Sirturo 100 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SIRTURO 100 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 100 mg bedakuiline eşdeğer 120,89 mg bedakuilin fumarat içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet 145 mg laktoz (monohidrat olarak- sığır kaynaklı) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Bir yüzünde "207" ve üzerinde "T” ve diğer yüzünde "100" baskısı olan, 11 mm çapında, beyazla neredeyse beyaz arası, yuvarlak, bikonveks tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

SIRTURO, yetişkin ve adölesan (12 yaşından 18 yaşına kadar ve en az 30 kg ağırlığında) hastalarda etkin bir tedavi rejiminin direnç veya tolerabilite nedenlerinden dolayıoluşturulamadığı durumlarda birçok ilaca dirençli pulmoner tüberküloza (MDR-TB) yönelikuygun kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanım için endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4ve 5.1).

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımına ilişkin resmi kılavuza dikkat edilmelidir.

1

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

SIRTURO ile tedavi, birçok ilaca dirençli

Mycobacterium tuberculosis

yönetiminde deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Uygun kombinasyon rejimi seçilirken DSÖ kılavuzları dikkate alınmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

SIRTURO yalnızca, hastanın ÇİD-TB izolatının

in vitro

olarak duyarlı olduğu veya duyarlı olması muhtemel olduğu gösterilen diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.SIRTURO ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin özel doz uyarıları için ilgili KısaÜrün Bilgisi'ne başvurunuz.

SIRTURO'nun direkt gözlem altında uygulanması önerilmektedir.

SIRTURO'nun önerilen dozajı aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Tablo 1: SIRTURO'nun önerilen dozajı

Popülasyon	Doz Önerisi
Yetişkinler (18 yaş ve üzeri)	• 1-2. haftalar: Günde bir kez 400 mg (4adet 100 mg tablet) • 3-24. haftalar: Haftada üç kez 200 mg (2adet 100 mg tablet) (dozlar arasında en az48 saat ile)
Adölesanlar (12 yaşından 18 yaşına kadar ve en az 30 kg ağırlığında)

Tedavi süresi

SIRTURO tedavisinin toplam süresi 24 haftadır. Daha uzun süreli tedaviye ilişkin veriler çok sınırlıdır. SIRTURO ile tedavi, iyileştirici bir tedavi sağlamak için 24 haftadan uzun süregerekli görülmesi durumunda, daha uzun süreli bir tedavi yakın güvenlilik gözetimi altındadüşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Unutulan dozlar

Hastalara, SIRTURO'yu kesinlikle belirtildiği gibi almaları ve tam tedavi süresini tamamlamaları tavsiye edilmelidir.

Tedavinin ilk iki haftası sırasında bir dozun unutulması durumunda, hastalar unutulan dozu telafi etmemeli ve normal doz programına devam etmelidir.

2

Üç haftadan sonra bir dozun unutulması durumunda ise, hastalar en kısa sürede unutulan 200 mg dozu almalı ve haftada üç kez rejimine devam etmelidir.

Uygulama şekli:

Yemek ile birlikte alınması oral biyoyararlanımı yaklaşık iki kat arttırdığından SIRTURO bir yemek öğünü ile birlikte oral yolla alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). SIRTURO tabletler su ile bütünolarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda SIRTURO için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). SIRTURO orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda SIRTURO kullanımı araştırılmamıştır ve bu popülasyonda önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliğine sahip hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) veya hemodiyalizveya peritoneal diyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığında SIRTURO dikkatli bir şekildekullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

12yaşın altındaki veya 30 kg'ın altındaki çocuklarda SIRTURO'nun güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

SIRTURO, pulmoner MDR-TB'nin klinik belirti ve semptomlarına, uygun epidemiyolojik içeriğe göre ve uluslararası/yerel kılavuzlar ile uyumlu teşhis edilen, doğrulanmış veya olasıMDR-TB hastalığı olan 12 yaşından büyük veya eşit ve en az 30 kg ağırlığındaki adölesanlariçin tedavi rejimine dahil edilebilir (bkz. Bölüm 4.1).

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

SIRTURO'nun yaşlı hastalarda kullanımına ilişkin sınırlı klinik veri (n = 2) mevcuttur.

4.3 Kontrendikasyonlar

3

SIRTURO, etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriUYARI: Artan mortalite; QT uzaması

• Artan mortalite:

Plasebo kontrollü bir çalışmada, plasebo tedavi grubu (2/81,

%

2,5) ile karşılaştırıldığında SIRTURO tedavi grubunda (9/79, % 11,4) artan ölüm riski görülmüştür. SIRTURO sadecebaşka bir etkili tedavi rejimi sağlanamadığında kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

• QT uzaması:

SIRTURO ile QT uzaması görülebilir. QT aralığını uzatan olan ilaçlar ile kullanılması ek bir QT uzamasına neden olabilir. EKG izlemi yapılmalıdır. Belirgin ventriküler aritmi yada QTcF intervalinde 500 ms'den daha fazla uzama meydana gelme durumunda SIRTUROkullanılması bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

SIRTURO'nun aşağıdakileri tedavi etmek üzere kullanımına ilişkin klinik veri yoktur:

• Ekstrapulmoner tüberküloz (örn. merkezi sinir sistemi, kemik)

•

Mycobacterium tuberculosis

dışındaki mikobakteriyel türler nedeniyle oluşanenfeksiyonlar

•

Mycobacterium tuberculosis

ile latent enfeksiyon

İlaca duyarlı

Mycobacterium tuberculosis

tedavisi için kullanılan kombinasyon rejimlerinin bir bölümü olarak SIRTURO kullanımına ilişkin klinik veri yoktur.

Bedakuiline karşı direnç

Bedakuiline karşı direnç gelişimini önlemek için bedakuilin MDR-TB tedavisinde yalnızca resmi kılavuzlarca (örn. DSÖ) önerilen uygun bir kombinasyon rejimi içinde kullanılmalıdır.

Mortalite

SIRTURO'nun arka plan rejimi ile birlikte 24 hafta boyunca uygulandığı yetişkinlerdeki 120 haftalık C208 çalışmasında, SIRTURO tedavi grubunda plasebo grubunda olduğundan dahafazla ölüm meydana gelmiştir (bkz. bölüm 5.1). Ölümlerdeki dengesizlik açıklanmamıştır;SIRTURO tedavisiyle nedensel ilişkiye yönelik kanıt bulunmamıştır. C209 çalışmasındakiölümlere ilişkin ek bilgiler için bölüm 5.1'e bakınız.

Kardiyovasküler güvenlilik

4

Bedakuilin QTc aralığını uzatmaktadır. Tedavi başlamadan önce ve bedakuilin tedavisinin başlamasından sonra en az aylık periyodlarla elektrokardiyogram elde edilmelidir. Serumpotasyum, kalsiyum ve magnezyum seviyeleri, tedavi başladığında ve anormal olmasıdurumunda düzeltilmelidir. QT uzamasının tespit edilmesi durumunda elektrolitlerin süreklitakip edilmesi gerçekleştirilmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

Bedakuilinin, QTc aralığını uzatan diğer tıbbi ürünlerle (delamanid ve levofloksasin dahil) birlikte uygulanması durumunda, QT uzaması üzerindeki ilave veya sinerjistik etki göz ardıedilemez (bkz. bölüm 4.5). Bilinen QT uzatma riskine sahip tıbbi ürünlerle bedakuilin eşzamanlı olarak reçete edilirken dikkat edilmelidir. Söz konusu tıbbi ürünlerin bedakuilin ilebirlikte uygulanmasının gerekli olması durumunda, sık elektrokardiyogram değerlendirmesiniiçeren klinik izleme önerilmektedir.

Klofaziminin bedakuilin ile birlikte uygulanmasının gerekli olması durumunda, sık elektrokardiyogram değerlendirmesini içeren klinik izleme önerilmektedir (bkz. bölüm 4.5).

Bedakuilin faydalarının potansiyel risklerden fazla olmaması durumunda, aşağıdaki durumlara sahip hastalarda SIRTURO tedavisine başlanması önerilmemektedir:

• Kalp yetmezliği;

• Fridericia metodu ile düzeltilen QT aralığı (QTcF) > 450 ms (tekrar elektrokardiyogramile doğrulanan);

• Konjenital QT uzamasına ilişkin kişisel veya aile geçmişi;

• Devam eden hipotiroidizm veya hipotiroidizm geçmişi;

• Devam eden bradiaritmi veya bradiaritmi geçmişi;

• Torsade de Pointes geçmişi;

• Anlamlı QT uzamasına yönelik potansiyele sahip olan florokinolon antibiyotiklerinbirlikte uygulaması (örn. gatifloksasin, moksifloksasin ve sparfloksasin).

• Hipokalemi

Hastada aşağıdaki durumların gelişmesi durumunda SIRTURO tedavisi kesilmelidir:

• Klinik olarak anlamlı ventriküler aritmi

• 500 ms'den büyük QTcF aralığı (tekrar elektrokardiyogram ile doğrulanan).

5

Senkopun meydana gelmesi durumunda, herhangi bir QT uzamasını belirlemek için bir elektrokardiyogram alınmalıdır.

Hepatik güvenlilik

Beraberinde kullanılan tedavi ile SIRTURO uygulaması sırasında klinik çalışmalarda transaminaz veya aminotransferaz artışlarında ve toplam bilirubinde > 2x NÜS (Normalin ÜstSınırı) yükselmeler görülmüştür (bkz bölüm 4.8). Karaciğer enzimlerindeki artışların ortayaçıkması yavaş olduğundan ve 24 hafta boyunca aşamalı olarak arttığından hastalar tedavisüresince izlenmelidir. Semptomlar ve laboratuvar testleri (ALT, AST, alkalin fosfataz vebilirubin) tedaviye başlamadan aylık olarak ve gerekli şekilde izlenir. AST veya ALT'ninnormalin üst limitinin 5 katını aşması durumunda, rejim gözden geçirilmeli ve SIRTUROve/veya beraberinde kullanılan herhangi hepatotoksik tedavi ürünü kesilmelidir.

Özellikle düşük karaciğer rezervine sahip hastalarda SIRTURO kullanılırken diğer hepatotoksik tıbbi ürünlerden ve alkolden kaçınılmalıdır.

Pediyatrik hastalar

30 ila 40 kg ağırlığındaki adölesanlarda, ortalama maruziyetin yetişkin hastalara kıyasla daha yüksek olacağı tahmin edilmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bu durum, artan bir QT uzaması veyahepatotoksisite riski ile ilişkilendirilebilir.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler

CYP3A4 indükleyicileri

Bedakuilin, CYP3A4 ile metabolize edilir. Bedakuilinin ve CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması, bedakuilin plazma konsantrasyonlarını ve terapötik etkisinidüşürebilir.

Bedakuilinin sistemik olarak kullanılan orta veya güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulanmasından bu nedenle kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

CYP3A4 inhibitörleri

Bedakuilin ve orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanması, bedakuiline sistemik maruziyeti arttırarak advers reaksiyon riskini potansiyel olarak arttırabilir (bkz. bölüm4.5). Bu nedenle bedakuilin ve sistemik olarak 14 ardışık günden fazla kullanılan orta veya ¹güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kombinasyonundan kaçınılmalıdır. Birlikte uygulamanıngerekli olması durumunda, daha sık elektrokardiyogram izlemesi ve transaminazların izlemesiönerilmektedir.

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olan hastalar

Antiretroviral ajanlarla birlikte uygulandığında bedakuilinin güvenlilik ve etkililiğine ilişkin klinik veri yoktur.

Antiretroviral (ARV) tedavi almayan HIV ile enfekte yetişkin hastalarda bedakuilinin etkililiğine ilişkin sınırlı klinik veri mevcuttur. İncelenen bu hastaların tümünde 250 x 10¹hücre/l'den yüksek CD4+ hücre sayımları mevcuttur (N = 22; bkz. bölüm 4.5).

SIRTURO, 145 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, toplamlaktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bedakuilinin eliminasyonu

in vivoin vitro

olarak bedakuilinin metabolizmasına ve N-monodesmetil metabolitinin (M2) oluşumuna dahilolan temel CYP izoenzimidir. Bedakuilinin idrarla atılımı göz ardı edilebilir. Bedakuilin ve M2,P-glikoproteinin substratları veya inhibitörleri değildirler.

CYP3A4 indükleyicileri

Bedakuilin maruziyeti CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımı sırasında azalabilir.

Sağlıklı yetişkin deneklerde tek doz bedakuilin ve günde bir kez rifampisin (güçlü indükleyici) etkileşim çalışmasında bedakuiline maruziyet (EAA),

%(Hypericum perforatumj)

birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri

Bedakuilin maruziyeti CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı sırasında artabilir. ²

Sağlıklı yetişkin deneklerde bedakuilin ve ketokonazolün (potent CYP3A inhibitörü) kısa süreli birlikte kullanılması, bedakuiline maruziyeti (EAA)

%

22 oranında arttırmıştır [% 90 CI (12;32)]. Ketokonazol veya diğer CYP3A inhibitörleri ile uzun süreli birlikte kullanımı sırasındabedakuilin üzerinde daha belirgin bir etki gözlemlenebilir.

Belirtilen dozdan daha yüksek bir dozun kullanıldığı bedakuilin çoklu doz çalışmalarına ait güvenlilik verisi yoktur. Sistemik maruziyetteki artış nedeniyle potansiyel advers reaksiyonriskinden dolayı, bedakuilin ve sistemik olarak 14 ardışık günden fazla süreyle kullanılan ortaveya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. siprofloksasin, eritromisin, flukonazol, klaritromisin,ketokonazol, ritonavir) uzun süreli birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte kullanımıngerekli olması durumunda, daha sık elektrokardiyogram izlemesi ve transaminazların izlemesiönerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer antitüberküloz tıbbi ürünleri

Sağlıklı yetişkin deneklerde bedakuilinin isoniazid/pirazinamid ile birlikte kısa süreli kullanımı, bedakuilin, isoniazid veya pirazinamide maruziyette (EAA) klinik açıdan ilgilideğişikliklere neden olmamıştır. Bedakuilin ile birlikte kullanım sırasında isoniazid veyapirazinamidde doz ayarlaması gerekli değildir.

Bir çok ilaca dirençli

Mycobacterium tuberculosisi

olan hastalardaki plasebo kontrollü klinik çalışmada, bedakuilinin birlikte kullanımının etambutol, kanamisin, pirazinamid, ofloksasinveya sikloserinin farmakokinetikleri üzerinde önemli etkiye sahip olmadığı gözlenmiştir.

Antiretroviral tıbbi ürünler

Yetişkinlerdeki tek doz bedakuilin ve çoklu doz lopinavir/ritonavirin etkileşim çalışmasında bedakuiline maruziyet (EAA), % 22 oranında artmıştır [% 90CI (11; 34)]. Lopinavir/ritonavirile uzun süreli birlikte kullanım sırasında bedakuilin plazma maruziyetleri üzerinde dahabelirgin bir etki gözlemlenebilir. İlaca dirençli TB ve lopinavir/ritonavir temelli ARTtedavisinin bir parçası olarak bedakuilinle tedavi edilen yetişkin hastalarda yayımlanan veriler48 saatten fazla bedakuilin maruziyetinin (EAA) yaklaşık 2 kat arttığını göstermiştir. Bu artışınnedeni muhtemelen ritonavirdir. Faydanın riskten fazla olması durumunda lopinavir/ritonavirile birlikte uygulanırken SIRTURO dikkatli olarak kullanılabilir. Diğer ritonavir ilekuvvetlendirilen HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması sırasında bedakuiline yönelikplazma maruziyetinde artışlar beklenebilir. ³

Lopinavir / ritonavir veya ritonavirle güçlendirilmiş diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte tedavi yapılması durumunda bedakuilin dozunda değişim tavsiye edilmediği önemlidir. Budurumlarda bedakuilin dozunun düşürülmesini destekleyen hiçbir veri yoktur.

Tek doz bedakuilin ve çoklu doz nevirapinin yetişkinlerde birlikte kullanımı, bedakuiline maruziyette klinik olarak anlamlı değişikliklere neden olmamıştır. İnsan immünyetmezlikvirüsü (HIV) ve birçok ilaca dirençli

Mycobacterium tuberculosis

ile enfekte olan yetişkinhastalarda bedakuilin ve antiretroviral ajanların birlikte kullanımına ilişkin klinik veri mevcutdeğildir (bkz. bölüm 4.4). Efavirenz, CYP3A aktivitesinin orta indükleyicisidir ve bedakuilinile birlikte kullanımı düşük bedakuilin maruziyetine ve aktivite kaybına neden olabilir ve bunedenle önerilmemektedir.

QT aralığını uzatan tıbbi ürünler

Bedakuilin ve QT aralığını uzatan tıbbi ürünler arasında farmakodinamik etkileşime yönelik potansiyele ilişkin sınırlı bilgiler mevcuttur. Bedakuilin ve ketokonazolün yetişkinlerdekietkileşim çalışmasında, bedakuilin ve ketokonazol kombinasyonu ile tekrar eden dozsonrasında, ayrı tıbbi ürünlerle tekrar eden doz sonrasıyla karşılaştırıldığında QTc üzerindedaha büyük etki gözlenmiştir. QT aralığını uzatan diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığındabedakuilinin QT uzaması üzerindeki ilave veya sinerjistik etki göz ardı edilemez ve sık izlemeönerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

QT aralığı ve eş zamanlı klofazimin kullanımı

Açık etiketli Faz IIb çalışmasında, QTcF'deki ortalama artışlar, 24. Haftada eş zamanlı klofazimin kullanmayan deneklerle karşılaştırıldığında (12,3 ms referansından ortalamadeğişiklik) 24. haftada eş zamanlı olarak klofazimin kullanan 17 yetişkin denekte (31,9 msreferansından ortalama değişiklik) daha yüksekti (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yürütülmüştür.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

9

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

SIRTURO'nun çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda SIRTURO kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesiyle ilgili doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etki göstermemektedir (bkz.bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelisim / doğum ya da doğum sonrası gelisim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

İhtiyati tedbir olarak, terapinin faydasının risklerden fazla olmaması durumunda gebelik sırasında SIRTURO kullanımından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Bedakuilin veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki potansiyel advers reaksiyon riskinden dolayı, emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da SIRTURO tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına /tedavidenkaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veSIRTURO tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Sıçanlarda, sütteki bedakuilin konsantrasyonları, maternal plazmada gözlemlenen maksimum konsantrasyondan 6 ila 12 kat daha yüksek bulunmuştur . Emzirme süresi sırasında yüksek dozgruplarındaki yavrularda vücut ağırlığında azalma belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Bedakuilinin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insanlarda veri mevcut değildir. Dişi sıçanlarda bedakuilin tedavisinin üreme veya fertilite üzerinde bir etki yoktur; ancak erkek sıçanlarda bazıetkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

10

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bedakuilin, araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahip olabilir. Bazı hastalarda bedakuilin kullanımına bağlı baş dönmesi bildirilmiştir ve hastanın araç veya makine kullanmakabiliyeti değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

SIRTURO'ya yönelik advers ilaç reaksiyonları, tüberküloz tıbbi ürünlerinin beraberinde kullanılan tedavi ile birlikte SIRTURO alan 335 yetişkin hastayı içeren havuzlanmış Faz IIbklinik çalışma verilerinden (kontrollü ve kontrolsüz, C208 ve C209) tanımlanmıştır. Adversilaç reaksiyonları ve SIRTURO arasındaki nedensellik değerlendirmesinin temeli, buçalışmalarla sınırlı olmayıp, yetişkinlerdeki havuzlanmış Faz I ve Faz IIa güvenlilik verilerinindeğerlendirmesine dayanmaktadır. Kontrollü çalışmalarda SIRTURO tedavisi sırasında en sıkgörülen advers ilaç reaksiyonları (hastaların > % 10,0'u); bulantı (SIRTURO grubunda % 35,3'ekarşı plasebo grubunda % 25,7), artralji (%29,4'e karşı % 20,0), baş ağrısı (%23,5'e karşı %11,4), kusma (% 20,6'ya karşı % 22,9) ve baş dönmesidir (%12,7'ye karşı % 11,4).

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

SIRTURO ile tedavi edilen 102 yetişkin hastadaki kontrollü çalışmalardan rapor edilen SIRTURO'ya yönelik advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Bu advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve görülme sıklıklarına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygınolmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000), çok seyrek (< 1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Sıklık Kategorisi	Advers İlaç Reaksiyonları
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Baş ağrısı, baş dönmesi
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Elektrokardiyogramda QT uzaması
Gastrointestinal	Çok yaygın	Bulantı, kusma
hastalıklar	Yaygın	Diyare
Hepato-biliyer hastalıklar	Yaygın	Transaminaz artışı*
	Çok yaygın	Artralji

11

Kas iskelet bozuklukları, Yaygın Miyalji bağ doku ve kemik hastalıkları

*"Transaminaz artışı" ile gösterilen terimler, AST artışı, ALT artışı, hepatik enzimde artış, anormal karaciğer fonksiyonu ve transaminaz artışını kapsar (bkz. aşağıdaki bölüm).

Seçilen advers reaksiyonların tanımıKardiyovasküler

Kontrollü Faz IIb çalışmasında (C208), QTcF'de başlangıç değerlerinden ortalama artışlar, ilk tedavi değerlendirmesinden itibaren gözlenmiştir (SIRTURO için 1. haftada 9,9 ms ve plaseboiçin 3,5 ms). 24 haftalık SIRTURO tedavisi sırasında QTcF'deki başlangıç değerlerinden enyüksek ortalama artış 15,7 ms'di (18. haftada). SIRTURO tedavisinin sonunda (24. haftasonunda), SIRTURO grubundaki QTcF artışları dereceli olarak daha az belirgin hale gelmiştir.İlk 24 hafta sırasında plasebo grubundaki QTcF'de başlangıç değerlerinden en yüksek ortalamaartış 6,2 ms'di (ayrıca 18. haftada) (bkz. bölüm 4.4).

Tedavi opsiyonu olmayan hastaların klofazimin dahil olmak üzere tüberkülozu tedavi etmek için kullanılan diğer QT uzatan tıbbi ürünleri aldıkları Faz IIb açık etiketli çalışmasında (C209),SIRTURO ile eş zamanlı kullanım, tedavi rejimindeki QT uzatan tıbbi ürünlerin sayısıylaorantılı olarak ek QT uzamasına neden olmuştur.

Başka bir QT uzatan tıbbi ürün olmadan tek başına SIRTURO alan hastalarda QT olmaksızın 23,7 ms başlangıcından 480 ms'i aşan maksimal ortalama QTcF artışı gelişmişken, en az 2 başkaQT uzatan tıbbi ürün alan hastalarda başlangıçtan maksimal ortalama 30,7 ms QTcF uzamasıgelişmiş ve bir hastada 500 ms'i aşan QTcF süresine neden olmuştur.

Güvenlilik veri tabanlarında Torsade de Pointese ilişkin belgelenen vaka yoktur (bkz. bölüm 4.4). Eş zamanlı olarak olarak klofazimin kullanan hastalarla ilgili daha fazla bilgi için bkz.bölüm 4.5, QT aralığı ve eş zamanlı olarak klofazimin kullanımı.

Yüksek transaminazlar

Çalışma C208'de (aşama 1 ve 2), en az 3 x NÜS (Normalin Üst Sınırı) aminotransferanz artışları, plasebo tedavi grubu ile karşılaştırıldığında (6/105 [% 5,7]) SIRTURO tedavigrubunda (11/102 [% 10,8] daha sık gelişmiştir. SIRTURO tedavi grubunda, bu artışların çoğu24 haftalık tedavi sırasında meydana gelmiştir ve tersine çevrilebilir. C208 çalışmasının 2.

12

aşamasının araştırma fazı sırasında, plasebo tedavi grubundaki 1/81 (% 1,2) hastayla karşılaştırıldığında SIRTURO tedavi grubunda yüksek aminotransferazlar 7/79 (% 8,9) hastadarapor edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Bedakuilinin güvenlilik değerlendirmesi, doğrulanmış veya muhtemel MDR-TB enfeksiyonu olan 14 yaşından büyük veya eşit 15 adölesandan alınan verilere dayanmaktadır (bkz. Bölüm5.1). Genel olarak, yetişkin popülasyonda gözlemlenene kıyasla bu adölesanların güvenlilikprofilinde herhangi bir farklılık olduğuna dair bir gösterge bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bedakuilin ile kasıtlı veya kazara akut doz aşımı vakaları klinik çalışmalar sırasında rapor edilmemiştir. 44 sağlıklı yetişkin deneğin tek 800 mg SIRTURO dozu aldığı bir çalışmada,advers reaksiyonlar önerilen dozdaki klinik çalışmalarda gözlemlenenlerle uyumlubulunmuştur (bkz. bölüm 4.8).

SIRTURO ile akut doz aşımının tedavisine ilişkin deneyim söz konusu değildir. Kasıtlı veya kazara doz aşımı durumunda yaşamsal belirtilerin izlenmesi ve elektrokardiyogram (QT aralığı)izlemesi dahil olmak üzere temel yaşamsal fonksiyonları desteklemeye yönelik genel önlemleralınmalıdır. Daha ileri yönetim, klinik olarak belirtildiği gibi veya mevcutsa ulusal zehirmerkezi tarafından önerildiği şekilde yapılmalıdır. Bedakuilin proteine oldukça bağlıolduğundan, diyalizin bedakuilini plazmadan anlamlı şekilde uzaklaştırma ihtimali düşüktür.Klinik izleme göz önünde bulundurulmalıdır.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimikobakteriyel, tüberküloz tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar

13

ATC kodu: J04AK05

Etki mekanizması

Bedakuilin, diarilkinolindir. Bedakuilin, özellikle

Mycobacterium tuberculosisdaki

enerji oluşumu için gerekli bir enzim olan mikobakteriyel ATP (adenozin 5'-trifosfat) sentazı inhibeeder. ATP sentazının inhibisyonu, çoğalan veya stabil durumda olan tüberküloz bakterileri içinbakterisit etkilere yol açar.

Farmakodinamik etkiler

Bedakuilin, < 0.008 - 0.12 mg/L aralığında ilaca duyarlı ve ayrıca ilaca dirençli suşlar (ön kapsamlı olarak ilaca dirençli suşlar, kapsamlı olarak ilaca dirençli suşlar dahil olmak üzere çokilaca dirençli) için minimal inhibitör konsantrasyon (MIK) ile

Mycobacterium tuberculosise%

31) ve daha düşük antimikrobiyalaktivitesi (3 ila 6 kat düşük) göz önünde bulundurulduğunda klinik etkililiğe anlamlı şekildekatkıda bulunması beklenmemektedir.

Primer peritoneal makrofajlarda ve makrofaj benzeri hücre dizisinde bedakuilinin intraselüler bakterisit aktivitesi, ekstraselüler aktivitesinden yüksek bulunmuştur. Bedakuilin ayrıcadormant (stabil durumda olan) tüberküloz bakterilerine karşı bakterisittir. TB enfeksiyonunayönelik fare modelinde, bedakuilin bakterisit ve sterilize edici aktivite göstermiştir.

Bedakuilin, pek çok tüberküloza neden olmayan mikobakteriyel türler için bakteriyostatiktir.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei

vemikobakteriyel olmayan türler inherent olarak bedakuiline dirençli olarak kabul edilmektedir.

Direnç mekanizması

Bedakuilin'in minimal inhibitör konsantrasyonlarını (MIK) etkileyen, kazanılmış direnç mekanizmaları, ATP sentaz hedefini kodlayan atpE genindeki ve MmpS5-MmpL5 dışarı akışpompasında ekspresyonu düzenleyen Rv0678 genindeki mutasyonları kapsar. Klinik öncesiçalışmalarda ortaya çıkan hedef temelli mutasyonlar, bedakuilin minimal inhibitörkonsantrasyonlarında (MIK) 0,25 ila 4 mg/L aralığında 8 ila 133 kat artışa neden olmuştur.Dışarı akış pompası temelli mutasyonlar klinik öncesi ve klinik çalışma izolatlarındagörülmüştür. Bunlar bedakuilin minimal inhibitör konsantrasyonlarında (MIK) 0,25 ila 0,5mg/L aralığında 2 ila 8 kat artışa neden olmuştur. Fenotipik olarak bedakuiline dirençli olan

14

izolatların büyük bir bölümü klofamizine karşı çapraz direnç gösterir. Klofazimine dirençli izolatlar ise bedakuiline karşı hâlâ duyarlı olabilirler.

Başlangıçtaki yüksek MIK değerlerinin, başlangıçta

Rv0678

kökenli mutasyon varlığının ve/veya başlangıç sonrasında artmış bedakuilin MIK değerlerinin mikrobiyolojik sonuçlarüzerindeki etkisi yeterince bilinmemektedir; bunun nedeni, Faz II çalışmalarında bu türvakaların insidansının düşük olmasıdır.

Duyarlılık testi kırılma noktaları

Mevcut olduğunda, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, hekime nosokomiyal ve topluluk kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodik raporlar olarak, yerleşik hastanelerdekullanılan antimikrobiyal tıbbi ürünlere yönelik

in vitro

duyarlılık test sonuçlarını sunmalıdır.Bu raporlar, tedaviye yönelik antibakteriyel tıbbi ürünlerin kombinasyonunun seçimindehekime yardımcı olmalıdır.

Kırılma noktaları

Minimal inhibitör konsantrasyon (MIK)

Epidemiyolojik Kırılma Klinik Kırılma noktalarıS = duyarlıR = dirençli

Yaygın olarak duyarlı türler:

Mycobacterium tuberculosis

Yapısal olarak dirençli organizmalar :

Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrenseMycobacterium shimoideiKlinik öncesi güvenlilik verileri

Bedakuilin veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kullanılan direnç kategorileri için aşağıdaki tanımlar geçerlidir:

15

Birçok ilaca dirençli

Mycobacterium tuberculosis

: en az isoniazid ve rifampisine dirençli olan ancak florokinolonlara ve ikinci sıra enjekte edilebilir ajanlara duyarlı izolat.

Ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz: isoniazid, rifampisin ve herhangi bir florokinolon veya en az bir ikinci sıra enjekte edilebilir ajana (ancak florokinolon ve ikinci dizi enjekteedilebilir ajanın ikisine de değil) dirençli izolat.

Kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz: isoniazid, rifampisin, herhangi bir florokinolon ve en az bir ikinci dizi enjekte edilebilir ajana dirençli izolat.

Faz IIb, plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir çalışmada (C208) sputum smear-pozitif pulmoner birçok ilaca dirençli

Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis%Mycobacterium tuberculosis

suşu ile ve %24'ü (27/111) ise ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz suşuyla enfekteydi.

SIRTURO ilk 2 hafta boyunca günde bir kez 400 mg ve sonraki 22 hafta boyunca ise haftada 3 kez 200 mg olarak uygulanmıştır.

SIRTURO veya plasebo tedavisi sırasında primer sonuç parametresi, sputum kültürü konversiyon zamanıydı (ilk SIRTURO alımı ve en az 25 gün aralıkla alınan sputumdan ikiardışık negatif sıvı kültürü arasındaki süre) (konversiyona kadar medyan süre SIRTURO grubuiçin 83 gün ve plasebo grubu için ise 125 gündü (risk oranı, % 95 CI: 2,44 [1.57; 3.80]), p <0,0001).

16

SIRTURO grubunda, kültür konversiyonuna kadar geçen sürede fark görülmemiş veya çok az fark görülmüştür ve ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozu olan hastalar ve birçok ilacadirençli

Mycobacterium tuberculosis'i

olan hastalar arasında kültür konversiyon oranlarıgözlenmiştir.

24. haftada ve 120. haftadaki yanıt oranları (tüm terapinin sonlandırılmasından sonra yaklaşık 6 ay) tablo 2'de verilmiştir.

Tablo 2: Kültür Konversiyon Durumu
Kültür Konversiyon Durumu, n (%)	mITT popülasyonu
	N	SIRTURO/ Beraberinde kullanılan tedavi	N	Plasebo/BR
24. Haftadaki genel yanıt verenler	66	52 (% 78,8)	66	38 (% 57,6)
birçok ilaca dirençli Mycobacteriumtuberculosis'li hastalar	39	32 (% 82,1)	45	28 (% 62,2)
ön kapsamlı olarak ilaca dirençlitüberküloz ileenfekte hastalar	15	11 (% 73,3)	12	4 (% 33,3)
24. Haftada genel yanıt vermeyenler*	66	14 (% 21,2)	66	28 (% 42,4)
120. Haftadaki genel yanıt verenler	66	41 (% 62,1)	66	29 (% 43,9)
birçok ilaca dirençli Mycobacterium	39#	27 (% 69,2)	46# §	20 (% 43,5)

17

tuberculosis'li hastalar ön kapsamlı olarak ilaca dirençlitüberküloz ileenfekte hastalar 15# 9 (% 60,0) 12# 5 (% 41,7) 120. Haftada genel yanıt vermeyenler* 66 25 (% 37,9) 66 37 (% 56,1) Konvert olamama 66 8 (% 12,1) 66 15 (% 22,7) NüksS 66 6 (% 9,1) 66 10 (% 15,2) Kesilmiş, ancak konvert olmuş 66 11 (% 16,7) 66 12 (% 18,2)

* Çalışma sırasında ölen veya çalışmaya devam etmeyen hastalar yanıt vermeyen olarak kabul edilmiştir.

t Nüks, bu çalışmada, balgam kültüründe konversiyon öncesini takiben tedavi sonrasında

veya sırasında

pozitif balgam kültürü olarak tanımlanmıştır.
# Merkezi laboratuvar ilaç duyarlılığı test sonuçlarına dayanarak direnç kapsamı mlTT popülasyonundaki 20 denek için mevcut değildi (SIRTURO grubunda 12 ve plasebogrubunda8). Bu denekler,

M tuberculosis

suşuna direnç kapsamına göre alt grup analizinindışında tutulmuştur.

§ Merkezi laboratuvar ilaç duyarlılık testi sonuçları 24 haftalık ara analiz sonrasında bir ek plasebo deneği için mevcuttur.

Çalışma C209'da (devam eden), tarama öncesinde 6 ay içerisinde sputum smear pozitif olan 233 yetişkin hastadaki ayrı tedavi rejiminin bir parçası olarak açık etiketli SIRTURO ile 24haftalık tedavinin güvenlilik, tolerabilite ve etkililiği değerlendirilmiştir. Bu çalışma, üç dirençkategorisinin tümündeki hastaları kapsamıştır (birçok ilaca dirençli

Mycobacteriumtuberculosis

, ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz ve kapsamlı olarak ilaca dirençlitüberküloz).

Primer etkililik bitim noktası, SIRTURO tedavisi sırasında sputum kültür konversiyonuna kadar geçen süreydi (medyan 57 gün, yeterli veriye sahip 205 hasta için). 24. haftada sputumkültür konversiyonu 163/205 (%79,5) hastada görülmüştür. 24. haftadaki konversiyon oranları

18

birçok ilaca dirençli

Mycobacterium tuberculosis'li%Mycobacterium tuberculosis

suşuna direnç kapsamına göre altgrup analizinin dışında tutulmuştur.

120. haftada sputum kültür konversiyonu 148/205 (% 72,2) hastada görülmüştür. 120. haftadaki konversiyon oranları birçok ilaca dirençli

Mycobacterium tuberculosis

TB'li hastalarda enyüksek (% 73,1; 68/93), ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozlu hastalarda % 70,5(31/44) ve XDR-TB'li hastalarda en düşüktü (% 62,2; 23/37).

24. haftada ve 120. haftada, yanıt veren oranları arka plan rejiminde 3 veya daha fazla etkin madde kullanan

(in vitro)

hastalar için daha yüksekti.

24. haftada yanıt veren 163 hastadan 139 hasta (% 85,3) 120. haftada yanıt vermeye devam etmiştir. 24 haftada yanıt verenlerin yirmi dördü (% 14,7), 120. haftada yanıt vermeyen kabuledilmiş olup, bunlardan 19'u prematüre olarak konvert olmuşken çalışmaya devam etmemiş ve5'i relaps yaşamıştır. 24. haftada yanıt vermeyen 42 hastanın 9'unda (% 21,4) 24. haftasonrasında doğrulanmış kültür konversiyonu (bedakuilin dozu tamamlandıktan sonra ancakarka plan rejimi devam ederken) meydana gelmiş ve 120. haftada devam etmiştir.

Mortalite

Randomize faz IIb çalışmasında (C208, aşama 2) plasebo tedavi grubuyla karşılaştırıldığında (% 3,7; 3/81 hasta), SIRTURO tedavi grubunda (% 12,7;10/79 hasta) daha yüksek ölüm oranıgörülmüştür. SIRTURO grubundaki bir ölüm ve plasebo grubundaki bir ölüm 120 haftapenceresinden sonra rapor edilmiştir. SIRTURO grubunda, tüberküloz nedeniyle meydanagelen beş ölümün tümü, son vizitedeki balgam kültür durumu "konverte olmamış" ( en az 30gün aralarla alınmış birbirini takip eden iki veya daha fazla negatif balgam kültürü ) hastalardagerçekleşmiştir. Kalan SIRTURO hastalarındaki ölüm nedeni alkol zehirlenmesi,hepatit/karaciğer sirozu, septik şok/peritonit, serebrovasküler kaza ve motorlu araç kazasıdır.SIRTURO grubundaki on ölümden biri (alkol zehirlenmesi nedeniyle) 24 haftalık tedavisırasında meydana gelmiştir. SIRTURO ile tedavi edilenler arasındaki diğer dokuz ölüm, buajanla tedavinin sona ermesinden sonra gerçekleşmiştir (SIRTURO sonrasında 86-911 günlük

19

aralık; medyan 344 gün). İki tedavi grubu arasındaki ölümlerde gözlemlenen dengesizlik açıklanmamıştır. Ölüm ile balgam kültür konversiyonu, nüks, tüberkülozu tedavi etmek içinkullanılan diğer tıbbi ürünlere duyarlılık, insan immunyetersizlik virüsü statüsü veya hastalığınşiddeti arasında fark edilebilir patern gözlenmemiştir. Çalışma sırasında, ölen hastalarınherhangi birinde öncül anlamlı QT uzaması veya klinik açıdan anlamlı disritmi kanıtı yoktur.

Faz IIb açık etiketli çalışmada (C209),

%

6,9 (16/233) hasta ölmüştür. Araştırıcı tarafından rapor edilen en yaygın ölüm nedeni tüberkülozdu (9 hasta). Tüberkülozdan ölen bir hastadışında tüm hastalar konvert olmamıştır veya nüks gelişmiştir. Kalan hastalardaki ölümnedenleri değişiklik göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon

SIRTURO'nun bir arka plan rejimiyle kombinasyon halinde farmakokinetiği, güvenliliği ve tolere edilebilirliği, medyan yaşı 16 olan, 38-75 kg aralığında ve %80 kadın, %53,3 Siyah ve%13,3'ü Asyalı olan 15 hastayı içeren tek kollu, açık etiketli Faz 2 çalışması olan C211çalışmasında değerlendirilmiştir. Hastalar doğrulanmış veya muhtemel MDR-TBenfeksiyonuna sahipti ve en az 24 haftalık tedaviyi tamamlayacaktı. SIRTURO ilk 2 haftagünde bir kez 400 mg ve sonraki 22 hafta boyunca haftada 3 kez 200 mg olarak uygulandı.

Başlangıçta kültür pozitif akciğer MDR-TB'si olan hasta alt kümesinde, bedakuilin içeren bir rejimle tedavi, 24. Haftada %75,0 (6/8 mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir hasta) negatifkültüre dönüşme ile sonuçlanmıştır

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Bedakuilinin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı yetişkin deneklerde ve yetişkin ve birçok ilaca direçli tüberkülozla enfekte 14 yaş ve üzeri hastalarda değerlendirilmiştir. Bedakuilinemaruziyet, sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında birçok ilaca dirençli tüberkülozla enfektehastalarda daha düşük bulunmuştur.

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks), tipik olarak dozdan sonra yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır. Cmaks ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) incelenen enyüksek dozlara kadar orantılı olarak artmıştır (700 mg tek doz ve günde bir kez 400 mg çoklu

20

dozlar). Bedakuilinin yemek ile alımı, aç karnına uygulama ile karşılaştırıldığında bağıl biyoyararlanımı yaklaşık 2 kat arttırmıştır. Bu nedenle oral biyoyararlanımı arttırmak içinyemekle alınmalıdır.

Dağılım:

Bedakuilinin plazma proteinlerine bağlanması insan dahil olmak üzere test edilen tüm türlerde >

%

99,9'dur. N-monodesmetil metabolitinin (M2) plazma proteinlerine bağlanması insanlardaen az % 99,8'di. Hayvanlarda bedakuilin ve etkin N-monodesmetil metaboliti (M2), pek çokdokuya kapsamlı olarak dağılmıştır; ancak santral sinir sistemine geçiş düşüktü.

Biyotransformasyon:

CYP3A4,

in vitro

olarak bedakuilinin metabolizmasına ve N-monodesmetil metabolitinin (M2) oluşumuna dahil olan temel CYP izoenzimdi.

İn vitro

olarak bedakuilin test edilen CYP450 enzimlerinden (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 ve CYP4A) herhangibirinin aktivitesini anlamlı olarak inhibe etmemiştir ve CYP1A2, CYP2C9 veya CYP2C19aktivitelerini indüklememiştir.

Bedakuilin ve M2,

in vitroin vitroin vitroinvitro

olarak klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda inhibe etmemiştir. Bir in vitro çalışmaağızdan alımdan sonra bağırsakta ulaşılan konsantrasyonlarda bedakuilinin BCRP'yi inhibeetme potansiyelini göstermiştir. Klinik ilişkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Ön klinik çalışmalara dayanarak, uygulanan dozun yoğun kısmı feçeste atılır. Değişmeyen bedakuilinin üriner atılımı klinik çalışmalarda dozun < % 0,001'i iken, değişmeyen etkinmaddenin renal klerensinin anlamlı olmadığını göstermiştir. Cmaks'a ulaştıktan sonra bedakuilinkonsantrasyonları üç eksponansiyel bir düşüş göstermektedir. Bedakuilin ve etkin N-monodesmetil metabolitinin (M2) ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 5aydır (2 ila 8 ay arasında).

21

Bu uzun terminal eliminasyon fazı, muhtemelen bedakuilin ve M2'nin periferik-dokulardan yavaş olarak ayrılmasını yansıtmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliğine (Child-Pugh B) sahip 8 denekte SIRTURO'nun tek doz çalışması, bedakuilin ve M2'ye maruziyetin (EAÂ672sa) sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında%19 daha düşük olduğunu göstermiştir. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahiphastalarda doz ayarlaması gerekli görülmemiştir. Bedakuilin şiddetli karaciğer yetmezliğinesahip hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

SIRTURO çoğunlukla normal böbrek işlevine sahip hastalarda araştırılmıştır. Değişmemiş bedakuilinin renal atılımı anlamlı değildir (< % 0,001).

Haftada üç kez SIRTURO 200 mg ile tedavi edilen tüberküloz hastalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, kreatinin klerensinin (aralık: 40 ila 227 ml/dk), bedakuilininfarmakokinetik parametrelerini etkilemediği bulunmuştur. Bu sebeple, hafif veya orta şiddetteböbrek yetmezliğinin bedakuiline maruziyet üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye sahipolması beklenmemektedir. Ancak şiddetli böbrek yetmezliğine (kreatinin klerensi < 30 ml/dk)veya hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz gerektiren son aşama böbrek hastalığına sahiphastalarda, bedakuilin konsantrasyonları, böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı etkin maddeabsorbsiyonu, dağılımı ve metabolizmasının değişmesi nedeniyle artabilir. Bedakuilin plazmaproteinlerine oldukça fazla bağlandığından, hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz ile plazmadananlamlı şekilde uzaklaşması olası değildir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Terapötik dozlarla ulaşılan konsantrasyon aralığında hastalarda farmakokinetik/farmakodinamik ilişki gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

24. haftada bedakuilinin (AUC168h) ortalama plazma mariziyetinin, 12 ila 18 yaşından küçük ve en az 30 kg ağırlığa sahip SIRTURO'nun yetişkin doz rejimini (ilk 2 hafta günde bir kez ve

22

sonraki 22 hafta boyunca haftada 3 kez 200 mg) alan adölesanlarda 178 pg * sa / mL (%90 tahmin aralığı: 55,8-383 pg * sa / mL) olacağı tahmin edilmiştir. 30 ila 40 kg ağırlığındakiadölesanlarda, 24. haftada bedakuilinin (AUC168h) ortalama plazma maruziyetinin yetişkinhastalara kıyasla daha yüksek (ortalama: 224 pg * sa / mL; %90 tahmin aralığı: 77,4 - 474 pg* sa / mL) olduğu tahmin edilmiştir. Yetişkinlerde 24. haftada bedakuilinin (AUC168h)ortalama plazma maruziyetinin 127 pg * sa / mL (%90 tahmin aralığı: 39,7 - 248 pg * sa / mL)olduğu tahmin edilmiştir.

14 yaş ve altındaki veya 38 kg ağırlığın altındaki pediyatrik hastalarda SIRTURO'nun farmakokinetikleri değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

SIRTURO'nun 65 yaş ve üzeri yaşlı tüberküloz hastalarında kullanımına ilişkin sınırlı klinik veri (n = 2) mevcuttur.

SIRTURO ile tedavi gören tüberküloz hastalarının (yaş aralığı 18 ila 68) popülasyon farmakokinetik analizinde, yaşın bedakuilinin farmakokinetiklerini etkilemediği bulunmuştur.

Irk:

SIRTURO ile tedavi gören tüberküloz hastalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, bedakuiline maruziyetin diğer ırk kategorilerinden gelen hastalarla karşılaştırıldığında Siyahihastalarda daha düşük olduğu bulunmuştur. Klinik çalışmalarda bedakuiline maruziyet ve yanıtarasında açık bir ilişki gözlenmediğinden bu düşük maruziyetin klinik açıdan ilgili olmadığıdüşünülmüştür. Ayrıca bedakuilin tedavi süresini tamamlayan hastalardaki yanıt oranları klinikçalışmalardaki farklı ırk kategorileri arasında karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Cinsiyet:

SIRTURO ile tedavi edilen tüberküloz hastalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, kadın ve erkekler arasında maruziyette klinik açıdan anlamlı fark gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bedakuilin uygulaması ile hayvan toksikoloji çalışmaları farelerde 3 aya, sıçanlarda 6 aya ve köpeklerde 9 aya kadar gerçekleştirilmiştir. Sıçan ve köpeklerdeki plazma bedakuilin

23

maruziyeti insanlarda gözlemlenen maruziyet ile benzer bulunmuştur. Bedakuilin, monositik fagositik sistem, iskelet kas, karaciğer, mide, pankreas ve kalp kasını kapsayan hedeforganlardaki etkilerle bağlantılıydı. Monositik fagositik sistem üzerindeki etkiler dışında butoksisitelerin tamamı klinik olarak izlenmiştir. Tüm türlerin Monositik fagositik sisteminde,fosfolipidozis ile tutarlı olarak çeşitli dokularda pigment dolu ve/veya köpüklü makrofajlargörülmüştür. İnsanlardaki fosfolipidozisin anlamlılığı bilinmemektedir. Gözlemlenendeğişikliklerin çoğu, uzun süreli günlük dozaj ve etkin maddenin plazma ve dokukonsantrasyonlarındaki sonraki artışlarını takiben meydana gelmiştir. Tedavinin sonraermesinden sonra, toksisitenin tüm göstergeleri en az kısmi düzelme ila iyi derecede düzelmegöstermiştir.

Sıçan karsinojenisite çalışmasında erkeklerde 20 mg/kg/gün ve dişilerde 10 mg/kg/günlük yüksek dozlarda bedakuilin tümör insidanslarında tedaviyle ilgili herhangi bir artışıindüklememiştir. Bedakuilin faz II çalışmalarında MDR-TB'li deneklerde gözlemlenenmaruziyetle (EAA) karşılaştırıldığında, yüksek dozlarda sıçanlardaki maruziyet (EAA),bedakuilin için erkeklerde benzer ve dişilerde 2 kat yüksek ve M2 için ise erkeklerde 3 katyüksek ve dişilerde 2 kat yüksekti.

İn vitroin vivo

genotoksisite testleri bedakuilinin herhangi bir mutajenik veya klastojenik etkiye sahip olmadığını göstermiştir.

Bedakuilin, dişi sıçanlarda değerlendirildiğinde fertilite üzerinde etkiye sahip değildir. Yüksek bedakuilin dozları ile tedavi edilen 24 erkek sıçanın üçü, fertilite çalışmasında yavruverememiştir. Bu hayvanlarda normal spermatojenez ve epididimitte normal miktardaspermatozoa belirtilmiştir. 6 aya kadar bedakuilin tedavisi sonrasında testislerde veepididimislerde yapısal anormallik görülmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda gelişim toksisiteparametreleri üzerinde bedakuilinle ilgili etki gözlenmemiştir. Karşılık gelen plazmamaruziyeti (EAA) insanlarla karşılaştırıldığında sıçanlarda 2 kat yüksektir. Sıçanlarda pre vepost natal gelişim çalışmalarında insanlara benzer maternal plazma maruziyetinde advers etkigözlenmemiş olup, yavrudaki maruziyet yetişkin insanlardakinden 3 kat yüksektir. Herhangibir doz seviyesinde Bedakuilin ile maternal tedavinin, F1 jenerasyon hayvanların cinselolgunlaşma, davranış gelişimi, çiftleşme performansı, fertilitesi veya üreme kapasitesi üzerindebir etkisi yoktur. Sütle bedakuiline maruziyet sonrasında laktasyon sırasında yüksek dozgruplarındaki yavrularda kilo düşüşü gözlenmiş olup, bu kilo kaybının rahim içi maruziyetin

24
bir sonucu olmadığı bildirilmiştir. Sütteki bedakuilin konsantrasyonları, maternal plazmada gözlemlenen maksimum konsantrasyondan 6 ila 12 kat daha yüksek olarak bulunmuştur.Çevresel Risk Değerlendirmesi

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları bedakuilinin, çevre açısından sürekli, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 6.6).

6. FARMASÖTİKÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerinlistesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mısır nişastası HipromellozPolisorbat 20Mikrokristalin selülozKroskarmelloz sodyumSilika, koloidal susuzMagnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir kutuda 4 adet blister şerit (her şeritte 6 tablet içerecek şekilde). Tabletler alüminyum/alüminyum folyo blister ambalajdadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

25

Bu tıbbi ürün çevreye yönelik risk teşkil edebilir. (bkz. bölüm 5.3).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik''lerine uygun olarak imha edilmelidir (bkz. Bölüm5.3).

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No:13 34810 Kavacık/Beykoz/İstanbul Tel:0216 538 20 00

Faks: 0216 538 23 69

8. RUHSAT NUMARASI

2017/432

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.06.2017 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26
¹

²

³