ortalama kararlı durum AUC 0-240-24Geriyatrik PopülasyonPopülasyon farmakokinetik analizlerinde, elbasvir ve grazoprevir EAA'larının 65 ya ş ve üzeri hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara göre sırasıyla %16 ve %45 daha yüksek olduğuhesaplanmıştır.Bu değişiklikler klinik yönden önemli değildir; dolayısıyla, elbasvir/grazoprevirin dozajında yaşa göre ayarlama tavsiye edilmemektedir (bkz. Bö lüm 4.2 ve 4.4). CinsiyetPopülasyon farmakokinetik analizlerinde, elbasvir ve grazoprevir EAA'larının kadınlarda erkeklere göre sırasıyla %50 ve %30 daha yüksek olduğu hesaplanmıştır. Bu değişikliklerklinik yönden önemli değildir; dolayısıyla, elbasvir/grazop revirin dozajında cinsiyete göreayarlama tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). 35Vücut ağırlığı/VKİPopülasyon farmakokinetik analizlerinde, vücut ağırlığının elbasvirin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi saptanmamıştır. Grazoprevir EAA değerinin 53 kg ağırlığındaki hastada77 kg ağırlığındaki hasta ile karşılaştırıldığında %15 daha yüksek olduğu hesaplanmıştır. Budeğişiklik grazoprevir için klinik yönden önemli değildir. Dolayısıyla, elbasvir/grazoprevirindozajında vücut ağırlığı veya VKİ'ye (vücut kütle indeksi) göre ayarlama tavsiyeedilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Irk/Etnik kökenPopülasyon farmakokinetik analizlerinde, elbasvir ve grazoprevir EAA'larının beyazlara kıyasla Asyalılarda sırasıyla %15 ve %50 daha yüksek olduğu hesaplanmıştır. Popülasyonfarmakokinetik analizlerinde, elbasvir ve grazoprevirin maruz kalım rakamları beyazlarda vesiyah/Afrika kökenli Amerikalılarda benzer bulunmuştur. Bu değişiklikler klinik yöndenönemli değildir; dolayısıyla, elbasvir/grazoprevirin dozajında ırka veya etnik kökene göreayarlama tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). 5.3 Klinik öncesi güv enlilik verileriGüvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişim toksisitesini içeren klasik çalışmalara dayanan klinik d ışı veriler insanlarda grazoprevir veyaelbasvir ile hiçbir özel tehlikeye işaret etmemektedir. Klinik dışı çalışmalardaki etkileryalnızca insanlardaki maksimum maruz kalımdan yeterince yüksek olduğu düşünülen maruzkalımlarda gözlenmiştir ve klinik kullanım açısından bu etkilerin çok az önem taşıdığınıgöstermektedir. Grazoprevir ve elbasvir ile karsinojenite çalışmaları yürütülmemiştir. Embriyofetal ve doğum sonrası gelişimElbasvirElbasvir sıçanlara ve tavşanlara test edilen en yüksek dozlarda verildiğinde (sıçanlarda ve tavşanlarda insanlardaki maruz kalımın yaklaşık 9 ve 17 katı) embriyofetal veya doğumsonrası gelişim üzerinde istenmeyen etkilere yol açmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlardaelbasvirin plasentadan geçtiği gösterilmiştir. Elbasvir emziren sıçanların sütüne, annedekiplazma konsantrasyonlarının 4 katı konsantrasyonlarda geçmiştir. GrazoprevirGrazoprevir sıçanlara ve tavşanlara test edilen en yüksek dozlarda verildiğinde (sıçanlarda ve tavşanlarda insanlardaki maruz kalımın yaklaşık 79 ve 39 katı) embriyofetal veya doğumsonrası gelişim üzerinde istenmeyen etkilere yol açmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlardagrazoprevirin plasentadan geçtiği gösterilmiştir. Grazoprevir emziren sıçanların sütüne,annedeki plazma konsantrasyonlarının <1 katı konsantrasyonlarda geçmiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeğiSodyum lauril sülfat Vitamin E polietilen glikol süksinat Kopovidon Hipromelloz Mikrokristalin selüloz Mannitol (E421) 36Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)Kroskarmeloz sodyum Sodyum klorürSusuz kolloidal silikaMagne zyum stearat Film kaplamaLaktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Hipromelloz Titanyum dioksitTriasetinSarı demir oksitKırmızı demir oksitFerroferrik oksitKarnauba mumu 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değil. 6.3 Raf ömrü36 ay. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak için ürünü orijinal ambalajında saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiTabletler her biri 7 tabletlik iki alüminyum blister içeren iki karton kartta bulunur ve bu iki karton kart da tek bir karton kutu içerisinde ambalajlanmıştır. Her karton kutuda toplam 28tablet bulunur. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta ka lan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİMerck Sharp Dohme İlaçları Ltd.Şti. Esentepe Mah. Büyükdere Cad. No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbulTel: (0212) 336 10 00Faks: (0212) 355 02 02 8. RUHSAT NUMARASI2017/625 379. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLENME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 23.08.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ38 |
İlaç BilgileriZepatier 50 Mg/100 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Elbasvir + Grazoprevir Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.