Kullanım şekline ilişkin uyarılar:

Şok tedavisi için gerekli önlemler alınmalı, enjeksiyon solüsyonu vücut ısısına getirildikten sonra uygulanmalıdır.

Şiddetli kan basıncı düşüklüğü ile şok halinin ortaya çıkmasında en sık rastlanan sebep enjeksiyonların hızlı yapılmasıdır.

Bu nedenle, ani kan basıncı düşmesine karşıintravenöz enjeksiyonlar hasta yatar durumdayken kan basıncı, nabız ve solunumkontrol altında tutulmak kaydıyla çok yavaş, dakikada 1 ml'yi geçmeyecek şekildeyapılmalıdır.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, metamizolün eliminasyon hızı azaldığı için tekrarlanan yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. Yalnızca, kısa süreli tedavi için dozun azaltılmasıgerekmez. Şiddetli böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun dönemli tedavi ileilgili olarak kazanılmış yeterli deneyim mevcut değildir.

Pediatrik popülasyon:

ADEPİRON® enjeksiyonluk çözelti 3 aylıktan küçük bebeklere önerilmemektedir. 3 aylıktan küçük bebekler için dozun uygun bir şekilde verilebileceği başka farmasötik formlar mevcuttur.

Pediyatrik popülasyonda ağırlığa veya yaşa bağlı olarak önerilen bir defalık doz ve maksimum günlük dozlar için yukarıdaki tabloya bakınız.

Geriatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda ADEPİRON® metabolizması ürünlerinin eliminasyonunda gecikme olabileceğinden, doz azaltılmalıdır.

Genel sağlık durumu bozuk olan ve kreatinin klirensi düşük olan hastalar:

Genel sağlık durumu bozuk olan ve kreatinin klirensi düşük olan hastalarda, ADEPİRON® metabolizması ürünlerinin eliminasyonunda gecikme olabileceğinden, doz azaltılmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Metamizol ya da diğer pirazolonlara (örn. fenazon, propifenazon) veya pirazolidinlere (örn.fenilbutazon, oksifenbutazon) veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılık (bu maddelerden birine karşı daha önceden agranülositoz gibireaksiyonlar göstermiş hastaları da içerir)

• Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu (örn. sitostatik tedavi sonucu oluşan) ya dahematopoietik sistem hastalıkları

• Bilinen analjezik astım sendromu olan veya bilinen ürtiker-anjiyoödem analjezik intoleransıolan hastalar (salisilatlar, parasetamol veya diklofenak, ibuprofen, indometazin, naproksen gibidiğer narkotik olmayan analjeziklere karşı bronkospazm ya da diğer anafilaktoid reaksiyonlar^(örn. ^ürt^iker, rinit, ^an^jiy^oödem) g^eliş^{en hastalar)}

Belge Donra^ıf

iski^.turkiye.gov.tr/sagiiMtck-ebys ¹

• Konjenital glukoz -6- fosfat dehidrogenaz eksikliği (hemoliz riski)

• Üç aylıktan küçük bebeklerde; bu hastalarda kullanıma yönelik bilimsel veri bulunmamaktadır.

• Hamileliğin üçüncü trimesteri

• Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)

• Halen hipotansiyonu olan ve dolaşımı stabil olmayan hastalar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ADEPİRON® pirazolon türevi olan metamizol içerir ve nadir ancak yaşamı tehdit edici olabilen şok ve agranülositoz riski taşır (Bkz. Bölüm 4.8).

ADEPİRON®'a karşı anafilaktoid reaksiyon gösteren hastalar, diğer narkotik olmayan analjeziklere karşı da aynı reaksiyonu gösterecek şekilde özellikle risk altındadırlar.

ADEPİRON®'a karşı anafilaktik veya immünolojik kaynaklı reaksiyon gösteren hastalar (örneğin agranülositoz), diğer pirazolonlar ve pirazolidinlere karşı da aynı reaksiyonugösterecek şekilde özellikle risk altındadırlar.

Diğer pirazolonlara, pirazolidinlere ve diğer narkotik olmayan analjeziklere anafilaktik veya başka bir immünolojik reaksiyon gösteren hastalarda, ADEPİRON®'a de benzer şekildereaksiyon gösterme riski yüksektir.

Agranülositoz:

Nötropeni (< 1,5 nötrofil/mm¹) söz konusu olduğunda, tedavi derhal kesilmeli ve tam kan sayımı acil olarak kontrol edilmeli ve normal değerlere dönünceye değin izlenmelidir.

Tüm hastalara, aşağıdaki belirtilerden veya semptomlardan herhangi biri ortaya çıkarsa ilacı kesmeleri ve derhal doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir: genel durumda beklenmedikbir bozulma (ateş, titreme, boğaz ağrısı, yutma güçlüğü gibi), kalıcı veya yeni ortaya çıkanateş ve özellikle ağız, burun ve boğaz bölgesinde veya genital veya anal bölgede ağrılımukoza değişikliklerinde ADEPİRON® kullanımı derhal kesilmeli ve kan sayımıizlenmelidir. (diferansiyel kan sayımı dahil). Laboratuvar testlerinin sonuçları beklenmedentedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Trombositopeni

Deride ve mukoz membranlarda artan kanama eğilimi ve peteşi gibi trombositopeni belirtileri (bkz. bölüm 4.8) görülürse, ADEPİRON® kullanımı derhal durdurulmalı ve kan sayımıizlenmelidir (diferansiyel kan sayımı dahil). Tedavi laboratuvar testlerinin sonuçlarınıbeklemeksizin durdurulmalıdır.

Pansitopeni:

Pansitopeni ortaya çıkması halinde tedavi hemen kesilmeli ve kan değerleri normale dönene kadar tam kan sayımı ile takip yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Bütün hastalar, metamizol kullanımı sırasında kan diskrazisinin göstergesi olabilecek belirti ve semptomların (örn. genel kırıklık, enfeksiyon, düşmeyen ateş, çürükler, kanama, solukluk)görülmesi halinde hemen doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.

^{Ağır deri reaksiyonları:} _{Bu belge}^_{elektronik imza ile} imzalannuştır.

Belge Dok

olı zk^lkn^kjsMajsı^dftzıStev^s-ıIıohnsogziSend'smu :h($JS)z^kiTok«ikzEid£rmal ²

Nekroliz (TEN) gibi yaşamı tehdit eden deri reaksiyonları bildirilmiştir. SJS veya TEN belirti veya semptomlarının (genellikle içi sıvı dolu kabarcıklar veya mukoza lezyonlarınıneşlik ettiği, giderek şiddetlenen deri döküntüleri gibi) gelişmesi halinde metamizol tedavisihemen kesilmeli ve bir daha hiçbir zaman yeniden uygulanmamalıdır. Hastalar belirti vebulgular konusunda bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin ilk haftalarında deri reaksiyonlarıyönünden sıkı takibe alınmalıdır.

Anafilaktik/ Anafilaktoi d reaksiyonl ar:

Uygulama yolu seçilirken parenteral uygulamanın anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar açısından daha yüksek bir risk taşıdığı göz önüne alınmalıdır.

Özellikle aşağıdaki hastalar metamizole karşı olası şiddetli anafilaktoid reaksiyonlar açısından özel bir risk altındadırlar (bkz. bölüm 4.3):

• Anajezik astım sendromu veya ürtiker-anjiyoödem tipte analjezik intoleransı olan hastalar(Bkz. Bölüm 4.3)

• Bronşiyal astımı olan hastalar; özellikle de aynı anda rinosinusitis ve nazal polipleri olanlar

• Kronik ürtikeri olan hastalar

• Alkol intoleransı olan hastalar; yani, belli alkollü içeceklerin az bir miktarına dahi burunakıntısı, lakrimasyon ve belirgin yüz kızarıklığı gibi semptomlarla reaksiyon veren hastalar.Alkol intoleransı önceden tanı konmamış analjezik astım sendromunun göstergesi olabilir(Bkz. Bölüm 4.3).

• Boyalara (örn. tartrazin) veya koruyucu maddelere (örn. benzoatlar) karşı intoleransı olanhastalar

• ADEPİRON® uygulanmadan önce hastalar dikkatlice sorgulanmalıdır. Anafilaktoidreaksiyonlar açısından özel risk altında olduğu saptanan hastalarda, ADEPİRON® olasıriskler ve beklenen yarar dikkatlice değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır. Bu koşullaraltında ADEPİRON® kullanılacaksa sıkı bir tıbbi gözetim gerekir ve acil tedavi uygulamasıiçin gerekli koşullar hazır olmalıdır.

Anafilaktik şok esas olarak duyarlı hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, astımlı ya da atopik hastalarda metamizol kullanımı özel dikkat altında uygulanmalıdır. ³

İzole hipotansif reaksiyonlar

Metamizol uygulaması izole hipotansif reaksiyonlara neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar muhtemelen doza bağımlıdır ve daha çok parenteral uygulamadan sonra ortayaçıkma eğilimindedir. Aşağıda belirtilen durumlarda da bu tür şiddetli hipotansif reaksiyonlarıngörülme riski artmaktadır:

• İntravenöz enjeksiyonun çok hızlı uygulanması (Bkz. Bölüm 4.2)

• Önceden mevcut hipotansiyonu olan; volüm kaybı ve dehidratasyonu olan hastalarla,dolaşımın stabil olmadığı ya da başlangıç halinde dolaşım yetmezliği olan hastalar (örneğinmiyokard enfarktüsü veya çoklu yaralanması olan hastalar)

• Yüksek ateşi olan hastalar

Bu tür hastalarda metamizol endikasyonu özel bir hassasiyetle belirlenmelidir (aynı zamanda Bkz. Bölüm 4.3); eğer bu koşullar altında ADEPİRON® uygulanacaksa, sıkı bir medikal gözetimgerekir. Hipotansif reaksiyon riskini azaltmak için koruyucu önlemler (örn. dolaşımstabilizasyonu) gerekli olabilir.

Metamizol, şiddetli koroner kalp hastalığı ya da beyni besleyen kan damarları stenozları olan hastalar gibi, kan basıncının düşürülmesinden muhakkak kaçınılması gereken hastalardayalnızca yakından hemodinamik izleme altında kullanılmalıdır.

ADEPİRON®, böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, yalnızca ciddi bir fayda-risk analizi yapıldıktan sonra ve gerekli önleyici tedbirler alınarak kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonun ilk belirtisi görüldüğündeenjeksiyonun

durdurulabilmesini garanti etmek (Bkz. Bölüm 4.8) ve izole hipotansif reaksiyonlar riskini minimum düzeye indirmek için, intravenöz enjeksiyon çok yavaş uygulanmalıdır (dakikada lml'yi aşmamalıdır).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metamizol serum siklosporin seviyelerini düşürebilir. Bu nedenle, ADEPİRON® ile eş zamanlı kullanıldığında bu değerler takip edilmelidir.

ADEPİRON® klorpromazinle birlikte kullanıldığında ağır hipotermi oluşabilir.

Pirazolonlar ile oral antikoagülanlar, kaptopril, lityum ve triamteren arasında etkileşimler olabildiği ve kombine kullanımda antihipertansiflerin ve diüretiklerin etkinliğinin değişebildiğibilinmektedir. Metamizolün bu etkileşimlere ne düzeyde neden olduğu bilinmemektedir.

Metotreksata metamizol eklenmesi, özelikle yaşlı hastalarda metotreksatın hematotoksisitesini artırabilir. Bu nedenle bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Metamizol eş zamanlı alındığında asetilsalisilik asidin (aspirin) trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini azaltabilir. Bu nedenle bu kombinasyon kardiyoproteksiyon amacıyla düşükdoz aspirin kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Metamizol bupropion kan konsantrasyonlarının düşmesine yol açabilir. Bu nedenle metamizol ve bupropionun eş zamanlı kullanımında dikkatli olunması önerilir.

Belge Do ⁴

Laboratuvar testleriyle etkileşim

Metamizol kullanan hastalarda, Trinder/Trinder-benzeri reaksiyonların kullanıldığı laboratuvar testleri (örneğin kreatinin, trigliseritler, HDL kolesterol ve ürik asit serum seviyelerini ölçmekiçin yapılan testler) ile etkileşim bildirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: 1. ve 2. trimesterde C, 3. trimesterde X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi:

1.ve 2. trimester:

Metamizol'ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ADEPİRON® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

3. trimester:

Metamizol gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. Metamizol gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

İlk trimesterde (n = 568) metamizole maruz kalan gebe kadınlara dair yayınlanan verilere göre, teratojenik veya embriyotoksik etkilere ilişkin bir kanıt saptanmamıştır. Seçilivakalarda, başka tedavi seçeneği olmadığında, birinci ve ikinci trimesterde tek doz metamizolkullanımı kabul edilebilir. Ancak genel olarak, birinci ve ikinci trimesterde metamizolkullanılması önerilmez. Üçüncü trimesterde metamizol kullanımı fetotoksisite (böbrekyetmezliği ve duktus arteriozus konstriksiyonu) ile ilişkilidir ve bu nedenle metamizolkullanımı gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Üçüncütrimesterde yanlışlıkla metamizol kullanılması durumunda amniyotik sıvı ve duktusarteriozus ultrason ve ekokardiyografi ile kontrol edilmelidir. Metamizol prostaglandinsentezinin sadece zayıf bir inhibitörü olmasına rağmen, fetal ve maternal trombositagregasyonundaki azalmaya bağlı perinatal komplikasyon olasılığı göz ardı edilemez.

Metamizol, plasenta bariyerini geçer. Hayvanlarda metamizol üreme toksisitesini indüklemiş ancak teratojenite göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi:

Metamizolün parçalanma ürünleri kayda değer miktarda anne sütüne geçer ve emzirilen bebek için risk göz ardı edilemez. Özellikle emzirme döneminde tekrarlı şekilde metamizolkullanımından kaçınılmalıdır. Tek bir metamizol uygulaması durumunda, annelerin dozdansonra 48 saat boyunca sütlerini sağmaları ve atmaları önerilir.

Üreme yeteneği /Fertilite:

Hayvanlarda metamizol üreme toksisitesine neden olmaktadır.

7

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Önerilen dozaj sınırları içinde konsantrasyon ve reaksiyon yeteneği üzerinde bilinen herhangi bir istenmeyen etki yoktur. Ancak yine de, tedbir amaçlı olarak en azından yüksek dozlarda,konsantrasyon ve reaksiyon yeteneğinin bozulabileceği göz önünde bulundurulmalı ve araçya da makine kullanımından ve diğer riskli aktivitelerden kaçınılmalıdır (özellikle de alkolkullanımı söz konusu ise).

4.8 İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın(> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lökopeni Çok seyrek: Ölümle sonuçlanabilen agranülositoz, trombositopeni Bilinmiyor: Aplastik anemi, ölümle sonuçlanabilen pansitopeni

Bunlar, daha önce hiçbir komplikasyon olmaksızın birçok kez ADEPİRON® kullanılmış olmasına rağmen yine de oluşabilir.

Bunlar nadir endikasyonlardır ve ADEPİRON® bir haftadan daha uzun süre kullanıldığında agranülositoz riski artabilir.

Bu reaksiyon doza bağlı değildir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda oluşabilir. Agranülositozun tipik belirtileri yüksek ateş, titreme, boğaz ağrısı, yutkunma güçlüğü ve ağız,burun, boğaz ve genital veya anal bölgede inflamasyondur. Ancak, antibiyotik tedavisiuygulanan hastalarda agranülositozun tipik belirtileri minimal düzeyde olabilir. Lenfnodlarında veya dalakta büyüme düşüktür ya da büyüme söz konusu değildir. Eritrositsedimentasyon hızı çok artmıştır, granülositler belirgin derecede azalmış ya da tümüyle yokolmuştur. Her zaman olmamakla beraber genel olarak, hemoglobin, kırmızı hücreler vetrombosit değerleri normaldir (Bkz. Bölüm 4.4).

İyileşme için tedavinin derhal kesilmesi elzemdir. Dolayısıyla hastanın genel durumu beklenmedik biçimde kötüleşir, ateşi düşmez ya da yeniden yükselirse veya özellikle ağız,burun ve boğazda olmak üzere mukoz membranlarda ağrılı değişiklikler gözlemlenirse,diagnostik laboratuvar araştırma sonuçlarını beklemeksizin ADEPİRON® tedavisinin,

derhal

kesilmesi kesin bir şekilde önerilmektedir.

Deri ve mukoz membranlarda kanamaya eğilim ve peteşi trompositopeninin tipik belirtilerindendir.

Pansitopeni durumunda, tedavi derhal durdurulmalı ve normal değerlere dönünceye kadar tam kan sayımı takibi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

8

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar*

Çok seyrek: Analjezik kaynaklı astım sendromu. Analjezik astım sendromu olan hastalarda, bu intolerans reaksiyonları tipik olarak astım atakları şeklinde görülür.

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

*Bu reaksiyonlar özellikle parenteral uygulama sonrasında oluşabilir, şiddetli ve yaşamı tehdit eder bir hal alabilir ve bazen ölümle sonuçlanabilir. Bu reaksiyonlar ADEPİRON®daha önce defalarca hiçbir şikayete yol açmadan kullanılmış olsa bile ortaya çıkabilir.

Bu tür reaksiyonlar; metamizol uygulamasından hemen sonrasında ya da saatler sonra ortaya çıkabilir. Ancak buradaki olağan durum; uygulamadan sonraki ilk bir saat içinde reaksiyonunoluşmasıdır.

Daha hafif reaksiyonlar tipik olarak kutanöz ve mukozal semptomlar (kaşınma, yanma, kızarma, ürtiker, kabartılar gibi), dispne ve daha az sıklıkla gastrointestinal şikayetlerhalinde ortaya çıkar. Bu hafif reaksiyonlar zamanla jeneralize ürtiker, şiddetli anjiyoödem(hatta larinksi de kapsayacak şekilde), şiddetli bronkospazm, kardiyak aritmiler, kanbasıncında düşüş (bazen öncesinde kan basıncı artışıyla) ve dolaşım şoku ile şiddetliformlara ilerleyebilir.

Dolayısıyla eğer cilt reaksiyonları gelişirse, ADEPİRON® tedavisi

derhalKardiyak hastalıklar:

Bilinmiyor: Kounis sendromu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Uygulama esnasında ya da uygulama sonrası hipotansif reaksiyonlar (muhtemelen farmakolojik kaynaklı olan ve anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonun diğerbelirtilerini içermeyen). Bu tipte bir reaksiyon kan basıncında ciddi olabilecek bir düşüşe nedenolabilir. Hızlı enjeksiyon bu gibi hipotansif reaksiyon oluşma riskini arttırır.

Yüksek ateş durumunda, aşırı duyarlılık reaksiyonunun herhangi bir başka belirtisi olmaksızın, kan basıncında doza bağlı olarak kritik bir düşüş de oluşabilir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Gastrointestinal kanama vakaları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Sabit ilaç erüpsiyonları Seyrek: Döküntü (örn. makülopapülöz döküntü)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu ya da Toksik Epidermal Nekroliz (tedaviyi durdurunuz, Bkz. Bölüm 4.4)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme çok nadir olarak oligüri, anüri veya proteinüri, ve/veya akut böbrek yetmezliği gelişebilir; akut interstisyel nefrit

9

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Enjeksiyon bölgesinde ağrı ve lokal reaksiyonlar meydana gelebilir. Tabloya çok nadir olarak flebit de eklenebilir.

Bazen idrarda kırmızı renklenme gözlenmiştir; bu, düşük konsantrasyonda bulunan bir metabolite (rubazonik asit) bağlı olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

Akut doz aşımı sonrası bulantı, kusma, abdominal ağrı, böbrek fonksiyon bozukluğu/akut böbrek yetmezliği (örn. interstisyel nefrite bağlı olarak) ve daha nadir olarak merkezi sinirsistemi semptomları (baş dönmesi, somnolans, koma, nöbetler), kan basıncında düşüş veya bazen şok ve kardiyak aritmiler (taşikardi) bildirilmiştir. Çok yüksek dozlardan sonra,rubazonik asit atılımı sonucu idrar rengi kırmızıya dönebilir.

Tedavi:

Metamizolün bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Eğer ilaç yeni alınmışsa, etkin maddelerin daha fazla sistemik emilimini sınırlamak amacıyla primer detoksifikasyona yönelik (örn.gastrik lavaj) ya da emilimi azaltıcı (örn. aktif kömür) önlemler alınabilir. İlacın anametaboliti (4-N-metilaminoantipirin) diyaliz, hemofiltrasyon, hemoperfüzyon ya da plazmafiltrasyonu yoluyla elimine edilebilir.

Zehirlenme tedavisi ve ciddi komplikasyonların önlenmesi, genel ve spesifik olarak yoğun medikal takip ve tedavi gerektirir.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (şok) oluşması durumda derhal alınması gereken tedbirler:

İlk belirtiler görüldüğünde (örn. ürtiker ve ciltte kızarma, huzursuzluk, baş ağrısı, terleme, bulantı gibi kutanöz reaksiyonlar), enjeksiyon durdurulmalıdır. Kanül damarda bırakılır veyadamar giriş açılır. Baş ve üst gövdeyi alçaltmak, solunum yolu sağlamak ve oksijen uygulamayıiçeren genel acil durum tedbirlerine ilave olarak, sempatomimetikler, volüm değiştirme veyaglukokortikoidlerin kullanımı gerekli olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Analjezikler, Diğer Analjezikler ve Antipiretikler, Pirazolonlar ATC Kodu: N02BB02

10

Metamizol analjezik, antipiretik ve antispazmodik özellikleri olan bir pirazolon türevidir.

Etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Bazı araştırmaların sonuçları metamizol ve ana metabolitinin (4-N-metilaminoantipirin) kombine bir santral ve periferik etki modeline sahipolabileceğini göstermektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Metamizol ve metabolitlerinin farmakokinetiği tam olarak açık değildir. Fakat aşağıdaki bilgiler verilebilir:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra metamizol tamamen aktif metaboliti olan 4-N-metilaminoantipirine (MAA) hidrolize olur. Metamizolün ana metaboliti MAA, karaciğerde oksidasyon, demetilasyon ve ardından asetilasyon ile daha fazla metabolize edilir. MAA'nınmutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %90'dır ve oral uygulama sonrası intravenözuygulamaya oranla biraz daha yüksektir. Metamizol besinlerle birlikte alındığında MAA'nınfarmakokinetiği fark edilir bir değişikliğe uğramaz.

Biyotransformasyon:

Klinik etkiyi temel olarak MAA ve bir dereceye kadar da 4-aminoantipirin (AA) sağlar. AA'nın EAA değerleri MAA'nın EAA değerinin yaklaşık %25'ini oluşturur. 4-N-asetilaminoantipirin (AAA) ve 4-N-formilaminoantipirin (FAA) gibimetabolitlerin klinik etkileri yok gibi görünmektedir. Tüm metabolitler için lineer olmayan birfarmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi içindaha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kısa dönemli tedavide metabolitlerin birikiminin fazlabir klinik anlamı yoktur.

Dağılım:

Proteine bağlanma düzeyleri MAA için %58, AA için %48, FAA için %18 ve AAA için %14'dür. Bir intravenöz doz sonrası metamizolün plazma yarılanma ömrü yaklaşık 14dakikadır. Metamizol plasenta bariyerini geçer.Metabolitleri emziren annelerin sütüne geçer.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli intravenöz dozun yaklaşık %96'sı idrar, yaklaşık %6'sı ise feçes yoluyla atılır. Tek bir oral dozdan sonra metabolitlerin %85'i idrarla atılmış ve bunun%3±%l'i MAA, %6±%3'ü AA, %26±%8'i AAA ve %23±%4'ü FAA'dan oluşmuştur, l g'lıktek bir oral metamizol dozundan sonra renal klirens MAA için 5 ml±2 ml/dak., AA için 38ml±13 ml/dak., AAA için 61 ml±8ml/dak., ve FAA için 49 ml±5 ml/dak olmuştur. Aynıdozdan sonraki plazma yarılanma ömürleri de MAA için 2,7±0,5 saat, AA için 3,7 ±1,3 saat,AAA için 9,5±1,5 saat ve FAA için 11,2±1,5 saat olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tüm metabolitler için lineer olmayan bir

farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriatrik popülasyon:

Yaşlı hastaların tedavisinde EAA 2-3 kat artar. Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek doz oral uygulama sonrasında MAA ve FAA'nın yarılanma ömrü yaklaşık 3 kat artarken AA veAAA'nın yarılanma ömürleri aynı dereceye yükselmez. Bu hastalarda yüksek dozlardankaçınılmalıdır.

11

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda metabolitlerin eliminasyonu yetişkinlerdekinden daha hızlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek dozluk oral uygulama sonrasında, MAA ve FAA'nın yarılanma ömrü 3 kat artmıştır, ancak AA ve AAA'daki artış bu kadar belirgin olmamıştır. Buhastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalara ait mevcut veriler bazı metabolitler için (AAA ve FAA) eliminasyonun azaldığını göstermektedir. Bu hastalarda yüksek dozlardankaçınılmalıdır.

Biyoyararlanım:

1987'de 12 gönüllü ile gerçekleştirilen, film kaplı tabletlerin referans ürünle (2 dakikalık IV uygulama) karşılaştırıldığı bir biyoyararlanım araştırmasında, 4-MAA için aşağıdaki sonuçlargösterilmiştir:

i.m. uygulama (1 g) i.v. uygulama (1 g) Doruk plazma konsantrasyonu (Cmax) [mg/l] 11,4±3,12 62,1 ± 15,9 Doruk plazma konsantrasyonu süresi (tmax) [s] 1,67 ± 0,69 0,09 ± 0,02 Konsantrasyon-zaman eğri altı alan (EAA) [mg s/l] 64,1 ± 14,8 67,8 ± 16,1

(Değerler ortalama ve standart sapma olarak gösterilmektedir)

I.M. solüsyonunun 4-MAA plazma konsantrasyonu için EAA ile ölçülen mutlak biyoyararlanımı %87 olmuştur.

Şekil 3: Konsantrasyon-zaman grafiğinde ortalama plazma eğrilerinin referans ürünle karşılaştırılması

12

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Farklı hayvan türlerinde subkronik ve kronik toksisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda 6 ay süreyle günlük 100-900 mg/kg vücut ağırlığı dozunda metamizoluygulanmıştır. En yüksek dozda (900 mg/kg), 13. haftadan sonra retikülositlerde ve Heinzcisimciklerinde artış saptanmıştır.

Köpeklerde 6 ay süreyle günlük 30-600 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında metamizol uygulanmıştır. Günde 300 mg/kg dozlarından itibaren, doza bağlı hemolitik anemi ve böbrekve karaciğer işlevlerinde bozulma gözlenmiştir.

İn vitroin vivoKarsinojenite

Sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyeli gösteren bir bulguya rastlanmamıştır. Uzun süreli üç çalışmadan ikisinde, yüksek dozlarda karaciğer hücreliadenomlarda artış bildirilmiştir.

Üreme Toksisitesi

Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında teratojenik potansiyel gösterilmemiştir.

Tavşanlarda, maternal toksisite göstermeyen 100 mg/kg/gün dozunda letal etkiler bildirilmiştir. Sıçanlarda fatal embriyotoksik etkiler, maternal toksisite gözlenen doz aralığında ortayaçıkmıştır. Sıçanlarda 100 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlar, gestasyon süresinde uzama vedoğum sürecinde bozulmayla beraber, yavrularda mortalite artışına neden olmuştur.

Fertilite testlerinde, 250 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlarda döl veren jenerasyonun gebelik oranında hafif bir azalma gösterilmiştir. F1 jenerasyonun fertilitesi etkilenmemiştir.

Metamizol metabolitleri anne sütüne geçmektedir. Emzirenlerdeki etkilerine dair bir bilgi mevcut değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk distile su

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

60 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

13

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 5, 10 ve 100 adet 2 ml'lik bal rengi cam ampul içerisinde kullanıma sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ADEKA İlaç San. ve Tic. AŞ.

55020 - İlkadım/SAMSUN

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

179/39

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.09.1996 Ruhsat yenileme tarihi: 28.07.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14

¹

²

³

⁴