Dulafux 50 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DULAFUX 50 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir flakonda:

Etkin madde:

Anidulafungin.........................50 mg

Rekonstitüye edildikten sonra elde edilen çözelti 3,33 mg/ml anidulafungin, seyreltilmiş çözelti ise 0,77 mg/ml anidulafungin içerir.

Yardımcı maddeler:

Fruktoz....................................51,25 mg

Sodyum hidroksit..................k.m.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Toz: Beyaz ile kirli beyaz arası liyofilize katı kütle

Çözündürüldükten sonra: Gözle görülebilen herhangi bir partikül içermeyen, berrak çözelti Rekonstitüye edildikten sonra elde edilen çözeltinin pH'sı 3,5 -5,5 arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yetişkin hastalarda kandidemi dahil invazif kandidiyazis tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DULAFUX tedavisi invazif fungal enfeksiyonlarının tedavisinde daha önceden deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Neden olan organizmaları izole etmek ve saptamak amacıyla tedavi öncesinde mantar kültürü örnekleri ve diğer ilgili laboratuvar çalışmalarının (histopatoloji dahil) yapılması gerekir.Tedavi, kültürlerin ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden başlatılabilir.Ancak, sonuçlar alındığında antifungal tedavinin sonuçlara göre düzenlenmesi gerekir.

Birinci gün tek bir 200 mg yükleme dozu, ardından da günde 100 mg doz uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır. Genelde, antifungal tedavi son pozitifkültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. 35 günden fazla süren tedaviler için100 mg dozu destekleyen yeterli veri yoktur.

1 / 17

Uygulama şekli:

DULAFUX enjeksiyonluk su ile ilk önce 3,33 mg/ml konsantrasyona sulandırılmak ve ardından kullanılmadan önce 0,77 mg/ml'ye seyreltilmelidir. DULAFUX sulandırılarakhazırlanmalı, ardından infüzyon amacıyla SADECE 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür ya dainfüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz ile seyreltilmelidir. Sulandırılarak hazırlanananidulafunginin infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50mg/ml (%5) glukozdan farklı ilaçlarla, intravenöz maddelerle veya katkı maddeleriylegeçimliliği saptanmamıştır.

DULAFUX kesinlikle bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Sulandırarak hazırlama

Her bir flakonu 3,33 mg/ml'lık bir konsantrasyon sağlayacak şekilde 15 ml enjeksiyonluk su ile aseptik bir şekilde sulandırınız. Sulandırma işlemi en fazla 5 dakika sürmelidir. Sulandırılançözelti berrak olmalı ve gözle görülür partikül madde içermemelidir. Ardından yapılan seyreltisonrasında, eğer partikül ya da renk değişimi saptanırsa çözeltinin atılması gerekir.

Derhal seyreltilerek kullanılması gerekmiyorsa, sulandırılan çözelti 2°C-25°C arasında saklanmalıdır. 1 saat içerisinde seyreltilmelidir.

Seyreltme ve infüzyon

Sulandırılarak hazırlanan flakonun içeriğini infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz içeren bir IV torbasına (veya şişesine) aseptik birşekilde aktararak, 0,77 mg/ml'lik bir anidulafungin konsantrasyonu elde ediniz. Aşağıdaki tabloher doz için gereken hacimleri göstermektedir.

DULAFUX kullanımı için seyreltme gereklilikleri

Doz Flakon Sayısı Sulandırılarak Oluşturulan Hacim İnfüzyon HacmiA Toplam İnfüzyon HacmiB İnfüzyon Hızı Minimum İnfüzyon Süresi 50 mg 1 15 ml 50 ml 65 ml 1,4 ml/dk 45 dk 100 mg 2 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/dk 90 dk 200 mg 4 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/dk 180 dk

A İnfuzyon amaçlı 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz B İnfüzyon çözeltisinin konsantrasyonu 0,77 mg/ml'dır.

Çözelti ve kabın imkan verdiği ölçüde parenteral ilaçlar kullanım öncesi görsel olarak partikül madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Partikül madde ya da renk değişimi varsa,çözeltiyi atınız.

İnfüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı (talimatlara göre çözündürüldüğünde ve seyreltiğinde 1,4 ml/dk'ya eşdeğer) geçmemelidir.

İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar infüzyon hızı 1,1mg/dakikayı geçmediği sürece seyrektir.

2 / 17

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi derhal kullanılmayacak ise 2°C-8°C'de buzdolabında saklanmalıdır. 24 saat içerisinde kullanılmalıdır. Sadece tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Diyalize girenler de dahil herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir. Anidulafungin hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın verilebilir(Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar üzerinde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2). Olası faydanın riskinden daha fazla olduğu öngörülmediği sürece, daha ayrıntılı bilgi edilene kadar 18 yaşınaltındaki hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer:

Hastanın cinsiyeti, kilosu, ırkı, HIV pozitif olması durumuna bağlı doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

• Ekinokandin sınıfı diğer tıbbi ilaçlara (örn. kaspofungin) aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

DULAFUX,

Candida

endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalarda çalışılmamıştır. Nötropenik hastalarda anidulafunginin etkililiği limitli sayıda hastada çalışılmıştır (bkz. Bölüm5.1).

Pediyatrik popülasyon

Yenidoğanlarda (<1 aylık) ve 18 yaşın altında DULAFUX ile tedavi önerilmemektedir. Yenidoğanların tedavisi, merkezi sinir sistemi (MSS) dahil olmak üzere yaygın kandidiyaziskapsamı dikkate alınmasını gerektirir; klinik olmayan enfeksiyon modelleri, yeterli MSSpenetrasyonu elde etmek için daha yüksek anidulafungin dozlarının gerekli olduğunu (bkz.Bölüm 5.3) ve bunun sonucunda bir formülasyon eksipiyanı olan polisorbat 80'in daha yüksekdozları ile sonuçlandığını göstermektedir. Literatürde bildirildiği üzere, yüksek dozpolisorbatlar, yenidoğanlarda potansiyel olarak yaşamı tehdit eden toksisitelerleilişkilendirilmiştir.

Bölüm 4.2'de önerilenden daha yüksek anidulafungin dozlarının etkililiğini ve güvenliliğini destekleyen hiçbir klinik veri yoktur.

3 / 17

Hepatik etkiler

Hepatik enzimlerde artış sağlıklı gönüllülerde ve anidulafungin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Anidulafungin ile eşzamanlı olarak birden fazla ilaçla tedavi gören, altta yatanciddi tıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik açıdan anlamlı hepatik anormallikler ortayaçıkmıştır. Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ya da karaciğer yetmezliği gibivakalar klinik çalışmalarda seyrek olarak görülmüştür. Anidulafungin tedavisi sırasındakaraciğer enzimlerinde artış görülen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyon bulgusu açısındantakip edilmeli ve anidulafungin tedavisine devam etmenin riskleri/faydalarını saptamak üzeredeğerlendirilmelidir.

Anafilaktik reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile anaflaktik reaksiyonlar (şok dahil) bildirilmiştir. Bu reaksiyonların görülmesi durumunda anidulafungin kullanımı durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile ürtiker, döküntü, kızarma, prurit, dispne, bronkospazm ve hipotansiyon gibi yan etkiler bildirilmiştir. İnfüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafungininfüzyon hızının 1,1 mg/dak'yı geçmediği durumlarda seyrektir (bkz. bölüm 4.8).

Anestezikler ile birlikte uygulandığında klinik dışı çalışmalarda (rat) infüzyon ile ilişkili reaksiyonların şiddetlenmesi görülmüştür. Bunun klinik yansıması bilinmemektedir. Bunarağmen anidulafungin anestezik ajanlar ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Bu tıbbi ürün her flakonda 51,25 mg fruktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürünün her flakonu 1 mmol (23 mg)'den az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anidulafungin sitokrom P450 izoenzimlerinin (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) klinik açıdan anlamlı bir substratı, indükleyicisi veya inhibitörü değildir.

İn vitroinvivo

etkileşimleri tamamen gösteremeyebilir.

İlaç etkileşimi çalışmaları, anidulafungin ile birlikte uygulanması olası olan tıbbi ürünler ile gerçekleştirilmiştir. Anidulafungin siklosporin, vorikonazol veya takrolimus ile birlikteuygulandığında herhangi bir tıbbi ürün için doz ayarlaması önerilmemektedir. Anidulafunginiçin, amfoterisin B veya rifampisin ile birlikte uygulandığında doz ayarlamasıönerilmemektedir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4 / 17

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anidulafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Anneye yararı fetusun potansiyel riskini açıkça aşmadığı sürece, hamilelik sırasında DULAFUX kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Anidulafunginin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler sütte anidulafunginin atılımını göstermiştir.

Emzirilme dönemindeki bebek için risk göz ardı edilemez. Emzirmeye devam edip etmeme ya da anidulafungin ile tedaviye devam edip etmeme kararı, emzirmenin bebeğe sağladığı faydave anidulafunginin anneye sağladığı fayda göz önüne alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde anidulafunginin bir etkisi gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Döküntü, prurit, dispne, bronkospazm, hipotansiyon (yaygın), kızarma, sıcak basması ve ürtiker (yaygın olmayan) gibi infüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafunginin kullanıldığı klinikçalışmalarda bildirilmiş olup aşağıda özetlenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki listede, 100 mg anidulafungin alan 840 hastada ilaçla bağlantılı tüm advers olaylar (MedDRA terimleri), çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) karşılık gelen sıklıklarda bildirilmiştir. Her sıklıkgrubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Koagülopati

5 / 17

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anaflaktik reaksiyonlar*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi

Yaygın: Hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Konvülsiyon, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon

Yaygın olmayan: Yüz kızarması, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Bronşiyal spazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, mide bulantısı

Yaygın: Kusma

Yaygın olmayan: Üst karın bölgesinde ağrı

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Kandaki alkalin fosfatazda artış, aspartat aminotransferazda artış,

alanin aminotransferazda artış, kandaki bilirubin artışı, kolestaz Yaygın olmayan:Gama-glutamiltransferazda artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: İnfüzyon yerinde ağrı

*bkz. Bölüm 4.4

Pediyatrik popülasyon

Anidulafunginin güvenliliği, ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan bir pediyatrik çalışmada ICC'li (kandidemi dahil invaziv kandidiyaz) 68 pediyatrik hastada (1 ay ila <18 yaş)araştırılmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz(AST) artışı da dahil olmak üzere belirli hepatobiliyer advers olayların sıklığı, bu pediyatrik

6 / 17

hastalarda yetişkinlerde gözlenenden (% 2) daha yüksek bir sıklıkta (% 7-10) ortaya çıkmıştır. Altta yatan hastalık şiddetindeki risk veya farklılıklar katkıda bulunmuş olsa da, hepatobiliyeradvers reaksiyonların yetişkinlere göre pediyatrik hastalarda daha sık görülmesi göz ardıedilemez.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Tüm doz aşımlarında olduğu gibi, gerektiğinde genel destekleyici önlemlerden faydalanılmalıdır. Doz aşımı durumunda bölüm 4.8 istenmeyen etkiler bölümünde bahsedilenyan etkiler görülebilir.

Klinik çalışmalar sırasında, yükleme dozu olarak yanlışlıkla bir kez 400 mg anidulafungin dozu kullanılmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg'lık bir yükleme dozunun ardındangünde 130 mg alan 10 sağlıklı denek üzerinde yapılan bir çalışmada, anidulafungin doz-sınırlayıcı toksisite olmaksızın iyi tolere edilmiş; 10 denekten üçünde geçici, asemptomatiktransaminaz yükselmeleri (<3 x Normal Üst Sınır) görülmüştür.

Pediyatrik bir klinik çalışma sırasında, bir gönüllü iki doz (normal dozun %143'ü olacak şekilde) anidulafungin almıştır. Hiçbir klinik yan etki bildirilmemiştir.

DULAFUX diyaliz edilemez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antimikotikler, diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX06

Etki mekanizması

Anidulafungin yarı sentetik bir ekinokandin,

Aspergillus nidulans

'ın bir fermantasyon ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.

Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim olan 1,3-beta-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarınıntemel bileşeni olan 1,3-beta-D-glukanın oluşumunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Anidulafungin

CandidaAspergillus fumigatus

hiflerinin aktif hücre üremebölgelerine karşı etkililik göstermiştir.

7 / 17

İn vitroetkililik

Anidulafungin

C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. kruseiC. tropicalis'in vitro

aktivite sergilemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı için bkz. “Klinik etkililik vegüvenlilik”.

Hedef genin etkin noktalarındaki mutasyonlu izolatlar, klinik başarısızlık veya alevlenmiş enfeksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur. Pek çok klinik olgu, kaspofungin tedavisinikapsamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan deneylerde bu mutasyonlar, tüm ekinokandinlereçapraz direnç göstermiş ve bu yüzden bu tip izolatlar, anidulafungin ile daha fazla klinikdeneyim elde edilene kadar ekinokandine dirençli olarak sınıflandırılmıştır.

Anidulafunginin,

Kandidain vitroC. parapsilosisKandida

türlerindekinden daha yüksektir.

Kandida türlerinin anidulafungine karşı duyarlılığını ve ilgili açıklayıcı kırılma noktalarını test etmek için Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafındanstandardize bir teknik belirlenmiştir.

Tablo 1. EUCAST Kırılma Noktaları

Kandida türleri MİK kırılma noktası (mg/L) <S (Duyarlı) >R (Dirençli) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis1 4 4 Diğer Kandida türleri Kanıtlar yetersiz

1Türle ilgili olmayan sınır değerler, esas olarak PK/PD verileri temelinde belirlenmiştir ve belirli Candida türlerinin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Yalnızca belirli kırılma noktalarıolmayan organizmalar için kullanılırlar.

İn vivoetkililik

Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare ve tavşan modellerinde

CandidaCandida

türlerinin organ yükünü azaltmıştır.

Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın

C. albicansC. albicans'lıC. glabrata

'lı nötropenik farelerde yaygın enfeksiyon bulunmaktadır.

8 / 17

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kandidemi ve diğer invasif kandidiyazis formları

Anidulafunginin güvenlilik ve etkililik kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı

(CandidaC. kruseiCandida

türleri için negatif olması koşuluyla en az 10günlük intravenöz tedavi sonrasında oral flukonazole geçmesine izin verilmiştir.

Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya girmeden önce normalde steril bir yerden

Candida

türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar (modifiye edilmiş tedavi-amaçlı[MITT] popülasyon) IV tedavisinin sonunda primer genel yanıt analizine dahil edilmiştir.Genel yanıtın başarılı olması için klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyongerekmekteydi. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra da altı hafta süreyle takip edilmiştir.

İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Anidilafungin grupta, başlangıçta en çok izole edilen tür

C.albicansC. glabrataC. parapsilosisC. tropicalis

(%11,8, %9,3) (son üç türün izolatları sırasıyla20, 13 ve 15) olmuştur. Hastaların çoğunda APACHE II puanları 20'ye eşit ya da 20'den azdırve çok azı nötropeniktir.

Hem genel hem de çeşitli alt grupların etkililik verileri aşağıdaki Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2. MITT popülasyonunda genel başarı: primer ve sekonder sonlamın noktaları ¹

	Anidulafungin	Flukonazol	Grup farkı a ( 95% GA)
IV Tedavi sonu (1° sonlanın noktası)	96/127 (%75,6)	71/118 (%60,2)	15,42 (3,9, 27)
Sadece Kandidemi	88/116 (%75,9)	63/103 (% 61,2)	14,7 (2,5, 26,9)
Diğer steril alanlar b	8/11 (% 72,7)	8/15 (% 53,3)	-
Peritonal sıvı /IAc apseler	6/8	5/8
Diğer	2/3	3/7
C. albicansA	60/74 (% 81,1)	38/61 (% 62,3)	-
Albicans olmayan türler d	32/45 (% 71,1)	27/45 (% 60)	-
Apache II skoru < 20	82/101 (%81,2)	60/98 (% 61,2)	-

Apache II skoru > 20	14/26 (% 53,8)	11/20 (% 55)	-
Nötropenik olmayan (ANC, hücre/mm3 > 500)	94/124 (%75,8)	69/114 (%60,5)	-
Nötropenik (ANC, hücre/mm3 < 500)	2/3	2/4	-
Diğer sonlanım noktalarında
Tüm tedavilerin sonunda	94/127 (%74)	67/118 (%56,8)	17,24 (2,9, 31,6)e
2 haftalık takip	82/127 (%64,6)	58/118 (%49,2)	15,41 (0,4, 30,4)e
6 haftalık takip	71/127 (%55,9)	52/118 (%44,1)	11,84 (-3,4,27)e

^a Anidulafungin eksi flukonazol olarak hesaplanmıştır. ^b Eşzamanlı kandidemi ile birlikte veya ayrı^c Intra-abdominal
^d Tek temel patojenli hastaları gösteren veriler

^e %98,3 güven aralığı, ikincil zaman noktalarının çoklu karşılaştırılması için ayarlanmış post hoc

Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 3. Mortalite

	Anidulafungin	Flukonazol
Tüm çalışma mortalitesi	29/127 (% 22,8)	37/118 (% 31,4)
Çalışma tedavisi sırasında mortalite	10/127 (% 7,9)	17/118 (%14,4)
Candida enfeksiyonuna bağlı mortalite	2/127 (% 1,6)	5/118 (% 4,2)

Nötropenik Hastalarda Ek Veriler

Mikrobiyolojik olarak doğrulanmış invazif kandidiyazisi bulunan yetişkin nötropenik hastalarda (mutlak nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³ ve beyaz kan hücresi (BKH) < 500hücre/mm³ olarak tanımlanmış veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olaraksınıflandırılmış) anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından intravenözyoldan günde 100 mg) etkililiği, 5 prospektif çalışmadan (kaspofungin ile karşılaştırmalı birçalışma ve karşılaştırmalı olmayan 4 açık etiketli çalışma) gelen birleştirilmiş verilerin biranalizinde değerlendirilmiştir.

Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil olan hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir.Analize toplam 46 hasta dahil edilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür(%84,8; 39/46). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler

C. tropicalisC.kruseiC. parapsilosisC. albicansC. glabrata

(%15,2; 7/46) olmuştur. Başarılı global yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanımnoktası) 26/46 olurken (%56,5) tüm tedavilerin sonunda 24/46 olmuştur (%52,2). Çalışmasonuna kadar (6 haftalık takip viziti) tüm nedenlere bağlı mortalite 21/46 (%45,7) olaraksaptanmıştır. ²

İnvazif kandidiyazis görülen yetişkin nötropenik hastalarda (başlangıçta mutlak nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³ olarak tanımlanmıştır) anidulafunginin etkililiği prospektif, çift kör,randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalara anidulafungin (200 mgintravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) veya kaspofungin (70mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 50 mg) verilmiştir (2:1randomizasyon). Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir.

Klinik açıdan stabil hastalarda, en az 10 gün çalışma tedavisinden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Çalışmaya, mikrobiyolojik olarak invazif kandidiyazisi (MITTpopülasyonu) doğrulanmış toplam 14 nötropenik hasta kaydedilmiştir (11 hasta anidulafungin;3 hasta kaspofungin). Hastaların çoğunda sadece kandidemi mevcuttur. Başlangıçta izole edilenen yaygın patojenler

C. tropicalisC. parapsilosisC. kruseiC. ciferrii

(2anidulafungin, 0 kaspofungin) olmuştur. İntravenöz tedavi sonunda başarılı global yanıt oranı(primer sonlanım noktası), anidulafungin için 8/11 (%72,7) ve kaspofungin için 3/3 (%100)olarak saptanmıştır (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Tüm tedavilerin sonunda başarılı globalyanıt oranı ise anidulafungin için 8/11 (%72.7) ve kaspofungin için 3/3 (%100) olmuştur (fark-27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Altı haftalık takip vizitine kadar tüm nedenlere bağlı mortaliteanidulafungin için (MITT popülasyonu) 4/11 (%36,4) ve kaspofungin için 2/3 (%66,7) olaraksaptanmıştır.

İnvazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) ve nötropenisi mikrobiyolojik olarak doğrulanmış hastalar 4 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan çalışmadan elde edilen birleştirilmişverilerin bir analizinde tanımlanmıştır. Anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu veardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) etkililiği, mutlak nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³veya BKH < 500 hücre/mm³ olarak tanımlanmış 22 hasta veya araştırmacı tarafındanbaşlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış 13 hasta olmak üzere 35 yetişkin nötropenikhastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalar en az 14 gün tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabilhastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izinverilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür (%85,7). Başlangıçta izoleedilen en yaygın patojenler

C. tropicalisC. albicansC. glabrataC. kruseiC. parapsilosisDerin Doku Enfeksiyonu Olan Hastalarda Ek Veriler

Anidulafungin'in (200 mg IV yükleme dozunu takip eden günlük 100 mg IV dozu) mikrobiyolojik olarak kesinleşmiş derin doku kandidiyazisi bulunan erişkin hastalardakietkililiği, (1'i karşılaştırmalı, 4'ü ise açık etiketli olmak üzere) 5 prospektif çalışmadan eldeedilen toplu verilerin analizinde değerlendirilmiştir. Hastalar, en az 14 gün süreyle tedaviedilmiştir. 4 açık etiketli çalışmada oral azol terapisine geçişe, en az 5 ila 10 gün süreli ³anidulafungin tedavisinin ardından izin verilmiştir. Analize toplam 129 hasta dahil edilmiştir.Hastaların yirmi birinde (%16,3) eş zamanlı kandidemi mevcuttur. Ortalama APACHE II skoru14,9'dur (aralık: 2 - 44). En yaygın enfeksiyon bölgeleri arasında peritoneal kavite (%54,3;129'da 70), hepatobiliyer kanal (%7; 129'da 9), plevral kavite (%5,4; 129'da 7) ve böbrek(%3,1; 129'da 4) yer almaktadır. Derin doku bölgesinden izole edilen en yaygın patojenlertemelde,

C. albicansC. glabrataC. tropicalisC. kruseiTablo 4. Derin Doku Kandidiyazis Hastalarında Başarılı Global Yanıta ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite Oranı - Toplu Analiz

EOIVTb'de Global Başarı Yanıtı MITT Popülasyonu (%n/N) Genel 102/129 (%79,1) Peritoneal kavite 51/70 (%72,9) Hepatobiliyer kanal 7/9 (%77,8) Plevral kavite 6/7 (%85,7) Böbrek 3/4 (%75) EOTb'de Global Başarı Yanıtı 94/129 (%72,9) Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite 40/129 (%31)

a Başarılı global yanıt, hem klinik, hem de mikrobiyolojik yanıt olarak tanımlanmıştır. b EOIVT, İntravenöz Tedavi Sonu; EOT, Tüm Tedavilerin Sonu

Pediyatrik popülasyon

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, çok uluslu bir çalışmada, kandidemi dahil invaziv kandidiyazisi (ICC) olan 1 aydan <18 yaşına kadar 68 pediyatrik hastadaanidulafunginin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Hastalar yaşa göresınıflandırılmıştır (1 ay ila <2 yaş, 2 ila <5 yaş ve 5 ila <18 yaş) ve günde bir kez intravenözanidulafungin (1. günde 3 mg/kg yükleme dozu ve 1,5 mg / kg günlük idame) 35 güne kadar)verilmiştir. Ve ardından isteğe bağlı olarak oral flukonazole geçilmiştir (6-12 mg/kg/gün,maksimum 800 mg/gün). Hastalar EOT'den 2 ve 6 hafta sonra takip edilmiştir.

Anidulafungin alan 68 hastadan 64'ünde mikrobiyolojik olarak doğrulanmış

CandidaCandida albicansCandidaparapsilosisCandida tropicalis

(9 [% 14,1] hasta) olmuştur. Başarılı birglobal yanıt, hem klinik bir başarı yanıtı (iyileşme veya iyileştirme) hem de mikrobiyolojik birbaşarı yanıtı (eradikasyon veya varsayılan eradikasyon) olarak tanımlanmıştır. MITTpopülasyonundaki genel başarılı küresel yanıt oranları Tablo 5'te sunulmuştur. ⁴

Tablo 5. Yaş Grubunca MITT Popülasyonuna Göre Başarılı Global Yanıtın Özeti

Başarılı Global Yanıt, % n Zaman noktası Global yanıt 1 ay < 2 yaş (N=16)n (n/N, %) 2 yaş < 5 yaş (N=18)n (n/N, %) 5 yaş < 18 yaş (N=30)n (n/N, %) Genel (N=64)n (n/N, %) EOIVT Başarı 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) % 95 GA (41,3, 89) (52,4, 93,6) (47,2, 82,7) (57,6, 81,1) EOT Başarı 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70) 46 (71,9) % 95 GA (41,3, 89) (52,4, 93,6) (50,6, 85,3) (59,2, 82,4) Takip eden 2 hafta Başarı 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) % 95 GA (41,3, 89) (46,5, 90,3) (54,1, 87,7) (59,2, 82,4) Takip eden 6 hafta Başarı 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) % 95 GA (41,3, 89) (41, 86,7) (47,2, 82,7) (54,3, 78,4)

% 95 GA = Clopper-Pearson yöntemi kullanılarak iki terimli oranlar için tam % 95 güven aralığı; EOIVT = İntravenöz Tedavinin Sonu; EOT = Tüm Tedavinin Sonu; MITT =değiştirilmiş tedavi amacı; N = popülasyondaki denek sayısı; n = yanıtlı denek sayısı

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı denekler, özel popülasyonlar ve hastalarda tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada denekler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyonkatsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun ikikatı) sonra birinci günde ulaşılmıştır.

Emilim:

IV uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilim” bir inceleme konusu değildir.

Dağılım:

Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0,5-1 saat) ve total vücut sıvısı volümüne benzer bir şekilde 30-50 L'lik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungin insanplazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirgin birdokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinalsıvıya penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.

Biyotransformasyon:

Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin sitokrom P450 izoenzimleri ile klinik açıdan önemli bir substrat, indükleyici ya da inhibitör değildir.Anidulafunginin sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlarınmetabolizması üzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir. ⁵

Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH'da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafungin'in fizyolojik koşullaraltında

in vitroIn vivo

ortamda açık-halkalı ürün dahasonra bozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttandışarı atılır.

Eliminasyon:

Anidulafunginin klerensi yaklaşık 1 L/s'tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyonyarı ömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarı-ömrü vardır.

Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı deneklere işaretlenmiş (⁶C) anidulafungin (~88 mg) uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30'u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun%10'dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1'den azı vücuttan idrarlaatılmış olup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonlarıdoz sonrası 6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar vedışkıda ihmal edilebilir miktarlarda ilaç-kaynaklı radyoaktivite görülmüştür.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

Anidulafungin geniş bir günlük doz aralığında (15-130 mg) doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Mantar enfeksiyonu olan hastalar:

Mantar enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak sağlıklı deneklerde gözlenene benzerdir. 1,1 mg/dk'lıkbir infüzyon hızında günlük 200/100 mg'lık bir dozla, kararlı durum tepe (Cmaks) ve çukurkonsantrasyonları (Cmin) sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/L'ye ulaşabilir ve ortalama kararlı durumEAA değeri yaklaşık 110 mg-saat/L'dir.

Vücut ağırlığı:

Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşük orandaklinik önemi vardır.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir. Çoklu doz hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar > 65 yaş, medyan CL = 1,07 L/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar < 65 yaş, medyan CL = 1,22 L/s)arasında biraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.

Köken:

Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.

HIV pozitiflik:

Eşzamanlı anti-retroviral tedaviye bakılmaksızın HIV pozitifliğe bağlı doz ayarlaması gerektirmez.

Karaciğer yetmezliği:

Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh sınıfı A, B ya da C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Anidulafunginkonsantrasyonları herhangi bir şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artışgöstermemiştir. Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA,değerinde hafif bir azalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenenpopülasyon aralığı tahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli derecede ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan klinik birçalışmada, anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan deneklerdegözlenene benzer olmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve hemodiyaliz zamanınabakılmaksızın kullanılabilir.

Pediyatrik popülasyon:

Günlük dozlar sonrasında anidulafunginin farmakokinetiği nötropenisi olan 24 immünkompromize pediyatrik hastada (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası)hastada araştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonrakibirinci günde ulaşılmış ve kararlı durum Cmaks ve EAAss dozla orantılı bir şekilde artışgöstermiştir. 2 ile 17 yaş arası hastalarda 0,75 ve 1,5 mg/kg/gün'lük günlük idame dozlarınınardından sistemik maruz kalma, sırasıyla 50 ve 100 mg/gün sonrasında yetişkinlerde gözlenenebenzer olmuştur.

Anidulafunginin farmakokinetiği, 3 mg/kg yükleme dozu ve 1,5 mg / kg / gün idame dozunun uygulanmasını takiben ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan bir pediyatrikçalışmada ICC'li 66 pediyatrik hastada (1 ay ila <18 yaş) araştırılmıştır. (bkz. Bölüm 5.1).ICC'li yetişkin ve pediyatrik hastalardan alınan birleşik verilerin popülasyon farmakokinetikanalizine dayalı olarak, yaş gruplarında (1 ay ila <2 yıl, 2 ila <5 yaş ve 5 ila <18 yaş), 200 mgyükleme dozu ve 100 mg/gün idame dozu alan yetişkinlerdekilere benzerdir. Vücut ağırlığıayarlı CL (L/ sa/ kg) ve kararlı durumda dağılım hacmi (L/kg) yaş grupları arasında benzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz kalmanın 4 ila 6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren karaciğertoksisitesi bulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan

in vitroin vivo

genotoksisiteçalışmalarında genotoksik potansiyel bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan uzun

15 / 17

dönemli çalışmalar anidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıyla yapılmamıştır.

Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve kadın fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir. Embriyo-fetal gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0,2-2 katı dozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen en yüksek dozdaanidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır. Tavşanlardagözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubunda oluşmuştur,Bu doz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.

Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafunginin beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0,2).Bunun yanında enfekteolmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır (beyinplazma oranı yaklaşık 0,7). Yaygın kandidiyazisli tavşanlarda ve CNS kandida enfeksiyonuolan farelerde yapılan çoklu doz çalışmaları anidulafunginin beyindeki fungal yükü azalttığınıgöstermiştir.

Yaygın kandidiyazis ve hematojen

Candida

meningoensefalit tavşan modellerinde farmakokinetik-farmakodinamik çalışmaların sonucu, MSS dışı dokulara göre MSSdokularının enfeksiyonlarını en iyi şekilde tedavi etmek için daha yüksek dozlardaanidulafungin gerektiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ileşiddetlenmiş infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar deneyimlemişlerdir. Orta doz alan sıçan grubundada benzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bu reaksiyonlarortaya çıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan grupta herhangi biryan etki görülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğunda infüzyon ile ilgiliyan etkiler ortaya çıkmamıştır.

Juvenil sıçanlarda yapılan çalışmalar, yetişkin hayvanlara kıyasla anidulafungin hepatotoksisitesine daha fazla duyarlılık göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Fruktoz MannitolPolisorbat 80Tartarik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

16 / 17

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ya da elektrolitler ile karıştırılmamalı ya da birlikte verilmemelidir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Rekonstitüye edildikten sonra 2°C-25°C arasında saklanmak koşuluyla 1 saat içerisinde, seyreltildikten sonra ise 2°C-8°C arasında buzdolabında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisindekullanılmalıdır. Dondurulmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklanmalıdır. Ürün kuru toz halinde 25°C'ye kadar sıcaklıklara bir kez 48 saat maruz kalabilir. Sıcaklık maruziyetinden sonra, toz hemensulandırılmak ve Bölüm 4.2'de belirtilen açıklamalar doğrultusunda seyreltilmelidir. Eğerhemen sulandırılmayacak ise, sıcaklık maruziyetinden sonra toz atılmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş infüzyon çözeltisi hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacak ise, önerilen saklama koşulu 2°C-8°C arasında en fazla 24 saattir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda gri renkli, bromobutil, çentikli, kauçuk liyofilizasyon tıpası ile hava geçirmez (hermetik) şekilde kapatılmış ve yeşil flip-off ile sızdırmazlığı sağlanmış, 20R, şeffaf, renksiz,Tip I cam flakon

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1 34303 Küçükçekm ece/İSTANBULTel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2022/336

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.06.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17 / 17
¹

/ 17
²

/ 17
³

/ 17
⁴

/ 17
⁵

/ 17
⁶

/ 17