Dona Plus 750 Mg+650 Mg Saşe Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DONA PLUS 750 mg + 600 mg saşe

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kristalin glukozamin sülfat 942 mg

(750 mg glukozamin sülfat ve 192 mg sodyum klorür'e eşdeğerdir)

Kristalin glukozamin sülfat, kabuklu deniz ürünlerinden (karides ve yengeç) elde edilmiştir. Kondroitin sülfat sodyum600 mg

Kondroitin sülfat sodyum, köpek balığı kıkırdağından veya sığır kıkırdağından elde edilmiştir.

Yardımcı maddeler:

Sorbitol (E420) 1163 mg

Gün batımı sarısı (E110) 2,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Saşe (oral çözelti için toz).

Portakal kokulu, turuncu toz içeren saşe.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Semptomatik (ağrı ve işlev kısıtlılığı olan) osteoartrit tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günde 2 saşe, 1 bardak suda tamamen eritilerek tercihen yemeklerle birlikte uygulanır. Glukozamin akut ağrılı semptomların tedavisi için endike değildir. Semptomların(özellikle ağrı) rahatlaması, birkaç haftada olabileceği gibi bazı hastalarda daha uzunsüreli kullanımı gerektirebilir. 2-3 ay kullanım sonrası rahatlama olmaz ise tedaviyedevam kararı sorgulanmalıdır.

Uygulama şekli:

Oral yol ile kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış herhangi bir çalışma bulunmadığından doz önerisi yapılamamaktadır. (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adölesanlarda etkililik ve güvenlilik çalışılmamıştır, bu sebeple 18 yaş altı çocuklarda ve adölesanlarda kullanılmamalıdır.

1

Geriyatrik popülasyon:

DONA PLUS'ın yaşlılarda kullanımı sırasında doz ayarlamasına gerek duyulduğuna dair bir veri bulunmamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

DONA PLUS'ın etkin maddeleri kondroitin sülfat ve glukozamin sülfata, glukozamin kabuklu deniz hayvanlarından elde edildiğinden kabuklu deniz hayvanlarına ve ürüniçindeki diğer yardımcı maddelere alerjisi olanlarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 6.1).

Etkililik ve güvenlilik çalışılmadığından 18 yaş altındaki çocuklarda ve adölesanlarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çok nadiren, kardiyak ve/veya böbrek yetersizliği olan kişilerde ödem ve sıvı retansiyonu gözlenmiştir. Bu etki kondroitin sülfatın osmotik etkisine dayandırılabilir.Bundan dolayı DONA PLUS söz konusu hastalarda sıkı medikal gözetim altındakullanılmalıdır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan kişilerde sıkı medikal gözetim altındakullanılması önerilmelidir.

Bozulmuş glukoz toleransı olan hastalarda kullanımda dikkatli olunmalıdır. Diyabetli hastalarda tedavi başlangıcında kan glukoz düzeyleri yakından takip edilmelidir.

DONA PLUS antiagregan ile birlikte kullanılacak ise kondroitin sülfatın olası trombosit antiagregan aktivitesi ve kumarinik antikoagülanların olası artmış etkisi göz önündebulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Astmatik hastalar, semptomların alevlenmesi de dahil glukozamine alerjik reaksiyon geliştirmeye daha yatkın olabileceğinden bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

DONA PLUS tedavisine alternatif tedavi gerektiren diğer eklem hastalıkları dışlandıktan sonra başlanmalıdır.

DONA PLUS, yardımcı madde olarak gün batımı sarısı içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Her bir saşe 75,5 mg sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Her bir saşe 1163 mg sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

2

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Belirgin bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Fakat, glukozamin sülfatın fiziko-kimyasal ve farmakokinetik özellikleri düşük etkileşim potansiyeli olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca glukozamin sülfatın majör CYP450 enzimlerini inhibe veyaindükleyici etkileri yoktur. Glukozamin sülfat absorpsiyon mekanizmalarında yarışmayagirmez ve emilimden sonra plazma proteinlerine bağlanmaz ve proteoglikan içine dahilolmuş veya sitokrom enzim sisteminden bağımsız şekilde degrade olan endojen bir maddeolarak metabolik gidişatı nedeniyle ilaç etkileşimlerini artırması olası değildir.

Fakat, DONA PLUS'ın etkin maddelerinden glukozamin sülfat ile kumarinin kombine tedavisinde, kumarinin antikoagülan etkilerinde artış bildirildiğinden, DONA PLUS iletedavi edilen hastalarda koagülasyon parametrelerinin yakın takibi düşünülebilir.

DONA PLUS kondroitin sülfat içerdiğinden dolayı, asetil salisilik asit, dipiridamol, klopidogrel, ditazol, trifusal ve tiklodipin gibi antiagregan ilaçlarla birlikte kullanımı sıkımedikal gözetim altında olmalıdır.

DONA PLUS'ın etkin maddelerinden glukozamin sülfatın oral kullanımı tetrasiklinlerin gastrointestinal kanaldan emilimini artırabilir, ancak bu etkileşimin klinik bağlantısımuhtemelen sınırlıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin ilaç etkileşim çalışması

yürütülmemiştir. 18 yaş altı çocuklarda kullanılmamalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

DONA PLUS'ın doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

DONA PLUS gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Glukozamin sülfatın insan sütüne geçip geçmediğine ilişkin veri mevcut değildir. Bu nedenle, yenidoğan güvenliliğine ilişkin veri bulunmadığından emzirme döneminde

3

DONA PLUS kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Glukozamin sülfat ve kondroitin sülfat kombinasyonu ile gerçekleştirilen deneysel toksisite çalışmaları bulunmamaktadır. Bununla birlikte, glukozamin sülfat ile gerçekleştirilen akut,subkronik, kronik toksisite, embriyotoksisite ve mutajenik çalışma verileri ve kondroitinsülfat ile gerçekleştirilen subakut ve kronik toksisite, mutajenisite, genotoksisite,karsinojenisite ve üreme toksisitesine yönelik veriler insanlar için herhangi bir zararlı etkigöstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere yönelik çalışma yapılmamıştır. Araç ve makine kullanımını bozacak santral sinir sistemi veya motor sistem üzerinde önemli biretkisi bilinmemektedir. Fakat, baş ağrısı, somnolans, yorgunluk, sersemlik veya görmebozuklukları gözlenirse dikkatli olunmalıdır. İstenmeyen etkiler geçene kadar araç/makinekullanmamaları konusunda hastalar uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sistem organ sınıfları içerisinde advers reaksiyonlar için aşağıdaki terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Oral uygulama ile ilişkili en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, karın ağrısı, dispepsi, flatulans, konstipasyon ve diyaredir. Bildirilen advers reaksiyonlar genellikle hafif vegeçicidir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyon (Aşırı duyarlılık)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Yetersiz kan şekeri kontrolü

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor

:Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, uyku hali Bilinmiyor: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Görme bozuklukları

Kardiyak hastalıkları

4

Bilinmiyor: Kardiyak aritmiler (örn; taşikardi)

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Yüzde kızarma (flushing)

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Astım / Astım alevlenmesi

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Diyare, konstipasyon, bulantı, flatulans, karın ağnsı, dispepsi Bilinmiyor: Kusma

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eritem, kaşıntı, döküntü Seyrek: Kontakt dermatit, papüler döküntüÇok seyrek: Ürtiker, egzamaBilinmiyor: Saç dökülmesi, anjiyoödem

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk Çok seyrek: ÖdemBilinmiyor: Periferik ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Hepatik enzimlerde artış, kan glukoz düzeyinde artış, kan basıncında artış, INR'de dalgalanma
Hiperkolesterolemi vakaları bildirilmiştir, ancak nedensel bir bağlantı gösterilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiyeFarmakovijilansMerkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İstemeden veya kasten doz aşımına ait vaka bildirilmemiştir. Hayvanlarda akut ve kronik toksisite çalışmalarında, DONA PLUS ile toksisite semptomlarının terapötik dozunçok üstüne çıkıldığında bile görülmesi beklenmez. Fakat doz aşımı gözlendiğinde tedavikesilmeli, semptomatik ve standart destekleyici önlemler alınmalıdır (örn. sıvı-elektrolitdengesinin düzenlenmesi).

5

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Kas-İskeletSistemi, DiğerAntiinflamatuvarlar ve

Antiromatizmaller, Non-Steroid Yapılılar ATC kodu : M01AX05 ve M01AX25

DONA PLUS etkin madde olarak glukozamin sülfat ve kondrotin sülfat içermektedir.

Glukozamin sülfat

DONA PLUS'ın etkin maddelerinden biri olan glukozamin sülfat, insan vücudunda fizyolojik olarak bulunan doğal bir amino-monosakkarit glukozamin tuzu olup, sülfatlarlabirlikte sinoviyal sıvıdaki hiyaluronik asidin ve eklem kıkırdağının en önemlibileşenlerinden glikozaminoglikanların biyosentezinde kullanılır.

Glukozamin sülfatın etki mekanizması glikozaminoglikan ve dolayısıyla artiküler proteoglikanların sentezlerinin uyarılmasıdır. Ayrıca glukozamin antiinflamatuar etkiyesahiptir ve temel olarak interlökin 1 (IL-1)'i inhibe ederek eklem kıkırdaklarınındegredasyon prosesini engeller ve uzun süreli klinik çalışmalarda kanıtlandığı gibi,osteoartirit semptomları üzerindeki etkiyi ve diğer taraftan eklem kıkırdağının yapısalbozunmasındaki olası gecikmeyi destekler.

İlk yapılan

in vitroin vivo

çalışmalar, dışarıdan glukozamin sülfat alımının, osteoartritte yetersiz olan proteoglikanların biyosentezini uyardığını, glikozaminoglikanların sentezindesülfür fiksasyonunu artırdığını ve eklem kıkırdağına yönelik besleyici bir etkiye sahipolduğunu göstermektedir.

Daha sonraki çalışmalar ise, glukozamin sülfatın, süperoksit radikalleri gibi doku tahrip edici maddelerin oluşumunun yanı sıra kolajenaz ve fosfolipaz A2 gibi eklem kıkırdağınıhasara uğratan enzimlerin ve lizozomal enzimlerin aktivitesini inhibe ettiğinigöstermektedir. Bu etkiler, NSAİİ'lerden farklı olarak siklooksijenaz aktivitelerini inhibeetmese bile, bazı deneysel osteoartrit modelleri de dahil olmak üzere

in vivo

hayvanmodellerinde gözlenen hafif anti-inflamatuar etkilere katkıda bulunmaktadır.

Son dönem çalışmalarda ise metabolik ve anti-inflamatuar etkilerin çoğunun, osteoartrit patogenezinde rol oynayan sitokinlerden biri olan IL-1 uyarılmasını takiben transdüksiyonelhücre içi sinyalin inhibisyonundan ve bunun sonucunda sitokin tarafından indüklenen gentranskripsiyonunun inhibisyonundan kaynaklanabileceğine işaret edilmiştir. Osteoartritikhastaların plazmasında ve sinoviyal sıvısında tanımlanan konsantrasyonlarında glukozaminsülfat, eklem dokularındaki bir dizi pro-inflamatuar enzimin ve kıkırdaklardaki pro-degradatif enzimlerin (agrekanazlar dahil bazı metalloproteazlar) IL-1 'i tarafındanindüklenen gen ekspresyonunu inhibe edebilir. Sülfat iyonlarının, glukozaminin bufarmakodinamik aktiviteleri üzerindeki olası kabul edilmiş katkısı tam olarakbilinmemektedir.

Yukarıda bahsedilen tüm aktivitelerin, osteoartritik hastalıkların temelinde yatan

6

kıkırdakların dejeneratif süreçleri üzerinde ve ayrıca hastalığın semptomatolojik tablosu üzerinde olumlu etkileri vardır.

Kısa ve orta süreli klinik çalışmalar glukozamin sülfatın osteoartrit semptomları üzerine etkisinin 2-3 haftalık kullanım sonrası ortaya çıktığını göstermiştir. Diğer taraftanglukozamin sülfat tedavisinin semptomatik etkinliğini değerlendirmek için ideal olan süre6 aylık devamlı kullanım veya 3 ay kullanımı takiben 2 ay ara verilmesi şeklindedir.

Glukozamin sülfatın 3 yıla kadar hergün alındığı klinik çalışmalar, semptomlar üzerinde progresif bir iyileşme ve radyolojik olarak belirlenen eklem hasarında gecikmegöstermiştir.

Glukozamin sülfatın kardiyovasküler, solunum ve merkezi veya otonomik sinir sistemleri üzerine önemli etkilerinin olmadığı ve tolerabilitesinin iyi olduğu gösterilmiştir.

Kondroitin sülfat

Kondroitin sülfat dallanmamış, karmaşık, sülfatlanmış bir glikozaminoglikandır. Kondroitin sülfat, B (1^-3) ve B (1^4) bağları ile dönüşümlü olarak bağlanan N-asetilgalaktozamin veglukuronik asitin tekrarlayan disakkarit birimlerinden oluşan polimerik bir yapıya sahiptir.N-asetilgalaktozamin kalıntılarının çoğu sülfatlanmıştır.

Kondroitin sülfat, çoğu omurga dokularının önemli bir bileşenidir. Ağırlıklı olarak hücreleri çevreleyen hücre dışı matrikste bulunur ve en fazla vücudun bağ dokularını, kıkırdak, cilt,kan damarlarını oluşturan büyük hücre dışı matriksi olan dokularda ve ayrıca kemik,ligament ve tendonlarda bulunur.

Kondroitin sülfat antiinflamatuar etkiye sahip olup kıkırdak metabolizmasını etkiler. Kondroitin sülfatın oral uygulamasının pamuk, pelet veya sünger implantasyonuna bağlıgranülom oluşumunu önemli ölçüde azalttığı; kondrositlerin proteoglikan sentezini uyardığı;

in vitroin vivo

modellerde belirli proteolitik enzimlerin (örn. kollajenaz, elastaz,proteoglikanaz, fosfolipidaz A2, N-asetilglukozamidaz gibi) üretimini inhibe ettiği; kıkırdaksitokin üretimini inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kondroitin sülfatın tavşanlarda indüklenen kıkırdak hasarı üzerine etkileri incelendiğinde, hasar indüklenmeden önce intramüsküler veya oral kondroitin sülfat verilen hayvanlardakontrol grubuna kıyasla eklem kıkırdağından daha az proteoglikan kaybı olduğugörülmüştür. Kondroitin sülfat, bağ dokularının metabolizmasında rol oynayan hücre dışıproteazların bir inhibitörüdür. İnsan eklem kıkırdağından alınan bir kondrosit kültürüortamına kondroitin sülfat eklenmesi, hücreyi çevreleyen matriksin proteoglikankonsantrasyonunda bir artış ile ve kollajenolitik aktivitede doza bağlı bir azalma ilesonuçlanmıştır.

Bilindiği kadarıyla, kondroitin sülfat kullanımını takiben kardiyovasküler, solunum ve merkezi veya otonomik sinir sistemlerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Kısa ve uzun dönem klinik çalışmalar kondroitin sülfatın osteoartrit semptomlarını

7

giderici etkisi olduğunu göstermiştir.

Glukozamin ve kondroitin sülfat kombinasyonu

Glukozamin ve kondroitin sülfat sinerjik olarak glikozaminoglikan üretimini uyararak etki ederler. Her ikisinin birlikte kullanımı kondrositlerin üretici aktivitesinin artmasınave diğer taraftan yıkıcı enzim aktivitesinin inhibisyonuna yol açar.

Hayvan osteoartrit modellerinde glukozamin ve kondroitin sülfatın beraber kullanılması, söz konusu iki maddenin tek başına kullanımlarından daha etkin olduğunu göstermiştir.Ayrıca hayvan ve insan çalışmaları kombinasyon tedavisinin etkili olduğu ve steroidolmayan antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanımında anlamlı azalma sağladığına işaretetmektedir.

DONA PLUS kullanılırken, semptomatik etkilerin ortadan kaldırılmasının birkaç hafta gecikebileceği düşünülerek, hastalığın başlangıç ve alevlenme dönemlerinde tedaviyeanaljezik ve NSAİİ eklenebilir. Ayrıca DONA PLUS, osteoartrit hastalığınınyönetiminde önemli yer tutabilen fizik tedavi programları ile eş zamanlı uygulanabilir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Glukozamin sülfat

Sağlıklı gönüllülerdeki çalışmalar, ¹⁴C işaretli glukozaminin oral yoldan uygulanmasından sonra radyoaktivitenin sistemik olarak hızla ve neredeyse tamamen (yaklaşık %90)emildiğini göstermiştir. İnsanlarda oral glukozamin sülfat uygulamasından sonra,glukozaminin mutlak biyoyararlanımı, karaciğerden ilk geçiş etkisinden dolayı %44olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde açlık koşulları altında günlük 1500 mg'lık tekrarlanandozlarda oral glukozamin sülfat uygulamasından sonra, kararlı durumda maksimum plazmakonsantrasyonları (C

maks,ssmaks

) 1602 ± 426 ng/mLolmuştur. Kararlı durumda, zamana karşı plazma konsantrasyonları eğrisi altında kalan alan(AUC) 14564 ± 4138 ng.saat/mL olmuştur. Yemeğin ilacın oral biyoyararlanımını önemliölçüde etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. Glukozaminin farmakokinetiği, dahadüşük biyoyararlanım nedeniyle 3000 mg'lık dozdaki doğrusallıktan sapma ile günde birkez tekrarlanan 750-1500 mg doz aralığındaki uygulamalardan sonra doğrusaldır.İnsanlarda glukozaminin emilimi ve biyoyararlanımı açısından cinsiyetler arasındanherhangi bir fark bulunmamıştır. Glukozaminin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllüler ve dizosteoartriti olan hastalar arasında benzerdir.

Kondroitin sülfat

Oral biyoyararlanım %15-24 olarak saptanmıştır. Emilen kondroitin sülfatın %10'u metabolize edilmemiş, %90'ı da düşük molekül ağırlıklı depolimerize türevlerişeklindedir. Bu, ilk geçiş metabolizmasının bir kanıtıdır. Oral alımı takiben plazmadadoruk konsantrasyona yaklaşık 4 saatte ulaşılır.

8

Dağılım:

Glukozamin sülfat

Oral emilimi takiben, glukozamin kandan damar-dışı dokulara (sinovyal sıvı dahil) belirgin biçimde dağılır. Görünen dağılım hacmi, toplam vücut su miktarındakinden 37 kat dahayüksektir. Glukozamin plazma proteinlerine bağlanmaz. Bu nedenle, plazma proteinlerineyüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında glukozaminin yer değiştirmeilaç etkileşimine neden olması pek olası değildir.

Kondroitin sülfat

Kondroitin sülfat ve depolimerize türevleri plazma proteinlerine %85 oranında bağlanır. Dağılım hacmi göreceli olarak küçük olup yaklaşık 0,3 l/kg'dır. İnsanlarda kondroitinsülfatın eklem dokularına afinitesi gösterilmiştir. Sıçanlarda eklem dokusu ve ince bağırsakduvarı, karaciğer, beyin ve böbrekler için de afinitesi vardır.

Biyotransformasyon:

Glukozamin sülfat

Endojen bir madde olduğu için glukozaminin metabolik profili incelenmemiştir; eklem kıkırdağı bileşenlerinin biyosentezi için bir yapı taşı olarak kullanılır. Glukozamin esasolarak heksozamin yolu üzerinden ve sitokrom enzim sisteminden bağımsız olarakmetabolize edilir.

Kristalin glukozamin sülfat, terapötik dozlarından sonra insanda gözlenen pik plazma konsantrasyonlarından 300 kat daha yüksek glukozamin konsantrasyonlarında testedildiğinde bile, CYP 3A4, 1A2, 2E1, 2C9 ve 2D6 dahil olmak üzere insan CYP450izoenzimlerinin inhibitörü veya indükleyicisi olarak etki göstermez. Kristalin glukozaminsülfat ile birlikte uygulanan insan CYP450 izoformlarının substratları olan ilaçlar arasındaklinik olarak anlamlı metabolik inhibisyon ve/veya indüksiyon etkileşimleribeklenmemektedir.

Kondroitin sülfat

Kondroitin sülfatın en az %90'ı önce lizozomal sülfatazlar tarafından metabolize olurken sonrasında hiyaluronidaz, P-glukuronidaz ve P-N-asetil heksoz amidaz enzimleriaracılığıyla depolimerize edilir. Karaciğer, böbrek ve diğer organlar kondroitin sülfatındepolimerizasyonunda görev alırlar. Metabolizması sırasında herhangi bir ilaç etkileşimibulunmamıştır. Sitokrom P450 enzimi kondroitin sülfat metabolizmasına katılmaz.

Eliminasyon:

Glukozamin sülfat

İnsanlarda, glukozaminin plazmadan terminal eliminasyon yarı ömrü 15 saat olarak tahmin edilmektedir. İnsanlara oral olarak ¹⁴C işaretli glukozamin verilmesinden sonra,radyoaktivitenin idrarla atılımı uygulanan dozun %10±9'u iken fekal atılımı %11,3±0.1olmuştur. İnsanlarda oral uygulamadan sonra değişmemiş glukozaminin idrarla ortalamaatılımı, uygulanan dozun yaklaşık %1'i kadardır. Bu sonuçlar böbrek ve karaciğeringlukozamin ve/veya metabolitlerinin ve/veya bozunma ürünlerinin eliminasyonuna önemliölçüde katkıda bulunmadığını göstermektedir.

9

Kondroitin sülfat

Kondroitin sülfatın sistemik eliminasyonu 30,5 ml/dk (0,43ml/dk/kg)'dır. Kondroitin sülfat ortalama 5-15 saat vücutta kalmaktadır. Kondroitin sülfatın ana kısmı vedepolimerize türevleri böbrekler yoluyla elimine edilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Glukozamin sülfat

Glukozamin farmakokinetiği günde bir kez ve tekrarlanan 750-1500 mg doz aralığında kullanıldığında lineer bir kinetik göstermektedir.

Kondroitin sülfat

Kondroitin sülfat 3000 mg doza kadar doğrusal kinetik göstermektedir. Artritli hastalara uygulanan 800 mg'lık sürekli doz, kondroitin sülfatın kinetiğini değiştirmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Glukozamin sülfat

Hayvanlarda tek ve tekrarlanan doz çalışmalarından sonra kristalin glukozamin sülfatın toksisitesinin son derece düşük olduğu görülmüştür. Test edilen maksimum dozlar hiçbiretki göstermemiş veya minimum etki göstermiş; bunlar geri dönüşlü olmuş ve saptanabilirbir hedef organ toksisitesi olmamıştır. Hayvanlarda test edilen en yüksek doz, insankullanımı için önerilen oral dozun yüz katından fazlasına karşılık gelmektedir.

Kristalin glukozamin sülfat,

in vitroin vivo

olarak mutajenik olmamıştır. Karsijonisiteye ilişkin çalışma bulunmamaktadır.

Sıçanlarda fertilite, embriyo/fetal gelişim ve doğum sonrası gelişim üzerinde advers etkiler gözlenmemiştir. Dişi tavşanlarda kristalin glukozamin sülfat için teratojenik etkibildirilmemiştir.

Hayvanlarda yapılan bazı

in vitroin vivo

çalışmalardan elde edilen sonuçlar, glukozaminin suprafarmakolojik konsantrasyonlarda intravenöz infüzyonunun, muhtemelenbeta hücrelerinde glukokinaz inhibisyonu vasıtasıyla insülin sekresyonunu azalttığını veperiferik dokularda insülin direncini indüklediğini göstermiştir. Bu sonuçların insanlarda dabenzer olabileceği kesin değildir. Sağlıklı deneklerde ve diyabetli veya bozulmuş glukoztoleransı olan kişilerde yapılan klinik çalışmaların yanı sıra insanlarda yapılan deneyselçalışmalarda, açlık kan şekeri seviyeleri, glukoz metabolizması veya insülin duyarlılığıüzerinde etki göstermemiştir.

Kondroitin sülfat

Subakut ve kronik toksisite, mutajenisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme toksisitesi çalışmalarında insanlar için zararlı olabilecek bir veriyle karşılaşılmamıştır.

Glukozamin ve kondroitin sülfat kombinasyonu

Glukozamin ve kondroitin sülfat kombinasyonu için deneysel toksisite çalışmaları mevcut değildir. Ancak, doğrulanmış toksikolojik profil ve her bir bileşenin geniş

10

güvenlilik toleransı nedeniyle insanlar için toksisite tehlikesi endişesi olmamalıdır.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Asesülfam K (E950)

Sorbitol (E420)

Anhidr sitrik asit (E330)

Portakal aroması Gün batımı sarısı (E110)

6.2 Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir tek doz saşe kağıt/aluminyum/polietilen içeren 3 katlı materyalden yapılmıştır. Kutuda 20, 30 veya 60 adet saşe içeren ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT SAHİBİ

Meda Pharma İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ortaköy/Beşiktaş/İstanbul

8 RUHSAT NUMARASI

2017/596

9 İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16/08/2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11