Denirax 125 Mg Dağılabilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DENIRAX 125 mg dağılabilir tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir dağılabilir tablet 125 mg Deferasiroks içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir) 118,98 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Dağılabilir tablet.

Beyaz renkli, yuvarlak, düz, çentiksiz tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DENİRAX 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır.

DENIRAX ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a-talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun > 5 mg/gkuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 gg/l olması) tedavisinde endikedir.Karaciğer demir konsantrasyonu < 3mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300 gg/l olduğundatedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiTransfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

DENIRAX tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyon transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlem bulgularıortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduğunda) başlanması önerilir.Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demiryükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve riskler gözönüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

^J Bırbelge, güvenli elektronıR imza ile imzalanmıştır. Bırbelge, güvenli elektronıR imza ile imzalanmıştır.

1/23

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin DENIRAX ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg'dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kg DENİRAXkullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 10mg/kg DENİRAX kullanılması düşünülebilir.

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda DENİRAX başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta DENİRAX tedavisine, başlangıçdozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir)

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre DENİRAX dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 5-10 miligram/kilogramlıkbasamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötikhedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir.

30 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli 2500 mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimi göstermeyen)hastalarda, 40 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılandeferasiroks ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (dozartırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 30 mg/kg'a varan dozlarda sadeceçok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artırma (maksimum 40 mg/kg'a) tatminedici bir kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kgüzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavisürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundanönerilmemektedir.

30 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,5 ^g/l'nin altında ve zaman içerisinde azalmaeğilimi gösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalardüşünülmelidir. Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000mikrogram/L arasında) olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması veaşırı şelasyon riskinin en aza indirilmesi amacıyla dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılmasıdüşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mikrogram/L'nin altında bulunursa,

³ Bubelge, gtrvemı elektronıR imza ile imzalanmıştır.°⁷

tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

2/23

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/L olması)başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayinyönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayan hastalardaaşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır(bkz. bölüm 4.4).

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde DENİRAX için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Hastanın LICdeğeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2 mikrogram/l ise ve azalma eğilimigöstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila 10mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir çünkütransfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindekidozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LIC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2 mikrogram/L olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >10 mg/kg'ye arttırıldığı hastalarda LIC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2 mikrogram/L olması durumunda dozun 10 mg/kg veya daha altına azaltılması önerilmektedir.

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir.

Uygulama şekli:

DENİRAX, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır. Tabletler, bir bardak (100 - 200 mL) su veya portakal ya da elma suyuiçerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyoniçildikten sonra, bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuylayeniden süspansiyon haline getirilerek içilmelidir. Tabletler çiğnenmemeli veya tüm olarakyutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürme veyavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

DENİRAX böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klirensi <60 ml/ dakikanın altında olan hastalarda kontrendikedir.

K^{araciğer yetmezliği}_{Bu belge}^_{elektronik imza ile} imzalannuştır.^_{elektronik imza ile} imzalannuştır.

Belge ©enİRAX : şiddetli shepatik rfeozukuğu ı(^ild-PugheiC)TolandfeastelardawkuöaBrlmamalıd*Fei(bkz.

3/23

bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar için başlangıç dozu yaklaşık %50 oranında azaltılmalıdır ve DENIRAX bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Karaciğerfonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir vebundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafifşiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh A) hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtınıdeğerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesinin heray izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir.Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması yapılarak takipedilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediyatrik hastalarda doz 10 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir (bkz. bölüm 4.4).Serum ferritin <800 mikrogram/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahip olduğugörülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Kreatinin klerensi <60mL/dakika olan hastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamış olduğundan, butip kombinasyonlarda,

• Yüksek riskli miyelodisplastik sendromların bulunduğu durumlarda,

• Düşük performans durumu,

• ilerlemiş malignitelerin bulunduğu durumlarda,

• Trombosit sayısının 50 x 10⁹ /l'den az olduğu durumlarda,

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda, kontrendikedir.

4/23

Erişkin hastalarda, arka arkaya iki vizitte serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >%33 oranında bir artış meydana gelirse ve tahmini kreatinin klirensi, normalaralığın alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve bunlar başka nedenlere bağlanamaz ise,kullandığı günlük doz 10 mg/kg düşürülebilir. Pediyatrik hastalarda, arka arkaya iki vizittetahmini kreatinin klirensi, normal aralığın alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve/veya serumkreatinin düzeyleri, yaşa uygun üst sınırının üzerine yükselirse, doz 10 mg/kg düşürülebilir.

Doz düşürüldükten sonra erişkin ve pediyatrik hastalarda serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >%33 oranında bir artış gözlenmeye devam ediyorsa ve/veyahesaplanan kreatinin klirensi, normal aralığın altına düşerse, tedaviye ara verilmelidir. Bireybazında klinik şartlara bağlı olarak tedaviye yeniden başlanabilir.

Proteinüri testleri ayda bir yapılmalıdır. Gereklilik bazında renal tübüler fonksiyonun ek göstergeleri (örn. diyabeti olmayan hastalarda glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat,magnezyum ve ürat düzeyleri, fosfatüri, aminoasidüri) de izlenebilir. Tübüler göstergelerindüzeylerinde anormallikler olduğu takdirde ve/veya klinik durumun gerektirmesi halinde dozunazaltılması ya da tedaviye ara verilmesi düşünülebilir. Renal tübülopati temelde, deferasiroks iletedavi edilen beta-talasemili çocuklarda ve ergenlerde görülmüştür.

Dozun azaltılmasına ya da tedaviye ara verilmesine rağmen serum kreatinin düzeylerinde önemli artış devam ediyorsa ve ayrıca böbrek fonksiyonunun başka bir göstergesinde (örn.proteinüri, Fanconi Sendromu) inatçı anormallik varsa hasta bir böbrek hastalıkları uzmanınasevk edilmelidir ve ek uzmanlık alanlarınca incelemeler (böbrek biyopsisi) de düşünülebilir.

Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili tübülopati(Fanconi sendromu gibi) ve böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. DENİRAX tedavisisırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemikensefalopati düşünülmeli ve amonyak düzeyleri ölçülmelidir.

• Karaciğer fonksiyonu:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bazıları ölümcül olan karaciğer yetmezliğivakaları raporlanmıştır. Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalardaşiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkilivakalar meydana gelebilir. DENİRAX tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayandeğişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopati düşünülmesi ve amonyakdüzeylerinin ölçülmesi önerilir. Özellikle akut hastalığı olan çocuklarda olmak üzere,hacim kaybına yol açan olaylar (ishal veya kusma gibi) yaşayan hastalarda yeterlihidrasyonun korunmasına dikkat edilmelidir. Karaciğer yetmezliği olgularının çoğu,önceden mevcut karaciğer sirozu dahil önemli morbiditesi olan hastalarda görülmüştür.Bununla birlikte, DENİRAX'ın karaciğer yetmezliği gelişmesinde ya da yetmezliğinkötüleşmesinde rolünün olabileceği dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

^T Bu beıge, gövemi eleKiromK imza ile imzalanmıştır.

Belgs Do

6/23

Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır. Sonuç olarak,
Belge

etmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, transfüzyona bağımlı olmayan talasemili yoğun aşırı demir yükü olan çocukları DENIRAX ile tedavi etmeden önce hekim bu tiphastalarda uzun vadeli maruziyetin sonuçlarının halihazırda bilinmediğinin bilincindeolmalıdır.

Gastrointestinal rahatsızlıklar:

Deferasiroks tedavisi sırasında çocuklar ve adolesanlar dahil olmak üzere hastalarda gastrointestinal (GI) kanama ve üst GI sistem ülserleri bildirilmiştir. Sindirim sistemiperforasyonu ile sonuçlanan ülserler hakkında raporlar bulunmaktadır. Özellikle, ilerlemişhematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombosit sayımları olan yaşlı hastalarda olmak üzere,ölümcül GI hemorajileri bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülser görülmüştür (bkz. 4.8.İstenmeyen etkiler). Hekimler ve hastalar DENİRAX tedavisi sırasında GI ülserasyon vehemoraji belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydanşüphelenildiği takdirde derhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır.

NSAİİ'ler, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halinde DENİRAX kullanan hastalarda dikkatliolunmalıdır (Bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Deri rahatsızlıkları:

DENİRAX tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntülerigelişen hastalarda tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzeretekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviyeyeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya daölümcül olabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. BirSCAR'dan şüphe edilmesi durumunda DENİRAX derhal bırakılmalı ve tekrarbaşlatılmamalıdır. Reçete edilirken hastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri vesemptomları hakkında bilgi verilmeli ve hastalar yakından izlenmelidir.

Deferasiroks tedavisi sırasında nadir eritema multiforme vakaları rapor edilmiştir.

DENİRAX tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Hafif-orta şiddetteki deri döküntüleri gelişen hastalarda DENİRAX tedavisine, bu döküntülerin çoğu zaman kendiliğinden yok olmasınedeniyle, doz ayarlaması yapılmaksızın devam edilebilir. Tedavinin durdurulmasını gerektirendaha şiddetli deri döküntüleri gelişen hastalarda ise tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonradaha düşük dozda olmak üzere tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir.Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi dekullanılabilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

^3JJBu belgeBu belge

Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi

8/23

aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Eğer bu tür reaksiyonlar meydana gelirse DENİRAX tedavisi kesilmeli veuygun tıbbi müdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılıkreaksiyonu yaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri, katarakt, göz içi basıncında artış, retina bozuklukları) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir(bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). DENİRAX tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitmetestleri ve fundoskopi dahil görme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılmasıveya tedavinin durdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası agranülositoz, lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi raporedilmiştir. Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkilihematolojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bununlabirlikte, katkıda bulunan ya da alevlendirici rolü göz ardı edilemez. Sitopeni gelişenhastalarda sitopeninin tam nedeni anlaşılana kadar DENİRAX tedavisine ara verilmesidüşünülmelidir. Tüm hastalarda kan sayımları izlenmelidir. DENİRAX trombosit sayıları 50 x10⁹ /l'nin altında olan hastalarda kontrendikedir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli). Yüksek dozda tedavinin uygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığayakın olduğunda doz azaltımı veya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritindüzeylerinin yakından izlenmesi önerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L(kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300 mikrogram/L(transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Klinik çalışmalarda 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, deferasiroks kullanımı büyüme gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak pediyatrik hastaların boyu ve vücut ağırlığı ile cinselgelişimi genel bir ihtiyati önlem olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların DENİRAX ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

9/23

Laktoz içeriği:

Bu tıbbi ürün bileşiminde laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroks'un diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir.

Gıda ile etkileşim:

Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle DENIRAX, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

DENIRAX'ın sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır.

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz dağılabilir tablet formülasyonu) ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz) eşzamanlıuygulanması, deferasiroks maruziyetinde %44'lük bir azalmaya (%90 GA: %37 - %51) yolaçmıştır. Bu nedenle, DENİRAX'ın güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması (örn.,rifampisin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), DENlRAX etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir.Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanım sırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiğitakdirde DENIRAX dozunda ayarlama yapılmalıdır.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks dağılabilir tablet formülasyonu ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17 (90%GA: 8% - 26%) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olasıbir düşüşe bağlı olarak, deferasiroks CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile(örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin,alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, konivaptan, darifenasin, darunavir, dasatinib,dihidroergotamin, dronedaron, eletriptan, eplerenon, everolimus, felodipin, fentanil, indinavir,flutikazon, lopinavir, lovastatin, lurasidon, maravirok, midazolam, nisoldipin, pimozid,ketiyapin, kinidin, sakinavir, sildenafil, sirolimus, takrolimus, tolvaptan, tipranavir, triazolam,tikagrelor ve vardenafil) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0,5 mg'lıktek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin AUC ve C_max değerlerinisırasıyla yaklaşık 2,3 kat (%90 GA [2,03 2,63]) ve 1,6 kat (%90 GA [81,42 1,84]) artırmıştır.

10/23

Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozajlar ile etkileşim belirlenmediğinden deferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekli olursa, dikkatliklinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz. bölüm 4.4). Deferasiroks ve paklitakselgibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardı edilemez.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAA değerinde%84'lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila %95 arasında). Tek doz C_maks değerietkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin C_maks değerinde bir artışbeklenmektedir. Bu nedenle DENIRAX ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilinkonsantrasyonu takibi ve olası teofilin doz azaltımı düşünülmelidir. Deferasiroks ve diğerCYP1A2 substratları (alosetron, kafein, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, teofilin,tizanidin) arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafındanmetabolize olan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofilinile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşük olmasınarağmen DENİRAX alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır. NSAİİ'lar(yüksek dozda asetilsalisilik asidi de içeren), kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibiülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halindeDENİRAX kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

DENİRAX'ın antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir.

Eşzamanlı deferasiroks ve busulfan uygulaması busulfan maruziyetinde artışla

sonuçlanmaktadır; ancak etkileşimin mekanizması henüz belirsizdir. Mümkünse, doz ayarlanması uygulaması için busulfan test dozunun farmakokinetiğinin (EAA, klirens)değerlendirilmesi yapılmalıdır.

Deferasiroks konsantrasyonunda olası bir düşüş nedeniyle safra asidi sekestranlarının (örn. kolestiramin, colesevelam, colestipol) DENİRAX ile eşzamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır.Eğer bu ajanların bir arada uygulanması şart ise, DENİRAX'ın başlangıç dozunun artırılması gözönünde bulundurulmalıdır. Ayrıca serum ferritin düzeyleri ile klinik yanıtların ilerideyapılabilecek doz değişiklikleri için izlenmesi gereklidir

.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

11/23

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DENIRAX, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, DENİRAXkullandıkları sırada ek veya alternatif hormonal olmayan bir doğum kontrol yöntemi kullanmalarıönerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak DENİRAX gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Önlem olarak, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında DENİRAX'ın kullanılmaması önerilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Deferasiroksun gebelik ve laktasyon sırasında hayvanlara uygulanması sonucunda, önerilen insan maruziyetinin altındaki maruziyetlerde doğan yavru canlılığında azalma ve erkek yavrularda renalanormalliklerde artış meydana gelmiştir. DENİRAX gebelik sırasında ancak potansiyel fayda, fetüsepotansiyel riske gerekçe sağladığı takdirde kullanılmalıdır.

Embriyofetal gelişim çalışmalarında gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez dönemi sırasında mg/m 2 bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) 0,8 katına kadar olan dozlarda (sıçanlarda100 mg/kg/gün ve tavşanlarda 50 mg/kg/gün) oral deferasiroks verilmiştir. Bu dozlar maternaltoksisite ile sonuçlanmıştır fakat fetal hasar gözlenmemiştir.

Bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında gene sıçanlara organogenezden laktasyonun 20. gününe kadar mg/m 2 bazında MRHD'nin 0,08, 0,2 ve 0,7 katına kadarki dozlarda (10, 30 ve 90mg/kg/gün) günlük oral deferasiroks verilmiştir. mg/m2 bazında MRHD'nin 0,7 katında maternaltoksisite, yavru kaybı ve doğan yavru canlılığında azalma görülmüş ve mg/m2 bazında MRHD'nin0,2 katında erkek yavrularda renal anormalliklerde artış meydana gelmiştir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun ve metabolitlerinin hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. DENİRAX kullanan annelerin,bebeklerini emzirerek beslemeleri önerilmez.

12/23

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir (bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DENİRAX'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalar araç veyamakine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

4.8 İstenmeyen etkiler

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %26 kadarında gelişen ve daha çok bulantı, kusma, diyare veya karın ağrısı şeklindeolan gastrointestinal hastalıklarla, hastaların yaklaşık %7'sinde görülen deri döküntüsü, uzunsüreli Deferasiroks tedavisi sırasında erişkin ve pediyatrik hastalarda en fazla bildirilen adversreaksiyonlardandır. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediyatrik hastalarda ve yaşlılarda dahayaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-orta şiddettedir vebunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediyatrik hem de erişkinhastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonrakiyıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Deferasiroks kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek > 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, anemi kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistem i hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil)¹

13/23

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Laringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser,

gastrit

Seyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazis

••12

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitiv vaskülit¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (TEN)¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut renal bozukluk¹ ^tübüoiKtfeistfsyetetefMt¹, nefrolitiyazis¹, renal tübüler

14/23

nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹Pazarlama sonrası raporlanan yan etkilerdir. Bunlar, güvenilir bir görülme sıklığı belirlemenin veya tıbbi ürüne maruziyet ile nedensel ilişki kurmanın, her zaman mümkün olmadığı spontanraporlardan elde edilmiştir.

²Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili şiddetli formlar bildirilmiştir.

Safra taşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların %2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir. Hepatitdüşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri, (% 0,3) nadirdir.Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karaciğer sirozlu hastalardadeferasiroks ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Pazarlamasonrası metabolik asidoz raporları alınmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renalbozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesibozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ile ilgili alttayatan durumların belgelenmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demirşelasyon tedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitmekaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2102 erişkin ve pediyatrik beta talasemihastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda %13,2(%95 GA: %14,4 ila %12,1: n=935) ve pediyatrik hastalarda %9,9'luk (%95 GA: %11,1 ila%8,6; n=1142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadar takip edilen250 hastada ortalama kreatinin klirensinde başka azalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalardayürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda dağılabilir tabletler), ishal (%9,1),döküntü (%9,1) ve bulantı (%7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur.Anormal serum kreatinin ve kreatinin klirens değerleri hastaların sırasıyla %5,5 ve %1,8'sindebildirilmiştir. Karaciğer transaminazlarında başlangıcın 2 katından ve normalin üst sınırının 5katından daha fazla yükselmeler hastaların %1,8'sinde bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pedi yatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Belge 2-5^layaş°^dara§ınd0k? ^6RpedyMtrik^z^astmarda ⁶ yeti şktn^^den^drda^:h^,a^s:/fâzla^turlâiyard^r/sbildir^imrştir.

15/23

Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi