Ferout 180 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FEROUT 180 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

Deferasiroks 180 mg

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Mavi renkli, bir yüzünde "180" yazısının basılı olduğu, oval film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FEROUT 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplı tablet, 2-5 yaşgrubunda ise; suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalardatercih edilmemelidir.

FEROUT ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa-talasemi intermedia, beta-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaşve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun >5mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin >800 mikrogram/L olması) tedavisindeendikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu <3 mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin düzeyi<300 mikrogram/L olduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Deferasiroks tedavisi, kronik aşırı demir yükünün tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi:

FEROUT tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1,000 mikrogram/L olduğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

^Demir ş^elasy^{on teda}v^isinin ^amaç^ları, ^transfüzy^onla^rla ha^st.^ay^a v^erilmiş °^{lan fazla miktardaki}

Belge Dtdemirft'z&HaştifffiakvemevbuPdemiyyttkünü ger^ği^çiMeazaitffi-asfe .gov.tr/saglik-titck-ebys

1 / 23

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna kıyasla daha yüksek biyoyararlanım gösterir (bkz. Bölüm 5.2.). Suda dağılabilen tabletten film kaplı tabletegeçiş söz konusu olduğunda, film kaplı tablet dozu suda dağılabilen tabletin dozundan

%

30daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de karşılık gelen dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Tablo 1

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi için önerilen dozlar

Film kaplı tablet Suda dağılabilen tablet Transfüzyonlar Serum ferritin Başlangıç dozu 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 20 ünite PRBC* den sonra (yaklaşık 100 mL/kg) veya >1,000 mikrogram/L Alternatif başlangıç dozları 21 mg/kg/ gün 30 mg/kg/gün >14 mL/kg/ay PRBC* (yaklaşık >4 ünite/ ay yetişkin için) 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün <7 mL/kg/ay PRBC* (yaklaşık <2 ünite/ ay yetişkin için) Deferoksamin ile iyi yönetilenhastalar için Deferoksamin dozunun üçtebiri Deferoksamin dozunun yarısı İzlem Aylık Hedef aralık 500-1,000 mikrogram/L Ayarlama basamakları (her 3-6 ayda bir) Artış >2,500 mikrogram/L 3,5 - 7 mg/kg/gün 28 mg/kg/gün'e kadar 5-10 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün'e kadar Azalış 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün <2,500 mikrogram/L >21 mg/kg/gün dozları iletedavi edilenhastalarda >30 mg/kg/gün dozları ile tedaviedilen hastalarda - Hedefe ulaşıldığında 500-1,000 mikrogram/L Maksimum doz 28 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün Ara verme düşünülmeli <500 mikrogram/L

*PRBC: Paketlenmiş kırmızı kan hücresi

2 / 23

Başlangıç dozu

FEROUT ile önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Ayda >14 mL/kg (erişkin için yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükününün azaltılması amaçlanan hastalarda günde 21 mg/kg başlangıçdozunun kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (erişkin için yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir seviyesinin düşürülmesi gerekmeyen hastalarda günde 7 mg/kg başlangıçdozunun kullanılması düşünülebilir. Hastanın yanıtı takip edilmeli ve yeterli etkililik eldeedilmezse doz artışı düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1.).

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda FEROUT başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] alan bir hasta FEROUT tedavisine, başlangıçdozu olarak günde 14 mg/kg ile geçmelidir). 14 mg/kg/gün dozundan daha düşük dozlardahastanın cevabı izlenmeli ve—yeterli etkinlik elde edilemediğinde doz artışı göz önünealınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1.).

Doz ayarlama

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre FEROUT dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 3,5-7 mg/kg'lık basamaklarşeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötik hedefler (idameveya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir. 21 mg/kg'lıkdozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli 2,500mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimi göstermeyen) hastalarda, 28mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan deferasiroks sudadağılabilen tablet formu ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (dozartırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 21 mg/kg'a varan dozlarda sadece çokaz hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artıma (maksimum 28 mg/kg'a) tatmin edici birkontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 21 mg/kg üzerindekidozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli vemümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 28 mg/kg'dan daha yüksekdozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir.

21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 mikrogram/L'nin altında ve zaman içerisinde azalmaeğilimi gösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir.Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1,000 mikrogram/L arasında)olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması için dozun 3,5 ila 7mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500mikrogram/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4.).

3 / 23

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca aşırı demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (KDK) >5 mg Fe/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritinin sürekli olarak >800mikrogram/L olması) başlatılmalıdır. KDK demir aşırı yüklenmesinin tespit edilmesinde tercihedilen bir yöntemdir ve mümkün olduğu durumlarda yapılmalıdır. Şelasyon tedavisi sırasındatüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için dikkatli olunmalıdır.

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyararlanım gösterir (bkz. Bölüm 5.2.). Suda dağılabilen tabletten film kaplı tabletegeçiş söz konusu olduğunda film kaplı tabletin dozu suda dağılabilen tabletin dozundan

%

30daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de karşılık gelen dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Tablo 2 Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları için önerilen dozlar

Film kaplı tablet Suda dağılabilen tablet Karaciğer demir konsantrasyonu (KDK)* Serum ferritin Başlangıç dozu 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün >5 mg Fe/g ka veya >800 mikrogram/L İzlem Aylık Ayarlama basamakları (her 3-6 ayda bir) Artış >7 mg Fe/g ka veya >2,000 mikrogram/ L 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Azalış <7 mg Fe/g ka veya <2,000 mikrogram/ L 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Maksimum doz 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün Yetişkinler için Değerlendirilmemiştir ve <2,000 mikrogram/ L Pediyatrik hastalar için Ara verme <3 mg Fe/g ka veya <300 mikrogram/ L Tedaviye yeniden başlama Önerilmemektedir

* KDK aşırı demir yüklenmesini belirlemede tercih edilen bir yöntemdir.

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlu hastalarda FEROUT için önerilen günlük başlangıç dozu 7 mg/kg vücut ağırlığıdır.

4 / 23

Doz ayarlamaları:

Serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir. Hastanın KDK değeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/L ise ve azalma eğilimigöstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 3,5 ila 7mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir çünkütransfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindekidozlarla deneyim bulunmamaktadır.

KDK'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/L olduğu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >7 mg/kg'ye arttırıldığı hastalarda KDK'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritinin <2,000 mikrogram/L olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılması önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesi

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye ulaştıktan sonra (KDK <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir. Yeterli bir vücut demir düzeyi elde ettikten sonra tekrardemir birikimi olan hastaların tekrar tedavi edilmesi konusunda mevcut veri yoktur ve bunedenle tekrar tedavi önerilmez.

Uygulama şekli

Oral kullanım içindir.

Film kaplı tabletler bütün olarak bir miktar suyla birlikte yutulmalıdır. Bütün tableti yutamayacak durumdaki hastalar için, film kaplı tabletler ezilip yumuşak bir yiyecek üstüne,örn. yoğurt veya elma sosu (elma püresi) serpilerek verilebilir. Doz hemen ve tamamentüketilmelidir, gelecekte kullanmak için saklanmamalıdır.

Film kaplı tabletler günde 1 defa, tercihen her gün aynı saatte ve aç karnına veya hafif bir yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. ve 5.2.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

FEROUT böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 mL/ dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölümler 4.3. ve 4.4.).

Karaciğer yetmezliği

FEROUT şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), doz önemli ölçüdeazaltılmalı ve bunu takiben

%

50 sınırına kadar progresif şekilde artırılmalıdır ve FEROUT buhastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.). Karaciğer fonksiyonu, bütünhastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve bundan sonra aydabir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4.).

5 / 23

Pediyatrik popülasyon

Tranfüzvona bağlı aşırı demir yüklemesi:

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve paranteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklemesi olan 2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerdeuygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinlerile aynı olmalıdır ve bunu bireysel doz ayarlaması izlemelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Transfüzyon bağlı olmayan talasemi sendromları olan pediyatrik hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aşırı şelasyonu önlemek için karaciğer demir konsantrasyonu(KDK) ve serum ferritin düzeyinin yakından takibi gereklidir: Aylık serum ferritindeğerlendirmelerine ek olarak, serum ferritin < 800 mikrogram/L olduğunda KDK her üç aydabir izlenmelidir.

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş)

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahipolduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda (bkz. Bölüm 4.5).

• Kreatinin klerensi <60 mL/dakika olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek fonksiyonu:

Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık

%%

33'ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığın üstsınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğugörülmüştür. Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, dozayarlaması ile birlikte <% 33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serumkreatinin artışı her zaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir. Bazı

-Bu belge-

Bu belge

-Bu belge-

6 / 23

	Sonrasında yılda bir defa.
Kilo, boy ve cinsel gelişim	Tedaviden önce. Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Beklenen yaşam süresi kısa olan hastalarda (örneğin, yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), özellikle eşlik eden hastalıklar advers olay riskini artırabilir. Bu durumda,FEROUT'un yararı sınırlı olabilir ve risklere göre daha düşük olabilir. Sonuç olarak, buhastalarda FEROUT ile tedavi önerilmez.

Yaşlı hastalarda olumsuz (advers) reaksiyonların sık olması (özellikle ishal) nedeniyle dikkatli olmalıdır.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi çocuklarında veriler çok sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1). Sonuç olarak, FEROUT tedavisi, pediyatrik popülasyondaki advers reaksiyonları saptamak vedemir yükünü takip etmek için yakından izlenmelidir. Buna ek olarak, aşırı demir yüklü,transfüzyona bağlı talasemisi olmayan çocukları FEROUT ile tedavi etmeden önce doktor, butür hastalarda uzun süreli maruz kalmanın sonuçlarının bilinmediğinden haberdar olmalıdır.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

Gastrointestinal bozukluklar

Üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji, deferasiroks alan çocuklar ve ergenler dahil hastalarda bildirilmiştir. Bazı hastalarda multipl ülserler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).Sindirim perforasyonuyla komplike olan ülserler rapor edilmiştir. Ayrıca, ölümcülgastrointestinal hemorajilerin, özellikle hematolojik maligniteler ve / veya düşük trombositsayısı olan yaşlı hastalarda rapor edilmiştir. Hekimler ve hastalar, FEROUT tedavisi sırasındagastrointestinal ülserasyon ve kanamaların bulgu ve belirtileri konusunda dikkatli olmalıdır.Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, FEROUT tedavisi kesilmeli ve ekdeğerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır. NSAİİ'ler, kortikosteroidler veya oralbifosfonatlar gibi, ülserojenik potansiyeli bilinen maddelerle birlikte FEROUT alan hastalarda,antikoagülan alan hastalarda ve trombosit sayısı 50.000 / mm³'ün (50 x 109 / L) altında olanhastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Deri hastalıkları

FEROUT tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Çoğu vakada döküntüler kendiliğinden düzelir. Tedavinin kesilmesi gerektiğinde, döküntü geçtikten sonra, daha düşük bir dozda veardından kademeli doz artışı ile tedavi tekrar uygulanabilir. Şiddetli olgularda bu yenidenbaşlama kısa süreli bir oral steroid uygulaması ile birlikte yapılabilir.

Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ile eozinofili ve sistemik semptomları içeren ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere yaşamı tehdit edebilen veyaölümcül olabilen şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR) bildirilmiştir. Herhangi birşiddetli kutanöz advers reaksiyondan şüphelenilirse, FEROUT tedavisi derhal sonlandırılmalı

10 / 23

ve tedaviye yeniden başlanmamalıdır. İlaç reçete edilirken, hastalara şiddetli cilt reaksiyonlarının belirti ve semptomları konusunda bilgi verilmeli ve hastalar yakındanizlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Deferasiroks almakta olan hastalarda ciddi hipersensitivite reaksiyonlarının (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) olduğu olgular bildirilmiştir; olguların çoğunda reaksiyon tedavinin ilk ayıiçinde başlar (bkz. Bölüm 4.8). Bu gibi reaksiyonlar oluşursa, FEROUT uygulamasındanvazgeçilmeli ve uygun tıbbi müdahale yapılmalıdır. Anafilaktik şok riskinden dolayıhipersensitivite reaksiyonu geçiren hastalarda deferasiroks tekrar kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3).

Görme ve işitme

İşitsel (işitme kaybı) ve göz (lens opasiteleri) rahatsızlıkları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce ve sonrasında düzenli aralıklarla (12 ayda bir) işitsel ve oftalmiktestler (fundoskopi dahil) önerilir. Tedavi sırasında rahatsızlıklar görülürse dozda azaltma yada kesinti düşünülebilir.

Kan hastalıkları

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin şiddetlenmesi) ve şiddetli anemi olduğuna dair pazarlama-sonrası bildirimlermevcuttur. Bu hastaların çoğunda sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili olan önceden varolan hematolojik bozukluklar bulunmaktadır. Bununla birlikte, katkıda bulunan veyaağırlaştıran bir rolü olduğu dışlanamaz. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda tedavininkesilmesi düşünülmelidir.

Diğer hususlar

Hastanın tedaviye cevabını değerlendirmek ve aşırı şelasyonu önlemek için serum ferritin düzeylerinin aylık olarak izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Yüksek dozların uygulandığıtedavi sırasında ve serum ferritin değerleri hedef aralığa yaklaştığında doz azaltma ya da renalve hepatik fonksiyonların ve serum ferritin değerlerinin yakın takibi önerilir. Serum ferritini,sürekli olarak 500 mikrogram/L'nin altında (transfüzyonel aşırı demir yükünde) ise veya 300mikrogram/L'nin altına düşerse (transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarında)tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinini, serum ferritini ve serum transaminazları için yapılan testlerin sonuçları kaydedilmeli ve eğilimler için düzenli olarak değerlendirilmelidir.

İki klinik çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen çocuk hastaların büyüme ve cinsel gelişimlerinin 5 yıla kadar etkilenmediği saptanmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bununla birlikte, transfüzyonel aşırı demir yükü olan pediyatrik hastaların tedavisinde genel önlem olarak, vücut ağırlığı, boyve cinsel gelişim, tedaviden önce ve düzenli aralıklarla (12 ayda bir) izlenmelidir.

11 / 23

Kardiyak disfonksiyon, şiddetli demir aşırı yüklenmesinin bilinen bir komplikasyonudur. FEROUT ile uzun süreli tedavi sırasında aşırı demir yüklemesi olan hastalarda kardiyakfonksiyon izlenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksun diğer demir şelatörleriyle birlikte güvenliliği sağlanamamıştır. Bu nedenle, diğer demir şelatör terapileri ile kombine edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Yiyecekler ile etkileşim

Deferasiroks film kaplı tabletlerin Cmaks değerleri yağ oranı yüksek bir yiyecek ile birlikte alındığında (% 29 oranında) artmıştır. FEROUT film kaplı tabletler, tercihen her gün aynı saatteaç karnına veya hafif bir öğünde alınabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

FEROUT'un sistemik maruziyetini azaltabilecek ajanlar

Deferasiroks metabolizması UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg'lık tekli doz, suda dağılabilen tablet formülasyonu) ve güçlüUGT rifampisin (600 mg/gün tekrarlanan doz) eşzamanlı uygulanması deferasiroksmaruziyetinde

%%

37-% 51). Bu nedenle,FEROUT'un güçlü UGT inhibitörü rifampisinin indükleyicileri (örneğin rifampisin,karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) ile birlikte kullanımı, FEROUT etkililiğinde birazalmaya neden olabilir. Hastanın serum ferritini, kombinasyon sırasında ve sonrasındaizlenmeli ve gerekirse FEROUT'un dozu ayarlanmalıdır.

Enterohepatik döngünün düzeyini belirlemek için yapılan mekanistik bir çalışmada, kolestramin deferasiroks maruziyetini anlamlı olarak azaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Midazolam ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ajanlarla etkileşim

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmada, deferasiroks dispersiyon haline getirilebilen tabletlerinve midazolamın (CYP3A4 prob substratı) eşzamanlı olarak verilmesi, midazolammaruziyetinin % 17 oranında (% 90 GA: % 8-% 26) azalmasına neden olmuştur. Klinikortamda, bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkinlikte azalma olasılığına bağlı olarak,deferasiroks CYP3A4 aracılığı ile metabolize olan maddelerle (örn., siklosporin, simvastatin,hormonal kontraseptif ajanlar, bepridil, ergotamin) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlarla etkileşim

Sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, orta derecede bir CYP2C8 inhibitörü olandeferasiroksun (günde 30 mg/kg, suda dağılabilen tablet formülasyonu), bir CYP2C8 substratırepaglinid 0,5 mg tek doz ile birlikte uygulanması, regalinid EAA'nı yaklaşık 2-3 kat (% 90 CI[2,03-2,63]), Cmaks'ını yaklaşık 1,6 kat (% 90 CI [1,42-1,84]) artırmıştır.

Repaglinid için 0,5 mg'dan daha yüksek dozlarda etkileşim gösterilmediği için, deferasiroks ile repaglinidin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

12 / 23

Kombinasyon gerekli görülüyorsa, dikkatli klinik ve kan şekeri izlemi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Deferasiroks ile paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasındaki etkileşimhariç tutulamaz.

Teofilin ve CYP1A2 tarafından metabolize edilen diğer ajanlarla etkileşim%

84'lük bir artışlasonuçlanmıştır (% 90 GA: % 73 ila % 95). Tek doz Cmaks etkilenmezken, kronik dozlama ileteofilin Cmaks değerinde bir artış beklenmektedir. Bu nedenle, deferasiroks ile teofilinineşzamanlı kullanımı önerilmez. Deferasiroks ve teofilin eşzamanlı olarak kullanlırsa, teofilinkonsantrasyonunun izlenmesi ve teofilin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Deferasiroks vediğer CYP1A2 substratları arasındaki etkileşim dışlanamaz. Daha çok CYP1A2 ile metabolizeedilen ve dar bir terapötik indekse sahip olan maddeler için (ör. klozapin, tizanidin), teofiliniçin yapılan aynı öneri geçerlidir.

Diğer bilgiler

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasid preparatlarının eşzamanlı uygulanması resmi olarak incelenmemiştir. Deferasiroks, alüminyum için demirden daha düşük bir afiniteye sahipolmasına rağmen, deferasiroks tabletlerinin alüminyum içeren antasit preperatları ile alınmasıönerilmez.

Deferasiroksun, ülserojenik potansiyeli bilinen NSAİİ'ler (yüksek dozda asetil salisilik asit dahil), kortikosteroidler veya oral bisfosfonatlar gibi maddelerle eş zamanlı olarak kullanılması,gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4). Deferasiroksun antikoagülanlarlabirlikte uygulanması da gastrointestinal hemoraji riskini arttırabilir. Deferasiroks bu maddelerlebirlikte kullanıldığı zaman yakın klinik izleme gereklidir.

Deferasiroks ve busulfanın birlikte uygulanması, busulfan maruziyetinde (AUC) bir artışa neden olmuştur, ancak etkileşimin mekanizması belirsizliğini korumaktadır. Mümkünse, dozayarlaması için bir busulfan test dozunun farmakokinetiğinin (AUC, klirens) değerlendirilmesiyapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

13 / 23

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FEROUT, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5.). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, FEROUT kullanırken kontrasepsiyon için ilave veya alternatifhormonsuz yöntemler kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak FEROUT gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenindurdurulup durdurulmayacağına ya da FEROUT tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısındanfaydası ve FEROUT tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. FEROUTkullanan annelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

İnsanlar için fertilite verisi yoktur. Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FEROUT'un araç ve makine kullanımı üzerinde az bir etkisi vardır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi (sersemlik hali) bildiren hastalar araç veya makine kullanırken ihtiyatlıolmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Deferasiroks suda dağılabilen tabletlerle yürütülen klinik çalışmalarda, kronik tedavi sırasında yetişkin ve pediyatrik hastalarda en sık bildirilen reaksiyonlar; gastrointestinal rahatsızlıklar(özellikle bulantı, kusma, diyare ve karın ağrısı) ve döküntüdür. Diyare 2 ila 5 yaşındakipediyatrik hastalarda ve yaşlı hastalarda daha yaygın şekilde bildirilmiştir. Bu reaksiyonlardoza bağlı olup, çoğunlukla hafif ila orta şiddetli ve genellikle geçici niteliktedir ve çoğunluklatedavi devam etse bile iyileşmektedir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık

%

36'sında serum kreatininde doza bağlı artışlar meydana gelmiş ancak bunların çoğu normal aralıkta kalmıştır. Beta talasemi ve demir aşrıyüklemesi olan pediyatrik ve yetişkin hastalarda tedavinin birinci yılında ortalama kreatininklirensinde düşüşler gözlenmiştir ancak bu değerlerin tedavinin takip eden yıllarında daha fazladüşmediğine dair kanıtlar mevcuttur. Karaciğer transaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir.Böbrek ve karaciğer parametreleri için güvenlilik takipleri önerilir. İşitsel (duymada azalma)

14 / 23

ve oküler (lens opasiteleri) bozukluklar yaygın değildir ve yıllık muayeneler de önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Deferasiroks kullanımı ile Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomları içeren ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzereyaşamı şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Pansitopeni1, trombositopeni1, anemi kötüleşmesi1, nötropeni1 Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve anjiyoödem dahil)1 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bilinmiyor: Metabolik asidoz1 Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Baş dönmesi (sersemlik hali) Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit Kulak ve iç kulak hasta ıkları Yaygın olmayan: Sağırlık Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan: Larinkste ağrı Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik, dispepsi Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser, gastrit Seyrek: Özofajit Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon1, akut pankreatit1 Hepato-bilier hastalıklar Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazis Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği1, 2 Deri ve deri-altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu Bıı belge, guveıılı elekıroııık uııza ile imzalanmış ur.-

15 / 23

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların (DRESS) eşlik ettiği ilaç reaksiyonları Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu1, lökositoklastik vaskülit1, ürtiker1, eritema multiforme1, alopesi1, toksik epidermal nekroliz (TEN) 1 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri Yaygın olmayan: Renal tübüler bozukluk2 (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut renal bozukluk1, 2, tübülointerstisyel nefrit1, nefrolitiyazis1, renal tübüler nekroz1 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

1 Pazarlama sonrası deneyimi sırasında yan etkiler bildirilmiştir. Bunlar, tıbbi ürüne maruz kalma sıklığını veya nedensel ilişkiyi güvenilir bir şekilde tespit etmenin her zaman mümkünolmadığı spontane raporlardan oluşmaktadır.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç düzeyinde değişikliklerle ilişkili ciddi durumlar bildirilmiştir.

Belirtilen yan etkilerin tanımlanması

Safra kesesi taşları ve buna bağlı biliyer bozukluklar hastaların yaklaşık

%

2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların % 2'sinde bir advers etki olarakrapor edilmiştir. Hepatit düşündüren, normal üst sınırdan 10 kat daha yüksek transaminazyükselmeleri, (% 0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyim sırasında, deferasiroks ile bazenölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrasımetabolik asidoz raporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk,renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinenbir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4). Safra ile ilgili altta yatandurumların dokümante edilmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demirşelasyon tedavilerinde olduğu gibi, FEROUT ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitmekaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklemesinde kreatinin klirensi

Beş yıla kadar devam eden iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks suda dağılabilen tabletle tedavi edilen ve transfüzyonel aşırı demir yüklemesi olan 2102 yetişkin vepediyatrik beta talasemi hastasını içeren bir retrospektif meta analizde, tedavinin ilk yılındaortalama kreatinin klirensindeki düşüş yetişkin hastalarda % 13,2 (% 95 GA: -% 14,4 ila -%12,1; n=935) ve pediyatrik hastalarda % 9,9 (% 95 GA: -% 11,1 ila -% 8,6; n=1142) olmuştur.Beş yıla kadar süreyle takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirens düzeylerinde dahafazla bir düşüş görülmemiştir.

16 / 23

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlu hastalarda klinik çalışma%%Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Yapılan iki klinik çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen çocuk hastaların büyüme ve cinsel gelişimleri 5 yıla kadar etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

Renal tübülopati daha çok deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda FanconiSendromu kaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Özellikle çocuklarda ve ergenlerde akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımının erken belirtileri abdominal ağrı, diyare, bulantı ve kusma gibi sindirim ile ilgili etkilerdir. Tedavi kesildikten sonra, iyileşmeyle artan karaciğer enzimi ve kreatininvakalarını içeren hepatik ve renal bozukluklar bildirilmiştir. Hatalı uygulanan 90 mg/kg tek dozuygulama, tedavi sonrasında iyileşen Fanconi sendromuna sebep olmuştur.

Deferasiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımının yönetimi için medikal olarak uygun olan semptomatik tedavi gibi standart prosedürler gösterilebilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü ajanları ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand niteliği taşıyan deferasiroks, vücuttaki

17 / 23

demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakır affinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin sabit düşük serum seviyelerine neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günlük 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks dozları (suda dağılabilen tabletformülasyonu); kilo başına vücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demiruzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalar suda dağılabilen tablet formülasyonu ile yürütülmüştür.

FEROUT, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş >16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2 ila5 yaşındadır. Beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya da edinsel anemileri(myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi ve ender görülendiğer anemiler) içeren hastalıklar, tranfüzyon gerektiren başlıca durumlardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonun bir yıl boyuncakullanılması; vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdekidemir konsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsikuru ağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki demir atılım oranları sırasıyla: demiralımı 1,02 (net demir dengesini gösterir) ve 1,67'dir (net demir uzaklaştırılmasını gösterir).Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzer terapötikyanıtlar elde edilmesine neden olmuştur. Günde 10 mg/kg suda dağılabilen tabletformülasyonun 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya değişim(exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demir dengesini sağlayacak dozlardır.Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdeki demir konsantrasyonudeğişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınan yanıtın izlenmesindekullanılabileceğini göstermiştir. MRG kullanan sınırlı klinik veriler (başlangıçta kardiyakfonksiyonu normal olan 29 hasta) deferasiroksun 10-30 mg/kg/gün (suda dağılabilen tabletformülasyonu) dozda 1 yıl süreyle uygulanmasının kalpteki demir seviyelerini deazaltabileceğini göstermektedir (ortalama olarak, MRI T2*, 18,3 milisaniyeden 23,0milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemi ve transfüzyonel demir aşırı yükü olan 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın temel analizi, toplam hasta popülasyonunda deferasiroks suda dağılabilen tabletlerindeferoksamine eşit etkinliğini göstermemiştir. Bu çalışmanın post-hoc analizi, deferasirokssuda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) veya deferoksamin (35 ila > 50 mg/kg) ile tedaviedilen, karaciğer demir konsantrasyonu > 7 mg Fe/g ka olan hasta alt grubunda, eşit etkinlikkriterlerinin sağlandığını göstermiştir. Ancak, deferasiroks suda dağılabilen tablet (5 ve 10mg/kg) veya deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen, karaciğer demir konsantrasyonu

Belge Do

18 / 23

gösterilememiştir. Bu dengesizlik deferoksamin alan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olsa dahi çalışma öncesi dozlarını almaya devam etmelerine izin verilmesindendolayı meydana gelmiştir. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşından küçük elli altı hasta katılmış vebunların 28'i deferasiroks suda dağılabilen tablet almıştır.

Klinik öncesi ve klinik araştırmalardan, deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin 2:1'lik bir doz oranında (deferasiroks suda dağılabilen tablet dozu sayısal olarak deferoksamin dozununyarısıdır) kullanıldığında deferoksamin kadar etkin olabileceği görülmüştür. Deferasiroks filmkaplı tabletler için, 3:1'lik bir doz oranı düşünülebilir (yani, deferoksamin dozunun sayısalolarak üçte biri olan deferasiroks film kaplı tabletlerin bir dozu). Bununla birlikte, bu dozönerisi klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir.

Buna ek olarak, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığına sahip karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan hastalarda, deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin 20 ila30 mg/kg'a kadar olan dozları, beta-talasemili hastalarda elde edilenlere kıyaslanabilir şekildekaraciğer demir konsantrasyonunda ve serum ferritininde bir azalma sağlamıştır.

Miyelodisplastik sendrom (düşük ya da orta riskli) ve aşırı transfüzyonel demir yüklemesi olan 225 hastada plasebo kontrollü randomize çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçlarıdefasiroksun olaysız sağkalım (ölümcül olmayan kardiyak ya da karaciğer olaylarını içerenkompozit bir son nokta) ve serum ferritin değerleri üzerinde pozitif bir etkisinin olduğunugöstermektedir. Güvenlik profili yetişkin MDS hastalarında yapılan önceki çalışmalarlauyumludur.

Transfüzyonel hemosiderozlu 2 ila 6 yaş arasındaki 267 çocuğun deferasiroks tedavisi aldığı 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, 2 ila 6 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda genel yetişkin veyaşlı pediyatrik popülasyona kıyasla (>2 ardışık durumda serum kreatinindeki

%

33 üzeri venormalin üst sınırın üzerindeki (% 3,1) artışlar ve alanin aminotransferazın (ALT) normalinüst sınırının (% 4,3) 5 katından fazla yükselmesi dahil) deferasiroksun güvenlik ve tolerabiliteprofilinde klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktu. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın ALTve aspartat aminotransferaz düzeylerinde bir defalık artış durumları % 20,0 ve % 8,3 olarakbildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin, güvenliliğinin değerlendirildiği bir çalışmada, transfüzyona bağlı talasemisi veya miyeleodisplastik sendromu olan 173 erişkin vepediyatrik hastaya, 24 hafta tedavi uygulanmıştır. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlik profili gözlenmiştir.

1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve demir aşırı yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavideğerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks suda dağılabilen tablet rejiminin (5 ve 10mg/kg/günlük başlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ile eşlenen plasebonun (56 hasta) etkililiği

karşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediy

. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzaların

etkililik parametresi karaciğer demir konsantrasyonunda

Belge D

atrik hasta kaydedilmiştir. Birincil A^(KDK) : /A² «^ayi^ıke. |^edavident c^sonra

19 / 23

başlangıca göre meydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncü çeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıçdozunda, deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demir göstergelerinde azalmalarayol açmıştır. Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tabletile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmış ve plaseboile tedavi edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritinideferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün)222,0 mikrogram/L azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mikrogram/L artırmıştır

(p<0,001).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Dozun ayarlanmasından sonra, film kaplı tabletformülasyonu (360 mg dozda), açlık koşulları altında plazma konsantrasyon zaman eğrisinin(EAA) altındaki ortalama bölgeye göre deferasiroks suda dağılabilen tabletlere (500 mgdozuna) eşdeğerdir. Cmaks

%%

20,3-% 40,0); klinik maruziyet /yanıt analizi, böyle bir artışın klinik olarak ilgili etkilerine dair hiçbir kanıt ortaya koymamıştır.

Emilim:

Deferasiroks (suda dağılabilen tablet formülasyonu), oral uygulamadan sonra emilmiş ve maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen medyan süre (tmaks) yaklaşık 1,5 ila 4 saatolmuştur. Deferasiroksun (suda dağılabilen tablet formülasyonu) mutlak biyoyararlanımı(EAA), bir intravenöz doza kıyasla yaklaşık

%

70 olmuştur. Film kaplı tablet formülasyonununmutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Deferasiroks film kaplı tabletlerin biyoyararlanımısuda dağılabilen tabletlere kıyasla % 36 daha fazladır.

Film kaplı tabletlerin açlık koşullarında ve düşük yağlı (<% 10 kalorili yağ içeriği) veya yüksek yağlı (>% 50 kalorili yağ içeriği) bir yemek ile sağlıklı gönüllülere uygulanmasını içeren birgıda etkileşim çalışması, düşük yağlı bir yemekten sonra EAA ve Cmaks'ın biraz azaldığınıgöstermiştir (sırasıyla % 11 ve % 16). Yüksek yağlı bir yemekten sonra EAA ve Cmaks artmıştır(sırasıyla % 18 ve % 29). Formülasyondaki değişiklikten dolayı ve yüksek yağlı bir yemeketkisinden dolayı Cmaks'daki artışlara ilave olabilir ve bu nedenle film kaplı tabletlerin açkarnına veya hafif bir yemekle alınması önerilir.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsakta

20 / 23

dekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır: sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması deferasiroksmaruziyetinde (EAA)

%

45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroks, esas olarak UGT1A1 tarafından ve daha az olarak UGT1A3 tarafından glukuronize edilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif)metabolizması, minör düzeyde (dozun yaklaşık % 8'i) gibi görünmektedir. Deferasiroksmetabolizmasının hidroksiüre tarafından,

in vitro

inhibisyonu gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun % 84'ü) feçes yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan kısmı azdır (dozun

%12

) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir. Deferasiroksunsafrayla atılmasında MRP2 ve MXR taşıyıcılar (BCRP) rol alır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks and EAA

0-24Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12-< 17 yaş) ve çocukların (2-<12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardakimaruziyet, erişkinlerdekinden % 50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınanterapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açmasıbeklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla % 17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun,klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiğiüzerinde etkili olmamıştır.

Tek doz 20 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tablet kullanılan bir klinik çalışmada, ortalama maruziyet normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere göre hafif şiddette karaciğer

21 / 23

yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A) olan gönüllülerde

%

16 ve orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) olan gönüllülerde % 76 artmıştır.

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde deferasiroksun ortalama Cmaks değeri, % 22 artmıştır. Maruziyet, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olanhastalardan birinde 2,8 kat artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temelalındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlikeyi göstertmemiştir. Başlıcabulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda dabenzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrek toksisitesinin esas olarak; daha önce demir yükübulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitroin vivo

mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler dahaönce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlarave 6 aylık bir çalışmada transgenik p53+/- heterozigot farelere uygulandığında karsinojenikbulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonlarınsıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veyaüreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Mikrokristalin selüloz pH 101

• Krospovidon

• Povidon K-30

• Poloksamer 188

• Mikrokristalin selüloz pH 102

• Kolloidal Silikon Dioksit

• Magnezyum Stearat

• Hidroksipropil selüloz

• Kopovidon

• Polidekstroz

• Polietilen glikol

• Titanyum dioksit

• Orta zincirli trigliseritler

• Siyah demir oksit

22 / 23

FD&C mavisi no.2 alüminyum lake Eritrosin alüminyum lake

6.2. Geçimsizlikler

Geçersizdir.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC, alüminyum blisterler 30 Film Kaplı Tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş.

Kağıthane / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2018/230

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

27.04.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23 / 23