Fingomes 0.5 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesle mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FİNGOMES 0.5 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Fingolimod hidroklorür 0.56 mg (0.5 mg fingolimoda eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Parlak sarı opak kapak ve beyaz opak gövdeli boyut “3” kapsüle doldurulmuş beyaz ila beyazımsı akışkan granül toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FİNGOMES, hastalık modifiye edici tekli tedavi olarak, çok aktif durumlarda tekrarlayan-düzelen (relapsing remiting) tipteki erişkin ve 10 yaş ve üzerindeki pediyatrik MS hastalarının tedavisinde şu durumlarda endikedir:.

1) En az bir hastalığı modifiye edici tedavi ile tam veya yeterli tedavi kürüne rağmen hastalığıyüksek düzeyde aktif olan hastalar (istisnalar ve arınma periyotlarına ilişkin bilgiler için bkz.,bölüm 4.4 ve 5.1) veya

2) Bir yılda 2 ya da daha fazla relaps ve beyin MRG'sinde 1 ya da daha fazla Gadolinyum tutanlezyon veya yakın zamanda çekilmiş önceki bir MRG'ye kıyasla T2 lezyonda anlamlı bir artışile tanımlanan şekilde ilerleyen ciddi tekrarlayan-düzelen (relapsing remiting) multipl sklerozhastaları.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, MS konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Pozoloji

Yetişkinlerde ve 10 yaş ve üzerindeki ve ağırlığı 40 kg'ın üzerinde olan çocuklarda FİNGOMES'in önerilen dozu aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet 0,5mg kapsüldür.

0,25 mg'dan 0,5 mg'lık günlük doza geçildinde, tedaviye başlarken olduğu gibi yine aynı ilk doz gözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir.

Bu belse

Belge D oKaBsülleruhfirvzaman;ag4lmâsan; Miünoferakyutu

1

Bradiaritmi ve atrioventriküler (AV) blok riski nedeniyle, FİNGOMES tedavisi başlatılırken hastalar gözlem altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Tedavinin bırakılmasının ardından tekrar başlatılması:

FİNGOMES'in tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindeki etkiler yeniden görülebilir ve bu nedenle ilk doz uygulamasındaki önlemler (Bkz. Bölüm 4.4)aynen geçerlidir. İlk doz gözlemi aşağıdaki durumlarda tekrarlanmalıdır:

• Tedavinin ilk 2 haftası sırasında, tedaviye bir veya birkaç gün süreyle ara verilirse

• Tedavinin üçüncü ve dördüncü haftalarında tedaviye 7 günden uzun süreyle ara verilirse

• Bir aylık tedaviden sonra tedaviye 14 günden uzun süre ara verilirse

Eğer tedavi kesilmesinin süresi yukarıdaki sürelerden daha kısa ise, tedaviye planlandığı gibi bir sonraki doz alınarak devam edilebilir.

Hastalar nötropeni gibi ilgili tedaviyle ilişkili anomali görülmedi sürece beta-interferon veya glatiramer asetattan fingolimod tedavisine doğrudan geçebilir, bir arınma dönemi gereklideldir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet 0.5 mg kapsüldür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezli:

Böbrek yetmezli olan hastalarda araştırılmamıştır. Klinik farmakoloji araştırmalarına göre FİNGOMES dozuna ilişkin herhangi bir ayarlama gerekli deldir (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezli:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezli olan hastalarda FİNGOMES'e ilişkin herhangi bir doz ayarlaması gerekli deldir. FİNGOMES şiddetli karaciğer yetmezli (Child-Pugh sınıf C)olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

FİNGOMES'in 10 yaş altındaki çocuk hastalarda güvenlilik ve etkilili çalışılmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

10-12 yaş arasındaki çocuklarda limitli veri mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

FİNGOMES 65 yaş ve üzerindeki hastalarda etkilili ve güvenlili için yeterli veri bulunmadığından dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Irk:

Etnik orijine göre FİNGOMES dozu ayarlaması gerekli deldir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya ürünün içerinde yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz.Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılık

• İmmün yetmezlik sendromu

• İmmün sistemi baskılanmış hastalar da dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar açısındanartmış risk taşıyan hastalar (halihazırda immünosupresif tedavi görmekte olan veya öncekitedaviden dolayı immün sistemi baskılanmış hastalar dahil)

• Şiddetli aktif enfeksiyonlar, aktif kronik enfeksiyonlar (hepatit, tüberküloz)

• Aktif maligniteler

• Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf C)

• Son 6 ay içerisinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjina pektoris, inme,geçici iskemik atak, hastaneye yatış gerektiren dekompanse kalp yetmezli veya New YorkKalp Birli sınıf TTT/TV kalp yetmezli (Bkz. Bölüm 4.4)

• Mobitz Tip TT ikinci derece veya üçüncü derece atrioventriküler (AV) blok veya hasta sinüssendromu (hastada pacemaker yoksa) öyküsü ya da varlığı (Bkz. Bölüm 4.4)

• Başlangıçtaki QTc aralığının >500 milisaniye olduğu hastalar(Bkz.Bölüm 4.4)

• Gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

• Sınıf Ta veya TTT anti-aritmik ilaçlarla tedavi gerektiren şiddetli kardiyak aritmisi olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.4)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriBradiaritmi:

FİNGOMES tedavisine başlanması kalp atım hızında geçici bir düşüş ile sonuçlanır ve ayrıca geçici, kendilinden düzelen tam AV blok ile ilgili izole bildirimler de dahil olmak üzereatrioventriküler iletim gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1)

İlk dozdan sonra kalp atım hızındaki düşüş bir saat içerisinde başlar ve 6 saat içinde maksimum seviyededir. Bu doz sonrası etki izleyen günlerde, genellikle daha hafif düzeyde olmaklabirlikte devam eder ve genellikle takip eden haftalarda hafifler. Devam eden uygulama ilebirlikte ortalama kalp atım hızı bir ay içinde tedavi başlangıcındaki değere doğru dönüş gösterir.Bununla birlikte münferit hastalar ilk ayın sonu itibariyle başlangıçtaki kalp atım hızınadönmeyebilir. İletim anormalliklerinin tipik olarak geçici ve asemptomatik olduğu görülmüştür.Genellikle tedavi gerektirmemiş ve tedavinin ilk 24 saati içinde düzelmişlerdir.

Gerektinde, kalp atım hızında fingolimodun neden olduğu düşüş, atropin veya izoprenalinin parenteral dozları ile tersine çevrilebilir.

Tüm hastalarda, FİNGOMES' in ilk dozundan önce ve 6 saat sonrasında EKG ve kan basıncı ölçümü yapılmalıdır. Tüm hastalar, saat başı kalp atım hızı ve kan basıncıölçümünü de içerecek şekilde bradikardi belirti ve bulguları açısından 6 saat süreyleizlenmelidir. Bu 6 saatlik süre boyunca sürekli (gerçek zamanlı) EKG izlemiönerilmektedir. Gözlem süresinin sonunda tüm hastaların elektrokardiyogramıçekilmelidir.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

3

Hastalar 0,25 mg'dan 0,5 mg'lık günlük doza geçtiklerinde, tedavi başlangıcı ile aynı önlemlerin alınması önerilmektedir.

İlk doz sonrası semptomatik bradikardinin ortaya çıkması durumunda uygun tedavi başlatılmalı ve semptomlar kayboluncaya kadar gözleme devam edilmelidir.

Hasta ilk doz gözlemi sırasında farmakolojik bir girişime ihtiyaç duyarsa, bir tıp merkezinde gece boyunca gözlenmeli, ve ilk doz gözlemi ikinci FİNGOMES dozunu aldıktan sonra datekrar edilmelidir.

Eğer ilk dozun uygulanmasından itibaren 6.saatte kalp atım hızı, ilk dozdan sonraki en düşük değerinde ise (kalp üzerindeki maksimum farmakodinamik etkinin henüz ortaya çıkmamışolabileceni düşündürür), kalp atım hızı yükselinceye kadar en az 2 saat boyunca gözlem süresiuzatılmalıdır.

Bunlara ek olarak, 6 saatten sonra kalp atım hızı yetişkin hastalarda <45 bpm 12 yaş ve üzerindeki pediyatrik hastalarda <55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya daEKG yeni başlangıçlı ikinci derece veya daha yüksek AV bloğu ya da > 500 milisaniye QTcaralığı gösterirse, uzatılmış izlem (en az gece boyu izlem) gerçekleştirilmeli ve bulgularkaybolana kadar devam ettirilmelidir. Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV bloğunungörülmesi de uzatılmış izleme (en az gece boyu izlem) yol açmalıdır.

Tedaviye ara verilme süresine ve fingolimod tedavisinin başlangıcından itibaren geçen zamana bağlı olarak, fingolimodun tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindekietkiler yeniden görülebilir. Tedaviye ara verildinde, tedavi başlarken olduğu gibi yine aynı şekildeilk doz gözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Fingolimod ile tedavi edilen yetişkin hastalarda çok nadir T dalgası inversiyonu bildirilmiştir. T dalgası inversiyonu söz konusu olduğunda doktor, bu duruma eşlik eden miyokardiskemisi işaret ve belirtileri olmadığından emin olmalıdır. Miyokard iskemisi şüphesi varsabir kardiyologun tavsiyesi istenmelidir.

Ciddi ritim bozuklukları veya önemli bradikardi riski sebebiyle sino-atriyal kalp bloğu olan hastalarda semptomatik bradikardi öyküsü tekrarlayan senkop veya kardiyak arrest öyküsü olanhastalarda ya da önemli QT uzaması (QTc >470 milisaniye [yetişkin kadın], QTc>460 milisaniye[kız çocuk] veya >450 milisaniye [yetişkin erkek veya erkek çocuk]), kontrol edilemeyenhipertansiyonu veya şiddetli uyku apnesi olan hastalarda FİNGOMES kullanılmamalıdır (ayrıcabkz. Bölüm 4.3). Bu gibi hastalarda FİNGOMES ile tedavi ancak beklenen faydalar potansiyelrisklere ağır bastığı takdirde düşünülmelidir vetedaviye başlanmadan önce en uygun izlemekarar vermek için bir kardiyoloğun tavsiyesi alınmalıdır; tedavi başlangıcı için en az gece boyuuzatılmış izlem önerilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

Beta blokörler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri (örn., verapamil,veya diltiazem) ya da kalp atım hızını düşürme olasılığı olan diğer ilaçlar (örn., ivabradin, digoksin,antikolinesteratik ilaçlar veya pilokarpin) ile eşzamanlı tedavi görmekte olan hastalardafingolimod ile deneyim sınırlıdır. Fingolimod tedavisine başlanması ayrıca kalp atım hızınınyavaşlamasına da neden olduğundan FİNGOMES ile bu ilaçların eşzamanlı kullanımı şiddetlibradikardiye veya kalp bloğuna neden olabilir. Kalp atım hızı üzerindeki potansiyel ilave etkinedeniyle, bu ilaçları kullanmakta olan hastalarda FİNGOMES tedavisine başlanmamalıdır(bkz. Bölüm 4.5.). Bu tür hastalarda ancak beklenen faydalar, potansiyel risklere ağır bastığındaFİNGOMES tedavisi düşünülmelidir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, tedaviye başlamadan önce

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4

kalp atım hızını düşürme özelli olmayan ilaçlara geçerken bir kardiyoloğun görüşü alınmalıdır. Eğer kalp atım hızını düşürücü tedavikesilemiyorsa, bir kardiyoloğa danışılması,tedavi başlangıcı için en az gece boyu süren uzatılmış gözlem önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5.).

Fingolimod, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçlar ile tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf Ia vesınıf III antiaritmik ilaçlar, bradikardisi olan hastalarda torsades de pointes vakaları ileilişkilendirilmiştir.

QT aralığı:

Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1.25 veya 2.5 mg'lık çalışma dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcIuzaması ile sonuçlanmış olup,

%

90 GA(güven aralığı)'nın üst sınırı <13.0 ms'dir. Fingolimodve QTcI uzamasına ilişkin doz-yanıt veya maruziyet-yanıt ilişkisi mevcut deldir. Fingolimodtedavisi ile ilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre deşen QTcI aykırı değerlerinininsidansında artışa ilişkin tutarlı bir sinyal mevcut deldir.

Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam taşıyan QTc aralığı uzaması gözlenmemiş olmakla birlikte klinik çalışmalara QTuzaması açısından risk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir.

Örnen hipokalemi veya konjenital QT uzaması gibi önemli risk faktörleri olan hastalarda QTc aralığını uzatan tıbbi ürünlerden kaçınmak en iyi yaklaşımdır.

Bağışıklık sistemini baskılayıcı etkiler

Fingolimod, ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere hastaları enfeksiyon riskine açık hale getiren ve başta deride olmak üzere lenfomalar ve diğermaligniteler geliştirme riskini artıran bağışıklık sistemini baskılayıcı bir etkiye sahiptir.Hekimler hastaları, özellikle de eşzamanlı rahatsızlıkları veya önceki bir bağışıklık sisteminibaskılayıcı tedavi gibi bilinen faktörleri olan hastaları dikkatle izlemelidir. Eğer bu risktenşüphe ediliyorsa, hekim tarafından tedavinin durdurulması olgu bazında değerlendirilmelidir(ayrıca bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.8).

Enfeksiyonlar:

FİNGOMES'in temel bir farmakodinamik etkisi periferik lenfosit sayısında doza bağımlı olarak başlangıç değerlerinin

%

20-30 oranında azalmasıdır. Bu durum lenfositlerin geridönüşümlü olarak lenfoid dokularda alıkonulmasından kaynaklanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

FİNGOMES ile tedavinin başlatılmasından önce, güncel bir tam kan sayımı (TKS) (son 6 ay içinde yapılmış) mevcut olmalıdır. Ayrıca tedavi sırasında periyodik olarak (3.ayda vesonrasında en az yılda bir) ve enfeksiyon belirtilerinin görülmesi durumunda da TKSdeğerlendirmelerinin yapılması önerilmektedir. Mutlak lenfosit sayımı <0,2x10⁹/1 değerindedoanırsa, iyileşme görülene kadar tedavi kesilmelidir, çünkü klinik çalışmalarda mutlaklenfosit sayımı <0,2x10⁹/1 olan hastalarda fingolimod tedavisi kesilmiştir.

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda bu sorun çözülmeden FİNGOMES tedavisine başlangıç

pt*f pl pnmpl i Hi r Bugüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doama Kodu:lZW56ZW56Z1 AxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5

FİNGOMES'in immün sistem etkileri (Bkz. Bölüm 5.1) fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.8) Bu nedenle tedavi sırasında enfeksiyonsemptomları olan hastalarda etkili tanısal ve terapötik stratejiler uygulanmalıdır. Ciddiolabilecek şüpheli bir enfeksiyonu olan bir hasta değerlendirilirken enfeksiyonların tedavisindedeneyimli bir hekime sevk göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavi sırasında FİNGOMES alanhastalara enfeksiyon semptomlarını acilen hekimlerine bildirme talimatı verilmelidir.

Eğer hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse FİNGOMES tedavisine ara verilmesidüşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Tedavinin bırakılmasından sonra fingolimodun eliminasyonu iki aya kadar sürebilir ve bu nedenle bu dönemde enfeksiyona karşı dikkatli olunmaya devam edilmelidir. Hastalara,fingolimod kesildikten sonra 2 aya kadar enfeksiyon belirtilerini bildirmeleri söylenmelidir.

Herpes viral enfeksiyonu:

FİNGOMES ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda herpes simpleks ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül ensefalit, menenjit veyameningoensefalit vakaları meydana gelmiştir. Herpes ensefaliti, menenjit veya meningoensefalitortaya çıkarsa, FİNGOMES kesilmeli ve ilgili enfeksiyon için uygun tedavi uygulanmalıdır.FİNGOMES tedavisinden önce, hastaların varisellaya (suçiçe) karşı bağışıklıklarınındeğerlendirilmesi gerekir. Fingolimod tedavisi başlatılmadan önce, suçiçe geçirmemiş veyavarisella zoster virüsüne (VZV) karşı aşılanmamış hastalar VZV antikorları açısından testedilmelidir. FİNGOMES ile tedavi başlatılmadan önce antikor açısından negatif hastalara VZVaşısı yapılmalı ve ardından FİNGOMES ile tedavinin başlatılması aşının tam etki göstermesinisağlamak için 1 ay ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kriptokok menenjiti:

Pazarlama sonrasında, tedavi süresiyle ilişkisi bilinmemekle birlikte, yaklaşık 2-3 yıllık tedavi süresi sonrasında, bazıları ölümcül olan, kriptokok menenjiti (bir mantar enfeksiyonu) vakalarıbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Kriptokok menenjiti ile uyumlu belirti ve semptomları (örn.konfüzyon, halüsinasyonlar ve/veya kişilik deşiklikleri gibi mental deşikliklerinin eşliketti baş ağrısı) olan hastalar derhal tanısal değerlendirmeden geçmelidir. Kriptokok menenjititanısı konulduğu takdirde fingolimod tedavisine ara verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.Eğer fingolimod tedavisine yeniden başlanması gerekiyorsa multidisipliner bir konsültasyonyapılmalıdır (örn. enfeksiyon hastalıkları uzmanı).

Progresif multifokal lökoensefalopati:

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) pazarlama ruhsatından beri fingolimod tedavisi ile bildirilmektedir (bkz. bölüm 4.8). PML ölümcül olabilecek ya da şiddetli maluliyet ilesonuçlanabilecek, John Cunnigham virüsünün (JCV) neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyondur.Geçmiş dönemde natalizumaba maruziyet olmaksızın, yaklaşık 2-3 yıllık monoterapisonrasında PML vakaları ortaya çıkmıştır. Tahmini riskin zaman içinde kümülatif maruziyet ilearttığı görülmekle birlikte, tedavi süresi ile kesin ilişkisi bilinmemektedir. PML ile ilişkisi bilinennatalizumab ile daha önce tedavi görmüş hastalarda ilave PML vakaları ortaya çıkmıştır. PMLsadece bir JCV enfeksiyonunun varlığında meydana gelebilir. JCV testi yapılırsa, lenfopenininanti-JCV antikoru testinin douğu üzerindeki etkisinin fingolimod ile tedavi edilenhastalarda araştırılmadığı akılda bulundurulmalıdır. Ayrıca, negatif anti-JCV antikoru testinin^{daha sonra olabilecek JCV enfeks}iy^onu °l^asılığ^{ını ekarte etmedine de dikkat edilmelidir}.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6

Fingolimod ile tedavi başlatılmadan önce referans olarak bir başlangıç MRG' si çekilmelidir (genellikle 3 ay içinde). Klinik belirtilerden veya semptomlardan önce MRG bulguları gözeçarpabilir. Rutin MRG sırasında (ulusal ve yerel önerilerle uyumlu olarak), hekimler PML'yidüşündüren lezyonlara dikkat etmelidir. MRG, PML açısından artmış risk taşıdığı düşünülenhastalarda artırılmış takip kapsamında dikkate alınabilir. Fingolimod ile tedavi edilen hastalardaMRG bulgularına dayanan asemptomatik PML ve beyin omurilik sıvısında JCV pozitif DNAvakaları bildirilmiştir. PML'den şüphe edilirse, derhal tanı amaçlı MRG çekilmeli ve fingolimodile tedavi PML ekarte edilene kadar askıya alınmalıdır.

İnsan papilloma virüs enfeksiyonu:

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodun immünsupresifözellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileri dikkate alınarakHPV'ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakım standardına göre Pap smeartesti dahil kanser taraması önerilir.

Maküler ödem:

Fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastaların

%

0,5'inde özellikle tedavinin ilk 3-4 ayında görme kusuru ile birlikte olan veya olmayan maküler ödem gelişti bildirilmiştir (Bkz. Bölüm4.8). Bu nedenle tedavi başlatıldıktan sonraki 3-4. ayda oftalmolojik bir değerlendirmeönerilmektedir. Hastalar FİNGOMES ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda görmebozukluğu bildirirse, makülayı da içeren fundus değerlendirmesi yapılmalıdır.

Üveit öyküsü olan hastalar ve diabetes mellituslu hastalar maküler ödem açısından artmış risk taşımaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Fingolimod eşlik eden diabetes mellitusu olan multipl sklerozhastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu veya üveit öyküsü olan hastalarınFİNGOMES tedavisine başlamadan önce oftalmolojik bir değerlendirmeden geçmeleri veFİNGOMES tedavisi sırasında takip değerlendirmeleri yaptırmaları önerilmektedir.

Maküler ödemi olan hastalarda fingolimod tedavisine devam edilmesi araştırılmamıştır. Eğer hastada maküler ödem gelişirse FİNGOMES tedavisine devam edilmemesi önerilir.FİNGOMES tedavisinin bırakılıp bırakılmamasına ilişkin bir karar, bireysel olarak hastayapotansiyel faydaları ve riskleri dikkate alınarak verilmelidir.

Karaciğer hasarı:Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda başta alanin aminotransferaz (ALT) olmak üzere ve ayrıca gamma glutamil transferaz (GGT) ve aspartattransaminaz (AST) değerlerini de içeren hepatik enzimlerde artış bildirilmiştir. Karaciğer naklive klinik olarak önemli karaciğer hasarı gerektiren bazı akut karaciğer yetmezli vakaları dabildirilmiştir. Belirgin şekilde yükselmiş serum karaciğer enzimleri ve total bilirubin de dahilkaraciğer hasarı belirtileri, ilk dozdan on gün sonra ortaya çıkmış ve ayrıca uzun süreli kullanımdansonra da bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, plasebo alan hastaların % 1,9'u karşısındafingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastaların % 8'inde ALT normal üst sınırın (NÜS) 3 katıveya daha fazla artış meydana geldi saptanmıştır. Fingolimod tedavisindeki hastaların %1,8'inde ve plasebo kullanan hastaların % 0,9'unda NÜS'ün 5 katı artışlar meydana gelmiştir.Klinik çalışmalarda, artış NÜS'ün 5 katını geçtinde fingolimod tedavisi bırakılmıştır. Bazıhastalarda tekrar maruziyet durumunda ALT değerinde artışlar nüksetmiş olup, bu durumfingolimodla ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalarda transaminaz yükselmeleri tedavisırasında herhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk 12 ay içindegörülmüştür.Serum transaminaz düzeyleri fingolimod bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içindenormale dönmüştür.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

7

Fingolimod daha önceden şiddetli hepatik hasarı olan (Child-Pugh sınıf C) hastalarda araştırılmamış olup, bu hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Fingolimodun immünosupresif özelliklerinden dolayı, aktif viral hepatiti olan hastalarda tedavinin başlatılması iyileşme görülene kadar ertelenmelidir.

FİNGOMES tedavisi başlatılmadan önce güncel (son 6 ay içinde yapılmış) transaminaz ve bilirubin düzeyleri mevcut olmalıdır. Herhangi bir klinik semptom yoksa, karaciğertransaminazları ve bilirubini tedavinin 1, 3, 6, 9 ve 12. ayında ve sonrasında FİNGOMESkesildikten 2 ay sonrasına kadar periyodik olarak takip edilmelidir. Klinik semptomlarınyokluğunda, karaciğer transaminazları serum bilirubinde artış olmaksızın NÜS'ün 3 katından fazlaancak 5 katından az ise, daha fazla artış olup olmadığını belirlemek ve karaciğer disfonksiyonununalternatif bir etiyolojisi olup olmadığını anlamak için serum bilirubin ve alkalin fosfataz (ALP)ölçümünü de içeren daha sık izleme yapılmalıdır. Karaciğer transaminazları, serum bilirubinindekiherhangi bir artışla ilişkili olarak NÜS'ün en az 5 katı veya NÜS'ün en az 3 katı ise, FİNGOMESkesilmelidir. Karaciğer takibi devam ettirilmelidir. Serum seviyeleri normale dönerse (karaciğerfonksiyon bozukluğunun alternatif bir nedeni keşfedilirse dahil), hastada dikkatli bir fayda-riskdeğerlendirmesine dayalı olarak FİNGOMES yeniden başlatılabilir.

Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renk idrar gibi hepatik fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişen hastalarda karaciğerenzimleri ve bilirubin derhal kontrol edilmeli ve önemli düzeyde bir karaciğer hasarınındoanması durumunda tedavi bırakılmalıdır. Karaciğer hasarının belirti ve semptomları içinmakul bir alternatif etiyoloji belirlenmedikçe tedaviye devam edilmemelidir.

Daha önce karaciğer hastalığı olan hastaların fingolimod kullanırken karaciğer fonksiyon testlerinde artış gelişmesi açısından artmış bir risk taşıdığını gösteren herhangi bir veri mevcutolmasa da, FİNGOMES önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkatgösterilmelidir.

Kan basıncı etkileri:

İlaçla kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda hariç tutulmuş olup, kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastaların fingolimod ile tedaviedilmesi durumunda özel dikkat önerilmektedir.

MS klinik çalışmalarında, fingolimod 0.5 mg ile tedavi edilen hastalar sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik bir artış yaşamış olup, bunlar ilk kez tedavibaşlatıldıktan yaklaşık 1 ay sonra tespit edilmiş ve tedavi süresince kalıcı olmuştur. İki yıllıkplasebo kontrollü çalışmada, hipertansiyon fingolimod 0.5 mg kullanan hastaların

%

6,5'inde,plasebo kullanan hastaların ise % 3,3'ünde advers olay olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kanbasıncı FİNGOMES ile tedavi sırasında düzenli olarak takip edilmelidir.

Respiratuvar etkiler:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için akciğer difüzyon kapasitesi ve zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1) değerlerinde 1. Ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör, doza bağımlıazalmalar görülmüştür. FİNGOMES şiddetli solunum hastalığı, pulmoner fibrozisi ve kronikobstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda 0,5 mg dozda yetişkin hastalarda seyrek geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bildirilensemptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma, deşken mental durum, görmebozuklukları ve nöbeti içermiştir. Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromusemptomları genellikle geri dönüşümlü olmakla birlikte, iskemik inme veya serebralhemorajiye dönüşebilir. Tanı ve tedavide bir gecikme kalıcı nörolojik sekele yol açabilir. Busendromdan şüphe edilirse, FİNGOMES bırakılmalıdır.

İmmünosupresif veya immünomodülatör tedavilerle önceki tedavi:

Hastalar teriflunomid, dimetil fumarat veya alemtuzumab tedavilerinden fingolimod tedavisine geçirildinde fingolimodun etkilili ve güvenlilinin değerlendirildi çalışmalar mevcutdeldir. Hastalar bir başka hastalık modifiye edici tedaviden fingolimoda geçirildinde,hastalık reaktivasyonu riskini en aza indirirken ilave immün etkiden kaçınmak için diğertedavinin yarılanma ömrü ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır. Önceki tedavinin immünetkilerinin (örn. sitopeni) düzeldinden emin olmak için FİNGOMESbaşlatılmadan önce birtam kan sayımı önerilmektedir.

Hastalar genellikle interferon veya glatiramer asetattan FİNGOMES tedavisine doğrudan geçebilir.

Dimetil fumarat için arınma dönemi, FİNGOMES tedavisi başlatılmadan önce tam kan sayımının düzelmesi için yeterli olmalıdır.

Natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, natalizumabın eliminasyonu, bırakılmasını takiben 2-3 ay kadar sürer. Teriflunomid de plazmadan yavaş elimine olur. Hızlandırılmışeliminasyon prosedürü yokluğunda teriflunomidin plazmadan klirensi birkaç ay ila 2 yılalabilir. Teriflunomid kısa ürün bilgisinde tanımlandığı şekilde hızlandırılmış bir eliminasyonprosedürü önerilmektedir ya da alternatif olarak arınma periyodu 3,5 aydan daha kısaolmamalıdır. Hastalar natalizumab veya teriflunomidden FİNGOMES'e geçirildinde,potansiyel eşzamanlı immün etkilere dikkat edilmelidir.

Alemtuzumab yoğun ve uzun süren immünosupresif etkilere sahiptir. Bu etkilerin gerçek süresi bilinmedinden, alemtuzumab sonrasında FİNGOMES tedavisinin başlatılması, bu tedavininfaydaları net bir şekilde hasta için risklere ağır basmadığı sürece önerilmemektedir.

Kortikosteroidlerle eşzamanlı uzun süre tedavi kullanma kararı dikkatle değerlendirildikten sonra alınmalıdır.

Potent CYP450 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulama:

Fingolimodun potent CYP450 indükleyicileri ile kombinasyonu dikkatle kullanılmalıdır. Sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

halinde hasta bir dermatoloğa sevk edilmelidir.

Malign deri oluşumları yönünde potansiyel bir risk bulunduğundan, fingolimod ile tedavi edilen hastalar korunmasız bir şekilde güneşe maruz kalmaya karşı uyarılmalıdır. Bu hastalar UV-Bradyasyon veya PUVA-fotokemoterapi ile eş zamanlı fototerapi almamalıdır.

Lenfomalar:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında lenfoma vakaları olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Bildirilen vakalar heterojen özellikte olup, esas olarak B hücresi ve T hücresi lenfomaları dahilolmak üzere non-Hodgkin lenfoma olmuştur. Kutanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides)vakaları gözlenmiştir. Ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücrelilenfoma vakası da gözlenmiştir. Lenfomadan şüpheleniliyorsa, tedavi kesilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Fetusla ilişkili risk sebebiyle fingolimod, gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Tedaviyebaşlanmadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetusa olan bu risk hakkındabilgilendirilmeli, gebelik testi negatif olmalı, tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra2 ay süreyle etkin kontrasepsiyon kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6 ve HekimBilgilendirme Paketi materyalindeki bilgi).

Tümefaktif lezyonlar

Pazarlama sonrası uygulamalarda MS relapsı ile ilişkili az sayıda tümefaktif lezyonlar bildirilmiştir. Şiddetli relaps vakalarında, tümefaktif lezyonları dışlamak için manyetikrezonans görüntülemesi (MRG) yapılmalıdır. Tedavinin sonlandırılması, vaka bazlı, bireyselyarar ve riskler göz önünde bulundurularak hekim tarafından değerlendirilmelidir.

Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound) Pazarlama sonrası uygulamalarda, fingolimod kullanımını bırakan bazı az sayıda hastadahastalıkta şiddetli alevlenme gözlenmiştir. Bu genellikle fingolimodun sonlandırılmasındansonraki 12 hafta içerisinde meydana gelmiştir. Fakat fingolimodun sonlandırılmasından sonra 24haftaya kadar da bildirim alınmıştır. Bu sebeple fingolimod tedavisi sonlandırılırken dikkatliolunmalıdır. Eğer fingolimodun sonlandırılması gerekliyse, hastalık aktivitesinin son derece yüksekbir biçimde yinelenme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır ve hastalar ilgili belirtiler vesemptomlar ve uygun tedavinin başlatılması açısından izlenmelidir (bkz. “Tedavinindurdurulması”).

Tedavinin durdurulması:

FİNGOMES ile tedaviyi durdurmaya yönelik bir karar alındığında, yarılanma ömrüne dayanarak fingolimodun dolaşımdan temizlenmesi için 6 haftalık tedavisiz bir aralık gereklidir(Bkz. Bölüm 5.2). Bazı hastalarda tamamen iyileşmenin daha uzun sürebilmesine rağmen,çoğu hastada lenfosit sayısı tipik olarak tedavinin durdurulmasının 1-2 ayı içinde normalaralığına dönmektedir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu süre içersinde diğer tedavilere başlanmasıfingolimoda eşzamanlı bir maruziyetle sonuçlanacaktır. FİNGOMES'in bırakılmasındanhemen sonra immünosupresanların kullanımı immün sistem üzerinde ilave bir etkiye yolaçabilir, bu nedenle de dikkat gösterilmelidir.

Rebound riskinden dolayı (bkz. “Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound)” fingolimod tedavisinin bırakılması durumunda dikkatliolunması gerekir. FİNGOMES tedivisinin bırakılması gerekli görülüyorsa, bu süre boyuncahastalar olası rebound ile ilgili belirtileri için izlenmelidir.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

10

Serolojik testle etkileşim:

Fingolimod ikincil lenfoid organlarda redistribüsyon nedeniyle kan lenfosit sayısını azalttığından, FİNGOMES ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit alt küme durumunudeğerlendirmek için periferik kan lenfosit sayımları kullanılamaz.

Dolaşımda mononükleer hücrelerin değerlendirmesini gerektiren laboratuar testleri dolaşımdaki lenfositlerin sayısındaki azalma nedeniyle daha büyük kan hacimlerigerektirmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki güvenlilik profili, erişkinlerdekine benzerdir ve dolayısıyla erişkinler için geçerli olan uyarılar ve önlemler pediyatrik hastalar için de geçerlidir.

Pediyatrik hastalara FİNGOMES reçete edilirken özellikle aşağıdakilere dikkat edilmelidir:

- İlk doz sırasında önlemlerin izlenmesi gerekir (bkz. yukarıda “Bradiaritmi”). Hastalar 0,25mg günlük dozundan 0,5 mg günlük dozuna geçtinde de ilk doz için geçerli olanlarla aynıönlemler önerilir.

- Kontrollü pediyatrik çalışma D2311'de, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalar ilekarşılaştırıldığında fingolimod ile tedavi edilen hastalarda nöbet, anksiyete, depresifduygudurum ve depresyon daha yüksek bir insidans ile bildirilmiştir. Bu alt gruppopülasyonunda dikkat gerekmektedir. (bkz. bölüm 4.8'de “Pediyatrik popülasyon”).

- FİNGOMES tedavisindeki pediyatrik hastalarda hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

- FİNGOMES tedavisine başlamadan önce pediyatrik hastaların geçerli bağışıklama kılavuzlarıdotusunda tüm aşılarını tamamlamaları önerilir (bkz. yukarıda “Enfeksiyonlar”).

- 10-12 yaş aralığında, 40 kg'ın altında ya da Tanner evrelemesi <2 olan çocuklarda çok sınırlıveri mevcuttur (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Klinik çalışmaya ait bilginin çok sınırlı olmasınedeniyle bu alt gruplarda dikkat gerekmektedir.

- Pediyatrik popülasyonda uzun süreli güvenlilik verileri mevcut deldir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anti-neoplastik, immünosupresif veya immün düzenleyici tedaviler:

Anti-neoplastik, immünosupresif (kortikosteroidler dahil) veya immün düzenleyici tedaviler ilave immün sistem etkilerini artırma riski nedeniyle eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

Hastalar natalizumab, teriflunomide veya mitoksantron gibi immün etkileri olan uzun etkili tedavilerden geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4, İmmünosupresanlarla öncekitedavi). Multipl skleroz klinik çalışmalarında, kısa bir

kortikosteroid kürünün eşzamanlı olarak uygulanması, genel enfeksiyon oranını artırmamıştır. Aşı:

FİNGOMES ile tedavi sırasında ve sonrasında iki aya kadar aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanılması enfeksiyon riski taşıyabilecenden, bu durumdankaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Bradikardiyi indükleyen maddeler:

Fingolimod atenolol ve diltiazem ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Fingolimod sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir etkileşim çalışmasında atenolol ile birlikte kullanıldığında,fingolimod tedavisinin başlangıcında kalp hızında %15 ilave azalma meydana gelmiş olup, bu,

...potansiyel ilave etkilerden dolayı beta

akıp Adresi :https://www.turkıye.gov.tr/saglık-tıtck-ebys

blokörleri veya kalp hızını azaltabilecek sınıf Ia ve III antiaritmikler, kalsiyum kanalı blokörleri (verapamil veya diltiazem gibi), ivabradin, digoksin, antikolinesteratik ajanlar veya pilokarpingibi diğer maddeleri kullanan hastalarda FİNGOMES ile tedavi başlatılmamalıdır (bkz. bölüm4.4 ve 4.8). Bu tip hastalarda FİNGOMES ile tedavi dikkate alınırsa, kalp hızını düşürmeyentıbbi ürünlere geçiş konusunda bir kardiyologla konuşulmalı veya kalp hızını düşüren ilaçdurdurulamazsa tedavinin başlangıcında uygun takip, en azından bir gecelik takipönerilmektedir.

Farmakokinetik etkileşimler:

Diğer maddelerin fingolimod üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Fingolimod başlıca CYP4F2 ile metabolize edilir. CYP3A gibi diğer enzimler de, özellikle güçlü CYP3A4 indüksiyonu durumunda metabolizmasına katkıda bulunabilir. Taşıyıcıproteinlerin güçlü inhibitörlerinin fingolimoda dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.Fingolimodun ketokonazol ile eşzamanlı olarak uygulanması CYP4F2 inhibisyonu ilefingolimod ve fingolimod fosfat maruziyetinde (EAA) 1,7 katlık bir artışla sonuçlanmıştır.CYP3A4'ü inhibe eden maddelerle (proteaz inhibitörleri azol anti-fungalleri, klaritromisin veyatelitromisin gibi bazı makrolidler) dikkat gösterilmelidir.

Kararlı durumda günde iki kez 600 mg karbamazepin ve tek bir doz fingolimod 2 mg'ın eşzamanlı olarak uygulanması fingolimodun ve metabolitinin EAA değerini yaklaşık %40azaltmıştır.Rifampisin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ve St. John's wort (sarı kantaron) gibidiğer güçlü CYP3A4 enzim indükleyicileri fingolimod ve metabolitinin EAA değerini enazından bu boyutta azaltabilir. Bu potansiyel olarak etkilili bozabilecenden, eşzamanlıolarak uygulanmasında dikkat gösterilmelidir. Öte yandan sarı kantaron ile eşzamanlı uygulamaönerilmemektedir.

Fingolimodun diğer maddeler üzerindeki farmakokinetik etkileri

Fingolimodun başlıca CYP450 enzimleri ile veya başlıca taşıyıcı proteinlerin substratları ile metabolizması etkilenen maddelerle etkileşime girmesi olası deldir.

Fingolimodun siklosporin ile eşzamanlı olarak uygulanması siklosporin veya fingolimod maruziyetinde bir deşikliğe yol açmamıştır. Bu nedenle, fingolimodun CYP3A4 substratlarıolan tıbbi ürünlerin farmakokinetini deştirmesi beklenmemektedir.

Fingolimodun oral kontraseptifler (etinilöstradiol ve levonorgestrel) ile eşzamanlı olarak uygulanması ile oral kontraseptif maruziyetinde herhangi bir deşiklik görülmemektedir.Diğer progestajenleri içeren oral kontraseptifler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır, ancakfingolimodun maruziyeti üzerinde bir etki gösterecekleri beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezli

Böbrek yetmezli olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezli

Karaciğer yetmezli olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

12

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fingolimod kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu sebeple, tedavinin başlatılmasından önce çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda bir negatif bir gebelik test sonucu mevcut olmalıdır ve fetüsegelebilecek ciddi risk hakkında hastalara danışmanlık sağlanmalıdır. Tedavininsonlandırılmasından sonra fingolimodun vücuttan elimine olmasının yaklaşık 2 ay sürmesisebebiyle, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve FİNGOMES'insonlandırılmasından sonra 2 ay süreyle etkin kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar (bkz.Bölüm 4.4.).

Hekim Bilgilendirme Paketinde de bu spesifik önlemler hakkında bilgiler yer almaktadır. Kadın hastalara fingolimod reçete edilmeden önce ve tedavi sırasında bu önlemler uygulanmalıdır.

Gebelik planlandığı için fingolimod tedavisi sonlandırıldığında hastalık aktivitesinin olası geri dönüşü göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Pazarlama sonrası veriler gebelik sırasında fingolimod kullanımının majör konjenital malformasyon riskini, genel popülasyona kıyasla 2 kat artırdığını ortaya çıkarmıştır (% 2-3-EUROCAT)

Aşağıda belirtilen majör malformasyonlar en sık bildirilenlerdir:

- Atriyal ve ventriküler septal defektler, Fallot tetralojisi gibi konjenital kalp hastalıkları

- Renal anormallikler

- Kas ve iskelet sistemi anormallikleri

Fingolimodun doğum sancısı ve doğum üzerine olan etkileri hakkında veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında fetal kayıp ve organ defektleri (bilhassa persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septal defekt) dâhil olmak üzere üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).Ayrıca fingolimoddan etkilenen reseptörün (sfingozin-1-fosfat reseptörü) embriyogenezsırasında vasküler oluşuma dâhil olduğu bilinmektedir.

Sonuç olarak fingolimod gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Fingolimod kullanımı gebelik planlamasından 2 ay önce sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Eğer bir kadın tedavisırasında gebe kalırsa, fingolimod sonlandırılmalıdır. Fetüse gelebilecek zarara ilişkin risklerhakkında hastalara danışmanlık sağlanmalı ve ultrasonografi yapılmalıdır.

Belge Doama Kodu: 1ZW56ZW56Z1 AxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13

Laktasyon dönemi

Laktasyon döneminde fingolimod ile tedavi edilen hayvanlarda, fingolimod süte geçmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen bebeklerde fingolimoddan kaynaklanan ciddi advers ilaçreaksiyonlarına ilişkin potansiyel risk nedeniyle, FİNGOMES kullanan kadınlaremzirmemelidir.

Üreme yetene / Fertilite

Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler fingolimodun azalmış fertiliteye ilişkin artmış bir risk ile ilişkili olmayacağını düşündürmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FİNGOMES'in araç ve makine kullanımı üzerine bilinen etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

Ancak FİNGOMES ile tedavi başlatıldığında bazen baş dönmesi veya sersemlik görülebilir. FİNGOMES tedavisi başlatıldığında, hastaların 6 saatlik bir süre boyunca gözlenmeleriönerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4- Bradiaritmi).

4.8. İstenmeyen etkiler

0,5 mg dozda en sık görülen yan etkiler (insidans >%10) baş ağrısı (%24,5), hepatik enzim artışı (%15,2), ishal (%12,6), öksürük (%12,3), grip (%11,4), sinüzit (%10,9) ve sırt ağrısıdır (%10,0).

Fingolimod ile pazarlama sonrası deneyimlerden spontan vaka raporları veya literatür vakaları yoluyla elde edilen advers reaksiyonlar da raporlanmıştır.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerile tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerinegöre derecelendirilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İnfluenza, sinüzit

Yaygın: Bronşit, Herpesvirüs enfeksiyonları, Tinea versicolor Yaygın olmayan: Pnömoni

Bilinmiyor**: Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)**, Kriptokok enfeksiyonları**

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın: Bazal hücreli karsinom

Yaygın olmayan****: Malign melanom****

Seyrek***: Lenfoma***, yassı hücreli karsinom****

Çok seyrek****: Kaposi sarkomu****

Bilinmiyor***: Merkel hücreli karsinom***

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, lenfopeni

Belge Doama Kodu: 1ZW56ZW56Z1 AxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bilinmiyor***: Otoimmün hemolitik anemi ***, Periferik ödem***

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor***: Tedavi başlangıcında döküntü, ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları***

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi, migrenYaygın olmayan: Nöbet

Seyrek*: Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu*

Bilinmiyor: FİNGOMES'in sonlandırılmasından sonra hastalığın şiddetli alevlenmesi***

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görüş Yaygın olmayan: Maküler ödem

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok Çok seyrek***: T-dalga inversiyonu***

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın olmayan***: Bulantı***

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor***: Akut karaciğer yetmezli***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Egzama, saç dökülmesi, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı Yaygın: Miyalji, artralji

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Araştırmalar Bu belge

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15

Çok yaygın: Karaciğer enzimleri artışı (alanin transaminaz, gama glutamiltransferaz, aspartat transaminazda artış)

Yaygın: Kilo kaybı***, Kan trigliseritleri artışı Yaygın olmayan: Nötrofil sayısında azalma

* Sıklık kategorisi tüm klinik çalışmalarda fingolimoda yaklaşık 10,000 hastalık tahmini bir maruziyeti temel almıştır.

** Pazarlama sonrasında kriptokok menenjiti vakaları dahil kriptokok enfeksiyonları ve PML bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

*** Spontan raporlar ve literatürden elde edilen advers ilaç reaksiyonları

**** Sıklık kategorisi ve risk değerlendirmesi, tüm klinik çalışmalarda 24.000'in üzerindeki

hastanın 0,5 mg fingolimoda tahmini maruziyetine dayanmaktadır.

Enfeksiyonlar:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında 0,5 mg dozdaki genel enfeksiyon (%65,1) oranı plaseboya benzer bulunmuştur. Ancak başta bronşit ve daha az oranda herpes enfeksiyonu ve pnömoniolmak üzere alt solunum yolu enfeksiyonları, fingolimod ile tedavi edilen hastalarda dahayaygın bulunmuştur.

0,5 mg dozda dahi, ölümcül sonuca sahip bazı disemine herpes enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası ortamda, viral (örn., varisella zoster virüsü [VZV], Progresif Multifokal Lökoensefalopatiye neden olan John Cunningham virüsü [JCV], herpes simpleks virüsü[HSV]), fungal (örn., kriptokok menenjitine neden olan kriptokoklar) veya bakteriyel (örn.,atipik mikobakteri) dahil fırsatçı patojenlerin neden olduğu, bazıları ölümcül de olabilen,enfeksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodun immünsupresifözellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileri dikkate alınarakHPV'ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakım standardına göre Pap smeartesti dahil kanser taraması önerilir.

Maküler Ödem:

Klinik çalışmalarda maküler ödem 0,5 mg'lık önerilen fingolimod dozu ile tedavi edilen hastaların

%%

1,1'indemeydana gelmiştir.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinli gelişmiş olmaklabirlikte diğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur.Maküler ödem genellikle ilacın bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veyadüzelmiştir. Tekrar uygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir.

Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü yokluğunda yaklaşık % 0,6'ya karşı üveit öyküsü varlığında % 17).

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

16

Fingolimod diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu hastaların dahil edildi böbrek nakli klinik çalışmalarında fingolimod 2,5 mg ve 5mg ile tedavi maküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle diabetesmellituslu multipl skleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşımasıbeklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bradiaritmi:

Fingolimod tedavisinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup, ayrıca atriyo-ventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma, fingolimod 0,5 mg için ortalama kalp hızında dakikada 12-13 atışlık azalmalarla dozertesi 6 saatte görülmüştür. Fingolimod 0,5 mg kullanan yetişkin hastalarda dakikada 40 atışaltındaki, pediyatrik hastalarda dakikada 50 kalp hızları nadiren gözlenmiştir. Kalp atım hızıkronik doz uygulamasının 1 ayı içinde başlangıca dönmüştür. Bradikardi genellikleasemptomatiktir ancak bazı hastalar hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk ve/veya çarpıntıyıiçeren, tedavi başlatıldıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta şiddette semptomlaryaşamıştır.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında, erişkin ve pediyatrik hastalarda tedaviye başlandıktan sonra birinci derece atriyoventriküler blok (EKG'de uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. Erişkin klinikçalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavisindeki hastaların %4,7'sinde, intramusküler interferonbeta-1a tedavisindeki hastaların %2.8'sinde ve plasebo kolundaki hastaların %1,6'sındagörülmüştür. İkinci derece atriyoventriküler blok, fingolimod 0,5 mg tedavisindeki erişkinhastaların %0,2'sinden azında tespit edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, fmgolimod'un ilkdozunu izleyen altı saatlik izlem periyodu sırasında geçici, kendilinden düzelen AV tam bloğailişkin izole vakalar gözlenmiştir. Bu hastalar kendilinden düzelmiştir. Klinik çalışmalarda vepazarlama sonrası dönemde gözlenen ileti anomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup,tedavinin 24 saati içinde düzelmiştir. Çoğu hastada tıbbi girişim gerekmemişse de, yapılan klinikçalışmalarda fingolimod 0,5 mg kullanan bir hasta asemptomatik ikinci derece Mobitz I atriyo-ventriküler blok tedavisi için izoprenalin kullanmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, geçici asistoli ve açıklanamayan ölüm de dahil olmak üzere izole gecikmiş başlangıçlı olaylar ilk dozdan sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir. Bu vakalarda,eşzamanlı ilaç kullanımı ve/veya diğer hastalık öyküleri değerlendirmeleri zorlaştırmıştır. Butip olayların fingolimod ile olan ilişkisi kesin deldir.

Kan basıncı:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 1 ay sonra sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'likortalama artışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. Fingolimod0,5 mg kullanan hastaların % 6,5'inde ve plasebo kullanan hastaların % 3,3'ünde hipertansiyonrapor edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk bir ayiçinde ve tedavinin ilk gününde, antihipertansif ajanlar ile tedaviyi veya fingolimodunkesilmesini gerektirebilecek hipertansiyon vakaları bildirilmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.4, Kanbasıncı etkileri).

Karaciğer fonksiyon testleri:

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

17

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu yetişkin ve pediyatrik hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT) artışı olmak üzere hepatit enzimlerinde artış bildirilmiştir. Klinikçalışmalarda, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilmiş yetişkin hastaların %8 ve % 1,8'i, ALT'ninserumdaki düzeylerinde sırasıyla >3x ULN ve >5x ULN olmak üzere asemptomatik yükselmeyaşamıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet ile birlikte karaciğer transaminaz yükselmelerindenüksler görülmüş olup, bu durum fingolimod ile ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalardatransaminaz yükselmeleri tedavi herhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğuilk 12 ay içinde görülmüştür.ALT düzeyleri, fingolimod tedavisi bırakıldıktan sonra yaklaşık 2ay içinde normale dönmüştür. >5x NÜS ALT artışları olan ve fingolimod tedavisine devameden az sayıda hastada (1,25 mg'da N=10, 0,5 mg'da N=2),ALT düzeyleri yaklaşık 5 ayiçerisinde normale dönmüştür (ayrıca bkz. bölüm 4.4 Karaciğer fonksiyonu).

Sinir sistemi bozuklukları:

Klinik çalışmalarda, daha yüksek dozlarda (1,25 veya 5mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler veakut yaygın ensefalomiyelit benzeri olaylar gibi nörolojik atipik bozuklukları içerir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda fingolimod kullanımı ile status epileptikus dahil nöbet vakaları bildirilmiştir.

Vasküler olaylar:

Yüksek dozlarda (1,25 mg) fingolimod tedavisi alan hastalarda nadir olarak periferik arteryel oklusif hastalık vakaları meydana gelmiştir.

Solunum sistemi:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi ve zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) değerlerinde 1. Ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör doza bağımlı azalmalargörülmüştür. 24. Ayda, öngörülen FEV1 yüzdesinde başlangıç değerlerine göre meydana gelenazalma fingolimod için % 2,7 ve plasebo için % 1,2 olup, bu farklılık tedavi bırakıldıktan sonradüzelmiştir. 24. Ayda DLCO azalmaları fingolimod 0,5 mg için % 3,3 ve plasebo için % 2,7'dir.(Ayrıca bkz. Bölüm 4.4, Solunum etkileri).

Lenfomalar:

Gerek klinik çalışmalarda gerekse pazarlama sonrası dönemde, ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfoma dahil olmak üzere farklı türlerde lenfoma vakaları söz konusu olmuştur. Klinik çalışmalarda non-Hodkin lenfoma olgularının insidansı (B hücrelive T hücreli), genel popülasyonda beklenenden daha yüksek olmuştur. Pazarlama sonrasıdönemde kütanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides) vakaları da dahil bazı T hücrelilenfoma vakaları da bildirilmiştir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4, Maligniteler)..

Hemofagositik sendrom

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda bir enfeksiyon bağlamında çok seyrek olarak ölümcül sonuca sahip hemofagositik sendrom (HPS) bildirilmiştir. HPS enfeksiyonlar,immünosupresyon ve çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkili olarak tarif edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kontrollü çalışma D2311'de (bkz. bölüm 5.1), günlük 0,25 mg veya 0,5 mg FİNGOMES alan pediyatrik hastalarda (10 ila 18 yaş altı) güvenlilik profili yetişkin hastalarda görülenlerebenzerdir. Buna rağmen bu çalışmada daha fazla nörolojik ve psikiyatrik bozuklukgözlenmiştir. Klinik çalışmaya ait bilginin çok sınırlı olması nedeniyle bu alt grupta dikkatliolmak gerekir.

18

Pediyatrik çalışmada, nöbet vakaları fingolimod ile tedavi edilen hastaların %5,6'sı ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %0,9'unda bildirilmiştir.

Multipl skleroz popülasyonunda depresyon ve anksiyetenin daha yüksek sıklıkla meydana geldi bilinmektedir. Fingolimod ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda depresyon ve anksiyetebildirilmiştir.

Fingolimod tedavisindeki pediyatrik hastalar hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesle mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr.[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Tekli dozlar sağlıklı yetişkin gönüllülerde önerilen dozun (0,5 mg) 80 katına kadar tolere edilebilmiştir. 6 gönüllüden 5'i 40 mg'da küçük çaplı hava yolları (iç çapı <2 mm olanbronşioller) reaktivitesi ile klinik olarak tutarlı hafif nefes darlığı veya rahatsızlığı bildirmiştir.

Fingolimod, tedavi başlangıcı ile birlikte bradikardiye neden olabilmektedir. İlk dozu takiben kalp hızındaki düşüş bir saat içerisinde başlar ve 6 saat içinde en üst düzeylerdir. Fingolimodunnegatif kronotropik etkisi 6 saatten sonra da devam eder ve tedavinin sonraki günlerinde giderekhafifler (ayrıntılı bilgi için bkz. bölüm 4.4). Yavaş atriyoventriküler iletime dair bildirimler vemünferit olarak geçici, kendilinden düzelen tam AV blok bildirimleri söz konusu olmuştur(bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Eğer doz aşımı, FİNGOMES'e ilk maruziyeti içeriyorsa, hastaların kesintisiz (gerçek zamanlı) EKG ile izlenmesi ve en azından ilk 6 saat süresince kalp hızı ve kan basıncının saat başıölçülmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.4).

Ek olarak, 6 saat sonrasında kalp hızı yetişkinlerde <45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki pediyatrik hastalarda55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda 60 bpm ise ya da ilk dozdan 6 saat sonrakiEKG ikinci derece veya daha yüksek dereceli AV bloğu ya da >500 milisaniye QTc aralığıgösteriyorsa, izlem, en az gece boyu olmak üzere ve bulgular kaybolana kadar uzatılmalıdır.Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV bloğunun gelişmesi sonucunda da izlem süresi en azgece boyu olacak şekilde uzatılmalıdır

Fingolimodun vücuttan anlamlı ölçüde uzaklaştırılması için diyaliz veya plazma deşimi yöntemleri etkili deldir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, selektif immunosupresanlar ATC kodu: L04AA27

Etki mekanizması

Belge Doama Kodu: 1ZW56ZW56Z1 AxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

19

Fingolimod bir sfingozin-1-fosfat reseptör düzenleyicisidir. Fingolimod sfingozin kinazla aktif metaboliti fingolimod-fosfata metabolize edilir. Fingolimod-fosfat düşük nanomolarkonsantrasyonlarda lenfositlerde bulunan sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörü 1'e bağlanır vemerkezi sinir sistemindeki nöral hücrelerde yerleşik S1P reseptörü 1'e bağlanmak üzerekolaylıkla kan beyin bariyerini geçer. Lenfositlerdeki S1PR'nin fonksiyonel bir antagonistiolarak fingolimod-fosfat lenfositlerin lenf nodlarından çıkış kapasitesini engelleyip,lenfositlerin sayısının azalmasından ziyade redistribüsyonuna neden olur. Bu redistribüsyonunsinir enflamasyonu ve sinir dokusu hasarı ile ilişkili olan patolojik lenfosit hücrelerinin (pro-enflamatuvar Th17 hücreleri dahil) merkezi sinir sistemine (MSS) infiltrasyonunu azalttığıhayvan deneylerinde gösterilmiştir. Hayvan çalışmaları ve

in vitroFarmakodinamik etkiler:

Kandaki immün hücre sayısı üzerindeki etkiler: İlk 0,5 mg'lık fingolimod dozu uygulamasından sonra 4-6 saat içinde lenfosit sayımı başlangıcın yaklaşık

%

75'ine kadar azalır. Devam edengünlük doz uygulaması ile lenfosit sayımı iki haftalık bir periyotta düşmeye devam edip,yaklaşık 500 hücre/gL'lik en düşük lenfosit sayımına veya başlangıcın yaklaşık % 30'una ulaşır.Hastaların yüzde on sekizi en az bir durumda 200 hücre/gL altındaki en düşük değereulaşmıştır. Kronik günlük doz uygulaması ile düşük lenfosit sayısı korunmaktadır. T ve Blenfositlerinin çoğunluğu lenfoid organlardan düzenli olarak geçmekte olup, bunlarfingolimoddan etkilenen başlıca hücrelerdir. T lenfositlerinin yaklaşık % 15-20'si periferikimmün sistem hakkında bilgi veren önemli hücreler olan bir efektör hafıza fenotipine sahiptir.Bu lenfosit alt kümesi tipik olarak lenfoid organlara geçmedinden fingolimoddan etkilenmez.Periferik lenfosit sayısı artışları fingolimod tedavisinin durdurulduğu günler içinde belirginolup, tipik olarak normal sayısına bir ila iki ay içinde ulaşılır. Kronik fingolimod dozuygulaması nötrofil sayısında başlangıcın yaklaşık % 80'ine kadar hafif bir azalmaya yol açar.Monositler fingolimoddan etkilenmez.

Fingolimod tedavinin başlangıcında kalp hızında ve atriyo-ventriküler iletide geçici bir azalmaya neden olur (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kalp atım hızı birincigünden sonra kademeli olarak artar, kronik tedavinin bir ayı içinde başlangıç düzeylerine döner.Kalp hızına ilişkin diürnal varyasyon ve egzersize yanıt dahil olmak üzere kalbin otonomyanıtları fingolimod tedavisinden etkilenmez. Fingolimod tedavisinin başlatılması ile atriyalerken kasılmalarda bir artış görülmekle birlikte atriyal fibrilasyon/çarpıntı veya ventriküleraritmi veya ektopi oranında bir artış görülmez. Fingolimod tedavisi kardiyak çıkışta bir azalmaile ilişkili deldir. Kalp hızında fingolimod tarafından indüklenen bir azalma atropin,izoprenalin veya salmeterol ile geri döndürülebilir.

S1P4 kısmen bu etkiye katkıda bulunuyor olabilir fakat lenfoid tükenmeden sorumlu başlıca reseptör deldir. Bradikardi ve vazokonstrüksiyonun etki mekanizmaları gine domuzlarında veizole tavşan aortunda ve koroner arterde de

in vitro

olarak çalışılmıştır. Bradikardiye birincil olarakiçe dotucu potasyum kanalının aktivasyonunun veya içe dotucu olan K+ kanalı tarafındanaktive edilen G proteininin (IKACh/GIRK) ve böylelikle vazokonstriksiyona Rho kinaz vekalsiyum bağımlı bir mekanizmanın aracılık ediyor olabilece sonucuna varılmıştır.

İki hafta boyunca 0,5 ve 1,25 mg'lık tekli veya çoklu dozlarla uygulanan fingolimod tedavisi, hava yolu direncinde zorlu vital kapasite (FEV1) ve zorlu ekspiratuar hacim (FEF) 25-75 ileölçülen tespit edilebilir bir artışla ilişkilendirilmemektedir. Ancak, >5 mg'lık tekli fingolimoddozları (önerilen dozun 10 katı), hava yolu direncinde doza bağımlı bir artışlailişkilendirilmektedir. 0,5 mg, 1,25 mg veya 5 mg'lık çoklu dozlarla uygulanan fingolimod

Belge Doama Kodu: lZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

20

tedavisi, oksijenlenmede bozulma veya egzersiz esnasında oksijen desatürasyonu veya metakoline karşı hava yolu duyarlılığında artışla ilişkilendirilmemektedir. Fingolimod tedavisigören gönüllüler, inhale beta-agonistlere normal bir bronkodilatör yanıt vermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Fingolimodun etkilili relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) yetişkin hastalarda günde bir kez 0,5 mg ve 1,25 mg'lık fingolimod dozlarının değerlendirildi iki çalışmada gösterilmiştir. Heriki çalışma da önceki 2 yılda >2 relaps veya önceki yıl boyunca >1 relaps yaşayan yetişkinhastalardan oluşmuştur. Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skoru (EDSS) 0 ve 5,5 arasındadır. Aynıyetişkin hasta popülasyonunu hedef alan üçüncü bir çalışma fingolimod'un ruhsatlandırılmasındansonra tamamlanmıştır.

Çalışma D2301 (FREEDOMS) en azından önceki 3 ayda herhangi bir interferon-beta veya glatiramer asetat kullanmamış ve en azından önceki 6 ayda herhangi bir doz natalizumabkullanmamış tekrarlayan-düzelen tip multipl sklerozlu hastalarda 2 yıllık, randomize, çift kör,plasebo kontrollü, 1272 katılımcılı ( 425 hasta 0,5 mg, 429 hasta 1,25 mg, 418 hasta plasebo)bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanı karakteristikleri için ortalama değerler: 37yaş, 6, 7 yıl hastalık süresi ve 2 EDSS skorudur. 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında anlamlı birfark görülmemiştir.

Bu çalışmanın bulguları Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1:Çalışma D2301 (FREEDOMS):Ana sonuçlar

Fingolimod 0,5 mg Plasebo Klinik Sonlanım Noktaları Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası) 0,18** 0.40 24. ayda atak yaşamadan kalan hasta yüzdesi % 70** % 46 3 aylık doanmış özürlülük ilerleme riski yüzdesk Tehlike oranı (%95GA) % 17 0,70 (0,52, 0,96)* % 24 MRG Sonlanım Noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama) 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) 24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1) 24 aydaki beyin hacmindeki yüzde deşiklin medyanı (ortalama) -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) ^Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001,*p<0,05 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

24 aylık çekirdek FREEDOMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendi uzatmaçalışmasına (D2301E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 920 hasta girmiştir (n=331 0,5mg'a devam etmiş, 289 hasta 1,25 mg'a devam etmiş, 155 hasta plasebodan 0,5 mg'a geçirilmiş ve145 hasta plasebodan 1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (36. Ayda) 856 hasta (%93) halen kayıtlıhaldedir. 24 ve 36. aylar arasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'da kalmışhastalar için yıllık relaps oranı (ARR) 0.17'dir (çekirdek çalışmada 0.21). Plasebodan fingolimod0,5 mg'a geçiş yapan hastalar için ARR 0.22'dir (çekirdek çalışmada 0.42).

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

21

Çalışma D2309 (FREEDOMS II) [194] Çalışma D2301'inkine (FREEDOMS) benzer bir tasarıma sahiptir: önceki en az 3 ayda inteferon-beta ya da glatiramer asetat kullanmamış veönceki en az 6 ayda natalizumab kullanmamış relapsta remisyonda seyreden multipl sklerozluhastalarda yürütülen 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 1083 katılımcılı (358 hasta0,5 mg, 370 hasta 1,25 mg, 355 hasta plasebo) bir Faz III çalışmadır. Veritabanı karakteristikleriiçin ortalama değerler: 41 yaş, 8, 9 yıl hastalık süresi ve 2,5 EDSS skorudur. Bu çalışmanınbulguları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2: Çalışma D2309 (FREEDOMS II) Klinik ve ^ MRG Bulguları

Fingolimod 0,5 mg Plasebo Klinik sonlanım noktaları Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası) 0,21** 0,40 24. ayda relapssız kalan hasta yüzdesi % 71,5** % 52,7 3 aylık doanmış özürlülük ilerleme riski yüzdesi^ Tehlike oranı (%95GA) % 25 0,83 (0,61, 1,12) % 29 MRG sonlanım noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama) 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) 24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) 24 aydaki beyin hacmindeki yüzde deşiklin medyanı (ortalama) -0,71 (-0,86)** -1,02 (1,28) ^Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001, *p<0,05 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

Çalışma D2302 (TRANSFORMS) önceki 6 ayda natalizumab kullanmamış RRMS'li hastalarda 1 yıllık, randomize, çift kör, çift plasebo, aktif (interferon beta-1a) kontrollü, 1280katılımcılı (429 hasta 0,5 mg, 420 hasta 1,25 mg, 431 hasta haftada 1 defa 30 pg interferon beta-1a intramüsküler enjeksiyon) bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanıkarakteristikleri için ortalama değerler: 36 yaş, 5, 9 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur.Bu çalışmanın bulguları Tablo 3'te gösterilmektedir. Çalışma bitiş noktalarına göre 0,5 mg ve1,25 mg doz arasında anlamlı bir fark görülmemiştir.

Tablo 3: Çalışma D2302 (TRANSFORMS): Ana bulgular

Fingolimod 0,5 mg İnterferon beta-1a, 30^g Klinik Sonlanım Noktaları Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası) 0,16** 0,33 12. ayda relapssız kalan hasta yüzdesi % 83** % 71 3 aylık doanmış özürlülük ilerleme riski yüzdesi^ Tehlike oranı (%95GA) % 6 0,71 (0,42, 1,21) % 8 MRG Sonlanım Noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama) —--*-Du belge, güvenli elektronik imza ile 11112 0,0 (1,7)** cThTiTiTrrştri"- 1,0(2,6)

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys 22

12 aylık çekirdek TRANSFORMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendi uzatma çalışmasına (D2302E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 1030 hasta girmiş ancak buhastalardan 3'ü tedavi almamıştır (n=356 0,5 mg'a devam etmiş, 330 hasta 1,25 mg'a devam etmiş,167 hasta interferon beta-1a'dan 0,5 mg'a geçirilmiş ve 174 hasta interferon beta-1a'dan 1,25 mg'ageçirilmiş). 12 ay sonra (24. ayda) 882 hasta (%86) halen kayıtlı haldedir. 12 ve 24. aylar arasındaçekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'da kalmış hastalar için yıllık relaps oranı (ARR)0.20'dir (çekirdek çalışmada 0.19). İnterferon beta-1a'dan fingolimod 0,5 mg'a geçiş yapan hastalariçin ARR 0.33'tür (çekirdek çalışmada 0.48).

Çalışma D2301 (FREEDOMS) ve D2302'ye (TRANSFORMS) ilişkin toplanmış bulgular cinsiyet, yaş, önceki multipl skleroz tedavisi, başlangıçtaki hastalık etkinli veya özürlülükdüzeyleri ile tanımlanan alt gruplarda karşılaştırma ajanına kıyasla yıllık atak oranına ilişkintutarlı bir azalmayı göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Günde bir kez 0,25 mg veya 0,5 mg fingolimod dozlarının (vücut ağırlığı ve maruziyet ölçümlerine dayalı olarak seçilmiş doz) etkilili ve güvenlili relapsing remiting seyredenmultipl sklerozlu 10 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir.

Çalışma D2311 (PARADIGMS) 10 ila 18 yaş arasındaki 215 hasta ile (fingolimod n=107, haftada bir kez intramüsküler enjeksiyon ile interferon beta-1a 30 pg n=108) 24 aya varan esneksüreli çift kör, çift plasebo, aktif kontrollü bir çalışmadır.

Başlangıç özellikleri için medyan değerler: 16 yaş, medyan hastalık süresi 1,5 yıl ve EDSS skoru 1,5. Hastaların çoğu Tanner evrelemesi > 2 (%94.4) ve >40 kg'dır (%95.3). Toplamdahastaların 180'i (%84) çekirdek fazı çalışma ilacı tedavisinde tamamlamıştır (n=99 [%92,5]fingolimod kolunda, 81'i ise [%75] interferon beta-1a kolunda). Sonuç bulguları Tablo 4'tegösterilmektedir.

23

Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının yıllıkmedyanı	n=106	n=102
Uyarlanmış ortalama	4,393***	9,269
Relatif düşüş (yüzde)	52,6
24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	n=105	n=95
Uyarlanmış ortalama	0,436***	1,282
Relatif düşüş (yüzde)	66,0
Başlangıçtan 24. aya beyin hacmindeki deşiklin yıllık	n=96		-0,80
oranı
t Taban çizgisi = 0 ise, EDSS'de 1,5 puanlık artış olarak tanımlanan özürlülük ilerlemesi; Taban çizgisi = 1-5 dahil ise EDSS'de 1 puanlık artış; Taban çizgisi >5,5 ise,EDSS'de 0,5 puanlık artış olarak tanımlanır, 3 ay sonra doandı. # İntramüsküler enjeksiyon ile interferon beta-1a almak için randomize edilen bir
hasta, çift dummy ilacı yutmayı başaramadı ve çalışmadan çıkarıldı. güvenlik setinden çıkarıldı. * p<0,05, **p<0,01, *** p<0,001 İnterferon beta-1a'ya kıyasla Klinik sonlanım noktaların tüm analizleri tam analiz setindeydi			Hasta tam analiz ve

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Farmakokinetik veriler sağlıklı yetişkin gönüllülerden, yetişkin böbrek nakli hastalarından ve yetişkin multipl skleroz hastalarından elde edilmiştir.

Etkililikten sorumlu farmakolojik aktif metabolit fingolimod fosfattır.

Emilim:

Fingolimod emilimi yavaş (t

maks

12-16 saat) ve fazladır (>% 85, idrara çıkan radyoaktivite miktarı ve feçesteki metabolit miktarına dayalı olarak). Görünür mutlak oral biyoyararlanımyüksektir (% 93).

Besin alımı fingolimodun C

maks

veya maruziyetini (EAA) deştirmemektedir. Fingolimod fosfatın Cmaks değeri %34, düşmüş fakat EAA deşmemiştir. Bu nedenle fingolimodöğünlerden bağımsız olarak alınabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Kararlı durum kan konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamayı takiben 1 ila 2 ay içinde erişilir ve kararlı durum düzeyleri başlangıç dozundan yaklaşık 10 kat daha büyüktür.

Dağılım:

Fingolimod kırmızı kan hücrelerinde, kan hücrelerinin % 86'lık fraksiyonu ile yüksek derecede dağılır. Fingolimod-fosfat kan hücrelerinde <% 17'lik daha küçük bir dağılıma sahiptir.Fingolimod ve fingolimod-fosfat yüksek derecede proteine bağlıdır (>% 99,7). Fingolimod vefingolimod-fosfatın proteine bağlanması renal veya hepatik bozuklukla deşmemektedir.

Fingolimod yaklaşık 1200±260 L'lik bir dağılım hacmi ile vücut dokularına geniş ölçüde

Belge Doama Kodu: 1ZW56ZW56Z1 AxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

24

dağılır.

Radyoiyodo-işaretli fingolimod ile tekli intravenöz doz alan dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma, fingolimodun beyne girdini göstermiştir. Kararlı durumda 0,5 mg/gün fingolimodkullanan multipl sklerozlu 13 erkek hastada yürütülen bir çalışmada, seminal ejakülattakifingolimod (ve fingolimod-fosfat) miktarı uygulanan dozdan (0,5 mg) >10.000 kat dahadüşüktür.

Biyotransformasyon:

Fingolimod insanlarda geri dönüşümlü stereo-seçici fosforilasyon ile farmakolojik olarak aktif (S)-enantiomeri fingolimod fosfata dönüştürülür. Fingolimod başlıca CYP4F2 ve muhtemelendiğer izoenzimlerle katalizlenen oksidatif biyotransformasyon ve ardışık olarak inaktifmetabolitlere yağ asidi benzeri parçalanma ile elimine edilir. Fingolimodun farmakolojik olarakinaktif non-polar seramid analogları da gözlenmiştir. Fingolimod metabolizmasına dahil olanbaşlıca enzim kısmen tanımlanmış olup, CYP4F2 ya da CYP3A4'tür.

Tekli oral [14C] fingolimod uygulamasını takiben, doz sonrası 34. güne kadar toplam radyo-işaretli bileşenlerin EAA'sına sağladıkları katkıya göre belirlenmiş kandaki majör fingolimod ile ilişkili bileşenler fingolimodun kendisi (%23), fingolimod fosfat (%10) ve inaktifmetabolitlerdir (M3 karboksilik asit metaboliti %8, M29 seramid metaboliti %9 ve M30seramid metaboliti %7).

Eliminasyon:

Fingolimod kan klerensi 6,3±2,3 l/saattir ve ortalama belirgin terminal yarılanma ömrü (f/2) 69 gündür. Fingolimod ve fingolimod fosfatın kan düzeyleri terminal fazda paralel olarak azalır, bu da, her ikisi için de benzer yarılanma ömrüne yol açar.

Oral uygulama sonrasında dozun yaklaşık

%

81'i inaktif metabolitler olarak yavaş olarak idrarla atılır. Fingolimod ve fingolimod fosfat idrarla atılmaz ancak bunlar, her biri dozun %2,5'indenazını temsil eden miktarlarla feçesteki başlıca bileşenlerdir. 34 gün sonra uygulanan dozun gerikazanımı %89'dur.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Fingolimod ve fingolimod-fosfat konsantrasyonları fingolimod 0,5 mg veya 1,25 mg'ın günde bir kez uygulanan çoklu dozlarından sonra dozla orantılı bir şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, etnik köken ve böbrek yetmezli:

Fingolimod ve fingolimod fosfatın farmakokineti, erkeklerde ve kadınlarda, farklı etnik kökene sahip hastalarda veya hafif ila şiddetli böbrek yetmezli olan hastalarda farklılık göstermez.

Karaciğer yetmezli:

Hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezli (Child-Pugh sınıf A, B, C) olan gönüllülerde değerlendirildinde tekli doz fingolimodun farmakokineti (1 veya 5 mg)fingolimod Cmaks'ı üzerinde herhangi bir deşiklik göstermezken EAA'da sırasıyla % 12, % 44ve % 103'lük bir artış göstermiştir. Sanal eliminasyon yarılanma ömrü hafif karaciğer

Belge Doama Kodu: lZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

25

yetmezlinde deşmezken, orta şiddetli ve şiddetli karaciğer yetmezlinde

%maksPediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda (10 yaş ve üzeri) fingolimod-fosfat konsantrasyonları 0,25 mg ve 0,5 mg arasında net orantılı bir şekilde artar.

Kararlı durumda fingolimod-fosfat konsantrasyonu, günde bir fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen erişkin hastalar ile karşılaştırıldığında pediyatrik hastalarda (> 10 yaş), 0,25 mg veya 0,5 mgfingolimodun günlük uygulaması sonrasında yaklaşık %25 daha düşüktür.

10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda klinik deneyimler ve farmakokinetik bilgi kısıtlıdır. FİNGOMES, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Irk:

Etnik kökenin fingolimod ve fingolimod fosfat farmakokineti üzerindeki etkileri klinik olarak anlamlı deldir.

Cinsiyet:

Cinsiyet fingolimod ve fingolimod-fosfat farmakokineti üzerinde herhangi bir etkiye sahip deldir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fingolimodun klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda değerlendirilmiştir. Majör hedef organlar çeşitli türlerde lenf sistemi (lenfopeni ve lenfoidatrofi), akciğerler (artmış vücut ağırlığı, bronko-alveolar bağlantıda düz kas hipertrofisi) ve kalp(negatif kronotropik etki, kan basıncında artış, perivasküler deşiklikler ve miyokarddejenerasyonu); sadece sıçanlarda kan damarları (vaskülopati) ve çeşitli türlerde sadece yüksekdozlarda hipofiz bezi, midenin ön bölümü, karaciğer, böbrek üstü bezleri, gastrointestinalsistem ve sinir sistemi (sıklıkla genel toksisite belirtileri ile ilişkili) olmuştur.

Sıçanlarda 0,5 mg dozda insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 50 katını temsil eden, 2,5 mg/kg'lık maksimum tolere edilebilir doza kadar oral fingolimoddozlarında yapılan 2 yıllık bir biyoanalizde karsinojenisiteye ilişkin herhangi bir kanıtgözlenmemiştir. Ancak 2 yıllık bir fare çalışmasında 0,5 mg günlük dozdaki insan sistemikmaruziyetine dayalı olarak (EAA) sınırın yaklaşık 6 katını temsil eden 0,25 mg/kg ve dahayüksek dozlarda artmış bir malign lenfoma insidansı görülmüştür.

Fingolimodun bir Ames testinde ve bir L5178Y fare lenfoma hücre hattında

in vitroin vitro

herhangi bir klastojenik

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

26

etki görülmemiştir. V79 hücrelerinde 3,7 pg/mL ve üzerindeki konsantrasyonlarda fingolimod sayısal (poliploidi) kromozomal anomalileri indüklemiştir. Fingolimod farelerde ve sıçanlarda

in vivo

mikronukleus testinde klastojenik bulunmamıştır.

Fingolimod erkek ve dişi sıçanlarda 0,5 mg'lık günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 150 katını temsil eden test edilen en yüksek dozlara kadar(10 mg/kg) sperm sayımı/motilitesi ve fertilite üzerinde herhangi bir etkiye sahipbulunmamıştır.

Fingolimod 0,1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda verildinde teratojenik bulunmamıştır. En yaygın görülen fetal iç organ malformasyonları persistan trunkus arteriosus ve ventrikülerseptum kusurunu içermiştir. Sıçanlarda 1 mg/kg ve daha yüksek dozlarda implantasyon sonrasıkayıpta bir artış ve 3 mg/kg'da canlı fetüslerde bir azalma gözlenmiştir. Fingolimod 1,5 mg/kgve daha yüksek dozlarda artmış bir embriyo-fetal mortalite ve 5 mg/kg'da canlı fetüsün yanısıra fetal büyümede bir azalmanın meydana geldi tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda F1 nesil yavru sağkalımı erken doğum sonrası periyotta maternal toksisiteye neden olmayan dozlarda azalmıştır. Ancak F1 vücut ağırlığı, gelişimi, davranışı ve fertilitesifingolimod ile tedaviden etkilenmemiştir. Genç sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasındayetişkin sıçanlara kıyasla ilave bir hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Keyhole LimpetHemosiyanin (KLH) ile tekrar eden uyarılar tedavi periyodu sırasında orta derecede azalmış biryanıtı ancak 8 haftalık düzelme periyodunun sonunda tam olarak fonksiyonel immünreaksiyonları göstermiştir.

Fingolimod emzirme sırasında tedavi edilen hayvanların sütüne geçmiştir. Fingolimod ve

metabolitleri gebe tavşanl

arda plasental bariyerden geçmiştir.

Jüvenil hayvan çalışmaları

Jüvenil sıçanlarda iki toksisite çalışmasından elde edilen bulgular kemik mineral yoğunluğu, nörodavranışsal yanıt, gecikmiş cinsel olgunlaşma ve keyhole limpet hemosiyanin (KLH) iletekrarlanan uyarılara azalmış immün yanıt üzerinde hafif etkiler göstermiş olup, bunlar advers olayolarak kabul edilmemiştir. Genel olarak juvenil hayvanlarda fingolimodun tedaviyle ilişkili etkileri,juvenil hayvanlarda > 1,5 mg/kg dozlarında gözlenen kemik mineral yoğunluğunda deşiklikler venörodavranışsal bozukluk (sese karşı irkilme) ve juvenil hayvanlarda akciğerlerde düz kashipertrofisinin bulunmayışı hariç, benzer doz düzeylerinde erişkin sıçanlarda görülenlere yakınolmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kalsiyum Hidrojen Fosfat, SusuzMagnezyum StearatSaf su

Kapsül kılıfı gövdesi:

Titanyum dioksit E171 Jelatin (sığır kaynaklı)

Kapsül kılıfı kapağı

:

Titanyum dioksit E171

Belge Doama Kodu: 1ZW56ZW56Z1 AxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

27

Sarı demir dioksit E172 Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteli ve içeri

PVC/PVDC-Alu blister 7 ve 28 kapsül içeren blister ambalaj

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeli” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeli”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2018/101

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.03.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56ZlAxZmxXZW56YnUyRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

28
¹