Zestat 30 Mg Ağızda Dağılan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZESTAT 30 mg ağızda dağılan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir ağızda dağılan tablet 30 mg mirtazapin ihtiva etmektedir.

Yardımcı madde(ler):

Her bir ağızda dağılan tablet, 6 mg aspartam (E951) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ağızda dağılan tablet.

Bir yüzünde “37” ve diğer yüzünde “A” basılı kenarı dairesel kabartmalı beyaz yuvarlak tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Majör depresif bozukluk ataklarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Etkin günlük doz genellikle 15 ve 45 mg arasındadır; başlangıç dozu 15mg ya da 30 mg'dır. Mirtazapin genel olarak tedaviden 1-2 hafta sonra etkisini göstermeye başlar. Yeterli dozdakitedavi, 2-4 hafta içinde olumlu yanıta yol açmalıdır. Yeterli yanıt alınamadığı durumlarda,doz en yüksek doza kadar arttırılabilir. Daha sonraki 2-4 hafta yanıt alınamaz ise tedavikesilmelidir.

Depresyonlu hastalar, semptomların tamamen ortadan kalktığından emin olabilmek için en az 6 ay olmak üzere yeterli bir dönem boyunca tedavi edilmelidir.

Yoksunluk semptomlarına yol açmamak için mirtazapin tedavisine aşamalı olarak son verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

B.is.aJsbls&ağzdaMli

1 / 14

Ağızda dağılan tabletler aşağıdaki şekilde alınır:

1. Ağızda dağılan tableti kırmayınız

Ağızda dağılan tabletin kırılmasını önlemek için, tablet gözüne baskı yapmayınız (Şekil A).

Şekil A.

2. Ağızda dağılan tableti gözden yavaşça dışarı çıkarınız

Ağızda dağılan tableti, kuru elinizle tablet gözünden çıkarınız ve dilinizin üzerine yerleştiriniz (Şekil B).

Şekil B.

Ağızda dağılan tablet hızla çözünecektir ve susuz yutulabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Mirtazapinin klerensi orta ila şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda azalabilir (kreatinin klerensi <40 ml/min). Bu hasta grubunda ZESTAT reçete edilirken bu durum göz önündebulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Mirtazapinin klerensi karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalabilir. Bu durum, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmadığı için özellikle bu hasta grubu olmak üzerekaraciğer yetmezliği bulunan hastalara ZESTAT reçete edilirken bu azalma göz önündebulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

ZESTAT, kısa dönem iki klinik çalışmada etkililiği gösterilmediği için (bkz/ Bölüm 5.1) ve güvenlilik kaygıları nedeniyle (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1), çocuklar ve 18 yaşından küçükadölesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4) ^.

2 / 14

Geriyatrik popülasyon:

Önerilen doz erişkinlerle aynıdır. Yaşlılarda doz artırımı, yeterli ve güvenilir bir yanıtın alınabilmesi için yakın gözlem altında gerçekleştirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleriyle mirtazapinin birlikte kullanımı (bakınız bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediyatrik popülasyon:

ZESTAT çocukların ve 18 yaş altındaki adölesanların tedavisinde kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalarda, antidepresanlarla tedavi edilen çocuk ve ergenlerde plasebo ile tedavi edilenlerlekıyaslandığında, intihar ile ilgili davranışlar (intihar girişimi ve intihar düşünceleri) vedüşmanca davranışlar (ağırlıklı olarak saldırganlık, asilik ve öfke) daha sık gözlenmiştir. Eğeryine de klinik gereksinime dayalı olarak, tedavi kararı alınırsa, hasta intihar semptomlarınınortaya çıkması açısından yakından izlenmelidir. Ayrıca çocuk ve adölesanlarda büyüme,olgunlaşma, bilişsel ve davranış gelişimi ile ilgili uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir.

İntihar/intihar düşünceleri veya klinik olarak kötüleşme:

Depresyon, intihar etme düşüncesinde artış, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilişkili olaylar) riskiyle ilişkilidir. Bu risk önemli ölçüde remisyon meydana gelene kadar devameder. İyileşme tedavinin ilk haftaları ya da sonrasında meydana gelemeyebileceği için,hastalar böyle bir iyileşme olana kadar yakın olarak takip edilmelidir. Genel klinik tecrübeyegöre intihar etme riski iyileşmenin ilk evrelerinde artabilir.

İntihar bağlantılı bir olay öyküsü olan hastalar veya tedavinin başlamasından önce önemli derecede intihar düşüncesi olan hastaların, intihar düşünceleri veya intihara kalkışma riskininyüksek olduğu bilinmektedir ve bu hastaların tedavi süresince dikkatlice izlenmelerigerekmektedir. Psikiyatrik rahatsızlıkları olan yetişkin hastalarda, antidepresanlarla plasebo-^{kontrollü klinik} ç^alış^maların m^eta-analizi,

²⁵

y^aş^{ın alt}ı^{ndaki hastalarda} p^{lasebo kullanımı}y^lakıyaslandığında, intihar davranışı riskinin daha da artmış olduğunu göstermiştir.

3 / 14

Hastaların ve özellikle yüksek risk altında olanların yakından izlenmesine, özellikle antidepresan tedavisinin ilk başlarında ve doz değişikliklerinde devam edilmelidir. Hastalar(ve hastaların bakıcıları), herhangi bir klinik kötüleşme, intiharla ilgili bir davranış ya dadüşünce ve daha önce davranışta görülmeyen değişikliklerin gözlenmesi konusunda her antetikte olmalı ve bu semptomların herhangi birisi fark edilirse hemen medikal yardımistenmelidir.

İntihar olasılığına bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında, hastayı iyi takip ederek hastadaki doz aşımı riskini azaltabilmek için sadece az miktarda ZESTAT ağızda dağılantablet verilmelidir.

Kemik iliği depresyonu:

ZESTAT tedavisi sırasında, genelde granülositopeni ya da agranülositoz şeklinde kendini gösteren kemik iliği depresyonu bildirilmiştir. ZESTAT ile yapılan klinik araştırmalarsırasında nadir olarak geri dönüşlü agranülositoz bildirilmiştir. Pazarlama sonrası periyotta,ZESTAT ile çoğu geri dönüşümlü olmak üzere çok nadir, fakat bazıları ölümcül olmak üzereagranülositoz olgusu bildirilmiştir. Ölüm ile sonlanan olguların çoğunda hastalar 65 yaşüzerindedir. Hekim, ateş, boğaz ağrısı, stomatit veya diğer enfeksiyon belirtilerine karşıdikkatli olmalıdır; böyle semptomlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kan testleriyapılmalıdır.

Sarılık:

Sarılık görüldüğünde tedavi kesilmelidir.

İzlemeye gerek duyulan durumlar:

Hastalarda düzenli ve yakın izlemle birlikte doz ayarlamasının dikkatle yapılması gereken durumlar:

- Epilepsi ve organik beyin sendromu: Klinik deneyimler, diğer antidepresanlar ile olduğugibi, mirtazapin tedavisi sırasında epileptik nöbetlerin nadir olduğunu gösterse de ZESTATnöbet öyküsü olan hastalarda dikkatlice uygulanmalıdır. Tedavi, nöbet gelişen hastalarda veyanöbet sıklığında artışa neden olduğunda kesilmelidir.

- Karaciğer yetmezliği: Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda 15miligramlık tek bir oral mirtazapin dozunu izleyen mirtazapin klerensinin, karaciğerfonksiyonu normal olan insanlara kıyasla yaklaşık %35 azaldığı görülmüştür. Plazmadakiortalama mirtazapin konsantrasyonunun ise yaklaşık %55 yükseldiği görülmüştür.

- Böbrek yetmezlik: Orta şiddette (kreatinin klerensi<40 ml/dak) ve şiddetli (kreatininklerensi <10 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda, 15 miligramlık tek bir oralmirtazapin dozunun verilmesinden sonra, mirtazapin klerensi, normal olan bireylerinklerensine kıyasla yaklaşık olarak sırasıyla %30 ve %50 azalmıştır. Mirtazapinin ortalamaplazma konsantrasyonu yaklaşık olarak sırasıyla %55 ve %115 yükselmiştir. Orta derecedeböbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <80 ml/dakika) olan hastalarda, kontrol grubuylakıyaslandığında anlamlı farklılıklar bulunmamıştır.

^{J G}Bıı nelge, güvenli eleRıroniK imza ile imzalanmıştır.Bıı nelge, güvenli eleRıroniK imza ile imzalanmıştır.

4 / 14

- İleti bozuklukları, angina pektoris ve yakın zamanda geçirilmiş miyokart enfarktüsü gibikardiyak hastalıklar: Normal önlemler alınmalı ve birlikte kullanılan ilaçlar dikkatleuygulanmalıdır.

- Düşük kan basıncı.

- Diabetes mellitus: Diyabetli hastalarda, antidepresanlar glisemik kontrolü değiştirebilirler.İnsülin ve/veya hipoglisemiklerin doz ayarlamasına ihtiyaç duyulabilir ve yakın takip önerilir.

Diğer antidepresan ilaçlarda da olduğu gibi, aşağıdaki durumlar dikkate alınmalıdır:

Şizofreni veya diğer psikotik bozuklukları olan hastalara antidepresan ilaçlar verildiğinde, psikotik semptomlar kötüleşebilir; paranoid düşünceler şiddetlenebilir.

- Bipolar bozukluğun depresif fazının tedavisi sırasında, manik faza geçiş görülebilir.

Mani/hipomani öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir. Mirtazapin, manik evreye giren herhangi bir hastada kesilmelidir.

- ZESTAT bağımlılık yapan bir ilaç olmamakla birlikte, pazarlama sonrası deneyim uzun

süreli kullanımdan sonra tedavinin ani kesilmesinin bazen yoksunluk semptomlarına yol açabileceğini göstermektedir. Yoksunluk reaksiyonlarının çoğu hafif şiddette ve kendinisınırlayan biçimdedir. Yoksunluk semptomları arasında en sık bildirilenler, sersemlik,ajitasyon, anksiyete, baş ağrısı ve bulantıdır. Bunlar yoksunluk semptomları olarakbildirilmiş olmasına karşın, bu semptomların altta yatan hastalığa ait olabileceğidüşünülmelidir. Bölüm 4.2'de tavsiye edildiği gibi, mirtazapin tedavisinin kademeliolarak kesilmesi önerilmektedir.

- (ZESTAT'ın antikolinerjik etkisi çok zayıf olduğu için sorun yaşanma olasılığı çok az

olmakla birlikte) Prostat hipertrofisi gibi idrar yapma bozuklukları olan hastalar ve akut dar açılı glokom ve göz içi basınç artışı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

- Akatizi/psikomotor huzursuzluk: Antidepresanların kullanımı, hoş olmayan veya rahatsız

edici sübjektif huzursuzluğun ve çoğu zaman oturma ya da hareketsiz durma yeteneğindeki kaybın eşlik ettiği, hareket etme ihtiyacıyla karakterize akatizi gelişimi ileilişkilidir. Akatizinin en fazla görüldüğü dönem, tedavinin ilk birkaç haftasıdır. Busemptomların geliştiği hastalarda, antidepresan dozunun artırılması zararlı olabilir.

- Mirtazapinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında QT uzaması, Torsades de Pointes,

ventriküler taşikardi ve ani ölüm vakaları rapor edilmiştir. Bu raporların çoğu doz aşımıyla ilişkili veya QT uzaması için diğer risk faktörlerine (QTc'yi uzatan ilaçların eşzamanlı kullanımı dahil) sahip hastalarla ilgili olmuştur (bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.9).ZESTAT, bilinen kardiyovasküler hastalığı ya da ailesinde QT uzama öyküsü bulunanhastalara ve QTc aralığını uzattığı düşünülen diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım içinreçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar

Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), büllöz dermatit ve yaşamı tehdit edenveya ölümcül olabilen eritema multiforme dahil şiddetli kutanöz advers reaksiyonların(SCARs), ZESTAT tedavisi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.

Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, ZESTAT tedavisi hemen

^J3Bit belge, güvenli elektronik imza ıTe ımzalanmıştfr.⁷Bit belge, güvenli elektronik imza ıTe ımzalanmıştfr.⁷

sonlandırılmalıdır.

5 / 14

ZESTAT kullanımıyla bu reaksiyonlardan bir tanesi hastada gelişti ise, bu hastada ZESTAT ile tedavi hiçbir zaman yeniden başlatılmamalıdır.

Hiponatremi:

Hiponatremi, büyük olasılıkla yetersiz antidiüretik hormon (ADH) salımı sebebiyle, mirtazapin kullanımlarında çok seyrek olarak bildirilmiştir. İleri yaştakiler veya eş zamanlıolarak hiponatremiye yol açtığı bilinen ilaçlar kullanan hastalar gibi risk altında olanhastalarda dikkatli olmak gerekir.

Serotonin sendromu:

Serotonerjik aktif maddelerle etkileşim: Serotonin sendromu, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI'ları), diğer serotonerjik aktif maddelerle birlikte kullanıldığı zamangörülebilir (bakınız bölüm 4.5). Serotonin sendromu semptomları; hipertermi, rijidite,miyoklonus, vital belirtilerde olası hızlı dalgalanmalarla birlikte otonom instabilite;konfüzyon, irritabilite ile delirium ve koma yönünde ilerleyen aşırı ajitasyon dahil mentaldurum değişiklikleridir. Bu etkin maddelerin mirtazapinle kombinasyonu sırasında dikkatliolunması önerilir ve daha yakın klinik gözlem gerekir. Bu gibi olaylar meydana geldiğindeZESTAT ile tedavi sonlandırılmalıdır ve destekleyici semptomatik tedavi başlanmalıdır.Pazarlama sonrası deneyimde, yalnızca ZESTAT ile tedavi edilen hastalarda serotoninsendromunun çok nadir olarak ortaya çıktığı görülmüştür (bakınız bölüm 4.8).

Yaşlılar:

Yaşlılar, özellikle istenmeyen etkileri açısından antidepresanlara karşı çoğu kez daha duyarlıdır. ZESTAT ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, yaşlı hastalarda diğer yaşgruplarına oranla daha sık istenmeyen etki bildirilmemiştir.

Aspartam:

ZESTAT, bir fenilanin kaynağı olan aspartam içerir. Her 30 mg mirtazapin tableti, 6 mg aspartam içerir. Fenilketanüri hastaları için zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

• Mirtazapin, MAO inhibitörleri ile eşzamanlı olarak ya da MAO inhibitör tedavisi kesilmesinden sonraki iki hafta içinde verilmemelidir. Mirtazapinle tedavi edilen hastalarMAO inhibitörleriyle tedavi edilmeden önce aradan yaklaşık iki hafta geçmelidir (bkz.bölüm 4.3).

Ayrıca, selektif serotonin geri-alım inhibitörlerinde (SSRI'lar) olduğu gibi diğer serotonerjik etkin maddelerin (L-triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, metilen mavisi,SSRI'lar, venlafaksin, lityum ve St. John's Wort - Hypericum perforatum (sarı kantaron)- preparatları) birlikte kullanılması, serotonin ile ilişkili etkilerin insidansını yükseltebilir(serotonin sendromu: bkz. bölüm 4.4). Bu aktif maddelerin mirtazapinle kombinasyonşeklinde kullanılması sırasında dikkatli olunması önerilir ve daha yakın klinik izlem

^gerekebilir. Bu belge

6 / 14

• Mirtazapin, benzodiazepinlerin ve diğer sedatiflerin (özellikle antipsikotiklerin çoğu,antihistamin Hı antagonistleri, opioidleri) etki artırabilir. Bu ilaçlar mirtazapin ile birlikteverilirken dikkatli olunmalıdır.

• Mirtazapin alkolün merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu etkisini artırabilir. Bu nedenlemirtazapin kullanırken hastalara alkollü içeceklerden kaçınmaları önerilmelidir.

• Günde tek doz 30 mg mirtazapin, varfarin tedavisi gören hastalarda küçük fakatistatistiksel olarak anlamlı düzeyde uluslarası normalize edilmiş oran (INR) artışına yolaçmıştır. Daha yüksek doz mirtazapinin daha fazla etki oluşturma olasılığı göz ardıedilemez. Varfarin ile mirtazapinin birlikte kullanımında INR izlenmesi önerilir.

• QT uzaması ve/veya ventriküler aritmi (örn. Torsades de Pointes) riski, QTc aralığınıuzatan ilaçların (örn. bazı antipsikotikler ve antibiyotikler) eş zamanlı kullanımı ileartabilir.

Farmakokinetik etkileşimler:

• CYP3A4 indükleyicileri olan karbamazepin ve fenitoin ile mirtazapin klerensi yaklaşık ikikat artar, bu da ortalama plazma mirtazapin konsantrasyonunda sırasıyla %60 ve %45oranında azalmaya yol açar. Karbamazepin ya da diğer hepatik metabolizmaindükleyicileri (rifampisin gibi) mirtazapin tedavisine eklendiğinde, mirtazapin dozununartırılması gerekebilir. Bu ilaçlar ile tedavi kesildiğinde, mirtazapin dozunun azaltılmasıgerekebilir.

• Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile eşzamanlı kullanımda mirtazapininplazma doruk düzeyleri ve Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri sırasıyla yaklaşık %40 ve%50 artırmıştır.

• Simetidin (CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4'ün zayıf inhibitörü) ile birlikte mirtazapinkullanıldığında mirtazapinin ortalama plazma konsantrasyonu %50'den daha fazlaartabilir. Dikkatli olunmalı ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri, HIV proteaz inhibitöleri, azolantifungaller, eritromisin, simetidin veya nefazodon ile mirtazapin eşzamanlıkullanıldığında doz azaltılmalıdır.

• Etkileşim çalışmaları, mirtazapinin paroksetin, amitriptilin, risperidon veya lityum ile eşzamanlı tedavisi üzerinde ilişkili herhangi bir farmakokinetik etki göstermemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda endikasyon bulunmamaktadır; bu popülasyonda herhangi bir

etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

7 / 14

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doktorlar, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınları etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları konusunda yönlendirmelidir.

Gebelik dönemi

Mirtazapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen yeterli veri bulunmamaktadır. Mirtazapinin gebe kadınlarda kullanılmasına ilişkin sınırlıveriler, konjenital malformasyon riskinde artış olduğunu göstermemiştir. Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalar, klinik olarak anlamlı hiçbir teratojenik etki göstermemiştir, ancakgelişimsel toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Epidemiyolojik veriler gebelikte, özellikle gebeliğin son zamanlarında, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI'lar) kullanımının yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon (PPHN) riskini arttırabileceğini göstermektedir. PPHN ve mirtazapin kullanımı arasındaki ilişkiyigösteren çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, ilgili etki mekanizması (serotoninkonsantrasyonlarında artış) göz önüne alındığında potansiyel risk göz ardı edilemez.

Gebe kadınlara reçete edilirken dikkatli olmak gerekmektedir. Eğer ZESTAT doğuma veya doğumdan kısa bir süre öncesine kadar kullanılırsa, olası kesilme etkileri göz önündebulundurularak yenidoğanın doğumdan sonra izlenmesi önerilir.

ZESTAT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında ve insanlardaki sınırlı veriler, mirtazapinin anne sütüne çok az miktarlarda geçtiğini göstermiştir. Bebeğin emzirerek beslenmesi/beslenmemesi veyaZESTAT tedavisine devam edilmesi/edilmemesi kararı, anne sütünün bebeğe faydası veZESTAT tedavisinin anneye faydaları hesaba katılarak verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan klinik olmayan üreme toksisitesi çalışmaları fertilite üzerinde herhangi bir etkisi olduğunu göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZESTAT, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif veya orta derecede etkilemektedir. ZESTAT, konsantrasyonu ve uyanıklığı bozabilir (özellikle tedavinin başlangıç evresinde).Hastalar, motorlu araç veya hareketli makinelerin kullanımı gibi dikkat ve iyi konsantrasyongerektiren, tehlike potansiyeli bulunan işlerden kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Depresyondaki hastalarda hastalığın kendisi ile ilişkili birçok semptom ortaya çıkar. Bu nedenle bazen bu semptomların hastalığın kendisine mi ait olduğu yoksa ZESTAT tedavisininsonucu olarak mı geliştiğinin belirlenmesi güçtür.

8 / 14

Güvenlilik profilinin özeti

Somnolans, sedasyon, ağız kuruması, kilo artışı, iştah artışı, sersemlik ve yorgunluk, plasebo-kontrollü, randomize çalışmalarda, mirtazapin ile tedavi edilen hastaların %5'inden fazlasında meydana gelen, en sık bildirilen advers reaksiyonlardır (aşağıya bakınız).

Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), büllöz dermatit ve eritema multiformedahil şiddetli kutanöz advers reaksiyonların (SCARs), ZESTAT tedavisi ile ilişkili olduğubildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların listesi

Hastalarda yapılan tüm plasebo-kontrollü, randomize çalışmalar (majör depresif bozukluk dışındaki endikasyonlarda yapılanlar dahil) mirtazapinin advers reaksiyonları bakımındandeğerlendirilmiştir. Meta-analizde, planlanan tedavi süresi en fazla 12 hafta olan ve günde 60miligrama varan mirtazapin dozları verilen 1501 hastayla (134 kişi-yılı) plasebo verilen 850hastanın (79 kişi-yılı) yer aldığı 20 çalışma ele alınmıştır. Bu çalışmaların uzatma dönemleri,plasebo tedavisiyle karşılaştırılabilirliğin devam ettirilmesi amacıyla alınmamıştır.

Klinik çalışmalardaki mirtazapin tedavisi sırasında, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlam taşıyacak şekilde daha fazla görülen advers olaylarla, bizzat hastalar tarafındanbildirilen advers olayların kategorize edilmiş insidanslarını göstermektedir. Spontanbildirimlerden advers reaksiyonların sıklığı, bu olayların klinik araştırmalarda bildirimoranına dayanır. Plasebo-kontrollü, randomize çalışmalarda olmayan vakaların spontanbildirimlerinden mirtazapin ile advers reaksiyon sıklığı 'bilinmiyor' olarak sınıflandırılmıştır.

ZESTAT kullanıcılarında bildirilmiş olan advers ilaç reaksiyonlarının listesi, aşağıda verilmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Kemik iliği depresyonu (granülositopeni, agranülositoz, aplastik anemi trombositopeni), eozinofili

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Uygun olmayan antidiüretik hormon salınımı, hiperprolaktinemi (ve ilgili semptomlar örneğin galaktore ve jinekomasti)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo artışı¹, iştah artışı¹ Bilinmiyor: Hiponatremi

Psikiy^rik ^hastallklar

Belge DoBuykusuz^uk³ı⁵tps://www.turkiye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

9 / 14

Yaygın olmayan: Kabuslar², mani, ajitasyon², halüsinasyonlar, psikomotor huzursuzluk (akatizi, hiperkineziyi içermektedir)

Seyrek: Saldırganlık

Bilinmiyor: İntihar düşüncesi⁶, intihar davranışı⁶, uyurgezerlik

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans^1,4, sedasyon^1,4, baş ağrısı Yaygın: Letarji1, sersemlik, tremor, amnezi⁸Yaygın olmayan: Parestezi², huzursuz bacak, senkopSeyrek: Miyoklonus

Bilinmiyor: Konvülsiyonlar (travmalar), serotonin sendromu, oral parestezi, dizartri

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon Yaygın olmayan: Hipotansiyon²

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Bulantı³, diyare², kusma², konstipasyon1

Yaygın olmayan: Oral hipoestezi

Seyrek: Pankreatit

Bilinmiyor: Ağızda ödem, tükürük salgısında artış

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Serum transaminazlarında yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ekzantem²

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, bülloz dermatit, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS).

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, miyalji, sırt ağrısı¹ Bilinmiyor: Rabdomiyoliz⁷

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Periferik ödem¹, yorgunluk Bilinmiyor: Genel ödem, lokal ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kreatin kinaz artışı

10 / 14

¹ Klinik çalışmalarda bu olaylar mirtazapin tedavisi sırasında, plasebo kullanılmasına kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık görülmüştür.

² Klinik çalışmalarda bu olaylar mirtazapin tedavisi sırasında, plasebo kullanılmasına kıyasladaha sık görülmüştür, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildir.

³ Klinik çalışmalarda bu olaylar plasebo tedavisi sırasında, mirtazapin tedavisine kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık görülmüştür.

⁴ N.B. dozun azaltılması genellikle, somnolans/sedasyonun daha az görülmesiylesonuçlanmaz, ancak antidepresan etkinliğini riske atabilir.

⁵ Antidepresanlarla tedavi sırasında genel olarak, anksiyete ve uykusuzluk (depresyona aitsemptomlar olabilen) gelişebilir veya şiddetlenebilir. Mirtazapin tedavisi sırasında anksiyeteve uykusuzluk gelişimi veya şiddetlenmesi bildirilmiştir.

⁶ Mirtazapin tedavisi sırasında veya tedavinin bırakılmasından sonra erken dönemde, intihardüşünceleri ve intihar davranışları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

⁷ Serotonin sendromu ve çoklu ilaç doz aşımı ile birlikte rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.Sonrasında mirtazapin ile nedensel bir ilişki tespit edilememiştir.

⁸ Çoğu vakada, hastalar ilacın kesilmesinden sonra iyileşmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;posta:[email protected]; tel:04.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek başına ZESTAT doz aşımına ilişkin varolan deneyim, semptomların genellikle hafif olduğunu göstermektedir. Merkezi sinir sistemi depresyonu ile birlikte oryantasyonbozukluğu ve uzamış sedasyon, beraberinde taşikardi ve hafif hiper ya da hipotansiyonbildirilmiştir. Bununla birlikte, özellikle karışık doz aşımlarında ve tedavi edici dozdan çokyüksek dozlarda daha ciddi (ölümü de içeren) sonuçlarla karşılaşma olasılığı vardır. Buvakalarda QT uzaması ve Torsades de Pointes de bildirilmiştir.

Doz aşımı olgularında, yaşamsal işlevler için uygun semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. EKG monitörizasyonu yapılmalıdır. Aktif kömür veya gastrik lavaj dadüşünülmelidir.

Pediyatrik hastalarda doz aşımı durumunda, yukarıda yetişkinler için anlatılan uygun işlemler yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Diğer antidepresanlar

¹ Hırbelge, guvemFelektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Dol!ZlxZlAxZmxXZlAxRG83M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

11 / 14

Etki mekanizması/farmakodinamik etkiler:

Mirtazapin, merkezi noradrenerjik ve serotonerjik sinir iletimini artıran, merkezi etkili bir presinaptik a2-antagonistidir. Serotonerjik nörotransmisyon artışı, özellikle 5-HT1reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir çünkü mirtazapin hem 5-HT2 hem de 5-HT3 reseptörlerinibloke eder. Mirtazapinin her iki enantiomerinin de antidepresif etkiye katkıda bulunduğukabul edilmektedir; S(+) enantiomeri a2 ve 5-HT2 reseptörlerini, R (-) enantiomeri ise 5-HT3reseptörlerini bloke etmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Histamin H1-antagonistik etkisi, mirtazapinin sedatif etkisi ile ilişkilidir. Mirtazapinin antikolinerjik etkisi pratik olarak yoktur ve tedavi edici dozlarda kardiyovasküler sistemüzerinde yalnızca sınırlı etkisi (örn: ortostatik hipotansiyon) vardır.

ZESTAT'ın (mirtazapin) QTc aralığı üzerine etkisi, randomize, plasebo ve moksifloksasin kontrollü, 45 mg'lık genel kullanım dozu ve 75 mg'lık supra terapötik doz alan 54 sağlıklıgönüllünün dahil edildiği bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Doğrusal Emax modeli,QTc aralıklarının uzamasının, klinik olarak anlamlı bir uzama için eşik değerin altındakaldığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Yaşları 7 - 18 arasında değişen ve majör depresif bozukluğu olan çocuklarda (n=259) esnek doz kullanılarak yapılan ve ilk 4 hafta boyunca 15-45 mg mirtazapin, sonraki 4 hafta boyunca15, 30 veya 45 mg mirtazapin verilen; çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize iki çalışmada,mirtazapinle plasebo arasında primer ve tüm sekonder sonlanım noktaları bakımındanistatistiksel anlama sahip hiçbir fark ortaya konulamamıştır. Plasebo verilen çocukların

%5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

ZESTAT ağız yolundan alındıktan sonra etkin bileşik olan mirtazapin, hızlı ve iyi absorbe edilmektedir (biyoyararlanım ~ %50). Plazma doruk konsantrasyonuna yaklaşık 2 saat sonraulaşılır. Gıda alımının mirtazapinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Dağılım:

Mirtazapinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %85 düzeyindedir.

12 / 14

N-oksit metabolitlerinin oluşumunda CYP3A4 enzimi görev almaktadır. Demetil metaboliti farmakolojik olarak aktif olup, ana bileşik ile aynı farmakokinetik özelliklere sahiptir.

Eliminasyon:

Mirtazapin yaygın olarak metabolize olur ve birkaç gün içerisinde idrar ve feçes ile atılır. Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 20-40 saattir; 65 saate kadar devam eden daha uzunyarılanma ömrü değerleri nadiren bildirilmiştir ve genç erkeklerde daha kısa yarılanma ömrüizlenmektedir. Eliminasyon yarılanma ömrü günde tek doz kullanıma uygundur. Kararlı kankonsantrasyonuna 3-4 gün sonra ulaşılır ve bundan sonra birikim olmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mirtazapinin farmakokinetiği önerilen doz aralığında doğrusaldır.

Özel popülasyonlar:

Mirtazapin klerensi, böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin sonucu olarak azalabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi çalışmaları temel alındığında; klinikolmayan veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Sıçan ve tavşanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, herhangi bir teratojenik etki gözlenmemiştir. İnsanlardaki maksimum terapötik maruziyete kıyasla sıçanlarda bununiki katı sistemik maruziyette, laktasyonun ilk üç günü sırasında sıçanlarda implantasyonsonrası kayıplarda artış, yavruların doğum ağırlığında azalma ve hayatta kalan yavrusayısında azalma gözlenmiştir.

Mirtazapin, bir dizi gen mutasyonu, kromozomal ve DNA hasarı testinde genotoksik etkiye neden olmamıştır. Sıçan karsinojenite çalışmasında bulunan tiroid bezi tümörleri ve bir farekarsinojenite çalışmasında bulunan hepatoselüler neoplazmaların, hepatik enzimindükleyicilerinin yüksek dozları ile uzun süreli tedavi ile ilişkili, türe özgü ve nongenotoksikyanıtlar olduğu düşünülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon Mannitol (E421)

Mikrokristalize selüloz Aspartam (E951)

Çilek guarana aroması Nane aromasıKolloidal anhidr silikaMagnezyum stearat

13 / 14

Saflaştırılmış su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren Alu/Alu folyo ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Aurobindo Pharma Limited Haydarabad / Hindistan lisansıyla Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak /Sarıyer/İstanbulTel: 0212 336 84 00Fax: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2019/512

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.09.2008 Yeni ruhsat tarihi: 10.10.2019Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14