Cansar Plus 16 Mg /12.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CANSAR PLUS 16 mg/12.5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Kandesartan sileksetil................................ 16 mg

Hidroklorotiyazid.................................... 12.5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat......................................... 54.075 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Oblong, iki yüzü çentikli, açık pembe renkli tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid ile monoterapinin yeterli olmadığı primer hipertansiyon (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

CANSAR PLUS'ın önerilen dozu günde bir defa bir tablettir. Kandesartan sileksetilin ve hidroklorotiyazidin doz titrasyonu önerilmektedir.

Klinik açıdan uygun olduğu durumlarda monoterapiden doğrudan CANSAR PLUS tedavisine geçilmesi düşünülebilir. Hidroklorotiyazid monoterapisindenkandesartan sileksetile geçişte doz titrasyonu önerilir. Kandesartan sileksetil veyahidroklorotiyazid monoterapisi ile veya düşük dozlarda CANSAR PLUS ile kan

Sayfa 1 / 22

basıncı optimum olarak kontrol altına alınamayan hastalara CANSAR PLUS verilebilir.

Antihipertansif etkinin büyük bir kısmına, tedavinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde ulaşılır.

Uygulama şekli:

Oral yolla uygulanır. Kandesartanın biyoyararlanımı yiyecek alımı ile değişmez. Hidroklorotiyazid ve yiyecekler arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşimmevcut değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. Kreatinin klerensi > 30 ml/dakika/1.73 m BSA olan hastalarda,CANSAR PLUS tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titreedilmelidir (hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartansileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır). CANSAR PLUS ağır böbrekyetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73 m BSA)kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda CANSAR PLUS tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesiönerilmektedir (bu hastalarda kandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4mg'dır).

Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda CANSAR PLUS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidin 0-18 yaşları arasındaki çocuklar üzerindeki güvenilirliği ve etkisi belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcutdeğildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Sayfa 2 / 22

İntravasküler sıvı azalması olan hastalar:

İntravasküler sıvı azalması olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (Buhastalarda kandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).

4.3 . Kontrendikasyonlar

• CANSAR PLUS'ın içerdiği maddelerden herhangi birine ya dasulfonamid türevi ilaçlara (hidroklorotiyazid sulfonamid türevidir) karşıaşırı duyarlılığı olanlarda,

• Gebelik ve emzirme döneminde (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon),

• Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1.73 m BSA)olanlarda,

• Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestaz durumunda,

• İnatçı hipokalemi ve hiperkalsemisi olanlarda,

• Gutta,

CANSAR PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, 'diyabetes mellitus' veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73m ) olan hastalardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4 . Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek Yetmezliği / Böbrek transplantasyonu:

Bu hasta grubunda, loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. CANSAR PLUS, böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında, potasyum, kreatinin veürik asit düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir.

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalara kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid verilmesi ile ilgili deneyim yoktur.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri gibi, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlar, bilateral veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üremiktarını ve serum kreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin IIreseptör antagonistleri ile de görülebilir.

Sayfa 3 / 22

İntravasküler sıvı kaybı:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlarda belirtildiği gibi, ağır intravasküler sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda (yakın zamandafazla miktarda kusmuş olan veya ishal olan hastalarda) semptomatik hipotansiyonoluşabilir. Bu nedenle, bu durum düzeltilmeden CANSAR PLUS tedavisinebaşlanması önerilmez (Bu hastalarda kandesartan sileksetilin önerilen başlangıçdozu 4 mg'dır).

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezisırasında hipotansiyon ortaya çıkabilir.

Çok seyrek olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçların kullanılmasını gerektirecek kadar ağır olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Su ve elektrolit dengesinde minör değişiklikler hepatik komaya neden olabileceğinden, tiyazidler, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğerhastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidin karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, CANSAR PLUS çokdikkatli kullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bunedenle, bu hastalarda CANSAR PLUS kullanımı önerilmemektedir.

Elektrolit Dengesizliği:

Uygun aralıklarla serum elektrolit düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hidroklorotiyazidi de içeren tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliklerinesebep olurlar (hiperkalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipomagnezemi vehipokloremik alkaloz).

Sayfa 4 / 22

Tiyazid diüretikleri, kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyum konsantrasyonlarına neden olabilirler. Belirgin hiperkalsemi,gizli hiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroid fonksiyon testleriyapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Hidroklorotiyazid doza bağlı olarak idrarla potasyum kaybını artırır ve hipokalemi oluşur. Hidroklorotiyazid'in bu etkisi, kandesartan sileksetil ilebirlikte kullanıldığında daha az olmaktadır. Karaciğer sirozu olan hastalarda,zorlu diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersiz elektrolit alımı olanlarda vebirlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullananhastalarda hipokalemi riski artabilir.

Kanındaki potasyum seviyesi sürekli düşük olan hastalarda CANSAR PLUS kullanılmamalıdır.

Özellikle kalp yetmezliği ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil ile tedavi hiperkalemiye neden olabilir. CANSAR PLUS'ın potasyumtutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla yada potasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum,trimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) birlikte kullanımı serum potasyumdüzeylerini artırabilir. Potasyum düzeyleri gerektiği şekilde izlenmelidir.Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilen magnezyum atılımını artırdığıgösterilmiştir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid grubu bir diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Antidiyabetik ilaçların, insülin dahil, dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid tedavisindegizli

'diabetes mellitus'

kendini gösterebilir. Kolesterol ve trigliseriddüzeylerinde artma tiyazid diüretik tedavisi ile ilişkilendirilmektedir. AncakCANSAR PLUS'daki 12.5 mg'lık tiyazid dozu ile bu etkiler çok azdır. Tiyaziddiüretikler serum ürik asit konsantrasyonunu arttırır ve yatkın hastalarda gutaneden olabilir.

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar raporlanmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Işığa duyarlılık reaksiyonu gelişirse,tedavinin durdurulması önerilmektedir. Eğer tedavinin yeniden başlatılması

Sayfa 5 / 22

gerekli ise, ortamların güneş ışığından veya UVA radyasyonundan korunması önerilmektedir.

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve damar tonusu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn. ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renalarter stenozunu da kapsayan altta yatan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyendiğer ilaçlarla (ARB (Anjiyotensin Tip II reseptör antagonisti)'ları içeren)tedavide akut hipotansiyon, azotemi, oligüri ya da seyrek olarak akut böbrekyetmezliği gibi etkiler ortaya çıkmaktadır. Her antihipertansif ajan ile olduğugibi, iskemik kalp hastalığı veya aterosklerotik serebrovasküler hastalığıolanlarda, kan basıncının aşırı düşmesi, miyokard infarktüsü ya da inmeye nedenolabilir. Daha önce felç geçirmiş olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astımhikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyalastım hikayesi olanlarda görülme olasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik

lupus eritamatozus

aktif hale gelebilir veya alevlenebilir.

CANSAR PLUS'ın antihipertansif etkisi diğer antihipertansifler ile arttırılabilir. CANSAR PLUS Tablet, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapplaktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastalarınbu ilacı kullanmamaları gerekir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin Tip II reseptör antagonistleri (ARB) ile tedaviye başlanmamalıdır. ARB tedavisinin devamlılığı gerekmedikçe, gebe kalmayıplanlayan hastalarda, gebelikte kullanımda güvenliği kanıtlanmış başkaantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde, ARB'ler iletedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviyegeçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.6.).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı veböbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlarbulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri,

Sayfa 6 / 22

anjiyotensin II reseptör blokeden ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sıksık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Kalp yetmezliğinde bir ADE-inhibitörü ile eşzamanlı tedavi:

CANSAR PLUS, bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akutböbrek yetmezliği dahil) olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoid reseptör antagonisti ve kandesartandan oluşanüçlü kombinasyon önerilmez. Bu kombinasyonlar uzman gözlemi altındakullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sıktakip edilmelidir.

Diyabetik nefropati bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte olarak kullanılmamalıdır.

4.5 . Diğer Tıbbi Ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin;etinilöstradiol/levonorgestrel), glibenklamid ve nifedipindir. Bu çalışmalardaklinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Potasyum kaybına ve hipokalemiye neden olan diğer ilaçların (örn., diğer potasyum kaybettiren diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon,penisilin G sodyum, salisilik asit türevleri, steroidler, ACTH), hidroklorotiyazidinpotasyum düzeyini düşürücü etkisini artırması beklenebilir.

CANSAR PLUS'ın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran ilaçlar (örneğin;heparin sodyum ve trimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) ile birliktekullanılması serum potasyum düzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenliolarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sayfa 7 / 22

Diüretiklerin neden olduğu hipokalemi ve hipomagnezemi, digital glikozidlerin ve antiaritmiklerin kardiyotoksik etkilerinin ortaya çıkmasına zemin hazırlar. Butür ilaçlarla CANSAR PLUS alındığında serum potasyum düzeylerinin düzenliolarak izlenmesi önerilmektedir:

• Sınıf Ia antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

• Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

•Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, simemazin, sülpirid, sültoprid, amisülpirid, tiapirid, pimozid,haloperidol, droperiodol)

• Diğer (örn. bepridil, sisapirid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, ketanserin,mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV)

ADE inhibitörleri veya hidroklorotiyazid ile lityumun birlikte kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artışbildirilmiştir. Benzer etki anjiyotensin II reseptör antagonistleri (AIIRA) ile degörülebilir. Kandesartan ve hidroklorotiyazidin, lityum ile birlikte kullanılmasıönerilmemektedir. Birlikte kullanılması gerektiğinde serum lityum düzeylerinindikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal anti-inflamatuar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİ İlaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansifetkide azalmaya neden olabilir, bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır.

ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetersizliği de dahil böbrekfonksiyonlarının kötüleşmesi ve serum potasyum seviyesinde yükselme (özellikleönceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda) riskinin artmasınaneden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombine tedavinin uygulanmasındadikkatli olunmalıdır.

Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombine tedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının izlenmesinedikkat edilmelidir.

Hidroklorotiyazidin diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkisi NSAİ ilaçlar ile azalmaktadır.

Hidroklorotiyazidin emilimi kolestipol ya da kolestiramin ile azalır.

Sayfa 8 / 22

Depolarizasyona neden olmayan kas gevşeticilerin (örn., tubokürarin) etkisi, hidroklorotiyazid ile artabilir.

Tiyazid diüretikleri, kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum seviyelerinin artmasına neden olabilir. Kalsiyum preparatları veya Vitamin D ile birliktekullanılması gerekiyorsa, serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve alınansonuçlara göre doz ayarlanmalıdır.

Kanındaki kalsiyum seviyesi sürekli yüksek olan hastalarda CANSAR PLUS kullanılmamalıdır.

Beta-blokerlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkileri tiyazidlerle artabilir. Anti-kolinerjik ajanlar (örn. atropin, biperiden), gastrointestinal motilite vemidenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımınıartırabilir.

Tiyazidler, amantadinin neden olduğu yan etki riskini artırabilir.

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların (örn. siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.

Alkol, barbitüratlar veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Alkol kullanıyorsanız CANSAR kullanmadan önce doktorunuz ile konuşunuz. CANSAR PLUS kullandığı sırada alkol kullanan bazı kişilerde baygınlık veya başdönmesi görülebilir.

Tiyazid grubu diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Bu nedenle insülin dahil antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Hidroklorotiyazidile ilişkili fonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz riskindenötürü, metformin kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Hidroklorotiyazid, presör aminlere (örn. adrenalin) arteriyel cevabı azaltabilir, ancak bu azalma presör etkiyi dışlamaya yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid, özellikle yüksek dozda iyotlu kontrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskini artırabilir.

Siklosporin ile birlikte tedavi hiperürisemi ve gut komplikasyonlarını arttırabilir. Baklofen, amifostin, trisiklik antidepresanlar veya nöroleptikler ile birlikte tedaviantihipertansif etkiyi arttırabilir ve hipertansiyona neden olabilir.

Sayfa 9 / 22

Aliskiren ile kullanım:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla dahayüksek sıklıkla hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akutböbrek yetmezliği dâhil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz.Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.l).

4.6 . Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan veya hamile olduğundan şüphelenen hastaların CANSAR PLUS kullanımını bir an önce durdurmaları gerekmektedir.

Gebelik dönemi

CANSAR PLUS'ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). CANSAR PLUS kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygunseçeneği belirleyebilmeleri için, öncesinde hamile kalma ihtimalihatırlatılmalıdır. Gebelik tespit edildiğinde CANSAR PLUS'la tedavi derhaldurdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.Renin-anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebeliktekullanıldığında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler.Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisinin insanlarda fötotoksisiteye (böbrekfonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatası kemikleşmesinde gecikme)ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) nedenolduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Hidroklorotiyazidin gebelikte, özellikle ilk trimesterde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır.

Hayvan çalışmaları yeterli değildir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçmektedir. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanılarak, hamileliksırasında kullanımı fetöplasental perfüzyonu riske atabilir ve sarılık, elektrolit

Sayfa 10 / 22

dengesinin bozulması ve trombositopeni gibi fötal veya neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Kandesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartanın süte geçtiği gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer.Anne sütü alan bebeklerdeki advers etki potansiyelinden dolayı emzirmedöneminde CANSAR PLUS kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/ Fertilite4.7 . Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidin araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır.

CANSAR PLUS ile tedavi sırasında araç ya da makine kullanırken ara sıra baş dönmesi ya da yorgunluk hali olabileceği akılda tutulmalıdır. Araç ve makinekullanılırken bu nedenle dikkatli olunmalıdır.

4.8 . İstenmeyen Etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda yan etkilerin hafif ve geçici olduğu görülmüştür. Kandesartan sileksetilin yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (%3.3), plasebo (% 2.7) ile benzerdir.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilmiş verilerin analizinde advers olaylar, daha önceden kandesartan sileksetilve/veya hidroklorotiyazid ile bildirilenlerle sınırlıdır.

Aşağıda kandesartan sileksetil ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler verilmektedir. Hipertansif hastalarınkatıldığı klinik çalışmalara ait havuzlanmış veri analizlerinde, kandesartansileksetil ile advers reaksiyonların görülme sıklığı en az %1 daha yüksektir.

Bu bölüm boyunca kullanılan sıklıklar: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10.000, <1/1000) ve çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerle belirlenemeyen):

Sayfa 11 / 22

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/baş dönmesi, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Çok seyrek: Bulantı

Hepato-bilier sistem hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (Bkz. Bölüm 4.4)

Aşağıda belirtilen yan etkiler hidroklorotiyazid ile monoterapide genellikle 25 mg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, nötropeni/ agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi,

kemik iliği depresyonu, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi)

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Uyku bozuklukları, depresyon, huzursuzluk

Sayfa 12 / 22

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, baş dönmesi Seyrek: Parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Geçici bulanık görme

Bilinmiyor: Akut miyopi, akut açı kapanması glokomu

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyak aritmiler

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Postural hipotansiyon

Seyrek: Nekrotizan anjit (vaskülit, kütanöz vaskülit)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarıGastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah kaybı, gastrik irritasyon, diyare, kabızlık

Seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Seyrek: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, kütanoz

lupus eritamatozus

benzeri

reaksiyonlar, kütanoz lupus

eritamatozus

'un yeniden aktive olması

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek: Adale spazmı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Glikozüri

Seyrek: Renal fonksiyon bozukluğu ve interstisyel nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklarAratırmalar

Yaygın: Kolesterol ve trigliseridlerde artış Seyrek: BUN ve serum kreatininde artış

Sayfa 13 / 22

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekliolarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi şüphelibir advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'nebildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 . Doz aşımı ve tedavisi

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, kandesartan sileksetil ile doz aşımının temel bulgusu hipotansiyon ve baş dönmesi olabilir. Doz aşımına ilişkinbireysel vaka raporlarında (672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanındurumunun düzelmesi sorunsuz olmuştur.

Hidroklorotiyazid ile doz aşımının temel bulguları akut sıvı ve elektrolit kaybıdır. Baş dönmesi, düşük tansiyon, susuzluk hissi, taşikardi, ventriküler aritmi,sedasyon/bilinç bozukluğu ve kas krampları gibi semptomlar da görülebilir.Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid için doz aşımının tedavisi ile ilgili belirlibir bilgi yoktur. Ancak aşağıdaki uygulama ve önlemler önerilmektedir.Gerektiğinde, hasta kusturulmalı ya da gastrik lavaj düşünülmelidir.

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacakşekilde yatırılmalıdır. Bu yeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibibir solüsyon uygulanarak plazma hacmi artırılmalıdır.

Serum elektrolit ve asit dengesi kontrol edilmeli ve gerekirse düzeltilmelidir. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlar uygulanabilir.Kandesartan hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidinhemodiyaliz ile vücuttan ne ölçüde atılabileceği bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri

+

diüretikler ATC kodu: C09DA06

Sayfa 14 / 22

Anjiyotensin II, Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi'nin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozukluklarınfizyopatolojisinde önemli bir rol oynar.

Aynı zamanda organ hipertrofisi ve uç organ hasarının patogenezinde de önemli bir rolü vardır.

Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması, tuz ve su dengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temelfizyolojik etkileri tip I reseptörü (AT₁) aracılığıyla olur.

Kandesartan sileksetil, gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartana dönüşen bir ön ilaçtır. Kandesartan,AT₁ reseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir anjiyotensinII reseptör antagonistidir. Agonist aktivitesi yoktur.

Kandesartan, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) ya da ADE inhibitörlerinin kullanılması ile ilişkili olan diğer enzim sistemlerini etkilemez. Kininlerinparçalanması veya P maddesi gibi diğer maddelerin metabolizmaları üzerindeetkisi olmadığından öksürüğe neden olması beklenmez. ADE inhibitörleri ilekandesartan sileksetilin karşılaştırıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, öksürük,kandesartan sileksetil alan hastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, diğerhormon reseptörlerine veya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilineniyon kanallarına bağlanmaz veya bloke etmez. Anjiyotensin II (AT₁) reseptörleriblokajı, plazma renin düzeylerinde, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerindedoza bağlı artışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebep olur.Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş,

%

21'i80 yaş veya üzeri), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartanınkardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinikçalışma (SCOPE- Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) iledeğerlendirilmiş ve ortalama 3.7 yıl boyunca takip edilmiştir. Kandesartan veplasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kanbasıncı, kandesartan grubunda 166/90 mm Hg'dan 145/80 mmHg'ya, kontrolgrubunda ise 167/90 mm Hg'dan 149/82 mm Hg'ya düşürülmüştür. Primersonlanım noktası olan majör kardiyovasküler olaylarda (kardiyovaskülermortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü)istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol grubunda 1000 hasta

Sayfa 15 / 22

yılında 30 olay görülürken kandesartan grubunda 26.7 olay görülmüştür (rölatif risk 0.89, %95 güvenlik aralığı 0.75-1.06, p=0.19).

Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübüllerinde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olur. Potasyum vemagnezyumun böbreklerden atılımı doza bağlı olarak artar, kalsiyum ise çokdaha yüksek oranda geri emilir. Hidroklorotiyazid plazma ve ekstra sellüler sıvıhacmini azaltır, kalp debisi ve kan basıncını düşürür. Uzun süreli tedavide,azalmış periferik direnç kan basıncının düşmesine yardımcı olur.

Geniş ölçüde klinik çalışmalar, hidroklorotiyazidin uzun süre kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermiştir.Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansifetki gösterirler.

Hipertansif hastalarda, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid, kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli düşüşsağlar. İlk doza bağlı ağır hipotansiyon ya da tedavinin kesilmesinden sonrarebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur. Tek doz kullanımı takiben,antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. Sürekli tedavi ile kanbasıncındaki düşüşün büyük bir kısmı 4 hafta içinde elde edilir ve uzun sürelitedavi ile kan basıncındaki bu düzey sürdürülür. Kandesartansileksetil/hidroklorotiyazidin günde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saatboyunca etkili ve düzgün bir azalmaya neden olur, doz aralıklarında vadi ve tepeetkileri arasındaki fark çok azdır. Randomize, çift kör bir çalışmada günde tekdoz kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid, anjiyotensin II reseptör antagonistive hidroklorotiyazid içeren diğer kombinasyonlara göre kan basıncında 24 saatboyunca önemli ölçüde daha etkili ve düzenli kan basıncı düşüşü ile birlikte dahafazla hastanın kontrol altına alınmasını sağlar. Randomize çift kör çalışmalardakandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tedavi sırasında yan etki olaraközellikle öksürüğün görülme sıklığı, ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazidkombinasyonları ile tedaviye göre daha azdır.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının 275 hastanın plasebo ve 1524 hastanın 32 mg/12.5 mg ve 32 mg/25 mg grubu olarakrandomize edildiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü iki klinik çalışmadakan basınçlarındaki düşme sırasıyla 22/15 mmHg ve 21/14 mmHg olmuştur ve

Sayfa 16 / 22

kombinasyonu oluşturan her bir bileşene göre belirgin olarak daha etkili bulunmuştur.

Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basınçları optimum olarak kontrol altına alınamayan 1975 hastanın randomize edildiği, randomize, çift-kör,paralel gruplu bir klinik çalışmada, tedaviye 12.5 mg veya 25 mghidroklorotiyazid eklenmesi kan basıncında ek düşmelerin elde edilmesi ilesonuçlanmıştır. 32mg/25mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonu, 32mg/12.5mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonundan belirgin olarak daha etkili bulunmuştur. Ortalama kan basıncıdüşmesi 32 mg/25 mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile13/9 mmHg, 32mg/12.5mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonu ile 16/10 mmHg olarak bulunmuştur.

Kandesartan/hidroklorotiyazid yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın bütün hastalarda aynı etkiyi gösterir.

Bugün için, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun, renal hastalık/nefropati, azalmış sol ventriküler fonksiyon /konjestif kalp yetmezliği vemiyokard infarktüsü sonrasında kullanımına ilişkin veri yoktur.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımınıincelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden Tip 2 diyabetesmellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, Tip 2'diyabetes mellitus' hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalardayürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akutböbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzerfarmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Sayfa 17 / 22

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalıkya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskireneklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Adverssonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskirengrubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarınınher ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskirengrubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2 . Farmakokinetik özellikleriGenel özellikler

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının kombinasyonu oluşturan tıbbi ürün bileşenlerinin her ikisinin de farmakokinetiği üzerine klinikolarak belirgin etkisi yoktur.

Emilim

:

Kandesartan sileksetil:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartana dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasındansonra kandesartanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık

%

40'tır. Aynı oral solüsyonile karşılaştırılan tablet formunun bağıl biyoyararlanımı yaklaşık %34'dür. Tabletalınmasından sonra ortalama doruk serum konsantrasyonuna (C_max) 3-4 saat'teulaşılır. Kandesartanın serum konsantrasyonu, ilacın dozu terapötik dozaralığında artırıldığında, doğrusal olarak artar. Kandesartanın farmakokinetiközelliklerinde cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartanın serumkonsantrasyonu- zaman eğrisi altındaki alan (EAA), gıda alımından belirginolarak etkilenmez.

Hi drokl orotiyazi d:

Hidroklorotiyazid alındıktan sonra gastrointestinal yoldan %70'lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Yiyecek ile birlikte alındığında emilim hızı %15

Sayfa 18 / 22

artar. Kardiyak yetmezliği ve belirgin ödemi olan hastalarda biyoyararlanım azalabilir.

Dağılım

:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartanın plazma dağılım hacmi 0.1 L/kg'dır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine %60 oranında bağlanır. Plazma dağılım hacmi yaklaşık 0.8 L/kg'dır.

Biyotransformasyon

:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartanın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir. İn vitro verilere göre, metabolizması sitokromP450 izoenzimleri olan CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 veya CYP3A4'e bağlı olan tıbbi ürünler ile kandesartanın in vivoetkileşimi beklenmez. Kandesartanın yarılanma süresi (t_1/2) yaklaşık 9 saattir.Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez. Kandesartan sileksetil,hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kandesartanın yarılanma ömrüdeğişmez (yaklaşık 9 saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra,kandesartan, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliği göstermez.Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve hiç değişmeden tamamen glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Hidroklorotiyazidin yarılanma süresi(t_1/2) yaklaşık 8 saattir. Oral dozun yaklaşık % 70 kadarı 48 saat içinde idrarageçer. Kandesartan ile birlikte kullanıldığında, hidroklorotiyazidin yarılanmasüresi değişmez (yaklaşık 8 saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarındansonra, hidroklorotiyazid, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliğigöstermez.

Eliminasyon

:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartanın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0.19 ml/dak/kg'dır. Kandesartanın renal eliminasyonu, hem glomerüler

Sayfa 19 / 22

filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon iledir. ¹⁴C-işaretli kandesartan sileksetilin oral uygulanmasından sonra idrarla dozun yaklaşık %26'sıkandesartan ve %7'si inaktif metabolit olarak, feçesle yaklaşık %56'sıkandesartan ve % 10'u inaktif metabolit olarak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kandesartan sileksetil:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın C_max ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında %50 - %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen,kandesartan kullanıldıktan sonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olanetki ve istenmeyen etkiler benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartanın C_max ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 70artış gözlenmiştir, fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığındat_1/2 değerlerinde bir değişiklik olmamıştır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalardabenzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık % 50 ve %110 dur. Kandesartanınyarılanma süresi ağır böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşık iki kata çıkmaktadır.Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliği olanlar ilebenzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık %20, diğerinde de % 80' dir (Bkz. Bölüm 4.2). Ağır karaciğer yetmezliği olanhastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartanın EAA değerinde yaklaşık %23 artış olmuştur.

Hidroklorotiyazid :

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin terminal yarılanma süresinde artış vardır.

5.3 . Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik emniyet çalışmalarında yüksek dozdaverilen kandesartanın fareler, sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek vekırmızı kan hücresi parametrelerinde etki yaptığı gözlenmiştir. Kandesartan,

Sayfa 20 / 22

kırmızı kan hücresi değerlerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvan çalışmaları böbrektegeç fötal ve neonatal hasar olduğunu göstermektedir. Mekanizmanın renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde farmakolojik etki aracılığı ile olduğudüşünülmektedir. Kandesartanın, renal perfüzyonun bozulmasına yol açanhipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstisyel nefrit,tübüler disfonksiyon, bazofilik tübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artışgibi) ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidin ilavesi kandesartan'ınnefrotoksisitesini artırır.

Ayrıca, kandesartan jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine neden olmuştur. Bu değişikliklere kandesartanın farmakolojik etkisinin nedenolduğu düşünülmektedir.

Gebeliğin geç döneminde fetotoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, farelerde veya tavşanlarda hidroklorotiyazidin ilavesinin fetüsün gelişim çalışmalarınınneticesine önemli bir etkisi yoktur (Bkz. 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Hem kandesartan hem de hidroklorotiyazid yüksek konsantrasyonlarda/dozlarda genotoksik aktivite göstermektedir.

In vitroin vivo

genotoksisite testindenelde edilen sonuçlar, kandesartan ve hidroklorotiyazidin klinik kullanım şartlarıaltında, herhangi bir mutajenik veya klastogenik aktivitesi olmadığınıgöstermektedir.

Karsinojenisiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Laktoz monohidratKarmeloz kalsiyumHidroksipropilselülozPolietilen glikol 6000Magnezyum stearatKırmızı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

Sayfa 21 / 22

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içinde, kullanma talimatı ile birlikte, 28 ve 84 tabletlik PVC/PVDC/Al folyo blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

7. RUHSAT SAHİBİ

SENSYS İLAÇ SAN. AŞ.

Yavuzselim Mah. 2. Avarlar Sk. No:19/1 Yıldırım/BURSA

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2022/339

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 24.06.2022 Ruhsat yenileme tarihi : 14.06.2022

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 22 / 22