Tegretol Cr 200 Mg Bölünebilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TEGRETOL® CR 200 mg bölünebilir tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Karbamazepin 200 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kontrollü salım sağlayan, bölünebilir tablet.

TEGRETOL CR 200 mg bölünebilir tablet, bej-oranj, oval, kenarları eğimli, bir yüzünde “H/C”, diğer yüzünde “C/G” harfleri basılı olan, çentikli tabletlerdir. Çentiğin amacı tabletiiki eşit doza bölmektir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Epilepsi - jeneralize tonik-klonik ve parsiyel nöbetler. TEGRETOL CR 200 mg Bölünebilir Tablet, yeni tanı almış epilepsili hastalarda ve bu hastalardan kontrolsüzolanlarda veya mevcut anti-konvülsan tedaviyi tolere edemeyen hastalarda endikedir.

Not: TEGRETOL genellikle absans (petit mal) ve miyoklonik nöbetlerde etkili değildir. Ayrıca, anekdotsal kanıtlar, atipik absansları olan hastalarda nöbet alevlenmesinin ortayaçıkabileceğini düşündürmektedir.

Trigeminal nevraljinin paroksismal ağrısı.

Lityum tedavisine yanıt vermeyen hastalarda manik depresif psikozun profilaksisi için.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

TEGRETOL oral yoldan, genellikle standart TEGRETOL dozaj formları ile aynı toplam dozda, fakat çoğunlukla iki bölünmüş doz halinde verilir. Az sayıda hastada,TEGRETOL'ün diğer oral dozaj formlarından TEGRETOL'e geçiş yapılırken, özelliklepoliterapide kullanıldığında, toplam günlük dozun arttırılması gerekebilir. MonoterapideTEGRETOL ile tedaviye başlarken, günde 1-2 kez 100-200 mg önerilir. Bunu, en iyi yanıtelde edilene kadar yavaş bir artış takip edebilir; sıklıkla günde 800-1200 mg. Bazıdurumlarda, günlük 1600 mg veya hatta 2000 mg gerekli olabilir.

1 / 24

TEGRETOL (reçete edildiği gibi bütün veya yarı bölünebilir tablet olarak) çiğnenmemeli; yemeklerden önce, yemek sırasında veya arasında biraz su ile yutulmalıdır. Bölünebilirtablet sunumu dozaj esnekliğini sağlar.

Tedaviye başlamaya karar vermeden önce, Han Çinlisi ya da Tayland kökenli hastalar, mümkün olduğu durumlarda HLA-B*1502 için taranmalıdır; çünkü bu alel, şiddetlikarbamazepin-ilişkili Stevens-Johnson sendromu riski için kuvvetli bir öngörü faktörüdür(bkz. Bölüm 4.4).

Epilepsi:

Karbamazepin dozu yeterli nöbet kontrolü sağlamak üzere hastanın ihtiyaçları doğrultusunda bireysel ayarlanmalıdır. Plazma düzeylerinin tayini, optimum dozunbelirlenmesine yardımcı olabilir. Epilepsi tedavisinde, karbamazepin dozu genellikleyaklaşık 4 ila 12 mikrogram/mL'lik (17 ila 50 mikromol/litre) toplam plazma-karbamazepin konsantrasyonları gerektirir (bkz. Bölüm 4.4).

Antiepileptik tedavi gören hastaya TEGRETOL uygulanacağı zaman, bu işlem diğer antiepileptik ilaçla tedavi devam ederken, kademeli olarak yapılmalı veya gerekirse birönceki ilacın dozu ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 5.2).

Yaşlı popülasyon (65 yaş ve üzeri): İlaç etkileşimi potansiyeli nedeniyle, yaşlı hastalarda TEGRETOL dozu dikkatli seçilmelidir.

Çocuk ve ergenler: Tüm TEGRETOL formülasyonlarında aşamalı olarak azar azar arttırılan doz kullanılması tavsiye edilir ve bu, her bir hastanın ihtiyacına göreayarlanmalıdır.

Genel Hedef Popülasyon / Erişkinler:

Tüm TEGRETOL formülasyonlarında aşamalı olarak azar azar arttırılan doz kullanılması tavsiye edilir ve bu, her bir hastanın ihtiyacına göre ayarlanmalıdır.

Trigeminal nevralji:

Günlük 200-400 mg başlangıç dozu, ağrı ortadan kalkıncaya kadar azar azar arttırılmalıdır (genellikle günde 3-4 kez 200 mg). Hastaların büyük kısmında günde 3 ila 4 kere 200mg'lık bir doz, ağrısız durumun sürdürülmesi için yeterlidir. Bazı durumlarda günlük 1600mg doz TEGRETOL gerekli olabilir. Diğer yandan ağrı remisyon durumuna geldiğinde,doz mümkün olan en düşük idame düzeyine aşamalı bir şekilde düşürülmelidir. Maksimumönerilen doz 1200 mg/gündür. Ağrı hafiflemesi sağlandığında, tedavinin bir diğer atakmeydana gelene kadar kademeli olarak bırakılması denenmelidir.

Yaşlı popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Trigeminal nevraljide dozaj

İlaç etkileşimleri ve farklı antiepileptik ilaç farmakokinetiği nedeniyle TEGRETOL dozu yaşlı hastalarda dikkatle seçilmelidir.

Yaşlı hastalarda, günde iki kez 100 mg başlangıç dozu önerilir. Günde iki kez 100 mg'lık başlangıç dozu, ağrı ortadan kalkıncaya kadar günlük olarak yavaş yavaş arttırılmalıdır(normal olarak günde 3-4 kere 200 mg). Daha sonra doz, aşamalı olarak mümkün olan endüşük idame düzeyine düşürülmelidir. Maksimum önerilen doz 1200 mg/gün'dür. Ağrıda

2 / 24

rahatlama sağlandığında, bir sonraki atak meydana gelene kadar tedavinin aşamalı bir şekilde bırakılmasına çalışılmalıdır.

Lityum tedavisine yanıt vermeyen hastalarda manik depresif psikozun profilaksisi için:

Bölünmüş dozlar halinde verilen günlük 400 mg başlangıç dozu, semptomlar kontrol altına alınana kadar ya da bölünmüş dozlar halinde toplam 1600 mg'a ulaşılana kadar aşamalışekilde arttırılır. Olağan doz aralığı, bölünmüş dozlar halinde günlük 400-600 mg'dır.

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bozulmuş hepatik veya renal fonksiyona sahip hastalarda karbamazepinin

farmakokinetiğine ilişkin veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk ve ergenler: Tüm TEGRETOL formülasyonlarında, aşamalı olarak azar azar arttırılan doz kullanılması tavsiye edilir ve bu, her bir hastanın ihtiyacına göreayarlanmalıdır.
Günlük doz 10-20 mg / kg vücut ağırlığı günlük olarak bölünmüş dozlarda alınır. TEGRETOL tabletler 5 yaşın altındaki çocuklarda önerilmemektedir.

5- 10 yaş: Günde 400 ila 600 mg10-15 yaş: Günde 600 ila 1000 mg

> 15 yaş: Günde 800 ila 1200 mg (yetişkin dozuyla aynı).

Maksimum önerilen doz

6 yaşına kadar: 35 mg / kg / gün

6- 15 yaş: 1000 mg / gün

> 15 yaş: 1200 mg / gün.

Mümkünse, TEGRETOL tek anti-epileptik ajan olarak reçetelenmelidir, ancak, politerapide kullanılırsa, aynı artımlı doz modeli önerilmektedir.

Var olan antiepileptik tedaviye TEGRETOL ekleneceği zaman, bu işlem diğer antiepileptik ilacın (ilaçların) dozları sürdürülerek ya da gerekli olması durumundadozlarda ayarlama yapılarak aşamalı bir şekilde gerçekleştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Geriyatrik popülasyon:

İlaç etkileşmeleri ve değişik antiepileptik ilaç farmakokinetiklerine bağlı olarak yaşlı hastalarda uygulanacak TEGRETOL dozu dikkatle belirlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Karbamazepine veya yapısal olarak benzerlik gösteren ilaçlara (örneğin, trisiklikantidepresanlar) veya formülasyonun diğer herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılık.

• Atriyoventriküler bloğu olan hastalar

3 / 24

• Geçmişte kemik iliği depresyonu olan hastalar

• Geçmişte hepatik porfırisi olan hastalar. (örn. akut intermitan porfiri, variegateporfirisi, cutanea tarda porfirisi)

• TEGRETOL'ün MAO (mono amin oksidaz) inhibitörleri ile birlikte kullanımı veyason 14 gün içinde MAO kullanmış olan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik etkiler:

TEGRETOL kullanımı ile ilişkili olarak aplastik anemi ve agranülositoz bildirilmiştir, ancak bu hastalıkların görülme sıklığının çok düşük olması nedeniyle, TEGRETOL içinanlamlı risk tahminleri yapmak güçtür. Tedavi edilmemiş toplumda risk oranıagranülositoz için yılda yaklaşık olarak milyonda 4,7 kişi, aplastik anemi için yıldamilyonda 2 kişi olarak tahmin edilmektedir.

Bazen TEGRETOL kullanımı ile ilişkili olarak, trombosit veya lökosit sayısında geçici veya kalıcı bir azalma oluşur. Bununla beraber, tedaviye başlamadan önce temel alınmaküzere trombositler, muhtemelen retikülositler ve serum demiri dahil, tam kan sayımıyapılmalıdır ve buna periyodik olarak devam edilmelidir.

Hastalar ve yakınları, dermatolojik veya hepatik reaksiyonların semptomlarının yanı sıra, potansiyel bir hematolojik problemi gösteren erken toksik işaret ve semptomlardanhaberdar edilmelidir. Ateş, boğaz ağrısı, kızarıklık/döküntü/kaşıntı, ağız ülserleri, kolaymorarma, peteşi veya hemorajik purpura gibi reaksiyonlar görülürse hastaya derhal doktoradanışması tavsiye edilmelidir.

Tedavi sırasında beyaz kan hücresi veya trombosit sayısı belirgin bir şekilde düşük olur veya azalırsa, hasta ve tam kan sayımı yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Bununlabirlikte, eğer hastada ağır, ilerleyici veya eşlik eden klinik bulgular (örn. ateş veya boğazağrısı) ile seyreden lökopeni gelişirse, TEGRETOL ile tedavi kesilmelidir. Ayrıca, önemlidüzeyde kemik iliği depresyonu bulguları ortaya çıkarsa, TEGRETOL kesilmelidir.Ciddidermatolojik etkiler:

TEGRETOL kullanımı ile çok seyrek olarak, toksik epidermal nekroliz (TEN; Lyell sendromu olarak da bilinir) ve Steven-Johnson sendromu (SJS) da dahil olmak üzere ciddidermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Ciddi dermatolojik reaksiyonlar yaşamı tehditedici nitelikte olabileceği ve ölümle sonuçlanabileceği için, bunların görüldüğü hastalarınhastaneye yatırılmaları gerekebilir. SJS/TEN vakalarının çoğu TEGRETOL tedavisinin ilkbirkaç ayında ortaya çıkmaktadır. Bu reaksiyonların başlıca beyaz ırk mensubupopülasyonlara sahip ülkelerde her 10.000 yeni kullanıcıdan 1 ila 6'sında meydana geldiğihesaplanmıştır.

Eğer ciddi deri reaksiyonlarını, örneğin; (SJS, Lyell sendromu/TEN), akla getirecek işaret ve semptomlar görülürse TEGRETOL tedavisi derhal kesilmeli ve alternatif tedaviyöntemleri düşünülmelidir.

4 / 24

Kutanöz reaksiyonlar:

Karbamazepin tedavisi sırasında toksik epidermal nekroliz (TEN) ve Stevens-Johnson sendromu (SJS) dahil ciddi ve bazen ölümcül deri reaksiyonları bildirilmiştir. Bureaksiyonların, ağırlıklı olarak beyaz ırk popülasyonuna sahip ülkelerde her 10.000 yenikullanıcıda 1 ila 6 arasında meydana geldiği tahmin edilmektedir. Ancak bazı Asyaülkelerinde riskin yaklaşık 10 kat daha fazla olduğu tahmin edilmektedir.

Farmakogenomik:

Farklı HLA alellerinin hastaların immün aracılı advers reaksiyonlara yatkın hale gelmesinde rolü olduğuna ilişkin kanıtlar artmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

HLA-A*3101 alelli Avrupa kökenli ve Japon popülasyonları:

HLA-A*3101'in Avrupa kökenli insanlar ve Japonlarda SJS, TEN, eozinofili ile ilaç döküntüsü (DRESS) veya daha az şiddetli akut jeneralize eksantematöz döküntü (AGEP)veya makülopapüler döküntü dahil olmak üzere karbamazepin kaynaklı kutanöz ilaçreaksiyonlarına neden olma riskinde artış ile ilişkili olduğunu gösteren bazı veriler vardır(bkz. Bölüm 4.8).

HLA-A*3101 alelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasında büyük farklılıklar göstermektedir ve görülme sıkılığı Avrupa popülasyonunda

%

2-5 ve Japonpopülasyonunda % 10'dur.

HLA-A*3101 alelinin varlığı, karbamazepine bağlı kutanöz reaksiyonların (çoğunlukla daha az şiddetli) riskinin, genel popülasyonda % 5 olan değerden Kuzey Avrupa kökenlikişiler arasında % 26'ya yükselmesine neden olabilir; yokluğu ise riski % 5'den

%

3,8'edüşürebilir.

Karbamazepin tedavisine başlamadan önce HLA-A*3101 taramasını önermeyi destekleyen yeterli veri yoktur.

Avrupa kökenli veya Japon kökenli hastaların HLA-A*3101 aleli için pozitif olduğu biliniyorsa, yararların riskleri aştığı düşünüldüğünde karbamazepin kullanımıdüşünülebilir.

HLA-B*1502 alelli - Han Çinlisi, Tay ve diğer Asyalı popülasyonlar:

Han Çinli ve Tayland kökenli bireylerde HLA-B*1502'nin, karbamazepin ile tedavi edildiklerinde Stevens-Johnson sendromu (SJS) geliştirme riski ile güçlü bir şekilde ilişkiliolduğu gösterilmiştir. Han Çinlisi ve Tay popülasyonlarında HLA-B*1502 taşıyıcısınınyaygınlığı yaklaşık % 10'dur. Mümkün olduğunda, bu bireyler karbamazepin ile tedaviyebaşlamadan önce bu alel için taranmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Bu bireylerin testi pozitifsonuç verirse, başka bir tedavi seçeneği olmadıkça karbamazepin başlatılmamalıdır. Testedilip HLA-B*1502 için negatif olduğu bulunan hastalarda düşük bir SJS riski vardır,ancak buna rağmen nadiren reaksiyonlar görülebilir.

Diğer Asya popülasyonlarında karbamazepine bağlı TEN/SJS riskinin arttığını gösteren bazı veriler bulunmaktadır. Bu alelin diğer Asya popülasyonlarındaki (örneğin, Filipinlerve Malezya'da % 15'in üzerinde) prevalansı nedeniyle, risk popülasyonlarında HLA-B*1502'nin varlığına yönelik genetik test yapılması düşünülebilir.

5 / 24

HLA-B * 1502 alelinin prevalansı örneğin, örneklenen Avrupa kökenli, Afrikalı, İspanyol/Latin Amerika popülasyonları ile Japon ve Korelilerde göz ardı edilebilirdüzeydedir (<

%

1).

Diğer dermatolojik reaksiyonlar:

İzole maküler veya makulopapular ekzantem gibi hafif deri reaksiyonları da görülebilir ve bunlar çoğunlukla geçici ve tehlikesizdir; devam eden tedavi sırasında veya dozunazaltılmasını izleyen birkaç gün veya birkaç hafta içinde kaybolurlar. Bununla birlikte,daha ciddi deri reaksiyonlarının erken belirtilerinin hafif ve geçici reaksiyonlardan ayırtedilmesi güç olabileceği için, hasta yakın gözetim altında tutulmalı ve kullanıma devamedildiğinde reaksiyon kötüleştiği takdirde ilacın derhal kesilmesi düşünülmelidir.

HLA-B*1502 aleli, antikonvülsan aşırı duyarlılık sendromu veya ciddi olmayan döküntü (makulopapüler erüpsiyon) gibi karbamazepinden kaynaklanan daha az şiddetli adverskütanöz reaksiyon riskinin tahmin edilmesini sağlamaz.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu:

TEGRETOL, çeşitli kombinasyonlarda ortaya çıkabilen Eozinofili ve Sistemik Semptomlarının Eşlik Ettiği İlaç Döküntüsü (DRESS), DRESS ile ilişkili HHV6'nınyeniden aktivasyonu, ateş, döküntü, vaskülit, lenfadenopati, psödolenfoma, artralji,lökopeni, eozinofili, hepatosplenomegali ve anormal karaciğer fonksiyonu testinin eşlikettiği gecikmiş çoklu organ aşırı duyarlılık bozukluğu ve kaybolan safra kanalı sendromu(intrahepatik safra kanallarının yıkımı ve kaybolması) dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarınıtetikleyebilir. Diğer organlar da etkilenebilir (örneğin, akciğerler, böbrekler, pankreas,miyokardiyum, kolon) (bkz. Bölüm 4.8).

Genelde, eğer aşırı duyarlılık reaksiyonlarını düşündüren belirti ve semptomlar oluşursa, TEGRETOL derhal kesilmelidir.

Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastalara, bu hastaların yaklaşık % 25 ila 30'unun okskarbazepin ile aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayabildiğibilgisi verilmelidir.

Karbamazepin ve aromatik antiepileptik ilaçlar (örn. fenitoin, primidon ve fenobarbital) arasında çapraz-aşırı duyarlılık meydana gelebilir.

Nöbetler:

TEGRETOL, tipik ya da atipik absans nöbetlerini de içeren, karma (mixed) nöbetleri olan hastalarda, dikkatle kullanılmalıdır. Tüm bu durumlarda TEGRETOL nöbetlerialevlendirebilir. Nöbetlerin alevlenmesi durumunda TEGRETOL kesilmelidir.

Oral bir formülasyondan supozituvarlara geçiş sırasında nöbet sıklığında bir artış meydana gelebilir.

Karaciğer fonksiyonu:

Özellikle geçmişinde bir karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda ve yaşlı hastalarda, tedavinin başlangıcında karaciğer fonksiyon testleri yapılmalı ve TEGRETOL ile tedavisırasında da bu kontroller periyodik olarak sürdürülmelidir. TEGRETOL, karaciğer

6 / 24

fonksiyon bozukluğunda kötüleşme veya aktif karaciğer hastalığı varlığında derhal kesilmelidir.

Karbamazepin alan hastalarda bazı karaciğer fonksiyon testleri, özellikle de gama glutamil transferaz anormal olarak bulunabilir. Bu, muhtemelen hepatik enzim indüksiyonundankaynaklanmaktadır. Enzim indüksiyonu, ayrıca alkalin fosfataz düzeyinde bir miktaryükselmeye de neden olabilir. Hepatik metabolizma kapasitesindeki bu artışlarkarbamazepinin geri çekilmesi için bir gösterge değildir.

Karbamazepine karşı ciddi hepatik reaksiyonlar çok nadir görülür. Karaciğer fonksiyon bozukluğu veya aktif karaciğer hastalığının işaret ve semptomlarının gelişimi acilendeğerlendirilmeli ve değerlendirmenin sonucu beklenirken TEGRETOL ile tedavi askıyaalınmalıdır.

Böbrek fonksiyonu:

Başlangıçta ve periyodik tam idrar tahlili ve kan üre azotu tayinleri önerilir.

Önlemler:

TEGRETOL, yalnızca kritik bir fayda-risk değerlendirmesinden sonra ve kalp, karaciğer veya böbrek hasarı öyküsü, diğer ilaçlara karşı advers hematolojik reaksiyonlar veyaTEGRETOL ile tedavisi kesintiye uğramış hastalarda yakın takip altında reçeteedilmelidir.

Hiponatremi:

Hiponatreminin karbamazepin ile meydana geldiği bilinmektedir. Düşük sodyum ile ilişkili önceden renal bozukluğu olan hastalarda veya eşzamanlı olarak sodyum düşürücü tıbbiürünler ile tedavi edilen hastalarda (örn., diüretikler, uygun olmayan AHD sekresyonu ileilişkili tıbbi ürünler), serum sodyum düzeyleri, karbamazepin tedavisi başlatılmadan önceölçülmelidir. Ardından, serum sodyum düzeyleri yaklaşık iki hafta sonra ve sonrasındatedavinin ilk üç ayı sırasında ayda bir veya klinik ihtiyaca göre ölçülmelidir. Bu riskfaktörleri özellikle yaşlı hastalar için uygun olabilir. Hiponatremi gözlenirse, klinik açıdangerekli olduğunda su kısıtlaması önemli bir telafi edici önlemdir.

Hipotiroidizm:

Karbamazepin, hipotiroidi hastalarında tiroid replasman tedavisi dozunda bir artış gerektiren enzim indüksiyonu yoluyla tiroid hormonlarının serum konsantrasyonlarınıazaltabilir. Bu nedenle tiroid replasman tedavisinde dozu ayarlamak üzere tiroidfonksiyonu takibi önerilmektedir.

Antikolinerjik etkiler:

TEGRETOL hafif antikolinerjik aktivite gösterir, bu nedenle intraoküler basıncı artmış ve üriner retansiyonu olan hastalar tedavi sırasında yakından gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Psikiyatrik etkiler:

Latent bir psikozun aktivasyonu olasılığı ile yaşlı hastalarda bilinç bulanıklığı veya ajitasyon olasılıkları dikkate alınmalıdır.

7 / 24

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebokontrollü bir meta-analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı riskindeküçük bir artış olduğunu göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcutveriler karbamazepin için daha yüksek bir risk olasılığını dışlamamaktadır.

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesive davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Endokrinolojik etkiler:

Hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda TEGRETOL alındığında ani kanama görüldüğü bildirilmiştir. Oral kontraseptiflerin güvenilirliği TEGRETOL'den olumsuz etkilenebilir vedoğurganlık potansiyeli olan kadınlara TEGRETOL alırken doğum kontrolünün alternatifşekillerini kullanmaları önerilmelidir.

TEGRETOL alan ve hormonal kontrasepsiyona gerek duyan hastalar, en az 50 pg östrojen içeren bir preparat almalı veya alternatif bir hormonal olmayan kontrasepsiyon yöntemininkullanımı düşünülmelidir.

Plazma Düzeylerinin Kontrol Edilmesi:

Karbamazepinin dozu ve plazma düzeyleri ve plazma düzeyleri ile klinik etkililiği veya tolerabilitesi arasındaki korelasyon oldukça zayıf olmasına rağmen aşağıda sıralanandurumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi yararlı olabilir: Nöbet sıklığında belirginartış/hasta uyuncunun doğrulanması; gebelik; çocukların veya ergenlerin (adölesanların)tedavisi; şüpheli emilim bozuklukları; birden fazla ilaç kullanıldığında şüpheli toksisite(bkz. Bölüm 4.5).

Doz azaltılması ve ilacın bırakılması:

TEGRETOL'ün ani kesilmesi nöbetleri tetikleyebileceği için, karbamazepin kademeli olarak kesilmelidir. Eğer epilepsili bir hastada TEGRETOL tedavisinin aniden kesilmesizorunlu ise, başka bir antiepileptik ilaca geçiş, uygun bir ilaç tedavisi sürdürülürkenyapılmalıdır.

Gebelik ve üreme potansiyeli olan kadınlar:

Karbamazepin, gebe bir kadına verildiğinde fetal zararla ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.6). TEGRETOL, gebelik sırasında ancak potansiyel yarar, potansiyel riskleri haklıgösterdiğinde kullanılmalıdır.

Fetüs üzerindeki potansiyel teratojenik riske bağlı olarak gebelikle ilişkili riskler konusunda tüm gebe kadınlara ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara yeterlidanışmanlık sağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, TEGRETOL tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki 28 günlük bir süre boyunca etkili, enzim indükleyici ilaçlardanetkilenmeyen bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

8 / 24

Etkileşimler:

CYP3A4 inhibitörleri veya epoksit hidrolaz inhibitörlerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması, advers reaksiyonları indükleyebilir (karbamazepin veyakarbamazepin-10,11 epoksit plazma düzeylerinde artış). TEGRETOL düzeyi uygun şekildeayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

CYP3A4 indükleyicilerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması, karbamazepinin plazma konsantrasyonlarını ve terapötik etkisini azaltırken, CYP3A4indükleyicisinin bırakılması, karbamazepin plazma konsantrasyonlarını artırabilir.TEGRETOL dozunun ayarlanması gerekebilir.

Karbamazepin, CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemleri için potent bir indükleyici olduğu için, esas olarak CYP3A4 ile metabolize edilen eşzamanlı ilaçlarınplazma konsantrasyonlarını, metabolizmalarını indükleyerek azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar TEGRETOL'ün hormonal kontraseptiflerle eşzamanlı kullanımının, bu tip bir kontraseptifi etkisiz hale getirebileceği konusundauyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6). TEGRETOL kullanılırken başka hormonal olmayankontrasepsiyon yöntemleri önerilmektedir.

Düşmeler:

TEGRETOL tedavisi, düşmelere ve dolayısıyla kırılmalar veya diğer yaralanmalara neden olabilecek ataksi, sersemlik hali, somnolans, hipotansiyon, konfüzyon durumu, sedasyonile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu etkileri şiddetlendirebilecek hastalıkları,durumları olan veya ilaçlar kullanan ve uzun süreli TEGRETOL tedavisi gören hastalariçin düşmenin tam bir risk değerlendirmesi, tekrarlı olarak göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4), aktif metabolit karbamazepin-10-11 epoksitin oluşumunu katalizleyen asıl enzimdir. CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı karbamazepinplazma konsantrasyonlarında artışa neden olarak advers reaksiyonları indükleyebilir.CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımı karbamazepin metabolizma hızını artırabilirve karbamazepin serum düzeylerinde ve terapötik etkide potansiyel bir azalmaya yolaçabilir.

Benzer olarak, CYP3A4 indükleyicinin bırakılması, karbamazepinin metabolizma hızını azaltabilir ve sonuçta karbamazepinin plazma düzeyleri artabilir.

Karbamazepin CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemlerinin güçlü bir indükleyicisidir ve bu nedenle metabolizmalarının indüksiyonu yoluyla esas olarakCYP3A4 ile metabolize olanlar olmak üzere eşzamanlı uygulanan ilaçların plazmakonsantrasyonlarını düşürebilirler.

İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksithidrolaz inhibitörlerinin birlikte uygulanması, karbamazepin-10,11 epoksit plazmakonsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir.

9 / 24

Kontrendikasyonla sonuçlanan etkileşimler

TEGRETOL'ün monoamin-oksidaz inhibitörleriyle (MAOI'leriyle) birlikte kullanılması uygun değildir; TEGRETOL uygulamasından en az 2 hafta önce ya da klinik durum izinverirse, daha da uzun bir süre önce, MAOI'ler bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Karbamazepin plazma düzeylerini yükselten bileşikler:

Kanda karbamazepin plazma düzeylerinin yükselmesi istenmeyen etkilere (Örneğin, sersemlik, uyuşukluk, ataksi, çift görme gibi) neden olabileceği için, aşağıdaki bileşiklerleberaber kullanılırken TEGRETOL dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazmadüzeyleri izlenmelidir.

Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: Dekstropropoksifen Androjenler: Danazol

Antibiyotikler: Makrolid antibiyotikler (örn: eritromisin, klaritromisin), siprofloksasin Antidepresanlar: Fluoksetin, fluvoksamin, trazodone, paroksetinAntiepileptikler: Vigabatrin

Antifungaller: Azoller (örn:itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol).

Vorikonazol veya itrakonazol ile tedavi edilen hastalarda başka anti-konvülsanlar önerilebilir.

Antihistaminikler: Loratadin Antipsikotikler: OlanzapinAntitüberküloz ilaçlar: İzoniyazid

Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (örn. Ritonavir)

Karbonik anhidraz inhibitörleri: Asetazolamid

Kardiyovasküler ilaçlar: Verapamil, diltiazem

Gastrointestinal ilaçlar: Muhtemelen simetidin, omeprazol

Diğer etkileşimler: Greyfurt suyu, nikotinamid (sadece yüksek dozda)

Aktif metabolit karbamazepin-10,11-epoksit plazma düzeylerini yükselten bileşikler:

Plazmada yükselmiş karbamazepin-10,11-epoksit düzeyleri advers reaksiyonlara (örneğin baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi) neden olabildiği için, aşağıda tanımlananmaddelerle eş zamanlı olarak kullanıldığı takdirde TEGRETOL dozu uygun şekildeayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir:

Ketiapin, primidon, progabid, valproik asit, valnoktamid ve valpromid.

10 / 24

Karbamazepin plazma düzeylerini azaltabilen bileşikler:

Aşağıdaki bileşiklerle beraber kullanılırken TEGRETOL dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

Antiepileptikler: Okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (fenitoin intoksikasyonu ve subterapötik karbamazepin konsantrasyonlarından kaçınmak üzere, tedaviye karbamazepinilave edilmeden önce plazma fenitoin konsantrasyonunun 13 mikrogram/mL'yeayarlanması önerilmektedir.) ve fosfenitoin, primidon, ayrıca kısmen çelişkili bilgilererağmen muhtemelen klonazepam

Antineoplastikler: Sisplatin veya doksorubisin

Antitüberküloz ilaçlar: Rifampisin

Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: Teofilin, aminofilin Dermatolojik ilaçlar: İzotretinoinin

Diğer etkileşimler: St John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preperatlar.

TEGRETOL'ün birlikte kullanılan bileşiklerin plazma düzeyleri üzerine etkisi:

Karbamazepin bazı ilaçların plazma düzeylerini düşürebilir veya etkinliğini azaltabilir, hatta yok edebilir. Klinik gereksinimlere göre dozajları ayarlanması gerekebilen ilaçlar:

Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: Buprenorfin, metadon, parasetamol (uzun vadeli karbamazepin ve parasetamol (asetaminofen) uygulaması hepatotoksisite ileilişkilendirilebilir), tramadol

Antibiyotikler: Doksisiklin, rifabutin

Antikoagülanlar: Oral antikoagülanlar (varfarin, asenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban ve edoksaban)

Antidepresanlar: Bupropion, sitalopram, mianserin, sertralin, trazodon, trisiklik

antidepresanlar (imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin gibi)

Antiemetik: Aprepitant

Antiepileptikler: Klobazam, klonazepam, etosüksimid, primidon, valproik asit,

eslikarbazepin, lamotrijin, okskarbazepin, tiagabin, topiramat, zonisamid.

Fenitoin intoksikasyonu ve subterapötik karbamazepin konsantrasyonlarından kaçınmak için, tedaviye karbamazepin ilave edilmeden önce plazma fenitoin konsantrasyonunun 13mikrogram/mL'ye ayarlanması önerilmektedir.

Nadiren de plazma mefenitoin düzeylerini artırdığı bildirilmiştir.

Antifungaller: İtrakonazol, vorikonazol. Vorikonazol veya itrakonazol ile tedavi edilen hastalarda başka anti-konvülsanlar önerilebilir.

Antihelmintikler: Albendazol

11 / 24

Antineoplastikler: İmatinib, siklofosfamid, lapatinib, temsirolimus

Antipsikotikler: Haloperidol, klozapin, bromperidol, olanzapin, ketiapin, risperidon, aripiprazol, paliperidon

Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (örn. indinavir, ritonavir, sakinavir)

Anksiyolitikler: Alprazolam

Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: Teofilin

Kontraseptifler: Hormonal kontraseptifler (başka kontraseptif yöntemler düşünülmelidir)

Kardiyovasküler ilaçlar: Kalsiyum kanal blokörleri (dihidropiridin grubu) (örn. felodipin), digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin

Kortikosteroidler: Kortikosteroidler (prednisolon, deksametazon gibi)

Erektil disfonsiyonda kullanılan ilaçlar: Tadalafil

İmmünosüpresanlar: Siklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus

Tiroid ajanları: Levotiroksin
Diğer ilaç etkileşimleri: Östrojen ve/veya progesteron içeren ürünler

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

Eş zamanlı karbamazepin ve levetirasetam kullanımının karbamazepin ile indüklenen toksisiteyi artırdığı bildirilmiştir.

Karbamazepinin izoniyazid ile birlikte kullanımı sonucu izoniyazide bağlı hepatotoksisitede artış bildirilmiştir.

Lityum ve karbamazepinin birlikte kullanımı, lityum plazma konsantrasyonları terapötik aralık içinde olmasına rağmen nörotoksisitede artışa neden olabilir. Karbamazepininmetoklopramid veya majör trankilizanlar (örn. haloperidol, tioridazin) ile kombinekullanımı da nörolojik yan etkilerde artışa neden olabilir.

TEGRETOL'ün bazı diüretiklerle (hidroklorotiyazid, furosemid) birlikte kullanımı semptomatik hiponatremiye neden olabilir.

Karbamazepin nondepolarizan kas gevşeticilerin (pankuronyum gibi) etkilerini antagonize edebilir. Bu kas gevşeticilerin dozunun yükseltilmesi gerekebilir ve hastaların beklenendendaha kısa sürede nöromüsküler blokaj etkisinden uzaklaşabilmeleri için yakındanizlenmeleri gerekir.

Karbamazepin, diğer psikoaktif ilaçlar gibi, hastanın alkole toleransını azaltabilir, bu nedenle tedavi sırasında alkolden sakınılması önerilir.

Karbamazepinin, doğrudan etkili oral anti-koagülanlarla (rivaroksaban, dabigatran, apiksaban ve edoksaban) eşzamanlı kullanımı, doğrudan etkili oral anti-koagülanların

12 / 24

plazma konsantrasyonlarını düşürebilir ve bu durum tromboz riski taşımaktadır. Bu nedenle, eğer eşzamanlı kullanım gerekliyse, tromboz belirtilerine yönelik yakın izlemeyapılması önerilmektedir.

Serolojik test ile etkileşim:

Karbamazepin, girişim nedeniyle HPLC analizinde yanlış pozitif perfenazin konsantrasyonlarının ölçülmesine neden olabilir.

Karbamazepin ve 10,11-epoksit metaboliti, floresans polarize immünoanaliz yönteminde yanlış pozitif trisiklik antidepresan konsantrasyonu ölçülmesine neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Enzim indüksiyonu nedeniyle TEGRETOL, östrojen ve/veya progresteron içeren oral kontraseptif ilaçların terapötik etkisinin gözlenmemesine neden olabilir. Çocuk doğurmapotansiyeline sahip kadınlar, TEGRETOL tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesindensonraki 28 günlük bir süre boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.Uluslararası tavsiyelere göre (FSRH Klinik Rehberi: Hormonal Kontrasepsiyon ile İlaçEtkileşimleri), karbamazepin alan kadınlar tercihen enzim indükleyici ilaçlardanetkilenmeyen bir kontraseptif yönteme geçmelidir (yani bakır RİA'lar ve levonorgestrelsalınımı yapan RİA veya yalnızca depo progestojen içeren enjeksiyonlar).

Gebelik dönemi

Karbamazepin'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TEGRETOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Tedavi edilmemiş epilepsili epileptik annelerin bebeklerinde, malformasyonlar dahil, gelişim bozukluklarının ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. TEGRETOL kullanımı ileilişkili, spina bifida dahil, gelişim bozuklukları, malformasyonlar ve diğer konjenitalanomaliler (örn. yarık dudak/damak gibi kraniyofasiyal kusurlar, kardiovaskülermalformasyonlar, hipospadias ve vücutta farklı sistemleri de kapsayan anomaliler)bildirilmiştir. Hastalara malformasyon riskindeki olası artış ile ilgili danışmanlık verilmelive doğum öncesi tarama fırsatı sunulmalıdır. Kuzey Amerika gebelik kayıt çalışmasınınverilerine dayalı olarak, cerrahi, medikal veya kozmetik öneme sahip yapısal anomaliolarak tanımlanan, doğumdan sonraki 12 hafta içinde tanısı konulmuş majör konjenitalmalformasyonların oranı ilk trimesterde karbamazepin monoterapisine maruz kalan annelerarasında

%%13 / 24

Aşağıdaki bilgiler dikkate alınmalıdır:

• Epilepsi hastası gebelerin özel özen gösterilerek tedavi edilmeleri gerekir.

• TEGRETOL kullanmakta olan bir kadın gebe kaldığında veya gebe kalmayı planlıyorsaveya gebe bir kadında TEGRETOL tedavisinin başlatılmasını gerektiren bir durumortaya çıktığında, özellikle gebeliğin ilk 3 ayı içerisinde yarar/zarar oranı dikkatledeğerlendirilmelidir.

• TEGRETOL doğurganlık çağındaki kadınlarda mümkünse monoterapi şeklindeuygulanmalıdır. Çünkü antiepileptik ilaçlarla kombine tedavi gören gebelerinbebeklerinde konjenital malformasyon (anomali) görülme sıklığı, monoterapi görengebelere göre daha fazladır. Politerapi olarak karbamazepine maruziyeti takibenmalformasyon riski kullanılan spesifik ilaçlara göre değişiklik gösterebilir ve valproatıda içeren politerapi kombinasyonlarında daha yüksek olabilir.

• Etkili en düşük doz verilmelidir ve plazma düzeylerinin izlenmesi önerilir. Plazmakonsantrasyonu nöbet kontrolünün korunması şartıyla 4 ila 12 mikrogram/mL'likterapötik aralığın alt sınırında tutulabilir. Karbamazepin ile malformasyon riskinin dozabağımlı olabileceğini düşündüren kanıtlar mevcuttur; yani, günde < 400 mg'lık birdozda malformasyon oranları, daha yüksek karbamazepin dozlarına göre daha düşüktür.

• Hastalara yüksek malformasyon riski anlatılmalı ve doğum öncesi tarama imkanıtanınmalıdır.

• Gebelik boyunca etkili antiepileptik tedavi kesinlikle kesilmemelidir, şiddetli hastalıktaanne ve fetus birlikte zarar görebilir.

İzleme ve Önleme:

Gebelerde folik asit eksikliği oluştuğu bilinmektedir. Antiepileptik ilaçların folik asit eksikliğini şiddetlendirdikleri bildirilmiştir. Bu eksiklik tedavi edilen epileptik kadınlarınbebeklerinde doğum kusurlarının artmasına katkıda bulunabilir. Bu nedenle gebeliktenönce ve gebelik sırasında folik asit takviyesi önerilir.

Yenidoğanda:

Bebekteki kanama bozukluklarını önlemek için, gebeliğin son haftalarında anneye ve ayrıca yenidoğana K1 vitamininin verilmesi de önerilmektedir.

Maternal TEGRETOL ve eşzamanlı diğer antikonvülsan ilaç kullanımıyla ilişkili olarak görülen az sayıda olguda yenidoğan nöbetleri ve/veya solunum sıkıntısı bildirilmiştir.Ayrıca maternal TEGRETOL kullanımıyla ilgili olarak yenidoğanlarda kusma, diyareve/veya beslenmede azalmaya ilişkin etkilerin görüldüğü az sayıda olgu bildirilmiştir. Bureaksiyonlar yenidoğan yoksunluk sendromunu gösteriyor olabilir.

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Karbamazepin, plazmadaki konsantrasyonunun

%

25-60'ı oranında anne sütüne geçer. Emzirmenin yararları, sütteki karbamazepinle bebekte ortaya çıkabilecek yan etkiler ile

14 / 24

karşılaştırılarak değerlendirilmelidir. TEGRETOL kullanan anneler bebeklerini, olası yan etkiler (aşırı uyku, alerjik deri reaksiyonu gibi) bakımından bebeğin izlenmesi kaydıylaemzirebilirler.

Antenatal dönemde veya emzirme sırasında karbamazepine maruz kalmış yenidoğanlarda birkaç kolestatik hepatit vakası bildirilmiştir. Bu nedenle karbamazepin ile tedavi edilenannelerin emzirdiği bebekler advers hepatobiliyer etkiler açısından dikkatle takipedilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Nadiren erkek fertilitesinde bozulma ve/veya anormal sprematogenez bildirimi olmuştur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TEGRETOL ile özellikle tedavinin başlangıcında veya doz ayarlaması ile bağlantılı olarak bildirilmiş baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi, akodomasyon bozukluğu ve bulanıkgörüşü içeren advers reaksiyonlar ve nöbetlerle sonuçlanan tıbbi durum nedeniyle hastanınreaksiyon gösterme yeteneği bozulabilir. Bu nedenle hastalar araç sürerken veya makinekullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Özellikle TEGRETOL ile tedaviye başlandığında veya başlangıç dozu çok yüksekse veya yaşlı hastalar tedavi edilirken, bazı özel, örneğin santral sinir sistemi ile ilgili yan etkiler(baş dönmesi, baş ağrısı, ataksi, sersemlik, halsizlik, çift görme); gastrointestinal sistembozuklukları (bulantı, kusma) ve alerjik deri reaksiyonları gibi istenmeyen etkiler çokyaygın veya yaygın biçimde görülür.

Doz ile ilişkili istenmeyen etkiler genellikle birkaç gün içinde kendiliğinden veya dozun geçici bir süre azaltılmasından sonra azalır/ortadan kalkar. Santral sinir sistemi ile ilgiliistenmeyen etkiler nispeten doz aşımına veya plazma düzeylerindeki dalgalanmaya bağlıolarak meydana gelebilir. Bu gibi durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi ve günlükdozun daha küçük (yani 3-4) parçalı dozlara bölünmesi önerilir.

Klinik çalışmalardaki advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfı tarafından listelenmiştir. Her bir sistem organı sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları, en sık görülenreaksiyonlar ilk önce verilecek şekilde, sıklığa göre sıralanmaktadır. Her sıklık grubunda,advers ilaç reaksiyonları, azalan ciddiyeti sırasına göre sunulmaktadır. Ek olarak, her biradvers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki kurallara (CIOMS III)dayanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000,< 1/100); seyrek (> 1/10,000, < 1/1,000) çok seyrek(< 1/10,000); bilinmiyor (eldekiverilerden tahmin edilemiyor.).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni

Yaygın: Eozinofili, trombositopeni

Seyrek: Lökositoz, lenfadenopati

15 / 24

Çok seyrek: Agranülositoz, aplastik anemi, pansitopeni, alyuvar aplazisi, anemi, megaloblastik anemi, retikülositoz, hemolitik anemi

Bilinmiyor**: Kemik iliği depresyonu.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Ateş, deri döküntüleri, vaskülit, lenfadenopati, psödo lenfoma, artralji, lökopeni, eozinofili, hepatosplenomegali ve anormal karaciğer fonksiyon testleri ve safra kanalınınkaybolması sendromu (intrahepatik safra yollarının yıkımı ve kaybolması) gibi çeşitlikombinasyonlar şeklinde görülen, birçok organı tutan, gecikmiş aşırı duyarlık. Diğerorganlar (örn. akciğerler, böbrekler, pankreas, miyokard, kolon gibi) da etkilenebilirler

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem, hipogammaglobulinemi.

Bilinmiyor: Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile İlaç Döküntüsü (DRESS).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bilinmiyor**: İnsan herpes virüsü 6 enfeksiyonu reaktivasyonu.

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Ödem, sıvı tutulması, kilo artışı, antidiüretik hormona (ADH) benzer etkisine bağlı olarak gelişen, çok ender olarak letarji, kusma, baş ağrısı, konfüzyon durumu,nörolojik bozukluklarla birlikte görülen su entoksikasyonuna yol açan hiponatremi ve kanosmolalitesinde azalma.

Çok seyrek: Jinekomasti, galaktore

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Folat eksikliği, iştah azalması

Çok seyrek: Akut porfiri (akut intermitan porfiri ve variegate porfiri), akut olmayan porfiri (porfiria kutanea tarda)

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Halüsinasyonlar (görsel veya işitsel), depresyon, huzursuzluk, agresif davranışlar, ajitasyon, konfüzyon durumu.

Çok seyrek: Psikozun aktivasyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik/baş dönmesi, ataksi, somnolans Yaygın: Baş ağrısı, çift görme

Yaygın olmayan: İstem dışı anormal hareketler (tremor, kas seyirmesi, distoni, tikler gibi), nistagmus

16 / 24

Seyrek: Diskinezi, göz hareketinde bozukluklar, konuşma bozuklukları (dizartri veya telaffuz bozukluğu gibi), koreoatetosis, periferik nöropati, paresteziler, parezi

Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom, miyoklonus ve periferal eozinofili ile aseptik menenjit, disguzi (tat alma bozukluğu)

Bilinmiyor**: Sedasyon, hafıza bozukluğu.

Göz hastalıkları

Yaygın: Akomodasyon bozuklukları (bulanık görme gibi)
Çok seyrek: Lenste opaklaşmalar, konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: İşitme bozuklukları (örn., kulak çınlaması, hiperakuzi, hipoakuzi, meyil algılamasında değişim)

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyak ileti bozuklukları

Çok seyrek: Bradikardi, aritmiler, senkopla birlikte atriyoventriküler-blok, konjestif kardiyak yetmezlik, şiddetlenmiş koroner arter hastalığı

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Hipertansiyon veya hipotansiyon
Çok seyrek: Dolaşım kollapsı, embolizm (örn., pulmoner emboli), tromboflebit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Ateş, dispne, pnömonit veya pnömoni ile karakterize edilen pulmoner aşırı duyarlık

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma
Yaygın: Ağız kuruluğu, supozituvarlara rektal iritasyon olabilir.
Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon Seyrek: Karın ağrısı

Çok seyrek: Glossit, stomatit, pankreatit Bilinmiyor**: Kolit.

17 / 24Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Kolestatik hepatit, parenkimal (hepatoselüler) veya karma tipte hepatit, safra kanalının kaybolması sendromu, sarılık

Çok seyrek: Granülomatöz karaciğer hastalığı, karaciğer yetmezliği.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Ürtiker, şiddetli dermatit alerjisi olabilir

Yaygın olmayan: Eksfolyatif dermatit Seyrek: Sistemik lupus eritematozus, kaşıntı

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz, fotosensitivite reaksiyonları, multiform eritem, nodüler eritem, pigmentasyon bozuklukları, purpura, akne,hiperhidroz, kıllanma

Bilinmiyor**: Akut Jeneralize Eksantematöz Döküntü (AGEP), likenoid dermatit, onikomadezis.

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kaslarda zayıflık

Çok seyrek: Artralji, miyalji, kas spazmları, osteomalazi/osteoporoza neden olan kemik metabolizması bozuklukları (plazma kalsiyum düzeyinde ve kan 25-hidroksi-kolekalsiferoldüzeyinde azalma)

Bilinmiyor**: Kırık

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Tubulointerstisyel nefrit, böbrek yetmezliği, böbrek bozuklukları (albüminüri, hematüri, oligüri ve kan üresinde yükselme /azotemi), sık idrara çıkma, idrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Seksüel işlev bozuklukları/erektil disfonksiyon, spermatogenezde

anormallikler (sperm sayısında ve/veya hareketinde azalmayla birlikte)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar

Çok yaygın: Gama-glutamiltransferaz düzeylerinde klinik durumla bağdaşmayan yükselme (karaciğer enzim indüksiyonuna bağlı).

Yaygın: Kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme

18 / 24

Yaygın olmayan: Transaminaz düzeylerinde yükselme

Çok seyrek: İntraoküler basınç artışı, kan kolesterolünde artış, yüksek yoğunluklu lipoproteinde (HDL) artış, kan trigliserit düzeylerinde artış. Anormal tiroid fonksiyontestleri: L-tiroksinde (serbest tiroksin, tiroksin, tri-iyodotironine) azalma ve genellikleklinik belirtiler göstermeksizin kan TSH düzeyinde artış, kan prolaktin artışı

Bilinmiyor**: Kemik yoğunluğunda azalma.

Yaralanma, zehirlenme ve uygulama ile ilişkili komplikasyonlar

Bilinmiyor**: Düşme (TEGRETOL tedavisi ile indüklenen ataksi, baş dönmesi, somnolans, hipotansiyon, konfüzyon, sedasyon ile ilişkili) (bkz. Bölüm 4.4).

* Bazı Asya ülkelerinde de seyrek olarak bildirilmiştir. Ayrıca bkz. Bölüm 4.4.

**

Spontan raporlardan ve literatür vakalarından alınan ek advers ilaç reaksiyonları (sıklığı bilinmeyen)

Karbamazepin ile uzun süreli tedavi gören hastalarda azalmış kemik mineral yoğunluğu, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar bildirilmiştir. Karbamazepinin kemik metabolizmasınıetkileme mekanizması aydınlığa kavuşturulmamıştır.

Genetik işaretleyiciler ile SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapular deri döküntüsü gibi kutanöz ADR'lerin ortaya çıkışı arasındaki ilişkiye dair kanıtlar artmaktadır. Japon veAvrupa kökenli hastalarda, bu reaksiyonların karbamazepin kullanımı ve HLA-A*3101aleli varlığı ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bir başka belirteç olan HLA-B*1502'nin, HanÇinlisi, Taylandlı ve kökenleri bazı diğer Asya ülkelerine dayanan kişilerde SJS ve TENile kuvvetli bir ilişki içinde olduğu gösterilmiştir (daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.2 ve4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi Belirtiler ve semptomlar

TEGRETOL'ün aşırı dozuna bağlı bulgu ve belirtiler genellikle santral sinir sistemi, kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve Bölüm 4.8'de bahsedilen advers ilaçreaksiyonları ile ilgilidir.

Santral sinir sistemi19 / 24

Solunum sistemi

: Solunum depresyonu, akciğer ödemi

Kardiyovasküler sistem

: Taşikardi, hipotansiyon, zaman zaman hipertansiyon, QRS kompleksinde genişleme ile birlikte iletim bozukluğu; kalp durması ile birlikte senkop.

Gastrointestinal sistem

: Kusma, midenin boşalmasında gecikme, bağırsak hareketliliğinde azalma.

Kas-iskelet sistemi:

Karbamazepin toksisitesi ile ilişkili rabdomiyolizin bildirildiği bazı vakalar bildirilmiştir.

Böbrek fonksiyonu

: İdrar retansiyonu, oligüri veya anüri; sıvı retansiyonu, karbamazepinin ADH benzeri etkisine bağlı su entoksikasyonu.

Laboratuvar bulgularıTedavi

Spesifik bir antidotu yoktur. Tedaviye hastanın klinik durumuna göre başlanmalıdır. Hasta hastaneye sevk edilmelidir. Karbamazepin ile zehirlenmeyi doğrulamak ve aşırı dozdüzeyini saptamak için plazma konsantrasyonu ölçülmelidir.

Mide boşaltılır, gastrik lavaj yapılır ve aktif kömür verilir. Midenin boşaltılmasında geç kalınması, emilimde gecikme ile sonuçlanabilir. Bu durum, zehirlenme sonrası iyileşmesırasında nüksetmeye neden olabilir. Yoğun bakım ünitesinde destekleyici tıbbi

önlmlrÖzel öneriler

Aktif kömür ile hemoperfüzyon önerilir. Hemodiyaliz, karbamazepinin doz aşımının yönetiminde etkili bir tedavi yaklaşımıdır.

Aşırı doza bağlı zehirlenmenin 2. ve 3. gününde ilacın emilimindeki gecikme nedeniyle semptomların tekrarlaması ve şiddetlenmesi öngörülmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler/Karboksamid türevleri

ATC kodu: N03AF01

Farmakodinamik:

Antiepileptik bir ilaç olarak aktivite spektrumu, sekonder jeneralizasyon ile birlikte veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın gelişen parsiyel nöbetler (basit ve kompleks),jeneralize tonik-klonik nöbetler, ayrıca bu tiplerdeki nöbetlerin kombinasyonlarınıiçermektedir.

20 / 24

Etki mekanizması:

TEGRETOL'ün etken maddesi olan karbamazepinin etki mekanizması, ancak kısmen aydınlatılmıştır. Karbamazepin aşırı uyarılmış sinir membranlarını stabilize eder,tekrarlanan nöronal deşarjları inhibe eder ve uyarıcı impulsların sinaptik yayılımını azaltır.Sodyum kanallarının kullanım ve voltaja bağlı blokajı yoluyla depolarize nöronlarda,sodyuma bağlı aksiyon potansiyellerinin yinelenen ateşlenmesinin önlenmesinin ana etkimekanizması olabileceği düşünülebilir.

Glutamat salınımının azalması ve nöronal membranların stabilizasyonu antiepileptik etkilerden sorumlu olabilirken, dopamin ve noradrenalin turnoveri üzerindeki depresanetkisi, karbamazepinin antimanik özelliklerinden sorumlu olabilir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Karbamazepin hemen hemen tamamen emilir, ancak tabletlerden emilim oranı yavaştır ve çeşitli formülasyonlar ve hastalar arasında değişebilir. Plazmada etkin maddenin pikkonsantrasyonları, tek doz TEGRETOL CR tablet'in uygulanmasından sonraki 24 saatiçinde elde edilir.

Uzatılmış Salımlı formülasyonu, başlıca aynı dozajdaki karbamazepinin uzatılmış salınımının neden olduğu pik plazma düzeylerinde önemli bir azalma nedeniyle, standartpreparatlar ile karşılaştırıldığında yaklaşık

%

15 daha düşük biyoyararlanım gösterir.Plazma konsantrasyonları daha az dalgalanma gösterir, fakat standart karbamazepinpreparatlarında olduğu gibi karbamazepin oto-indüksiyona uğrar.

TEGRETOL'ün çeşitli oral formülasyonlarının biyoyararlanımının % 85-100 arasında olduğu gösterilmiştir.

Besin alımının, TEGRETOL'ün dozaj formundan bağımsız olarak, absorpsiyon oranı ve derecesi üzerinde önemli bir etkisi yoktur.

Karbamazepinin kararlı-durum plazma konsantrasyonlarına, ayrı ayrı karbamazepin ile otoindüksiyona ve diğer enzim indükleyen ilaçlarla heteroindüksiyona; ayrıca ön tedavidurumu, doz ve tedavi süresine bağlı olarak, yaklaşık 1-2 hafta içinde ulaşılır.

Karbamazepinin farklı preparatlarının biyoyararlanımı değişiklik gösterebilir; etkide azalma veya ani nöbet riskinden ya da aşırı yan etkilerden kaçınmak için, formülasyonundeğiştirilmesinden sakınmak mantıklı olabilir.

Dağılım:

Karbamazepin serum proteinlerine

%

70-80 oranında bağlanır. Değişmemiş

karbamazepinin tükürükte ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu, plazma proteinlerine bağlanmamış ilaç oranını (% 20-30) gösterir. Anne sütünde saptanan konsantrasyonlarplazma düzeylerinin % 25-60'ına eşdeğerdir.

Karbamazepin plasentadan geçer. Karbamazepinin tamamen emildiği varsayıldığında sanal dağılım hacmi 0,8-1,9 L/kg arasında değişmektedir.

21 / 24

Biyotransformasyon:

Karbamazepin başlıca, epoksid biyotransformasyon yolağı ile karaciğerde metabolize edilir. Ana metabolitleri 10, 11-trans-diol türevi ve bunun glukuronid konjugatı meydanagelir.

Sitokrom P450 3A4, karbamazepinden karbamazepin-10, 11 epoksit oluşumundan sorumlu olan ana izoformu olarak tanımlanmıştır. İnsanda mikrozomal epoksit hidrolaz,karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzimolarak tanımlanmıştır. 9-hidroksimetil-10-karbamoil akridan bu metabolik yol ile ilişkiliminör bir metabolittir. Oral yoldan tek doz karbamazepin verildikten sonra ilacın yaklaşıkolarak

%

30'u, epoksid yolağının son ürünleri olarak idrarda bulunur.

Karbamazepin için diğer önemli biyotransformasyon yolakları, çeşitli monohidroksile bileşiklerin yanı sıra UGT2B7 tarafından üretilen karbamazepinin N-glukuronidmetabolitinin oluşumuna yol açar.

Eliminasyon:

Oral yoldan verilen tek dozun ardından, değişmemiş karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrü, yaklaşık olarak 36 saattir. Ancak, tekrarlanan uygulamadan sonra tedavisüresine bağlı olarak 16-24 saattir (hepatik mono-oksijenaz sisteminin otoindüksiyonu).Karaciğer enzimlerini indükleyen diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, fenobarbital gibi)birlikte karbamazepin kullanan hastalarda karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrüortalama 9-10 saat olarak saptanmıştır.

Plazmadaki 10, 11-epoksit metabolitinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, epoksidin tek oral doz uygulamasını takiben yaklaşık olarak 6 saattir.

Oral yoldan tek doz 400 mg karbamazepin verilmesinin ardından ilacın % 72'si idrarla ve % 28'i feçesle atılır. İdrarda, dozun yaklaşık % 2'si değişmemiş ilaç şeklinde ve yaklaşık% 1'i farmakolojik olarak aktif 10, 11-epoksit metaboliti şeklinde bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karbamazepinin “terapötik aralık” olarak kabul edilen kararlı durum plazma konsantrasyonları, hastadan hastaya önemli derecede değişir. Hastaların çoğu için bu aralık4-12 mikrogram/ml (17-50 mikromol/L) olarak bildirilmiştir. Karbamazepin-10, 11-epoksitin (farmakolojik olarak aktif metabolit) konsantrasyonları, karbamazepindüzeylerinin yaklaşık % 30'udur.

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda karbamazepinin farmakokinetiği ile ilgili bir bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Karbamazepin eliminasyonunun daha yüksek olması nedeniyle, çocuklar, terapötik konsantrasyonları sürdürmek için yetişkinlerden daha yüksek dozlarda karbamazepine(mg/kg olarak) ihtiyaç duyabilir.

22 / 24

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Yaşlı hastalarda, genç erişkinler ile kıyaslandığında, karbamazepinin farmakokinetiğinin değiştiğine dair bir bulgu yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel tekli ve tekrarlanan doz toksisitesi, bölgesel (lokal) tolerans, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel birtehlikeye işaret etmemiştir. Ancak, hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarıkarbamazepinin insanlardaki teratojenik etkisini dışlamak için yetersizdir.

Karsinojenite:

İki yıl süreyle karbamazepin ile tedavi edilen sıçanlarda, dişilerde hepatoselüler tümörler ve erkeklerde benign testiküler tümör sıklığında bir artış gözlenmiştir. Ancak bugözlemlerin insanlarda karbamazepinin terapötik kullanımıyla herhangi bir ilgisi olduğunadair bir kanıta rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Hayvan verileri:

Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen çeşitli hayvan çalışmalarından elde edilen güçlü kanıtlar karbamazepinin insanlar için ilgili dozlarda teratojenik potansiyele sahipolmadığını ya da bunun çok düşük olduğunu göstermektedir. Ancak, hayvan çalışmalarıkarbamazepinin teratojenik etkisini dışlamak için yeterli değildir. Sıçanlarda yürütülen birüreme çalışmasında, emzirilen yavrularda 192 mg/kg/günlük maternal dozda kilo kaybıgösterilmiştir.

Fertilite:

Kronik toksisite çalışmalarında, karbamazepin alan sıçanlarda dozla ilişkili testiküler atrofi ve aspermatojenez meydana gelmiştir. Bu etki için güvenlilik aralığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Aerosil 200 (silika aerojel, koloidal anhidrit)

• Aquacoat ECD (etil selüloz sulu dispersiyon -

%

30)

• Avisel PH 102 (selüloz)

• Eudragit NE 30 D (kopolimer esaslı poliakrilik/metakrilik esterler)

• Magnezyum stearat

• Kroskarmelloz sodyum

• Talk

23 / 24

Film Kaplama:

• Selüloz-HP-M 603 (hidroksipropil metilselüloz)

• Kremopor RH 40 (gliseril polioksietilen glikol stearat)

• Talk

• Kırmızı demir oksit (E172)

• Sarı demir oksit (E172)

• Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Rutubetten korunmalı, 25°C' nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 bölünebilir tablet içeren PVC/PE/PVDC blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/B eykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

168 / 61

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ24 / 24