Betmiga 50 Mg Uzaltılmış Salımlı Film Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIBETMİGA™ 50 mg uzatılmış salımlı film tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Oral uygulama için her tablet 50 mg mirabegron içerir Yardımcı madde(ler):Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMUzatılmış salımlı film tablet 50 mg tablet: Aynı yüzde firma logosu ile “355” işaretinin bulunduğu oval, sarı tabletler 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarAşırı aktif mesane (AAM) sendromu bulunan yetişkin hastalarda meydana gelebilen acil idrar sıkışıklığına, idrar yapma sıklığında artışa ve/veya acil idrar tutamama durumlarına karşısemptomatik tedavi 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Yetişkinler (yaşlı hastalar dahil olmak üzere): BETMİGA'nın önerilen dozu, yemeklerle birlikte veya aç karnına, günde bir kez 50 mg'dır. Uygulama şekli:Tabletler günde bir kez sıvı ile birlikte alınmalı, bütün olarak yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli veya kırılmamalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:BETMİGA, son evre böbrek yetmezliği (GFR < 15 mL/dak/1,73m2 veya hemodiyaliz gerektiren hastalar) ve ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaçalışılmamıştır; bu nedenle bu hasta gruplarında kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve5.2). Aşağıdaki tabloda güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin varlığında ve yokluğunda, böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için günlük doz önerileri verilmektedir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5ve 5.2). 1/17 Tablo 1: Güçlü CYP3A4 inhibitörleı inin varlığında ve yokluğunda, böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için günlük doz önerileri
Pediyatrik popülasyon:Mirabegronun 18 yaşın altındaki çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon:Erişkinler için önerilen doza göre bir farklılık göstermemektedir. Cinsiyet:Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekmemektedir. 4.3. KontrendikasyonlarMirabegron aşağıdaki hastalarda kontrendikedir - Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birineaşırı duyarlılığı olanlar, - Sistolik kan basıncı > 180 mm Hg ve/veya diyastolik kan basıncı > 110 mm Hg olarakifade edilen, kontrol dışı ciddi hipertansiyonu olanlar 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriBöbrek yetmezliğiBETMİGA, son evre böbrek yetmezliği (GFR < 15 mL/dak./1,73m2 veya hemodiyaliz gerektiren hastalar) olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle bu hasta gruplarındakullanılması önerilmez. Ciddi böbrek yetmezliği (GFR15-29 mL/dak./1,73 m2); olanhastalarda veriler sınırlıdır; bir farmakokinetik çalışmasına dayanılarak (bkz. Bölüm 5.2), bupopülasyonda dozun 25 mg'a düşürülmesi önerilmektedir. Birlikte güçlü CYP3Ainhibitörlerini kullanan, ciddi böbrek yetmezliği (GFR 15-29 mL/dak./1,73 m2) olanhastalarda BETMİGA önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Karaciğer yetmezliğiBETMİGA, ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle de bu hasta guruplarında kullanılması önerilmez. Birlikte güçlü CYP3Ainhibitörlerini kullanan, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalardaBETMİGA'nın kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5). 2/17 HipertansiyonMirabegron kan basıncını arttırabilir. Özellikle hipertansiyon hastalarında olmak üzere, kan basıncı, tedavi başlangıcında ve periyodik olarak, BETMİGA ile tedavi süresinceölçülmelidir. 2. Basamak hipertansiyon hastalarında (sistolik kan basıncı > 160 mm Hg veya diyastolik kan basıncı > 100 mm Hg) veriler sınırlıdır. Konjenital veya edinilmiş QT uzaması olan hastalarKlinik çalışmalarda, terapötik dozlardaki BETMİGA'nın, QT uzaması ile klinik olarak ilişkili olduğu gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bununla birlikte, bilinen QT uzaması hikayesi olanveya QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünleri alan hastalar bu çalışmaya dahil edilmediğiiçin mirabegronun bu hastalara olan etkileri bilinmemektedir. Bu hastalarda mirabegronuygulanırken dikkatli olunmalıdır. Mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalar ve aşırı aktif mesane için antimuskarinik ilaç kullanan hastalarPazarlama sonrasındaki süreçte mirabegron kullanmakta olan, mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalarda ve aşırı aktif mesane tedavisi için antimuskarinik ilaç kullanan hastalarda,üriner retansiyon bildirilmiştir. Mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalarla yapılan kontrollüklinik güvenlilik çalışmasında, BETMİGA ile tedavi edilen hastalarda üriner retansiyondaartış gözlenmemiştir, fakat, klinik olarak anlamlı derecede mesane çıkım obstrüksiyonu olanhastalarda BETMİGA uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca BETMİGA, aşırı aktifmesane tedavisi için antimuskarinik ilaç kullanan hastalarda uygulanırken de dikkatliolunmalıdır. AnjiyoödemBETMİGA ile ilgili olarak yüz, dudaklar, dil ve/veya larinks anjiyoödemi bildirilmiştir. Bazı olgularda ilk dozdan sonra anjiyoödem gelişmiştir. Anjiyoödem olguları ilk dozdan saatlersonra veya tekrarlayan dozlardan sonra bildirilmiştir. Üst solunum yolu şişliği ile ilintilianjiyoödem hayatı tehtit edici olabilir. Eğer dil, hipofarinks veya larinks tutulumu gelişirsehemen BETMİGA kesilmeli ve uygun tedavi ve/veya hava yolunun açık kalmasını sağlayacakgerekli önlemler alınmalıdır. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriIn vitroverilerMirabegron, birden çok yolla taşınır ve metabolize olur. Mirabegron, sitokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilkolinesteraz, üridin difosfo-glukuronosiltransferazlar (UGT), eflukstaşıyıcı P-glikoprotein (P-gp) ve influks organik katyon taşıyıcıları (OCT) OCT1, OCT2 veOCT3 için bir substrattır. İnsan karaciğer mikrozomları ve rekombinant insan CYP enzimlerikullanılarak yapılan mirabegron çalışmaları, mirabegronun CYP2D6'nın orta derecede vezamana bağlı ve CYP3A'nın zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Mirabegron, yüksekkonsantrasyonlarda P-gp aracılığı ile yapılan ilaç taşınmasını inhibe eder. In vivoverilerCYP2D6 polimorfizmCYP2D6 genetik polimorfizmin, mirabegrona olan ortalama plazma maruz kalımı üzerine minimal etkisi bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Mirabegronun bilinen bir CYP2D6 inhibitörüile etkileşimi beklenmemektedir ve çalışılmamıştır. CYP2D6 inhibitörleri ile uygulandığında 3/17 veya CYP2D6 zayıf metabolizörleri olan hastalarda mirabegron için doz ayarlaması gerekmemektedir. İlaç-ilaç etkileşimleriBirlikte uygulanan tıbbi ürünlerin mirabegronun farmakokinetiği üzerine olan etkisi ve mirabegronun diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerine olan etkisi, tekli ve çoklu dozçalışmalarında incelenmiştir. En fazla ilaç-ilaç etkileşimleri, oral kontrollü emilim sistemi(OKES) tabletleri olarak verilen 100 mg mirabegron'luk dozu kullanılarak incelenmiştir.Mirabegronun metoprolol ve metformin ile etkileşim çalışmalarında, 160 mg mirabegronhemen salımlı (HS) tabletler kullanılmıştır. Mirabegronun, CYP2D6 substratlarının metabolizması üzerine inhibe edici etkisinin dışında, CYP izoenzimlerini veya taşıyıcılarını inhibe eden, indükleyen veya CYP izoenzimlerdenveya taşıyıcılardan biri için bir substrat olan tıbbi ürünler ile mirabegron arasında klinikolarak ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmemektedir. Enzim inhibitörlerinin etkisiMirabegron maruz kalımı (EAA), sağlıklı gönüllülerde CYP3A/P-gp'in güçlü inhibitörü olan ketokonazolün varlığında, 1,8 kat artmıştır. BETMİGA'nın CYP3A ve/veya P-gp inhibitörleriile kombine edildiğinde doz ayarlaması gerekmemektedir. Bununla birlikte, beraberindeitrakonazol, ketokonazol, ritonavir ve klaritromisin gibi güçlü CYP3A inhibitörlerini alan,hafif-orta derecede böbrek yetmezliği (GFR 30-89 mL/dak./1,73 m2) veya hafif karaciğeryetmezliği (Child-Pugh Sınıf A) olan hastalarda, önerilen doz yemeklerle birlikte veya açkarnına günde bir kez 25 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2). BETMİGA, ciddi böbrek yetmezliği (GFR15 - 29 mL/dak./1,73 m2) olan veya beraberinde güçlü CYP3A inhibitörlerini alan ortaderecede karaciğer (Child-Pugh Sınıf B) yetmezliği olan, hastalarda önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4). Enzim indükleyicilerin etkisiCYP3A veya P-gp indükleyicileri olan maddeler mirabegronun plazma konsantrasyonlarını azaltmaktadırlar. Terapötik dozlardaki rifampisin veya diğer CYP3A veya P-gpindükleyicileri ile uygulandığında, mirabegron için doz ayarlaması gerekmez. Mirabegronun CYP2D6 substratları üzerine etkisiSağlıklı gönüllülerde, mirabegronun CYP2D6'ya karşı inhibe edici potensi orta derecededir ve CYP2D6 aktivitesi, mirabegronun kesilmesinden sonra 15 gün içinde geri kazanılır.Mirabegron IR'nin günde bir kez çoklu dozlaması, tek doz metoprololün Cmaks'ında %90'lıkve EAA'sında %229'luk bir artış ile sonuçlanmıştır. Mirabegron'un günde bir kez çokludozlaması, tek doz desipraminin Cmaks'ında %79'luk ve EAA'sında %241'lik bir artış ilesonuçlanmıştır. Mirabegron, tioridazin, Tip 1C antiaritmiler (örn. flekainid, propafenon) ve trisiklik antidepresanlar (örn. imipramin, desipramin) gibi dar bir terapötik indekse sahip ve önemliölçüde CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında dikkatliolunması önerilmektedir. Mirabegron'un, tek tek doz titre edilen CYP2D6 substratları ilebirlikte uygulandığında da dikkatli olunması önerilmektedir. Mirabegronun taşıyıcılar üzerine etkisiMirabegron P-gp'nin zayıf bir inhibitörüdür. Mirabegron sağlıklı gönüllülerde, P-gp substratı olan digoksinin Cmaks ve EAA değerlerini sırası ile %29 ve %27 oranlarında artırmıştır.BETMİGA ve digoksin kombinasyonuna başlayan hastalar için başlangıçta digoksinin en 4/17 düşük dozu reçete edilmelidir. Serum digoksin konsantrasyonları izlenmeli ve istenilen klinik etkiyi elde etmek için digoksin dozunun titrasyonu için kullanılmalıdır. BETMİGA, örn.dabigatran gibi duyarlı P-gp substratları ile kombine edildiğinde, P-gp'nin mirabegrontarafından potansiyel inhibisyonu dikkate alınmalıdır. Diğer etkileşimlerMirabegron, terapötik dozlardaki solifenasin, tamsulosin, varfarin, metformin veya etinilestradiol ve levonorgestrel içeren kombine kontraseptif tıbbi ürünler ile birlikteuygulandığında, klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir. Doz ayarlamasıönerilmemektedir. İlaç-ilaç etkileşimlerine bağlı mirabegron maruziyetindeki artış, nabız sayısındaki artışlar ile ilişkilendirilebilir. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). BETMİGA, doğum kontrolü yöntemi kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlardaönerilmemektedir. Gebelik dönemiMirabegronun gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmememektedir. BETMİGA, gebelik sırasında ve doğum kontrolü yöntemikullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir. Laktasyon dönemiMirabegron kemirgenlerin sütüne geçmektedir ve bu nedenle insan sütünde de bulunması öngörülmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Mirabegronun insanlardaki süt üretimi, insan sütündebulunması veya anne sütü ile beslenen çocuklardaki etkilerini değerlendirmek üzereçalışmalar yapılmamıştır. BETMİGA laktasyon döneminde uygulanmamalıdır. Üreme yeteneği/FertiliteMirabegronun, hayvanlardaki fertilite üzerine tedavi ile ilişkili etkileri bulunmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). Mirabegronun insan fertilitesi üzerine etkisi belirlenmemiştir. 4.7 Araç ve makine kullanma üzerindeki etkilerBETMİGA'nın araç ve makine kullanım yeteneği üzerine ihmal edilebilir derecede bir etkisi bulunmakta veya hiç etkisi bulunmamaktadır. 5/17 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik Profili ÖzetiBETMİGA'nın güvenliliği, 5648'inin faz 2/3 klinik programında en az bir doz mirabegron aldığı ve 622'sinin en az 1 yıl boyunca (365 gün) BETMİGA aldığı, AAM'si (yakınmaları)olan 8433 hastada değerlendirilmiştir. 12 haftalık, faz 3 çift kör, plasebo kontrollü 3çalışmada hastaların %88'i tedaviyi BETMİGA ile tamamlamış ve hastaların %4'ü adversolaylardan ötürü tedaviyi kesmiştir. Advers olayların çoğu hafif-orta şiddette olmuştur. 12 haftalık, faz 3 çift kör, plasebo kontrollü üç çalışma sırasında, BETMİGA 50 mg ile tedavi edilen hastalar için en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar taşikardi ve idrar yoluenfeksiyonlarıdır. Taşikardinin görülme sıklığı, BETMİGA 50 mg alan hastalarda %1,2olmuştur. BETMİGA 50 mg alan hastalarda taşikardi, hastaların %0,1'inin tedaviyibırakmasına neden olmuştur. BETMİGA 50 mg alan hastalarda, idrar yolu enfeksiyonlarınıngörülme sıklığı %2,9 olmuştur. BETMİGA 50 mg alan hastaların hiçbirinde idrar yoluenfeksiyonları, tedaviyi bırakma nedeni olmamıştır. Ciddi advers reaksiyonlar atriyalfibrilasyonları içermektedir (%0,2). 1 yıllık (uzun dönem) aktif kontrollü (muskarinik antagonist) çalışma sırasında gözlenen advers reaksiyonlar, 12 haftalık, faz 3 çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada gözlenenler iletip ve şiddet açısından benzer olmuşlardır. Advers Etkilerin Liste TablosuAşağıdaki tablo, 12 haftalık, faz 3, çift kör plasebo kontrollü üç çalışmada, mirabegron ile gözlenen advers reaksiyonları yansıtmaktadır. Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmeyen (Eldeki verilerden tahminedilemez). Her sıklık grubu içinde, advers olaylar azalan ciddiyet derecesine göre ifadeedilmiştir.
6/17
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9 Doz aşımı ve tedavisiMirabegron 400 mg'a kadar olan tekli dozlarda sağlıklı gönüllülere uygulanmıştır. Bu dozda bildirilen advers olaylar, çarpıntı (6 gönüllüden 1'i) ve dakikada 100 nabız atımı (nabızdakika sayısı: NDS) aşan nabız sayısında artışı (6 gönüllüden 3'ü) içermektedir. 10 günboyunca günde 300 mg'a kadar olan çoklu mirabegron dozları sağlıklı gönüllülereuygulandığında, nabız sayısında ve sistolik kan basıncında artışlar gözlenmiştir. Doz aşımı tedavisi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Doz aşımı durumunda nabız sayısının, kan basıncının ve EKG'nin izlenmesi önerilmektedir. 7/17 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Ürolojikler, üriner antispazmotikler ATC Kodu: G04BD12 Etki mekanizmasıMirabegron bir potent ve seçici beta 3-adrenoreseptörü agonistidir. Mirabegron, sıçanda ve insan izole dokusunda mesane düz kas gevşemesi, sıçan mesane dokusunda siklik adenozinmonofosfat (cAMP) konsantrasyonlarında artış ve sıçan üriner mesane fonksiyonumodellerinde mesane gevşetici etki göstermiştir. Mirabegron, aşırı mesane aktivitesi olan sıçan modellerinde idrar yapma basıncını veya rezidüel idrarı etkilemeksizin, idrar yapma başına ortalama idrar hacmini artırmış ve idraryapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azaltmıştır. Bir maymun modelinde mirabegron, idraryapma sıklığında azalma göstermiştir. Bu sonuçlar, mirabegronun, mesanedeki beta 3-adrenoreseptörlerini uyararak idrar depolama fonksiyonunu artırdığını göstermektedir. İdrar depolama fazı sırasında, idrar mesanede biriktiğinde, sempatik sinir uyarımı hakim olmaktadır. Sinir terminallerinden noradrenalin salınarak, mesane kasında ağılıklı olarak betaadrenoreseptör aktivasyonuna yol açmakta ve böylece mesane düz kas gevşemesisağlanmaktadır. İdrar yapma fazında, mesane ağırlıklı olarak parasempatik sinir sistemikontrolü altındadır. Pelvik sinir terminallerinden salınan asetilkolin, kolinerjik M2 ve M3reseptörlerini stimüle ederek mesanenin kasılmasına yol açar. M2 yolunun aktivasyonuayrıca, beta 3-adrenoreseptörünün indüklediği cAMP'deki artışları inhibe etmektedir. Bunedenle, beta 3-adrenoreseptör uyarımı idrar yapma sürecine engel olmamaktadır. Bu durum,mirabegronun, idrar yapma başına idrar hacmini, idrar yapma basıncını veya rezidüel idrarhacmini etkilemeden, idrar yapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azalttığı, sıçanlardakikısmi üretral obstrüksiyon ile doğrulanmıştır. Farmakodinamik etkilerÜrodinamiklerGünde bir kez, 50 mg ve 100 mg dozlarındaki BETMİGA'nın 12 hafta boyunca alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan erkeklerdeuygulanmasının sistometrik parametreler üzerine bir etkisi olmadığı, güvenliliği ve iyi tolereedildiği gösterilmiştir. Mirabegronun maksimum akış hızı ve maksimum akış hızındakidetrusor basıncı üzerine olan etkileri, alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkımobstrüksiyonu (MÇO) olan 200 erkek hastanın bulunduğu bu ürodinamik çalışmadadeğerlendirilmiştir. 50 mg ve 100 mg'lık dozlardaki mirabegronun 12 hafta süre ileuygulanması, maksimum akış hızını ve maksimum akış hızındaki detrusor basıncını olumsuzyönde etkilememiştir. Bu çalışmadaki alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkımobstrüksiyonu (MÇO) olan erkek hastalarda, idrar sonrası rezidüel hacimde (ml), başlangıçtantedavinin sonuna kadar olan düzeltilmiş ortalama değişiklik (OD), plasebo, mirabegron 50 mgve mirabegron 100 mg için 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) olmuştur. QTaralığının etkisiCinsiyete göre veya genel grup olarak değerlendirildiğinde, 50 ve 100 mg dozlardaki BETMİGA'nın, kalp hızı (QTcI aralığı) için ayrı ayrı düzeltilmiş QT aralığı üzerine etkisiolmamıştır. 8/17 Tam bir QT çalışmasında (TQT) (ortalama 33 yaşında, n= 164 sağlıklı erkek ve n= 153 sağlıklı kadın gönüllü), endikasyonda önerilen dozda (günde 50 mg tek doz) ve iki, tedaviedici dozun üzerindeki dozda (supra-terapötik dozda) (günde 100 ve 200 mg tek doz)mirabegronun tekrar oral dozlamasının QTcI aralığı üzerine etkisini değerlendirilmiştir.Supra-terapötik dozlar, terapötik dozun sırası ile yaklaşık 2,6 ve 6,5 katı etkiyigöstermektedir. Pozitif kontrol olarak 400 mg'lık tek doz moksifloksasin kullanılmıştır.Mirabegronun ve moksifloksasinin her doz seviyesi, her birinin plasebo kontrolü içerdiği ayrıtedavi kollarında değerlendirilmiştir (paralel çapraz geçişli çalışma). 50 mg ve 100 mgmirabegronun uygulandığı hem erkekler, hem de kadınlar için tek taraflı %95 güven aralığınınüst sınırı, QTcI aralığında plasebodan olan en büyük zaman-eşleşmeli ortalama fark için herhangi bir zaman noktasında 10 milisaniyeyi aşmamıştır. 50 mg'lık dozda mirabegron uygulanan kadınlarda, dozdan 5 saat sonra, QTcI aralığı üzerine plasebodan olan ortalama fark 3,67 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA'nın üst sınırı5,72 milisaniye). Erkeklerde fark 2,89 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA'nın üst sınırı 4,9 milisaniye). Erkeklerde, 200 mg'lık mirabegron dozundaki QTcI aralığı herhangi bir zaman noktasında 10 msan.'yi aşmamışken kadınlarda tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, 0,5-6 saatarasında 10 milisaniyeyi aşmıştır, ortalama etkinin 10,42 milisaniye olduğu 5 saatteplasebodan maksimum fark meydana gelmiştir (tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı13,44 milisaniye). QTcF ve QTcIf sonuçları QTcI ile uyumlu olmuştur. Bu TQT çalışmasındamirabegron, incelenen 50-200 mg'lık doz aralığında, EKG'de kalp hızını doza bağlı birşekilde artırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde kalp hızındaki, plasebodan olan maksimum ortalamafark, mirabegron 50 mg ile 6,7 nabız dakika sayısından (NDS)mirabegron 200 mg ile 17,3NDS'ye kadar olan aralıkta değişiklik göstermiştir. AAM'si olan hastalarda nabız sayısı ve kan basıncı üzerine etkiler12 haftalık faz 3, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez BETMİGA 50 mg alan AAM hastalarında (ortalama 59 yaşındaki), nabız dakika sayısı için ortalama farktaplasebodan yaklaşık 1 NDS artış ve sistolik kan basıncı/diastolik kan basıncında (SKB/DKB)ise yaklaşık 1 mmHg'lık veya daha az bir artış gözlenmiştir. Nabız dakika sayısındaki ve kanbasıncındaki değişim, tedavinin kesilmesi ile tersinirdir. Intraoküler basınç (İOB) üzerine etkiGünde bir kez 100 mg mirabegron, 56 günlük tedavinin ardından sağlıklı gönüllülerdeki IOB'yi artırmamıştır. 310 sağlıklı gönüllüde Goldmann aplanasyon tonometresi kullanarakmirabegronun IOB üzerine etkisini değerlendiren bir faz 1 çalışmasında, 100 mg'lık birmirabegron dozu, gönüllü-ortalama IOB'de başlangıçtan 56. güne kadar olan ortalamadeğişiklikteki tedavi farkına ilişkin birincil sonlanma noktası için plasebodan aşağıolmamıştır; mirabegron 100 mg ve plasebo arasındaki tedavi farkının iki taraflı %95 güvenaralığının üst sınırı 0,3 mmHg olmuştur. Klinik etkililik ve güvenlilikBETMİGA'nın etkililiği, inkontinans olmaksızın veya inkontinans ile birlikte acillik ve sıklık semptomplarının olduğu aşırı aktif mesane tedavisi için 12 haftalık, faz 3 randomize, çift kör,plasebo kontrollü üç çalışmada değerlendirilmiştir. Ortalama 59 yaşındaki (18-95 yaşaralığında) kadın (%72) ve erkek (%28) hastalar dahil edilmiştir. 9/17 Çalışma popülasyonu, daha önce antimuskarinik ilaçlarla tedavi edilmiş yaklaşık %52 hastanın yanı sıra, hiç antimuskarinik tedavisi almamış yaklaşık %48 hastadan oluşmuştur.Bir çalışmada, 495 hasta bir aktif kontrol almıştır (tolterodin uzatılmış salımlı formülasyon). Eş-birincil (Co-primer) etkililik sonlanma noktaları (1) 24 saatteki inkontinans olaylarının ortalama sayısındaki başlangıçtan tedavinin sonuna kadar olan değişiklik, (2) 3 günlük idraryapma günlüğüne dayanılarak 24 saatteki ortalama idrar yapma sayısındaki başlangıçtantedavi sonuna kadar olan değişikliktir. Mirabegron, hem eş-birincil sonlanım noktaları, hemde ikincil sonlanım noktaları için plasebo ile kıyasla istatistiksel olarak daha anlamlıgelişmeler göstermiştir (bkz. Tablo 2 ve 3). Tablo 2: Havuzlanmış Çalışmalar için Tedavinin Sonundaki Eş-birincil ve Seçilmiş ikincil Etkililik Sonlanım Noktaları
10/17
Havuzlanmış çalışmalar, 046 (Avrupa/Avustralya), 047 (Kuzey Amerika [NA]) ve 074 (Avrupa / NA) çalışmalarından oluşmuştur. f Başlangıç, cinsiyet ve çalışma için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması * Çeşitlilik (çokluk) ayarlaması olmaksızın 0,05 seviyesinde plasebo ile kıyasla istatiksel olarak anlamlı üstünlük # Çeşitlilik (çokluk) ayarlamasının olduğu 0,05 seviyesinde plasebo ile kıyasla istatiksel olarak anlamlı üstünlük.FAS: Tam analiz seti; çift kör çalışma ilacından en az 1 doz alan ve başlangıçta ve en az 1 başlangıç sonrasıziyarette bir idrar yapma ölçümünün olduğu tüm randomize hastalar. FAS-I: Başlangıçta en az 1 inkontinans epizotu olmuş olan FAS altkümesi. GA: Güven aralığı. Tablo 3: 046, 047 ve 074 Çalışmaları için Tedavi Sonunda Eş-birincil ve Seçilmiş İkincil Etkililik Sonlanım Noktaları
11/17
f Başlangıç, cinsiyet ve coğrafi bölge için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması. * Çeşitlilik (çokluk) ayarlaması olmaksızın 0,05 seviyesinde plaseboya göre istatiksel olarak anlamlı üstünlük # Çeşitlilik (çokluk) ayarlamasının olduğu 0,05 seviyesinde plaseboya göre istatiksel olarak anlamlı üstünlük. $ Çeşitlilik (çokluk) ayarlamasının olduğu 0,05 seviyesinde plaseboya göre istatiksel olarak anlamlı olmayan üstünlük FAS: Tam analiz seti; çift kör çalışma ilacından en az 1 doz alan ve başlangıçta ve en az 1 başlangıç sonrası ziyarette bir idrar yapma ölçümünün olduğu tüm randomize hastalar. FAS-I: Başlangıçta en az 1 inkontinans epizodu olmuş olan FAS altkümesi. Günde bir kez BETMİGA 50 mg, 4. haftanın ölçülen ilk zaman noktasında etkili olmuştur ve etkililik 12 haftalık tedavi süresince korunmuştur. Aktif kontrollü, randomize bir uzun dönemçalışması etkililiğin 1 yıllık bir tedavi periyodu boyunca korunduğunu göstermiştir. 12/17 Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ölçümlerindeki sübjektif gelişim12 haftalık faz 3 çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada, günde bir kez mirabegron ile AAM semptomlarının tedavisi, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (tedavi memnuniyeti ve semptomsıkıntısı) ölçümleri üzerine plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir gelişme ilesonuçlanmıştır. Daha önce AAM antimuskarinik tedavi almış veya almamış hastalarda etkililikTablo 4: Daha önce AAM antimuskarinik tedavisi almış hastalar için eş-birincil etkililik sonlanım noktaları
f Başlangıç, cinsiyet, çalışma, alt grup ve Havuzlanmış Çalışmalar için tedavi etkileşimi ile alt grup için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması ve başlangıç, cinsiyet, coğrafi bölge, alt grup ve Çalışma 046 için tedavietkileşimi ile alt grup için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması FAS: Tam analiz seti; çift kör çalışma ilacından en az 1 doz alan ve başlangıçta ve en az 1 başlangıç sonrası ziyarette bir idrar yapma ölçümünün olduğu tüm randomize hastalar. FAS-I: Başlangıçta en az 1 inkontinans epizodu olmuş olan FAS altkümesi. 13/17 Pediyatrik popülasyonAvrupa İlaç Ajansı, “İdiyopatik aşırı aktif mesane tedavisi”nde ve “Nörojenik detrusor aşırı aktivitesi tedavisi”ndeki pediyatrik popülasyona ilişkin bir veya daha fazla alt kümede,BETMİGA ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrikkullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2). 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Sağlıklı gönüllülerde mirabegron, oral uygulamayı takiben, emilerek, 3 ila 4 saat arasında doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) ulaşır. Mutlak biyoyararlanım 25 mg'lık dozda%29'dan, 50 mg'lık dozda %35'e kadar artış göstermiştir. Ortalama Cmaks ve EAA dozaralığında doz oransallığından daha fazla artış göstermiştir. Kadınların ve erkeklerinbulunduğu genel popülasyonda, 50 mg mirabegrondan 100 mg mirabegrona olan dozdaki 2kat artış, Cmaks'ı ve EAA'yı sırası ile yaklaşık olarak 2,9 ve 2,6 kat artırmıştır; bunun yanında,50 mg mirabegrondan 200 mg mirabegrona olan dozdaki 4 kat artış Cmaks'ı ve EAA'yıyaklaşık olarak 8,4 ve 6,5 kat artırmıştır. Kararlı durum konsantrasyonlarına, mirabegronungünde bir kez verilmesi ile 7 gün içinde ulaşılmaktadır. Günde bir kez uygulamanın ardından,mirabegronun kararlı durumdaki plazma maruz kalımı, tekli doz uygulamasının ardındangörülen maruz kalımın yaklaşık iki katı olmuştur. Besinlerin emilim üzerine etkisi50 mg tabletin yüksek yağlı yiyecekler ile birlikte uygulanması mirabegronun Cmaks ve EAA değerlerini sırası ile %45 ve %17 oranlarında azaltmıştır. Düşük yağlı yiyeceklermirabegronun Cmaks ve EAA değerlerini sırası ile %75 ve %51 oranlarında azaltmıştır. Faz 3çalışmalarında, mirabegron yiyeceklerle birlikte veya yiyecek olmaksızın uygulanmıştır vehem güvenlilik hem de etkililik göstermiştir. Bu nedenle, mirabegron önerilen dozlardayemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir. Dağılım:Mirabegron geniş ölçüde dağılım gösterir. Kararlı durumdaki dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 1670 litredir. Mirabegron insan plazma proteinlerine bağlanır (yaklaşık %71) ve albümin vealfa-1 asit glikoproteini için orta derecede afinite gösterir. Mirabegron eritrositlere dağılır.14C-mirabegron'un in vitroeritrosit konsantrasyonları plazmadakinden yaklaşık 2 kat dahayüksek olmuştur.Biyotransformasyon:Mirabegron; dealkilasyonu, oksidasyonu, (doğrudan) glukuronidasyonu ve amid hidrolizini kapsayacak şekilde birden çok yolla metabolize olur. Mirabegron, 14C-mirabegronun teklidozunun ardından dolaşımdaki ana bileşendir. İnsan plazmasında iki majör metabolitgözlenmiştir; her ikisi de toplam maruz kalımın %16'sını ve %11'ini temsil eden faz 2glukuronidlerdir. Bu metabolitler farmakolojik olarak aktif değillerdir. In vitroçalışmalara dayanılarak, mirabegronun aşağıdaki sitokrom P450 enzimleri ile metabolize olan birlikte uygulandığı tıbbi ürünlerin metabolizmasını inhibe etmesi olasıdeğildir: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2E1, çünkü mirabegronklinik olarak kullanıldığı konsantrasyonlarda bu enzimlerin aktivitesini inhibe etmemiştir.14/17 Mirabegron CYP1A2'yi veya CYP3A'yı indüklememiştir. Mirabegronun OCT-aracılı ilaç transferinin ilişkin klinik açıdan anlamlı inhibisyonuna neden olmaması öngörülmektedir. In vitroin vivoIn vitroex vivoçalışmalar, mirabegronun metabolizmasındaCYP3A4 ve CYP2D6'ya ilave olarak, butirilkolinestreaz'ın, UGT'nin ve muhtemelen alkoldehidrojenaz'ın rol aldığını göstermiştir.CYP2D6 polimorfizmiCYP2D6 substratlarının (CYP2D6 inhibisyonu için yedek olarak kullanılan) genotipik olarak yavaş metabolize eden sağlıklı gönüllülerde, mirabegron IR formülasyonunun 160 mg'lıktekli dozuna ilişkin ortalama Cmaks ve EAA değerleri, hızlı metabolize eden kişilere aitdeğerlerden %14 ve %19 daha yüksek olmuştur. Bu da CYP2D6'nın genetik polimorfizminin,mirabegrona olan ortalama plazma maruz kalımı üzerine minimal bir etkisi olduğunugöstermektedir. Mirabegronun bilinen CYP2D6 inhibitörleri ile etkileşimi beklenmemektedirve çalışılmamıştır. CYP2D6 inhibitörleri ile uygulandığında veya CYP2D6 yavaş metabolizeeden hastalarda mirabegron için doz ayarlaması gerekmemektedir. Eliminasyon:Plazmadan gelen toplam vücut klirensi (CLtot) yaklaşık 57 l/sa'dır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 50 saattir. Renal klirens (CLR) yaklaşık 13 L/sa'tir ve CLtot'unhemen hemen %25'ine karşılık gelmektedir. Mirabegronun renal eliminasyonu öncelikle,glomerüler filtrasyonun beraberinde aktif tübüler sekresyon ile olmaktadır. Değişmemişmirabegronun üriner atılımı doza bağlıdır ve 25 mg'lık günlük dozun ardından %6 ila 100mg'lık bir günlük dozun ardından %12,2 aralığında değişiklik göstermektedir. 160 mg 14C-mirabegron'un sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra, idrarda yaklaşık %55'lik vefeçesde ise %34'lük radyoaktif iz saptanmıştır. Değişmemiş mirabegron ürinerradyoaktivitenin %45'inden sorumlu olmuştur, bu da metabolitlerin olduğunu göstermektedir.Değişmemiş mirabegron, fekal radyoaktivitenin çoğunluğundan sorumlu olmuştur. Hastalarda karakteristik özelliklerYaş:Yaşlı gönüllülerde (> 65 yaş) çoklu oral dozların ardından mirabegronun ve metabolitlerinin Cmaks ve EAA değerleri genç gönüllüler (18-45 yaş) ile benzer olmuştur. Cinsiyet:Kadınlardaki Cmaks ve EAA değerleri erkeklerdekinden yaklaşık %40-%50 daha yüksektir. Cmaks ve EAA değerlerindeki cinsiyet farklılıkları, vücut ağırlığı ve biyoyararlanımdakifarklılıklara bağlanmaktadır. Irk:Irk, mirabegronun farmakokinetiğini etkilememektedir. Böbrek yetmezliği:100 mg BETMİGA'nın hafif böbrek yetmezliği (eGFR-MDRD 60-89 mL/dak/1,73 m2) olan gönüllülere tekli doz halinde uygulamasının ardından, ortalama mirabegron Cmaks ve EAAdeğerleri, normal böbrek fonksiyonları olan gönüllülere nazaran %6 ve %31 artmıştır. Orta 15/17 derecede böbrek yetmezliği (eGFR-MDRD 30-59 mL/dak/1,73 m2) olan gönüllülerde Cmaks ve EAA değerleri sırası ile %23 ve %66 artmıştır. Ciddi böbrek yetmezliği (eGFR-MDRD 15- 29 mL/dak/1,73 m2) olan gönüllülerde ortalama Cmaks ve EAA değerleri %92 ve %118 daha yüksek olmuştur. Mirabegron, son safha böbrekhastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır (GFR < 15 mL/dak/1,73 m2 veya hemodiyalizgerektiren hastalar). Karaciğer yetmezliği:Hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A), olan gönüllülerde 100 mg BETMİGA'nın tekli doz olarak uygulanmasının ardından ortalama mirabegron Cmaks ve EAAdeğerleri, normal karaciğer fonksiyonları olan gönüllülere nazaran %9 ve %19 artmıştır. Ortaderecede karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde (Child-Pugh Sınıf B), ortalama Cmaks ve EAAdeğerleri %175 ve %65 daha yüksek olmuştur. Mirabegron ciddi karaciğer yetmezliği olanhastalarda çalışılmamıştır (Child-Pugh Sınıf C). 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriKlinik öncesi çalışmalar, klinik gözlemler ile uyumlu olan, toksisiteye ilişkin hedef organları tanımlamıştır. Sıçanlarda karaciğer enzimlerinde geçici artışlar ve hepatosit değişiklikler(glikojen partiküllerinde azalma ve nekroz) görülmüştür. Sıçanlarda, tavşanlarda, köpeklerdeve maymunlarda kalp hızında bir artış görülmüştür. Genotoksisite ve karsinojeniteçalışmaları, in vivogenotoksik veya karsinojenik potansiyeli olmadığını göstermiştir. Subletaldozlarda (insan eşdeğer dozu önerilen maksimum insan dozundan (MHRD) 19 kat fazlaolmuştur) fertilite üzerine etkiler görülmemiştir. Tavşan embriyofetal gelişim çalışmalarındakiana bulgular, MHRD'de gözlenenden 36 kat daha yüksek olan sistemik maruz kalımlarda,kalp malformasyonlarını (dilate aorta, kardiyomegali) içermiştir. İlave olarak, tavşanlarda,MHRD'de gözlenenden 14 kat daha yüksek olan sistemik maruz kalımlarda akciğermalformasyonlarında (akciğerin aksesuar lobunun yokluğu) ve implantasyon sonrası kayıptaartış gözlenmiştir. Bunun yanında sıçanda, MHRD'de gözlenenden 22 kat daha yüksek olansistemik maruz kalımlarda, kemikleşme üzerine tersinir etkiler belirtilmiştir (dalgalı kaburga,gecikmiş kemikleşme, kemikleşmiş sternebrae sayısında azalma, metakarpi veya metatarsi).Gözlenen embriyofetal toksisite, maternal toksisite ile ilişkili dozlarda meydana gelmiştir.Tavşanda gözlenen kardiyovasküler malformasyonların beta 1-adrenoseptör'ün aktivasyonuaracılığı ile olduğu gösterilmiştir.Radyoaktif olarak etiketlenmiş mirabegron ile yapılan farmakokinetik çalışmalar, ana bileşiğin ve/veya metabolitlerinin, sıçanların sütüne, uygulamadan 4 saat sonraki plazmaseviyelerinden yaklaşık 1,7 kat daha yüksek seviyelerde geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm4.6). 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiÇekirdek tabletMakrogollerHidroksipropilselülozButilhidroksitoluenMagnezyum stearat16/17 Film kaplamaHipromelloz Makrogol Sarı demir oksit (E172) 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değil. 6.3 Raf ömrü36 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler30 0C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5 Ambalajın Niteliği ve İçeriğiKutular içinde 10 tablet, 20 tablet, 30 tablet, 50 tablet, 60 tablet, 90 tablet, 100 tablet içeren Alu-Alu blister. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİAstellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş. Esentepe Mah. Bahar Sk. Özdilek River Plaza Vyndham Grand Blok No:13 İç Kapı No:39 34394 Şişli, İstanbul Tel: (0212) 440 08 00 Faks: (0212) 438 36 71 8. RUHSAT NUMARASI2016/683 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 29.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ14.05.2020 17/17 |
İlaç BilgileriBetmiga 50 Mg Uzaltılmış Salımlı Film TabletEtken Maddesi: Mirabegron Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.