Cylorin 25 Mg Yumuşak Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CYLORİN 25 mg yumuşak kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Siklosporin 25 mg

Yardımcı maddeler:

Sorbitol 31.135 mg

Etanol (susuz) 25,000 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Yumuşak kapsül

Berrak, renksiz çözelti içeren gri renkli küresel yumuşak kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar• Transplantasyon endikasyonları Organ transplantasyonu

Böbrek, karaciğer, kalp, akciğer, kalp-akciğer birlikte veya pankreasın transplantasyonlarında graft reddinin önlenmesinde.

Önceden diğer immünosupressif ilaçlarla tedavi görmüş hastalardaki organ tedavisinde.

Kemik iliği transplantasyonu

Kemik iliği transplantasyonundan sonra graft reddinin önlenmesinde. Graft-versus-host hastalığının (GVHD) önlenmesinde veya tedavisinde.

1/32

Endojen üveit

Konvansiyonel tedavinin başarısız olduğu veya istenmeyen yan etkilere yol açtığı, non-enfeksiyöz orijinli, aktif görme fonksiyonunu tehdit edici intermediyat veya posteri or üveit.

Nörolojik tutulumu olmayan hastalarda, Retinayı da kapsayan, tekrarlayıcı inflamatuvar ataklı Behçet üveiti.

Nefrotik sendrom

Erişkin ve çocuklarda; minimal değişiklik nefropatisi, fokal ve segmental glomerüloskleroz veya membranöz glomerülonefrit gibi primer glomerüler hastalıklara bağlı steroid bağımlı vesteroide dirençli nefrotik sendrom olguları.

CYLORİN, remisyonları sağlamak ve sürdürmek için kullanılabilir. Steroide bağlı olarak sağlanmış remisyonların idamesinde steroidlerin kesilmesine olanak sağlamak için dekullanılabilir.

Romatoid artrit

Şiddetli, aktif romatoid artrit tedavisinde endikedir.

Psoriasis

CYLORİN, konvansiyonel tedavinin yetersiz kaldığı veya uygun olmadığı şiddetli psoriasis hastalarında endikedir.

Atopik dermatit

CYLORİN, sistemik tedavi gerektiren şiddetli atopik dermatitli hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Oral uygulama için verilen doz aralıkları sadece kılavuz bilgi olarak verilmektedir. CYLORİN'in günlük dozları mutlaka iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

CYLORİN'in gün içinde alındığı saat ve öğünle ilişki açısından istikrarlı bir planla uygulanması önerilmektedir.

2/32

CYLORİN sadece immünosupresif tedavi ve/veya organ transplantasyonu deneyimi olan bir hekim tarafından ya da böyle bir hekim ile yakın iş birliği içerisinde reçete edilmelidir.

Kişiler arasında emilim ve atılım açısından önemi değişkenlikler ve farmakokinetik ilaç etkileşimleri olasılığı nedeniyle (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri) dozlar, klinik yanıta ve tolerabiliteye göre kişi bazında titre edilmelidir. Butransplantasyon hastalarında, yüksek düzeylere bağlı advers etkilerden kaçınmak ve düşükdüzeylere bağlı organ reddini önlemek üzere siklosporinin çukur serum düzeylerinin rutinolarak izlenmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Transplantasyon harici endikasyonlar için tedavi edilen hastalarda, beklenmeyen tedavibaşarısızlığı ya da relaps durumları haricinde siklosporinin kan düzeylerinin izlemi kısıtlıdeğere sahiptir; tedavi başarısızlığı ya da relaps durumlarında tedaviye uyumsuzluk,gastrointestinal emilimde bozulma ya da farmakokinetik etkileşimlerden kaynaklanabilecekçok düşük düzeyler olasılığını tespit etme amacıyla izlem uygun olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

CYLORİN ile tedavinin başlatılmasını takiben, farklı oral siklosporin formülasyonlarının farklı biyoyararlanımları nedeniyle hastalar, siklosporin kan konsantrasyonları, serumkreatinin düzeyleri ve kan basıncı uygun şekilde takip edilmeden başka bir oral siklosporinformülasyonuna transfer edilmemelidir. Bu durum yumuşak jelatin kapsül ve oral çözeltiarasındaki dönüşüm için geçerli değildir; çünkü bu iki form biyoeşdeğerdir.

Farklı oral siklosporin formülasyonları arasında biyoyararlanım açısından farklılıklar nedeniyle, reçete yazan hekimler, eczacılar ve hastaların, CYLORİN'in başka bir oralsiklosporin formülasyonu ile değiştirilmesinin önerilmediğini anlamaları önemlidir; çünkü bu,siklosporin kan düzeylerinde değişikliklere yol açabilir. Bu nedenle markaya göre reçeteyazmak uygun olabilir.

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Genel hedef popülasyon:

• Transplantasyon Organ transplantasyonu

CYLORİN başlangıçta operasyondan önceki 12 saat içinde 10-15 mg/kg dozunda ikiye bölünerek verilmelidir. Bu doza post-operatif dönemde 1-2 hafta boyunca devam edilir. Dahasonra doz kan düzeylerine göre tedricen azaltılarak, ikiye bölünerek verilen 2-6mg/kg/gün'lük idame dozuna ulaşılır. Siklosporinin serum çukur düzeyleri izlenerek veböbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlanmalıdır.

3/32

CYLORİN diğer immünosupresanlarla birlikte verildiğinde (ör. kortikosteroidlerle birlikte veya üçlü ya da dörtlü ilaç tedavisi içinde yer aldığında), daha düşük dozlar (ör: başlangıçtedavisi ikiye bölünerek verilen 3-6 mg/kg) verilebilir.

Kemik iliği transplantasyonu

Başlangıç dozu, transplantasyondan önceki gün verilmelidir. Bu amaçla çoğu vakada i.v. infüzyon tercih edilir ve önerilen doz i.v. olarak günde 3-5 mg/kg'dır. Bu doza, erkenposttransplantasyon dönemi esnasında günlük dozu ikiye bölünerek verilen 12.5 mg/kg olanCYLORİN idame tedavisine geçmeden önce, iki hafta kadar devam edilir. İdame tedavisidozun transplantasyondan sonraki bir yıl içinde tedricen sıfıra doğru azalmasından önce, enaz 3 ay (tercihen 6 ay) devam etmelidir. Başlangıçta CYLORİN kullanılacaksa önerilen doz,transplantasyondan bir önceki gün başlamak üzere ikiye bölünerek verilen 12.5-15mg/kg/gün'dür.

Absorbsiyonu azaltabilen gastrointestinal bozukluklarda CYLORİN'in daha yüksek dozları ya da i.v. tedavinin kullanımı gerekli olabilir.

Bazı hastalarda siklosporinin kesilmesinden sonra GVHD (graft-versus-host hastalığı) meydana gelir ancak, bu genellikle tedavinin tekrarına oldukça iyi cevap verir. Bu gibidurumlarda, 10 ila 12.5 mg/kg'lık başlangıç oral yükleme dozu verilmeli, bunu takiben,önceden yeterli olduğu bulunmuş olan oral idame dozunun günlük uygulamaları yapılmalıdır.Hafif seyreden, kronik GVHD'nin tedavisinde düşük CYLORİN dozları kullanılmalıdır.

• Transplantasyon dışı endikasyonlar

Transplantasyon dışı CYLORİN, belirlenmiş olan transplantasyon dışı endikasyonlardan herhangi biri için kullanılırken, aşağıdaki genel kurallara bağlı kalınmalıdır:

• Tedavi başlatılmadan önce en az iki ölçüm ile başlangıç serum kreatinin düzeyigüvenilir bir şekilde belirlenmelidir. Yetişkinlerde böbrek fonksiyonunun hesaplanması içinMDRD formülü tarafından tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) kullanılabilir vepediatrik hastalarda eGFR'yi değerlendirmek için uygun bir formül kullanılmalıdır.CYLORİN böbrek fonksiyonlarını bozabileceği için, böbrek fonksiyonunun sıklıkladeğerlendirilmesi gerekir. eGFR, birden fazla ölçümde başlangıç değerinin %25'inin altınadüşerse, CYLORİN dozu %25 ile %50 oranında azaltılmalıdır. eGFR azalması başlangıç

4/32

düzeyine göre %35'i geçerse, CYLORİN dozunda daha fazla azaltma düşünülmelidir. Hastanın değerleri hala laboratuvarın normal aralığında olsa dahi bu öneriler geçerlidir. Eğerdoz azaltımı eGFR'yi iyileştirmede bir ay içerisinde başarılı olmazsa, CYLORİN tedavisikesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

• Kan basıncının düzenli takibi gereklidir.

• Tedaviye başlanmadan önce bilirubin ölçümü ve hepatik fonksiyonu değerlendirenparametrelerin ölçümü gereklidir ve tedavi süresince yakın izlem önerilir. Tedaviyebaşlanmadan önce ve tedavi süresince düzenli aralıklarla serum lipid, potasyum, magnezyumve ürik asit tayinleri tavsiye edilir.

• Transplant harici endikasyonlarda, örneğin CYLORİN, siklosporinin farmakokinetiközelliklerine etki edebilecek maddelerle bir arada uygulandığında ya da alışılmadık klinikyanıtlar söz konusu olduğunda (örn., etkisizlik veya böbrek fonksiyon bozukluğu gibi artmışilaç intoleransı), kandaki siklosporin düzeylerinin ara sıra izlenmesi yerinde olabilir.

• Normal uygulama yolu ağızdandır. Eğer konsantre infüzyon çözeltisi kullanılıyorsa,oral doza karşılık gelen yeterli bir intravenöz dozun uygulanması konusu dikkatle elealınmalıdır. Siklosporin kullanımı konusunda deneyim sahibi bir hekime danışılması önerilir.

• Görüşü tehdit eden endojen üveit hastaları ve nefrotik sendromlu çocuklar hariç,toplam günlük doz 5 mg/kg'ı aşmamalıdır.

• İdame tedavisinde etkili ve iyi tolere edilebilen en düşük doza kişi bazında kararverilmelidir.

Belirli bir süre içerisinde yeterli bir yanıta ulaşılamayan ya da etkili dozun yerleşik güvenlilik kılavuzları ile uyumlu olmadığı hastalarda, CYLORİN tedavisi durdurulmalıdır.

Endojen üveit

Remisyonu sağlamak için, aktif uveal enflamasyon iyileşinceye ve görme keskinliğinde düzelme oluşuncaya kadar, başlangıç dozu olarak, ikiye bölünerek günde 5 mg/kg önerilir.Dirençli vakalarda sınırlı bir süre için doz günlük 7 mg/kg'a yükseltilebilir.

CYLORİN ile yeterli kontrol sağlanamazsa, başlangıç remisyonuna ulaşmak veya enflamatuvar oküler ataklara karşı koymak için, günlük 0.2-0.6 mg/kg prednizon veyaeşdeğeri kadar sistemik kortikosteroid tedaviye eklenebilir. Üç aydan sonrakortikosteroidlerin dozu, azaltılarak en düşük etkili doza düşürülebilir.

5/32

İdame tedavisi için, doz, etkili olan en düşük seviyelere kadar indirilmeli, remisyon fazlarında günlük 5 mg/kg'ı geçmemelidir.

İmmünosupresanlar kullanılmadan önce üveitin enfeksiyöz nedenleri dışlanmalıdır.

Nefrotik sendrom

Remisyonun sağlanması için,önerilen günlük doz ikiye bölünerek oral yoldan alınır. Renal fonksiyonların (proteinüri dışında) normal olması koşuluyla, önerilen doz yetişkinler için 5mg/kg/gün, çocuklar için 6 mg/kg/gün'dür. Böbrek işlevi bozulmuş olan hastalarda başlangıçdozu 2.5 mg/kg/ gün'ü aşmamalıdır.

Özellikle steroide dirençli hastalarda tek başına kullanılan CYLORİN ile yeterli sonuç alınamazsa, CYLORİN'in düşük dozlarda kortikosteroidlerle kombinasyonu tavsiye edilir.

İyileşme süresi, glomerülopatinin türüne bağlı olarak 3 ile 6 ay arasında değişir. Tedavi süresi sonrası bir gelişme sağlanamazsa, CYLORİN tedavisi kesilmelidir.

Dozların, her hastadaki etkililiğe (proteinüri) ve güvenliliğe göre ayarlanması gerekir, ancak yetişkinlerde 5 mg/kg/gün, çocuklarda 6 mg/kg/gün'lük dozlar aşılmamalıdır.

İdame tedavisi için, doz, etkili en düşük seviyeye kadar tedricen azaltılmalıdır.

Romatoid artrit

Tedavinin ilk 6 haftasında önerilen doz 3 mg/kg/gün'dür ve oral olarak ikiye bölünerek verilir. Tedavide bir yeterlilik sağlanamazsa tolerabilitenin imkan tanıdığı ölçüde (Bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) doz tedricen artırılır, ancak 5 mg/kg'ıgeçmemelidir. Tam bir etkililiğin sağlanabilmesi için CYLORİN tedavisine 12 haftaya kadardevam edilmelidir.

İdame tedavisi için doz tolerabilite durumuna göre her hasta için ayrı olarak düzenlenmelidir.

CYLORİN düşük dozda uygulanan kortikosteroidler ve/veya non- steroid antiinflamatuvar ilaçlarla (NSAİİ) kombine edilebilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Ayrıca CYLORİN metotreksatın tek başına yeterli cevap vermeyeceği hastalarda metotreksatile birlikte kombine olarak kullanılabilir. CYLORİN dozu günde iki doza bölünmüş olarak

6/32

başlangıçta 2.5 mg/kg ile hematolojik parametrelerin ve özellikle serum kreatinin klerensinin normal düzeyde kalabildiği doza kadar artırılabilir.

Psoriasis

CYLORİN tedavisi, psoriasis tanı ve tedavisinde deneyim sahibi hekimler tarafından başlatılmalıdır. Bu durumun değişkenliği nedeniyle, tedavi bireye göre ayarlanmalıdır.Remisyonu sağlamak için tavsiye edilen başlangıç dozu, ikiye bölünmüş olarak verilen oral2.5 mg/kg/gün'lük dozdur. Eğer bir ay sonra bir gelişme görülmezse günlük doz tedricenyükseltilebilir ancak 5 mg/kg'ı geçmemelidir. 6 hafta içinde 5 mg/kg/gün'lük dozla, psoriatiklezyonlara yeterli yanıtın alınmadığı veya etkili dozun emniyet verileriyle uygunsuzluğudurumunda tedavi kesilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Durumları hızlı iyileşme gerektiren hastalarda 5 mg/kg'lık başlangıç dozu önerilir. İyileşme sağlanınca, CYLORİN kesilebilir ve bunu izleyen relaps daha önceki etkin CYLORİNdozunun yeniden uygulanmasıyla tedavi edilebilir. Bazı hastalarda devamlı olarak idametedavisi gerekebilir.

İdame tedavisi için dozlar her hastada minimum etkin doz düzeyinde ayarlanmalı ve 5 mg/kg/gün dozunu geçmemelidir.

Atopik dermatit

CYLORİN tedavisi, atopik dermatit tanı ve tedavisinde deneyim sahibi hekimler tarafından başlatılmalıdır. Bu durumun değişkenliği nedeniyle tedavi bireye göre ayarlanmalıdır.Önerilen doz ikiye bölünmüş olarak oral 2.5-5 mg/kg/gün'dür. Eğer 2.5-5 mg/kg/günbaşlangıç dozu iki hafta içinde yeterli cevap oluşturamazsa, günlük doz maksimum 5 mg/kg'akadar artırılabilir. Ciddi olgularda, hastalığın hızlı ve yeterli bir biçimde kontrol altınaalınabilmesi için 5 mg/kg/gün başlangıç dozu gerekebilir. Yeterli yanıt alındığında, dozdereceli olarak azaltılmalı ve mümkünse CYLORİN tedavisi sona erdirilmelidir. Sonuçolarak izleyen relaps durumunda CYLORİN tedavisi tekrarlanmalıdır.

Sekiz haftalık bir tedavi, temizlenme açısından yeterli olmakla birlikte, izlem kılavuzlarına uyulması şartıyla 1 yıla kadar tedavinin etkili olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir.

7/32Uygulama şekli:

CYLORİN kapsüller bütün olarak su ile ağızdan yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tüm endikasyonlar

Siklosporinin renal eliminasyonu minimal düzeydedir ve farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden ciddi olarak etkilenmez (bkz. Bölüm 5 Farmakolojik özellikler). Diğeryandan, nefrotoksik potansiyeli nedeniyle (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler), böbrekfonksiyonunun dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Transplantasyon dışı endikasyonlar

Nefrotik sendromlu hastalar hariç olmak üzere böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalar siklosporin almamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Böbrekfonksiyonu bozulmuş olan nefrotik sendrom hastalarında başlangıç dozu günde 2.5 mg/kg'ıaşmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Siklosporin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda siklosporin maruziyetinde yaklaşık 2-3 kat artış gözlenebilir. Kan düzeyleriniönerilen hedef aralıkta tutmak için şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozunazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve Bölüm 5 Farmakolojiközellikler) ve stabil düzeylere ulaşılıncaya kadar siklosporin kan düzeylerinin izlenmesiönerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara, 1 yaş ve üzeri çocuklar alınmıştır. Çeşitli çalışmalarda çocuklar, erişkinlerde kullanılandan daha yüksek siklosporin dozlarına (kg beden ağırlığı başına)gereksinim duymuş ve bu dozları tolere etmiştir.

Çocuklarda nefrotik sendrom hariç transplantasyon dışı endikasyonlarda CYLORİN kullanımı önerilemez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri- Transplantasyon dışıendikasyonlarda ek önlemler alt bölümü).

8/32Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Siklosporinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.

Oral siklosporinle yapılan romatoid artrit çalışmaları incelendiğinde, çalışmalara tedavi sırasında sistolik hipertansiyon gelişme ve serum kreatinin düzeylerinin 3-4 aylık tedavisonrası başlangıç değerinin en az %50'si kadar yükselme olasılığının, 65 yaş ve üzeriyaşlardaki hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür.

Genel olarak ileri yaştaki bir hastada kullanılacak doz seçilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda, gençlere oranla karaciğer, böbrek ve kalp fonksiyonlarının daha düşük olabileceğigöz önünde bulundurulmalı, birlikte daha başka hastalıkların mevcut olma ve daha başkailaçların kullanılma olasılıklarının varlığı nedeniyle, genellikle doz aralığında yer alan endüşük miktarla tedaviye başlanmalıdır.

Oral siklosporin formülasyonları arasında geçiş:

Bir oral siklosporin formülasyonundan diğer bir oral siklosporin formülasyonuna geçiş doktor kontrolünde dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Yeni formülasyona geçildiğinde, kandakisiklosporin düzeyleri mutlaka takip edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

CYLORİN, siklosporine ya da içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hypericum perforatum

(Sarı Kantaron) içeren ürünlerle kombinasyon (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çoklu ilaç dışa akış (eflü) taşıyıcısı P-glikoprotein veya organik anyon taşıyıcı proteinlerin (OATP) substratları olan ilaçlarla ve yüksek plazma konsantrasyonları ciddi ve/veya yaşamıtehdit edici olaylarla ilişkilendirilen bosentan, dabigatran eteksilat ve aliskiren gibi ilaçlarlakombinasyon (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

9/324.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTüm endikasyonlar:

Tıbbi gözetim

CYLORİN sadece, immünosupresif tedavide deneyimli ve laboratuvar güvenlilik parametrelerinin kontrolü, düzenli tam fiziksel muayene ile kan basıncı ölçümleri de dahilolmak üzere yeterli takibi sağlayabilen hekimlerin gözetiminde kullanılmalıdır. İlacı kullanantransplantasyon hastaları yeterli donanım, eleman, laboratuvar ve tıbbi destek kaynaklarınasahip merkezler tarafından gözetim altında bulundurulmalıdırlar. İdame tedavisinden sorumluolan hekim, hastanın takibi için tam bir bilgiye sahip olmalıdır.

Lenfomalar ve diğer maligniteler

Diğer immünosupresanlarda olduğu gibi siklosporin lenfoma ve özellikle cilttekiler olmak üzere diğer malign olayların gelişme riskini artırır. Artan risk spesifik ilaçlardan ziyadeimmünosupresyonun derecesi ve süresine bağlı olarak ortaya çıkar. Bu nedenle,lenfoproliferatif bozukluklar ve bazılarında ölüm olayları da bildirilen solid organ tümörlerineyol açma potansiyeli yüzünden birlikte multipl immünosupresan (siklosporin dahil) içerentedavi şekli dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Deri malignitesi açısından potansiyel risk dikkate alınarak CYLORİN alan özellikle psoriatik ya da atopik dermatitli hastalar eş-zamanlı olarak aşırı ultraviyole B radyasyonuna maruzkalmamaları ve güneşe maruziyet veya PUVA fotokemoterapiden sakınmaları konusundauyarılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Diğer immünosupresanlarla olduğu gibi, siklosporin hastalarda oportunistik patojenlere ek olarak değişik bakteriyel, fungal, parazitik ve viral enfeksiyonların oluşmasına neden olur.Siklosporin alan hastalarda, başta BK virüsü nefropatisi (BKVN) olmak üzere Polyomavirüsile ilişkili nefropatiye (PVAN) ya da JC virüsü ile ilişkili progresif multifokallökoensefalopatiye (PML) yol açan latent Polyomavirüs enfeksiyonu aktivasyonlarıgözlenmiştir. Bu rahatsızlıklar sıklıkla yüksek total immünosupresif yük ile ilişkilidir ve renalfonksiyonunda ya da nörolojik semptomlarında bozulma olan immün sistemi baskılanmışhastaların ayırt edici tanısında göz önünde bulundurulmalıdır. Ciddi ve/veya ölümlesonuçlanan vakalar bildirilmiştir. Özellikle uzun süreli çoklu immünosupresif tedavi

10/32

(siklosporin dahil) gören hastalarda etkin profilaktik ve terapötik stratejiler uygulanmalıdır. (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Renal toksisite

CYLORİN tedavisi sırasında, sık ve potansiyel olarak ciddi bir komplikasyon olarak serum kreatinini ve üre düzeyinde artış meydana gelebilir. Bu fonksiyonel değişiklikler doza bağımlıve geri dönüşlü olup, genellikle dozun azaltılmasına yanıt verir. Uzun süreli tedavi sırasında,bazı hastalarda böbrekte yapısal değişiklikler gelişebilir (örn., interstisyel fibrozis) ki bu,böbrek nakli hastalarında kronik retten kaynaklanan değişikliklerden ayırt edilmelidir (bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Düşünülen endikasyon için renal fonksiyonu değerlendirenparametreler yerel kılavuzlara göre yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Hepatotoksisite

CYLORİN aynı zamanda serum bilirubini ve karaciğer enzimlerinde doza bağımlı, geri dönüşlü artışlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Siklosporin ile tedaviedilen hastalarda kolestaz, sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliğini de içeren, spontanpazarlama sonrası hepatotoksisite ve karaciğer hasarı raporları alınmıştır. Çoğu rapor önemliko-morbiditeler, altta yatan hastalıklar ve enfeksiyöz komplikasyonlar ve hepatotoksikpotansiyeli olan, eşzamanlı kullanılan ilaçlar gibi diğer komplike edici faktörlere sahiphastaları içermiştir. Başlıca nakil hastaları olmak üzere bazı vakalarda, ölümcül sonuçlarbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hepatik fonksiyonu değerlendirenparametrelerde yakın takip gereklidir. Anormal değerler dozda azaltmayı gerektirebilir (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Geriatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonları özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Transplantasyon hastalarında siklosporin düzeylerinin izlemi

CYLORİN transplantasyon hastalarında kullanıldığında, siklosporinin kan düzeylerinin izlemi, önemli bir güvenlilik önlemidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

11/32

Siklosporinin total kan değerlerini tayin için, ana ilacın ölçümüne elverişli spesifik monoklonal antikor tercih edilmekle beraber, ana ilacı ölçen bir HPLC metodu dakullanılabilir. Eğer plazma veya serum kullanılırsa standart bir seperasyon (ayrıştırma)protokolü (zaman ve sıcaklık) takip edilmelidir. Karaciğer transplantasyonlu hastalarınbaşlangıçtaki takibinde yeterli immünosupresyon oluşturan dozajı belirlemek için, ya spesifikmonoklonal antikorlar kullanılmalı ya da hem spesifik monoklonal antikorlar hem de non-spesifik monoklonal antikorlar kullanılarak paralel ölçümler yapılmalıdır.

Transplant hastaları dışındaki hastalarda siklosporin kan düzeylerinin ara sıra izlenmesi önerilir: örn., CYLORİN, siklosporinin farmakokinetik özelliklerine etki edebilecekmaddelerle bir arada uygulandığında ya da alışılmadık klinik yanıtlar söz konusu olduğunda(örn., etkisizlik veya böbrek fonksiyon bozukluğu gibi artmış ilaç intoleransı).

Kan, plazma veya serumdaki siklosporin konsantrasyonunun, hastanın klinik durumuna katkıda bulunan birçok faktörden sadece biri olduğu hatırlanmalıdır. Bu yüzden sonuçlar,sadece diğer klinik ve laboratuvar parametrelerinin çerçevesinde pozolojiye yol göstericiolarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hipertansiyon

CYLORİN tedavisi esnasında düzenli kan basıncı kontrolleri gereklidir; eğer hipertansiyon gelişirse uygun antihipertansif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).İsradipin gibi, siklosporinin farmakokinetiğine etki etmeyen bir antihipertansif ilaç tercihedilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kan lipid değerlerinde yükselme

CYLORİN'in nadiren kan lipid değerlerinde geri dönüşlü artışa yol açtığı bildirildiğinden, tedavi öncesi ve tedavinin ilk ayı içerisinde lipid düzeylerinin takibi önerilir. Lipiddeğerlerinde artışa rastlanıldığında diyette yağ alımının kısıtlanması ve uygun görüldüğütakdirde, doz azaltılması göz önüne alınmalıdı (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hiperpotasemi

Siklosporin özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda hiperpotasemi riskini artırır. r (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Siklosporinin potasyum tutucu diüretiklerle, anjiyotensindönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve potasyum içerenilaçlarla ile birlikte kullanımında ve potasyumca zengin diyet uygulanan hastalarda

12/32

kullanımında dikkatli olmak gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu gibi durumlarda potasyum düzeylerinin kontroledilmesi tavsiye edilir.

Hipomagnezemi

Siklosporin magnezyum klerensini artırır. Bu da özellikle perioperatif dönemde semptomatik hipomagnezemiye yol açar (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu nedenle perioperatifdönemde özellikle nörolojik semptom/belirtilerin varlığında serum magnezyum düzeylerininkontrol edilmesi tavsiye edilir. Eğer gerekli görülürse ilave magnezyum verilmelidir.

Hiperürisemi

Hiperürisemili hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Canlı-zayıflatılmış aşılar

Siklosporin tedavisi sırasında yapılan aşılar; beklenenden daha az etkili olabilir; canlı-zayıflatılmış aşılardan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Etkileşimler

Siklosporin; CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein inhibisyonu ya da indüksiyonu yoluyla siklosporin plazma konsantrasyonlarını önemli oranda artıran ya da azaltan ilaçlarla birlikteuygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin düzeylerini artıran etkin maddelerle ya da nefrotoksik sinerji gösteren maddelerle bir arada siklosporin kullanımına başlanırken renal toksisite izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin ve takrolimusun eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin; CYP3A4, çoklu ilaç dışa akış (eflü) taşıyıcısı P-glikoprotein ve organik anyon taşıyıcı proteinlerinin (OATP) inhibitörüdür ve bu enzim ve/veya taşıyıcının substratları olan,eşzamanlı uygulanan maddelerin plazma düzeylerini yükseltebilir.

Siklosporin ile bu tür ilaçlar bir arada uygulanırken dikkatli olunmalıdır ya da eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

13/32

etkileşim şekilleri). Siklosporin, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine (statinler) maruziyeti artırır. Siklosporin ile bir arada uygulandıklarında statinlerin dozajı düşürülmelidir veetiketlerindeki öneriler doğrultusunda belirli statinler ile eşzamanlı uygulamadankaçınılmalıdır. Miyopati belirti ve semptomları olan hastalarda ya da şiddetli böbrek hasarınayatkınlığa sebep olan rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gibi faktörleri olanhastalarda statin tedavisinin geçici olarak durdurulması gerekir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Siklosporin ile lerkanidipinin eşzamanlı uygulanmasının ardından lerkanidipinin EAA değeri üç kat artmış ve siklosporin EAA'sı yükselmiştir (%21). Bu nedenle siklosporin ilelerkanidipinin eşzamanlı kombinasyonundan kaçınılmalıdır. Lerkanidipinden üç saat sonrasiklosporinuygulanması, lerkanidipin EAA değerinde herhangi bir değişiklik sağlamamış,fakat siklosporin EAA değeri %27 yükselmiştir. Dolayısıyla bu kombinasyon dikkatle, en az3 saat aralıkla verilmelidir.

Etanol

CYLORİN gebe veya emziren kadınlara, karaciğer hastalığı olanlara ya da epilepsi hastalarına, alkol bağımlısı hastalara verilirken veya bir çocuğa verilecekse etanol içeriği(bkz. Bölüm 2 Kalitatif ve kantitatif bileşim) göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün az miktarda -her 1 miligramda 100 mg'dan daha az- etanol (alkol) içerir. Bu açıklama, üründe az seviyede alkol olması ile ilgili endişe taşıyan ebeveyn ve çocuklaragaranti sağlamak amacıyla verilmiştir.

Otoimmun hastalıklar endikasyonunda ilave uyarılar:

Renal fonksiyon yetmezliği olan hastalarda (belli derecede renal yetmezliği olan nefrotik sendromu olan hastalar hariç) kontrol edilemeyen hipertansiyon, kontrol edilemeyenenfeksiyonlar veya herhangi bir türde malignite durumunda siklosporin uygulanmamalıdır.Tedaviye başlanmadan önce, en az iki eGFR (tahmini glomerüler filtrasyon hızı) ölçümü ileböbrek fonksiyonunun güvenilir bir başlangıç değerlendirmesi yapılmalıdır. Dozajayarlamasına olanak tanımak için tedavi boyunca böbrek fonksiyonu sık sıkdeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Nefrotik sendrom tedavisi dışında, Otoimmun hastalıklar endikasyonunda 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. Nefrotik sendrom tedavisi dışında, CYLORİN ileilgili yeterli deneyim bulunmamaktadır.

Endojen uveitte ilave uyarılar:

14/32

CYLORİN, nörolojik Behçet sendromu olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır. Behçet

sendromu olan hastaların nörolojik durumu dikkatle izlenmelidir

Endojen üveiti bulunan çocuklarda CYLORİN kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.

Nefrotik sendromda ilave uyarılar:

Anormal bazal renal fonksiyonu olan hastalar, başlangıçta 2.5 mg/kg günlük dozla tedavi edilmeli ve çok dikkatli kontrol edilmelidir.

Bazı hastalarda renal fonksiyondaki değişikliklerin nefrotik sendromun kendisine bağlı olması yüzünden, CYLORİN kaynaklı renal bozukluğun saptanması güç olabilir. Bu, bazı nadirvakalarda serum kreatininde yükselme olmadan, CYLORİN kaynaklı yapısal böbrekdeğişikliklerinin görülmesini izah eder. Bu nedenle CYLORİN tedavisinin bir yıldan dahafazla uygulandığı steroid-bağımlı minimal değişiklik nefropatisi olan hastalarda renal biyopsiyapılması düşünülmelidir.

İmmünosupresanlarla tedavi edilen (siklosporin dahil) nefrotik sendromlu hastalarda nadiren malignitelerin (Hodgkin lenfoması dahil) meydana geldiği bildirilmiştir.

Romatoid artritte ilave uyarılar:

6 aylık tedaviden sonra, hastalığın stabilitesine, aynı zamanda verilmekte olan ilaçlara ve eşlik eden hastalıklara bağlı olarak her 4-8 haftada bir serum kreatinin düzeyinin ölçülmesigereklidir. CYLORİN dozu artırıldığında veya non-steroid antiinflamatuvar bir ilaçla birliktetedaviye başlandığında ya da bu ilaçta doz artırımına gidildiğinde daha sık ölçüm yapılmalıdır(bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

CYLORİN tedavisi esnasında gelişen hipertansiyon uygun antihipertansiflerle kontrol altına alınamazsa CYLORİN'in kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diğer uzun süreli immünosupresif tedavilerde (siklosporin dahil) olduğu gibi lenfoproliferatif hastalıklar riskinin artışı dikkate alınmalıdır. Eğer CYLORİN metotreksatla kombine olarakkullanılırsa, özel dikkat sarfedilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Psoriasis'de ilave uyarılar:

15/32

CYLORİN tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, CYLORİN kesilmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Yaşlı hastalar, ancak hastanın günlük aktivitelerini engelleyecek boyutta psoriasis varlığında tedavi edilmeli ve renal fonksiyonları özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Psoriazisi bulunan çocuklarda CYLORİN kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.

Konvansiyonel immünosupresif tedavidekiler gibi, siklosporin tedavisi altında olan psoriatik hastalarda da malignite gelişimi (özellikle ciltte) bildirilmiştir. Psoriasis için tipik olmayanfakat malign veya premalign olduğundan şüphelenilen deri lezyonlarında siklosporintedavisine başlamadan önce biyopsi yapılmalıdır. Malign veya premalign cilt değişikliği olanhastalarda siklosporin uygulaması ancak bu lezyonların uygun tedavisinden sonra etkili tedaviiçin başka bir seçenek kalmadığı takdirde uygulanmalıdır.

Siklosporinle tedavi edilen birkaç psöriatik hastada lenfoproliferatif bozukluklar meydana gelmiştir. Bunlar, ilacın kesilmesiyle ortadan kalkmıştır.

CYLORİN almakta olan hastalar aynı zamanda ultraviyole B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamalıdır.

Atopik dermatitte ilave uyarılar:

CYLORİN tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, CYLORİN'in kesilmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

CYLORİN ile atopik dermatitli çocuklardaki deneyimler henüz sınırlıdır.

Yaşlı hastalar, ancak hastanın günlük aktivitelerini engelleyecek boyutta atopik dermatit varlığında tedavi edilmeli ve renal fonksiyon özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Benign lenfadenopati sıklıkla atopik dermatitin alevlenmesi ile birliktedir ve hastalıktaki genel iyileşmeyi takiben kendiliğinden düzelir. Siklosporin tedavisi ile ortaya çıkanlenfadenopati düzenli olarak takip edilmelidir. Hastalığın iyileşmesine rağmen devam edenadenopati durumunda lenfoma yokluğundan emin olmak amacıyla biyopsi yapılmalıdır.

16/32

CYLORİN ile tedaviye başlamadan önce aktif herpes simplex enfeksiyonları tedavi edilmelidir. Ancak, tedavi sırasında gelişen bir enfeksiyon ciddi olmadığı sürece ilacınbırakılmasını gerektirmez.

Staphylococcus aureus

'a bağlı deri enfeksiyonları, CYLORİN tedavisi için mutlak bir kontrendikasyon oluşturmamakla beraber, uygun antibakteriyel ilaçlarla tedavi edilmelidir.Siklosporinin kan konsantrasyonlarını artırdığı bilinen (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri bölümü) eritromisinin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır veya eğer başka seçenek yoksa, siklosporinin kan düzeylerinin, renalfonksiyonların ve siklosporine bağlı yan etkilerin yakından izlenmesi önerilir.

CYLORİN almakta olan hastalar aynı zamanda ultraviyole B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamalıdır.

Ürün sorbitol içerdiğinden, nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Modifiye siklosporin formülasyonları non-modifiye formülasyonlara göre daha yüksek biyoyararlanıma sahiptir. Bu nedenle modifiye bir formülasyondan non- modifiye birformülasyona geçiş siklosporin kan düzeyinde düşmeye neden olacağından ancak doktorgözetiminde yapılmalıdır.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşmeleri:

Siklosporin ile etkileşime giren birçok ilaç arasından, etkileşimin kesin olarak ortaya konduğu ve klinik açıdan da önemi taşıyanlar aşağıda sıralanmıştır.

Çeşitli ajanların genellikle siklosporin metabolizmasında yer alan enzimlerin, özellikle CYP3A4'ün inhibisyonu veya indüksiyonu yoluyla plazmadaki ve tüm kandaki siklosporindüzeylerini yükselttiği ya da düşürdüğü bilinmektedir.

Siklosporin, ayrıca çoklu ilacın dışa akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein, CYP3A4 ve organik anyon taşıyıcı proteinlerin (OATP) inhibitörüdür ve ve bu enzim ve/veya taşıyıcılarınsubstratları olan, eşzamanlı uygulanan ilaçların plazma düzeylerini yükseltebilir.

Siklosporinin biyoyararlanımını azalttığı ya da artırdığı bilinen tıbbi ürünler: Transplant hastalarında, özellikle eşzamanlı ilaca başlandığında ya da eşzamanlı ilaç kesildiğinde,

17/32

siklosporin düzeylerin sık sık ölçülmesi ve gerekli siklosporin dozajında ayarlama yapılması gerekmektedir. Transplant hastaları dışındaki hastalarda kan düzeyi ile klinik etkililikarasındaki ilişki daha az yerleşiktir. Eğer siklosporin düzeylerini yükselttiği bilinen tıbbiürünler eşzamanlı veriliyorsa, böbrek fonksiyonun sık değerlendirmesi ve siklosporin ileilişkili yan etkilerin dikkatli izlemi, kan düzeyi ölçümünden daha anlamlı olabilir.

Siklosporin düzeylerini azaltan etkileşimler:

Tüm CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein indükleyicilerinin siklosporin düzeylerini azaltması beklenir. Siklosporin düzeylerini azaltan ilaçlara örnekler:

Barbitüratlar, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafsillin, sulfadimidin i.v; rifampisin; oktreotid; probukol; orlistat, hypericum perforatum (St. John's wort/sarı kantaron);tiklodipin, sülfinpirazon, terbinafin, bosentan.

Siklosporin kan düzeylerinde azalma ve dolayısıyla etkide azalma riski nedeniyle Hypericum perforatum (Sarı kantaron) içeren ürünler, CYLORİN ile eşzamanlı kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Rifampisin, siklosporinin intestinal ve hepatik metabolizmasını indükler. Eşzamanlı uygulama sırasında siklosporindozlarının 3 ila 5 kat artırılması gerekebilir.

Oktreotid,siklosporinin oral emilimini azaltır ve siklosporin dozunda %50'lik artış veya intravenöz uygulamaya geçiş gerekli olabilir.

Siklosporin düzeylerini artıran etkileşimler:

Tüm CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein indükleyicileri siklosporin düzeylerininde artışa yol açabilir. Siklosporin düzeylerini artıran ilaçlara örnekler:

Nikardipin, metoklopramid, oral kontraseptifler, metilprednizolon (yüksek doz), allopurinol, kolik asit ve türevleri, proteaz inhibitörleri, imatinib, kolşisin, nefazodon verilebilir.

Makrolid antibiyotikler: Eritromisin, siklosporin maruziyetini 4-7 kat artırabilir ki bu durum bazen nefrotoksisite ile sonuçlanabilir. Klaritromisinin, siklosporin maruziyetini iki katınaçıkardığı bildirilmiştir. Azitromisin, siklosporin düzeyini yaklaşık %20 arttırır.

Azol antibiyotikler: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, siklosporin maruziyetini iki kattan fazla artırabilir.

Verapamil, siklosporin kan konsantrasyonlarını 2-3 kat arttırır.

18/32

Telaprevir ile birlikte uygulama, siklosporinin doza normalize maruziyetinde (EAA) yaklaşık 4.64 kat artışa neden olmuştur.

Amiodaron, serum kreatininindeki artışla eşzamanlı olarak plazma siklosporin konsantrasyonunu arttırır. Çok uzun yarılanma ömrü (yaklaşık 50 gün) nedeniyle buetkileşim, amiodaronun çekilmesini takiben uzun bir süre boyunca ortaya çıkabilir.

Danazolun siklosporin kan konsantrasyonlarını yaklaşık %50 arttırdığı bildirilmiştir.

Diltiazem (90 mg/gün dozunda), siklosporin plazma konsantrasyonlarını %50'ye kadar artırabilir.

İmatinib, siklosporin maruziyetini ve Cmaks değerini %20 oranında artırabilir.

Diğer ilgili etkileşimler :

İlaç ile yiyecek-içecek etkileşimi:

Greyfurt suyu ve greyfurtla birlikte kullanımının siklosporinin biyoyararlanımını artırdığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Potansiyel nefrotoksisite artışına yol açan etkileşimler:

Nefrotoksik sinerji gösteren aminoglikozitler (gentamisin, tobramisin dahil), amfoterisin B, siprofloksasin, vankomisin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); non-steroid antiinflamatuvarilaçlar (diklofenak, naproksen, sulindak dahil), melfalan, histamin H2 reseptör antagonistleri(örn. simetidin, ranitidin), metotreksat siklosporinle birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Başka ilaçlarla birlikte kullanımı, nefrotik sinerji ortaya çıkarabilir. Renal fonksiyonun (başlıca serum kreatinin) yakın monitörizasyonu yapılmalıdır. Eğer renal fonksiyonda anlamlıbir bozulma ortaya çıkarsa birlikte uygulanan ilacın dozu azaltılmalı veya alternatif bir tedaviuygulanmalıdır.

Nefrotoksisite potansiyelindeki artış ve CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein aracılığıyla olan etkileşim nedeniyle siklosporinin, takrolimusla birlikte kullanılmasından sakınmak gerekir.

Diğer ilaçların düzeylerinde artışa neden olan etkileşimler:

19/32

Siklosporin, aynı zamanda, CYP3A4 enziminin ve birçok ilacın dışa yönelik taşıyıcısı olan P-glikoprotein inhibitörüdür ve organik anyon taşıyıcı proteinleri (OATP) ve birlikte uygulanan ve bu enzimin ve/veya taşıyıcının substratları olan ilaçların plazma düzeylerini artırabilir.

Siklosporin ayrıca digoksin, kolşisin, prednisolon, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) ve etopozidin klerensini azaltabilir.

Eğer siklosporinle birlikte digoksin, kolşisin veya HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) kullanılırsa ilacın toksik etkilerini erken tespit edebilmek için yakın klinik takip yapılarakgerektiğinde doz azaltılmalı veya ilacın alımı kesilmelidir.

Bu statinler siklosporinle birlikte kullanılacaksa, söz konusu statinlerin dozajı, kısa ürün bilgisi (KÜB) önerileri uyarınca azaltılmalıdır. Siklosporin ile yaygın olarak kullanılanstatinlerdeki maruziyet değişiklikleri Tablo 1'de özetlenmiştir. Miyopati belirtileri vesemptomları veren hastalarda veya rabdomiyoliz nedeniyle, böbrek yetmezliği dahil şiddetliböbrek hasarına zemin hazırlayan risk faktörleri mevcut olanlarda statin tedavisinin geçiciolarak durdurulması veya statin tedavisinden vazgeçilmesi gerekebilir.

Tablo 1 Yaygın olarak kullanılan statinlerin siklosporin ile maruziyette değişiklikler

Statin Uygulanabilen dozlar Siklosporine maruziyette değişiklik (kat) Atorvastatin 10-80 mg 8-10 Simvastatin 10-80 mg 6-8 Fluvastatin 20-80 mg 2-4 Lovastatin 20-40 mg 5-8 Pravastatin 20-80 mg 5-10 Rosuvastatin 5-40 mg 5-10 Pitavastatin 1-4 mg 4-6

Siklosporin ile lerkanidipinin eşzamanlı uygulanmasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Siklosporin ile bir P-gp substratı olan

aliskirenin

bir eşzamanlı uygulanması sonrasında aliskirenin Cmaks değeri yaklaşık 2.5 kat ve EAA değeri yaklaşık 5 kat yükselmiştir. Diğeryandan siklosporinin farmakokinetik profili önemli düzeyde değişmemiştir. Siklosporin ilealiskiren birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

20/32

Siklosporinin P-gp inhibitör aktivitesi nedeniyle eşzamanlı dabigatran eteksilatın uygulaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Nifedipinin siklosporin ile eşzamanlıolarak verilmesi, siklosporin tek başına verildiğinde gözlemlenenden daha yüksek bir gingivalhiperplazi oranına neden olabilir.

Diklofenak

ile siklosporinin birlikte kullanımının, olası sonuç olarak geri dönüşlü renal fonksiyon yetersizliği ile birlikte diklofenak biyoyararlanımında anlamlı bir artışlasonuçlandığı gözlenmiştir. Diklofenakın biyoyararlanımındaki artış büyük bir olasılıklayüksek ilk-geçiş etkisinin azalması sonucu olmuştur. Düşük ilk geçiş etkisine sahip NSAİİ'ler(örn: asetilsalisilik asit) siklosporinle birlikte verildiğinde, biyoyararlanımda artış beklenmez.

Mikroemülsiyonluk, tam doz siklosporinin everolimus veya sirolimus ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda serum kreatinin düzeylerinin yükseldiği görülmüştür. Bu etki siklosporindozunun azaltılmasıyla, sıklıkla geri dönüşümlüdür. Everolimus ve sirolimus, siklosporinfarmakokinetiği üzerinde yalnızca minör etkiye sahiptir. Birlikte siklosporin kullanılması,kandaki everolimus ve sirolimus düzeylerini anlamlı şekilde artırır.

Serum potasyumunda anlamlı artışa neden olabildikleri için potasyum tutucu ilaçlar (örn. potasyum tutucu diüretikler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri) ya dapotasyum içeren ilaçlar ile birlikte siklosporin kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Siklosporin, repaglinidin plazma konsantrasyonlarını ve bu bağlamda hipoglisemi riskini arttırabilir.

Sağlıklı gönüllülerde bosentan ve siklosporinin eşzamanlı uygulaması sonucunda bosentan maruziyetinde yaklaşık 2 katlık bir artış ve siklosporin maruziyetinde %35'lik düşüş meydanagelmiştir. Bosentan ve siklosporinin eşzamanlı uygulaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentan ve siklosporinin çoklu doz uygulanması, ambrisentan maruziyetinde yaklaşık 2 katlık bir artışla sonuçlanırken siklosporin maruziyetinde marjinalbir artış olmuştur (yaklaşık %10).

Antrasiklin antibiyotikler (örn. doksorubisin, mitoksantron, daunorubisin) ile çok yüksek dozlarda siklosporinin bir arada uygulandığı onkoloji hastalarında antrasiklin antibiyotiklerinmaruziyetinde önemli bir artış gözlenmiştir.

21/32

Siklosporin tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir ve canlı zayıflatılmış aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar için özel öneriler bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları, sıçanlarda ve tavşanlarda üreme toksisitesi göstermiştir.

Gebe hastalarda CYLORİN kullanımına dair makul düzeyde veri mevcuttur. Transplantasyon sonrasında siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere immünosupresiftedavi uygulanan gebe kadınlar prematüre doğum (< 37 hafta) riski altındadır.

Siklosporine

in utero

maruz kalan yaklaşık 7 yaşa kadar olan çocuklarda yapılmış sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çocuklarda renal fonksiyon ve kan basıncı normalbulunmuştur.

Ancak gebe kadınlarda kullanımla ilgili yeterli data bulunmadığından, CYLORİN annede beklenen yararın, fetüste beklenen risklerden fazla olduğu durumlar dışındakullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda ayrıca etanol içeriği de göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Laktasyon dönemi

Siklosporin anne sütüne geçer. Ayrıca, CYLORİN formülasyonlarının etanol içeriği de göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).CYLORİN'nin terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuküzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

22/32

CYLORİN ile tedavi görmekte olan anneler emzirmemelidir.

CYLORİN'in emzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde ciddi advers ilaç reaksiyonlarına neden olma potansiyeli nedeniyle, bu tıbbi ürünün anne için önemi de dikkate alınarak, emzirmedenmi kaçınılacağı yoksa bu tıbbi ürün kullanımından mı kaçınılacağı yönünde bir kararverilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

CYLORİN'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair sınırlı veri mevcuttur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CYLORİN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine ait bilgi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda gözlenmiş olan ve siklosporin uygulaması ile ilişkilendirilen başlıca advers reaksiyonlar arasında böbrek fonksiyonu bozukluğu, tremor, hirsutizm, hipertansiyon,diyare, anoreksi, bulantı ve kusma yer almaktadır.

Siklosporin tedavisiyle ilişkili birçok yan etki doza bağımlı olup doz azaltılmasına yanıt verir. Çoğu endikasyonda yan etkilerin ayrıntılı spektrumu aslında aynı olup yalnız insidans veşiddetinde farklılıklar mevcuttur. Bu yüksek başlangıç dozlarının ve transplantasyondan sonragereken uzun idame tedavisinin sonucu olarak transplant hastalarında yan etkiler diğerendikasyonlarda tedavi gören hastalara göre daha sık ve daha şiddetlidir.

İntravenöz uygulamadan sonra anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere immünosupresif tedavi uygulanan hastalarda enfeksiyon (viral, bakteriyel, fungal, parazitik) riski artmıştır (Bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hem yaygın hem de lokalize enfeksiyonlaroluşabilir. Aynı zamanda, daha önceden var olan enfeksiyonlar da şiddetlenebilir vePolyomavirüs enfeksiyonlarının reaktivasyonu Polyomavirüs ile ilişkili nefropatiye (PVAN)

23/32

ya da JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopatiye (PML) neden olabilir. Ciddi ve/veya ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Benign, malign ve neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere immünosupresif tedavi uygulanan hastalarda lenfomaların veya lenfoproliferatif bozuklukların ve özellikle derideolmak üzere diğer malignitelerin gelişme riski artar. Malignitelerin sıklığı tedavininyoğunluğuna ve süresine bağlı olarak artar (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Bazı maligniteler ölümcül olabilir.

Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları bilgisinin özeti:

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni.

Seyrek: Mikro-anjiyopatik hemolitik anemi, hemolitik üremik sendrom.

Bilinmiyor*: Trombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperlipidemi.

Yaygın: Hiperglisemi, anoreksi, hiperürisemi, hiperkalemi, hipomagnezemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tremor, baş ağrısı.

Yaygın: Parestezi, konvülsiyonlar

Yaygın olmayan: Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) dahil ensefalopati, konvülsiyonlar, konfüzyon, dezoryantasyon, dış uyarıya cevap vermede azalma, ajitasyon,uykusuzluk, görsel rahatsızlıklar, kortikal körlük, koma, parezi ve serebellar ataksiSeyrek: Motor polinöropati.

24/32

Çok seyrek: Benign kafa içi basınç artışına sekonder olası görme bozukluğuyla birlikte papilla ödemini de içeren optik disk ödemi.

Bilinmiyor* :Migren

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Yaygın: Yüzde kızarma

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, karında rahatsızlık/ ağrı, diyare, gingival hiperplazi., peptik ülser Seyrek: Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon bozuklukları (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Bilinmiyor*: Kolestaz, sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği gibi bazıları ölümle sonuçlanan karaciğer hasarı ve hepatotoksisite (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Hirsutizm
Yaygın: Akne,hipertrikoz

Yaygın olmayan: Alerjik döküntüler

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, miyalji.
Seyrek: Kas zayıflığı ve miyopati.

Bilinmiyor*: Alt uzuvlarda ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Renal yetmezlik (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Menstrüel rahatsızlıklar, jinekomasti

25/32Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, ateş

Yaygın olmayan: Ödem, kiloda artış.

*Reel payda bulunmadığından ADR sıklığının bilinmediği, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers olaylar.

Belirli advers ilaç reaksiyonlarının tanımı Hepatotoksisite ve karaciğer hasarı:

Siklosporin ile tedavi edilen hastalarda sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği gibi karaciğer hasarı ve hepatotoksisiteye dair spontan pazarlama sonrası raporları olmuştur. Raporlardançoğu önemli eşlik eden hastalıkları, altta yatan hastalıkları ya da enfeksiyöz komplikasyonlarıolan ya da hepatotoksik potansiyele sahip diğer ilaçların bir arada kullanımı gibideğerlendirmeye etki edecek faktörleri olan hastaları içermiştir. Başta transplantasyonhastaları olmak üzere bazı olgularda ölüm sonucu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Akut ve kronik nefrotoksisite:

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere kalsinörin inhibitörleri (CNI'lar) ile tedavi görmekte olan hastalar, akut ve kronik nefrotoksisite açısından daha yüksek riskaltındadır. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası koşullardan CYLORİN kullanımı ileilişkili raporlar gelmiştir. Bildirilen akut nefrotoksisite olguları arasında hiperkalemi,hipomagnezemi ve hiperürisemi gibi iyon hemostazı bozuklukları yer almış olup bunlarhastaların büyük kısmında tedavinin ilk ayında gelişmiştir. Kronik morfolojik değişikliklerbildiren olgular arteriolar hiyalinoz, tübüler atrofi ve interstisyel fibrozisi içermiştir (bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Alt uzuvlarda ağrı

Siklosporin ile ilişkili olarak izole alt uzuvlarda ağrı vakaları bildirilmiştir. Alt uzuvlarda ağrı aynı zamanda Kalsinörin İnhibitörü İle İndüklenen Ağrı Sendromu (CIPS) kapsamında da notedilmiştir.

Pediatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara 1 yaştan daha büyük çocuklar dahil edilmiştir ve standart siklosporin dozajı ile erişkinlere benzer bir güvenlilik profili söz konusu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

26/32

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Siklosporinin oral LD50 değeri farelerde 2,329 mg/kg, sıçanlarda 1,480 mg/kg ve tavşanlarda > 1,000 mg/kg'dır. i.v. LD50 değeri ise farelerde 148 mg/kg, sıçanlarda 104 mg/kg vetavşanlarda 46 mg/kg'dır.

Semptomlar:

Akut siklosporin doz aşımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. 10 g'a kadar (yaklaşık 150 mg/kg) siklosporin oral dozları, kusma, uyku hali, baş ağrısı, taşikardi ve az sayıda hastada ortaşiddette ve geri dönüşümlü böbrek fonksiyon bozukluğu gibi minör klinik sonuçlarla tolereedilmiştir. Bununla birlikte, prematüre yenidoğanlarda yanlışlıkla uygulanan parenteral dozaşımını takiben ciddi intoksikasyon semptomları bildirilmiştir.

Tedavi:

Tüm doz aşımı olgularında, genel destekleyici önlemler izlenmeli ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Oral alımdan sonraki ilk birkaç saat içinde hastanın kusturulması ve gastriklavaj yararlı olabilir. Siklosporin, büyük oranda diyalizle atılamaz ve karbon hemoperfüzyonuile de iyi bir düzeyde temizlenmesi mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresif ajanlar, kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04A D01

Siklosporin (siklosporin A olarak da bilinmektedir) 11 aminoasitten oluşan bir siklik polipeptiddir. Hayvanlarda allojenik cilt, kalp, böbrek, pankreas, kemik iliği, ince barsak yada akciğer transplantlarının ömrünü uzatan güçlü bir immunosupressif ajandır.

27/32

Çeşitli hayvan çalışmaları siklosporinin allograft immünite, geç kutanöz aşırı duyarlılık, deneysel allerjik ansefalomiyelit, Freund adjuvan artriti, graft-versus-host hastalığı (GVHD)gibi hücre-aracılı reaksiyonların gelişmesini ve T-hücresine bağımlı antikor oluşumunu inhibeettiğini göstermektedir. Aynı zamanda hücre düzeyinde interleukin- 2 (T-hücresi büyümefaktörü, TCGF) de dahil olmak üzere, lenfokin üretimini ve salıverilmesini inhibe etmektedir.Siklosporinin hücre siklusunun Go ya da Gı fazlarında istirahat halindeki lenfositleri blokeettiği görülür ve aktif T hücrelerinin antijen uyarımlı lenfokin inhibe eder.

Eldeki tüm veriler, siklosporinin spesifik olarak ve reversibl bir biçimde lenfositler üzerinde etkin olduğunu göstermektedir. Sitostatik ajanların aksine, siklosporin hemotopoiezisi depreseetmemekte ve fagosit hücrelerin işlevleri üzerinde de etkisi bulunmamaktadır.

Organ reddinin ve GVHD'nin önlenmesi ve tedavisi için siklosporin kullanımıyla, başarılı organ ve kemik iliği transplantasyonları yapılmıştır. Siklosporin, hem Hepatit C Virüsü(HCV) pozitif hem de HCV negatif olan karaciğer nakli yapılmış hastalarda başarılı birşekilde kullanılmaktadır. Siklosporin tedavisiyle, immünolojik mekanizmayla olduğu bilinenya da değerlendirilebilen değişik olgularda da olumlu yanıtlar alındığı gösterilmiştir.

Pediatrik popülasyon: Siklosporinin steroide bağımlı nefrotik sendromda etkili olduğu bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral siklosporin çözeltisi uygulamasından sonra siklosporinin doruk kan konsantrasyonlarına 1-2 saat içerisinde ulaşılmıştır. CYLORİN uygulamasından sonra siklosporinin mutlak oralbiyoyararlanımı %20-50'dir. CYLORİN yüksek oranda yağ içeren bir öğün ile birlikteverildiğinde Eğri Altı Alan (EAA) ve Cmaks değerlerinde yaklaşık %13 ve %33'lük düşüşgözlenmiştir. Siklosporinin uygulanan dozu ile maruziyet (EAA) arasındaki ilişki, terapötikdoz aralığında doğrusaldır. EAA ve Cmaks değerlerinde bireysel ve bireyler arası değişkenlikyaklaşık %10-20'dir

Yumuşak jelatin kapsül formundaki siklosporin ve siklosporin solüsyon biyoeşdeğerdir. Siklosporin infüzyon için konsantre çözeltisinden yumuşak jelatin kapsül formundakisiklosporine bire bir geçişte çukur kan düzeylerinin benzer olduğu ve böylece istenenterapötik çukur düzeyi sınırları içinde kalındığı gösterilmiştir. Siklosporinin diğer oralformları ile karşılaştırıldığında, siklosporin yumuşak jelatin kapsül daha çabuk emilir(ortalama tmaks 1 saat daha kısalır ve ortalama Cmaks %59 artar) ve ortalama olarak %29 daha

28/32

yüksek bir biyoyararlanım gösterir. CYLORİN uygulaması, siklosporin maruziyetinde (EAAB) doz doğrusallığını artırır. Eşzamanlı gıda alımından veya günlük ritimden daha azetkilenerek daha tutarlı bir emilim profili sağlar

Dağılım:

Siklosporin kan hacmi dışında 3.5 l/kg ortalama sanal dağılım hacmi ile yaygın bir şekilde dağılım gösterir. Kanda; plazmada %33-47, lenfositlerde %4-9, granülositlerde %5-12 veeritrositlerde %41-58 oranlarında bulunur. Plazmada çoğunluğu lipoproteinler olmaküzere yaklaşık %90'ı proteinlere bağlı olarak bulunur.

Biyotransformasyon:

Siklosporin, büyük oranda 15 kadar metabolitine dönüşür. Tek bir major metabolik yolu yoktur. Metabolizma başlıca karaciğerde sitokrom P450'ye bağımlı mono-oksijenaz sistemde(örn. CYP3A4) ile gerçekleşir ve ana metabolizma yolu molekülün değişik pozisyonlarındamono ve dihidroksilasyon ve N-demetilasyondur. Sitokrom P450'ye bağımlı enzim sisteminiinhibe veya indüksiyona uğratacağı bilinen bileşiklerin siklosporin düzeylerini artıracağı veyaazaltacağı gösterilmiştir. Bugüne kadar tanımlanan metabolitlerin ana bileşiğin bozulmamışpeptid yapılarını içerdiği ve bazısının zayıf immünosupresif aktiviteye sahip olduğu(değişmemiş bileşiğin onda biri kadar) bulunmuştur.

Eliminasyon:

Eliminasyonu esas olarak safra yolu ile olup, oral dozun yalnız %6'sı idrarla atılmakta ve bunun da ancak %0.1'i değişmemiş halde itrah olmaktadır.

Siklosporinin terminal safhadaki yarılanma ömrü uygulanan miktar tayini yöntemine ve ölçüm yapılan gruba göre yüksek değişkenlik gösterir. Terminal yarılanma ömrü 6.3 saatten(sağlıklı gönüllülerde) 20.4 saate (ağır karaciğer hastalarında) kadar değişir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Böbrek naklihastalarında eliminasyon yarılanma ömrünün, 4 ila 25 saat aralığında, yaklaşık 11 saat olduğubulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

29/32

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile gerçekleştirilen bir çalışmada, sistemik klerensin, böbrekleri normal fonksiyon gösteren hastalardaki ortalama sistemik klerensinyaklaşık üçte ikisi olduğu belirlenmiştir. Uygulanan dozun %1'inden azı diyaliz ileuzaklaştırılmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda siklosporin maruziyetinde yaklaşık 2-3 kat artış gözlenebilir. Biyopsi ile kanıtlanmış sirozu olan şiddetli karaciğer hastalarıyla gerçekleştirilenbir çalışmada terminal yarılanma ömrünün 20.4 saat olduğu gözlenmiştir (aralık 10.8 ila 48.0saat; aynı değer sağlıklı gönüllülerde 7.4 ila 11.0 saat).

Pediatrik popülasyon:

CYLORİN verilen pediatrik hastalara dair farmakokinetik veriler çok sınırlıdır. 3-16 yaşındaki 15 renal transplant hastasında intravenöz CYLORİN uygulamasından sonrasiklosporinin tam kan klirensi 10.6±3.7 ml/dk/kg olmuştur (tayin: Cyclo-trac spesifik RIA). 216 yaşlarındaki 7 renal transplant hastası ile gerçekleştirilen bir çalışmada siklosporinklirensi9.8 ila 15.5 ml/dk/kg aralığında olmuştur. 0.65-6 yaşlarındaki 9 karaciğer transplanthastasında klirens 9.3±5.4 ml/dk/kg bulunmuştur (tayin: HPLC). Erişkin transplantpopülasyonları ile karşılaştırıldığında, pediatrik hastalarda CYLORİN ile oral siklosporinçözeltisi arasındaki biyoyararlanım farklılıklar, erişkinlerde gözlenenler ile aynıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Siklosporin standart test sistemlerinde oral uygulama ile (sıçanlarda günlük 17 mg/kg'a kadar ve tavşanlarda günlük 30 mg/kg'a kadar) mutajenik ve teratojenik etki göstermemiştir. Toksikdozlarda (oral olarak sıçanlarda günlük 30 mg/kg ve tavşanlarda günlük 100 mg/kg) prenatalve postnatal mortalitenin artmasıyla ve ilgili iskelet gelişme gerilikleri ile beraber düşük fetusağırlığı gibi embriyotoksik ve fetotoksik etkileri belirlenmiştir.

Yayınlanmış iki araştırma çalışmasında,

in utero

siklosporine maruz kalan (subkutan olarak 10 mg/kg/gün) yaşı 35 haftaya kadar olan tavşanlarda azalan sayıda nefronlar, renal hipertrofi,sistemik hipertansiyon ve ilerleyen böbrek yetmezliği kanıtlanmıştır.

Siklosporini intravenöz olarak 12 mg/kg/gün (günde iki defa önerilen insan intravenöz dozu) alan gebe sıçanların ventriküler septal defekt insidansı yüksek olan fetüsleri olmuştur.

Bu bulgular diğer türlerde kanıtlanmamıştır ve insanlarla ilişkisi bilinmemektedir. Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda fertilitede herhangi bir bozulma gösterilmemiştir.

30/32

Siklosporin bir dizi

in vitroin vivo

testte genotoksisite açısından test edilmiş ve klinik açıdan ilgili mutajenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Erkek ve dişi fareler ve sıçanlarda karsinojenite çalışmaları yapılmıştır. Farelerde yapılan 78 haftalık bir fare çalışmasında günlük 1, 4 ve 16 mg/kg dozlarda, dişilerde lenfositiklenfomalar için istatistiksel olarak anlamlı bir eğilimi olduğu kanıtlanmış ve orta dozda,erkeklerde hepatoselüler karsinomaların görülme oranı kontrol değerini aşmıştır. Sıçanlardayapılan 24 aylık günlük 0.5, 2 ve 8 mg/kg dozlarında yapılan bir sıçan çalışmada, düşük dozseviyesinde, pankreatik adacık adenomu kontrol hızını anlamlı olarak aşmıştır. Hepatoselülerkarsinoma ve pankreatik adacık adenomu doza bağlı değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol(susuz)

Dl-a-Tokoferol asetat Kolliphor RH 40Orta zincirli trigliseridlerOrta zincirli mono-digliseridler

Jelatin:

Jelatin (sığır kaynaklı)

Sorbitol/Sorbitan Anidrisorb Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit Siyah (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Tercihen 15°C altında olmamalıdır

31/32

CYLORİN kapsüller kullanılana kadar blister paketinde tutulmalıdır. Bir blister açıldığında, karakteristik bir koku duyulmaktadır. Bu normal bir durum olup, kapsüle ilişkin herhangi birsorunun varlığına işaret etmemektedir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 50 kapsül içeren Alu/OPA-Alu-PVC blister ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/352

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.06.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

32/32