Kullanım şekline ilişkin uyarılar:

Şok tedavisi için gerekli önlemler alınmalı, enjeksiyon çözeltisi vücut ısısına getirildikten sonra uygulanmalıdır.

Şiddetli kan basıncı düşüklüğü ile şok halinin ortaya çıkmasında en sık rastlanan sebep enjeksiyonların hızlı yapılmasıdır.Bu nedenle, ani kan basıncı düşmesinekarsı intravenöz enjeksiyonlar hasta yatar durumdayken kan basıncı, nabız vesolunum kontrol altında tutulmak kavdıvla çok vavas. dakikada 1 mL'vigeçmeyecek şekilde yanılmalıdır.Alerjik olmayan kan basıncı düşüklüğü doza bağlıolabileceği için 1 g'ın üzerindeki metamizol dozları ancak kesin bir endikasyonvarsa kullanılmalıdır. NOVOPYRINE enjeksiyonluk çözeltisi aynı enjektördebaşka ilaçlarla karıştırılmamalıdır.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, metamizolün eliminasyon hızı azaldığı için yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. Ancak, kısa süreli tedavi için dozun azaltılmasıgerekmez. Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun dönemli tedavi ile ilgiliolarak kazanılmış yeterli deneyim mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Tıbbi zorunluluk olmadıkça, NOVOPYRINE 3 aylıktan küçük veya 5 kg'dan düşük ağırlıktaki bebeklere uygulanmamalıdır. Bir yaşından küçük çocuklarda NOVOPYRİNEyalnızca intramusküler yoldan uygulanmalıdır.

Yaklaşık 30 kg ağırlığındaki bir çocukta bir defalık doz 0,4 ila 1 mL'dir.

Vücut ağırlığı daha düşük veya daha fazla olanlarda doz uygun şekilde azaltılır veya artırılır.

Aşağıdaki doz şeması yol gösterici olabilir.

Vücut ağırlığı i.m. (tek doz) i.v. (tek doz)Maksium doz/gün

3-11 aylık (5-8 kg) 0,1-0,2 mL - 0,4 g 1-3 yaş (9-15 kg) 0,2-0,5 mL 0,2-0,5 mL 1 g 4-6 yaş (16-23 kg) 0,3-0,8 mL 0,3-0,8 mL 1,6 g 7-9 yaş (24-30 kg) 0,4-1 mL 0,4-1 mL 2 g 10-12 yaş (31-45 kg) 0,5-1,5 mL 0,5-1,5 mL 3,0 g 13-14 yaş (36-46 kg) 0,8-1,8 mL 0,8-1,8 mL 3,6 g Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda ve genel durumu bozuk hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyonlarındaki

olası bozulmalar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Metamizol ya da diğer pirazolonlara (örn. fenazon, propifenazon) veya pirazolidinlere

Belge Do

2/12

önceden gelişen agranülositoz

• Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu (örn. sitostatik tedavi sonucu oluşan) ya dahematopoietik sistem hastalıkları

• Salisilatlar, parasetamol, diklofenak, ibuprofen, indometazin, naproksen gibianaljeziklere karşı bronkospazm ya da diğer anafilaktoid reaksiyonlar (örn. ürtiker,rinit, anjiyoödem) gelişen hastalar

• NOVOPYRİNE'in yardımcı maddelerinden birine karşı alerji (bkz. Bölüm 6.1)

• Akut intermitan hepatik porfiria (porfiria ataklarının indüksiyon riski)

• Konjenital glukoz -6- fosfat dehidrogenaz eksikliği (hemoliz riski)

• 3 aylıktan küçük veya 5 kg'dan düşük ağırlıktaki bebekler

3 ila 11 ay arasındaki bebeklerde NOVOPYRINE intravenöz yolla uygulanmamalıdır.

Hemodinamisi stabil olmayan ve/veya hipotansiyonu olan hastalarda NOVOPYRİNE parenteral yolla uygulanmamalıdır.

Gebelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Metamizol kaynaklı agranülositoz, en az bir hafta süren immüno-alerjik kökenli bir olaydır. Bu reaksiyonlar çok nadirdir, ancak şiddetli ve yaşamı tehdit edici olabilir veölümle sonuçlanabilir. Bunlar doza bağlı değildir ve tedavi sırasında herhangi birzamanda ortaya çıkabilirler.

Tüm hastalar, muhtemelen nötropeniyle ilişkili olan aşağıdaki belirti veya bulguların herhangi birinin görülmesi halinde derhal ilacı bırakmaları ve doktorlarına danışmalarıgerektiği konusunda uyarılmalıdır; ateş, titremeler, boğaz ağrısı, oral kavitede ülserasyon.

Nötropeni (< 1.500 nötrofil/mm³)

: Nötropeni söz konusu olduğunda, tedavi derhal kesilmeli, tam kan sayımı acil olarak kontrol edilmeli ve normal değerlere dönünceye değinizlenmelidir.

Pansitopeni:

Pansitopeni ortaya çıkması halinde tedavi hemen kesilmeli, kan değerleri normale dönene kadar tam kan sayımı ile takip yapılmalıdır.

Bütün hastalar, metamizol kullanımı sırasında kan diskrazisinin göstergesi olabilecek belirti ve bulguların (örn. genel kırıklık, enfeksiyon, düşmeyen ateş, ekimoz, kanama,solukluk) görülmesi halinde hemen doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.

Anafilaktik şok:

Bu tip reaksiyonlar esas olarak duyarlı hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu Inedenle, astımlı ya da atopik hastalarda metamizol dikkatle yazılmalıdır (Bkz. bölüm 4.3).

Ağır deri reaksiyonları:

Metamizol kullanımı sırasında Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) gibi yaşamı tehdit eden deri reaksiyonları

bildirilmiştir. SJS veya TEN belirti veya bulgularının (genellikle içi sıvı dolu kabarcıklar veya mukoza lezyonlarının eşlik ettiği, giderek şiddetlenen deri döküntüleri)gelişmesi

Belge DoIjak 1UYnUy Belgş Takip Adrpsi:https'//www..turkiye.gov.tr/saglik-titck-e.bys

halinde metamizol tedavisi hemen kesilmeli ve bir daha hiçbir zaman yeniden

3/12

uygulanmamalıdır. Hastalar belirti ve bulgular konusunda bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin ilk haftalarında deri reaksiyonları yönünden sıkı takibe alınmalıdır.

Anafilaktik/Anafilaktoid reaksiyonlar

Uygulama yolu seçilirken parenteral uygulamanın anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar açısından daha yüksek bir risk taşıdığı göz önüne alınmalıdır.

Özellikle aşağıdaki hastalar metamizole karşı olası şiddetli anafilaktoid reaksiyonlar açısından özel bir risk altındadırlar (bkz. bölüm 4.3):

• Bronşiyal astımı olan hastalar; özellikle de aynı anda rinosinusitis polipozisi olanlar

• Kronik ürtikeri olan hastalar

• Alkol intoleransı olan hastalar; yani, belli alkollü içeceklerin az bir miktarına dahiburun akıntısı, lakrimasyon ve belirgin yüz kızarıklığı gibi semptomlarla reaksiyonveren hastalar. Alkol intoleransı önceden tanı konmamış analjezik ilişkili astımsendromunun göstergesi olabilir.

• Boyalara (örn. tartrazin) veya koruyucu maddelere (örn. benzoatlar) karşı intoleransıolan hastalar

• NOVOPYRINE uygulanmadan önce hastalar dikkatlice sorgulanmalıdır.Anafilaktoid reaksiyonlar açısından özel risk altında olduğu saptanan hastalarda,NOVOPYRİNE olası riskler ve beklenen yarar dikkatlice değerlendirildikten sonrauygulanmalıdır. Bu koşullar altında NOVOPYRİNE kullanılacaksa sıkı bir tıbbigözetim gerekir ve acil tedavi uygulaması için gerekli koşullar hazır olmalıdır.

ortaya çıkma eğilimindedir. Bu tür şiddetli hipotansif reaksiyonları önlemek amacıyla dikkat edilmesi gerekenler:

• İntravenöz enjeksiyon yavaş uygulanmalıdır.

• Önceden mevcut hipotansiyon ile birlikte bozulmuş hemodinamisi olan; volüm kaybıve dehidratasyonu olan hastalarla, dolaşımın stabil olmadığı ya da başlangıç halindedolaşım yetmezliği olan hastalarda ve

• Yüksek ateşi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Bu tür hastalarda metamizol endikasyonu özel bir hassasiyetle belirlenmelidir; eğer bu koşullar altında NOVOPYRİNE uygulanacaksa, sıkı bir medikal gözetim gerekir.Hipotansif reaksiyon riskini azaltmak için koruyucu önlemler (hemodinamininstabilizasyonu) gerekli olabilir. Hipotansiyonu olan ya da dolaşımı stabil olmayan hastalariçin bkz. Bölüm 4.3.

Metamizol, şiddetli koroner kalp hastalığı ya da beyni besleyen kan damarlarında stenoz olan hastalar gibi, kan basıncının düşürülmesinden kaçınılması gereken hastalardayalnızca yakından hemodinamik izleme altında kullanılmalıdır.

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda, yüksek metamizol dozlarından kaçınılması önerilmektedir, zira bu hastalarda metamizol eliminasyon hızı azalmaktadır.

Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonun ilk belirtisi görüldüğünde (bkz. bölüm 4.8) enjeksiyonun durdurulabilmesini garanti etmek ve izole hipotansif reaksiyon riskiniminimum düzeye indirmek için, intravenöz enjeksiyon çok yavaş uygulanmalıdır(dakikada 1 mL'yi aşmamalıdır).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NOVOPYRİNE Siklosporin ile birlikte kullanıldığında siklosporin seviyelerini düşürebilir. Bu nedenle düzenli olarak kontrol yapılması gereklidir.

NOVOPYRİNE klorpromazinle birlikte kullanıldığında ağır hipotermi oluşabilir.

Pirazolonlar ile oral antikoagülanlar, kaptopril, lityum, metotreksat ve triamteren arasında etkileşimler olabildiği ve kombine kullanımda antihipertansiflerin ve diüretiklerinetkinliğinin değişebildiği bilinmektedir. Metamizolün bu etkileşimlere ne düzeyde nedenolduğu bilinmemektedir.

Metotreksata metamizol eklenmesi, özelikle yaşlı hastalarda metotreksatın hematotoksisitesini artırabilir. Bu nedenle bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

NOVOPYRİNE %5 glukoz, %0,9 NaCl ya da ringer laktat çözeltisinde çözünebilir. Ancak stabiliteleri sınırlı olduğu için bu çözeltiler hemen uygulanmalıdır.

Geçimsizlik olasılığı nedeniyle NOVOPYRİNE başka enjektabl ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır.

5/12

Metamizol eş zamanlı uygulandığında asetilsalisilik asidin tormbosit agregasyonu üzerindeki etkisini azaltabilir. Bu nedenle bu kombinasyon kardiyoprotektif amaçlı düşükdoz asetilsalisilik asit kullanan hastalara dikkatli uygulanmalıdır.

NOVOPYRINE bupropion kan düzeylerinin düşmesine yol açabilir. Bu nedenle NOVOPYRINE vebupropionun eş zamanlı kullanımında dikkatli olunması önerilir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Metamizol plasentayı geçer. İlacın fetusa zararlı olduğuna dair bir bulgu mevcut değildir: Metamizol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Maternal olarak datoksik olan yüksek dozlarda ise fetotoksisite gözlenmiştir. Ancak yine deNOVOPYRINE'in gebelikte kullanımı ile ilgili klinik veriler yetersizdir.

Bu yüzden, gebeliğin ilk trimesterında NOVOPYRİNE'in kullanılmaması önerilir. İkinci trimesterda, sadece potansiyel yarar ve risk bir doktor tarafından dikkatlice tartıldıktansonra kullanılabilir.

NOVOPYRINE gebeliğin son trimesterında kullanılmamalıdır. Çünkü metamizol'ün sadece zayıf bir prostaglandin sentez inhibitörü olmasına rağmen, duktus arteriozusunerken kapanması ve hem maternal hem de neonatal trombosit agregabilitesindekibozulmaya bağlı olarak perinatal komplikasyonların ortaya çıkma olasılığı göz ardıedilemez.

Laktasyon dönemi

Metamizol metabolitleri anne sütüne geçer. NOVOPYRINE uygulanması sırasında ve sonraki 48 saat boyunca emzirmekten kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçan ve tavşanlardaki çalışmalar teratojenik potansiyel göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Önerilen dozaj sınırları içinde konsantrasyon ve reaksiyon yeteneği üzerinde bilinen herhangi bir istenmeyen etki yoktur. Ancak yine de, en azından yüksek dozlarda,konsantrasyon ve reaksiyon yeteneğinin bozulabileceği ve bu yeteneğin özel önemtaşıdığı durumlarda (örneğin araç ya da makine kullanma) bir riskin oluşabileceği gözönüne alınmalıdır (özellikle de alkol kullanımı söz konusu ise).

6/12

4.8 İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Ölümle sonuçlanabilen pansitopeni, aplastik anemi, agranülositoz ve lökopeni Çok seyrek: Trombositopeni

Bu reaksiyonların immünolojik kaynaklı olduğu kabul edilir. Bunlar, daha önce hiçbir komplikasyon olmaksızın birçok kez NOVOPYRINE kullanılmış olmasına rağmen yinede oluşabilir.

Agranülositozun tipik belirtileri enflamatuar mukozal lezyonlar (örn. orofarengeal, anorektal, genital), boğaz ağrısı, ateştir (hatta bazen beklenmedik şekilde persistan ya darekürren ateş). Ancak, antibiyotik tedavisi uygulanan hastalarda agranülositozun tipikbelirtileri minimal düzeyde olabilir.

NOVOPYRINE kullanan hastalarda Eritrosit sedimantasyon hızı çok artmıştır ve lenf nodları tipik olarak hafif bir şekilde büyümüştür ya da büyüme söz konusu değildir.Trombositopeninin tipik belirtileri artan kanama eğilimi ile deride ve muközmembranlarda peteşilerdir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar

Seyrek: Metamizol, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlara neden olabilir.

Çok seyrek: Bu reaksiyonlar şiddetli ve yaşamı tehdit eder bir hal alabilir ve bazen ölümle sonuçlanabilir. Bu reaksiyonlar NOVOPYRINE daha önce defalarca hiçbir şikayete yolaçmadan kullanılmış olsa bile ortaya çıkabilir.

Bu tür reaksiyonlar; metamizol uygulamasından hemen sonrasında ya da saatler sonra ortaya çıkabilir. Ancak buradaki olağan durum; uygulamadan sonraki ilk bir saat içindereaksiyonun oluşmasıdır.

Orta derecedeki anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar tipik olarak kutanöz ve mukozal semptomlar (kaşınma, yanma, kızarma, ürtiker, kabartılar gibi), dispne ve daha az sıklıklagastrointestinal şikayetler halinde ortaya çıkar.

Hafif reaksiyonlar zamanla jeneralize ürtiker, şiddetli anjiyoödem (hatta larinksi de kapsayacak şekilde), şiddetli bronkospazm, kardiyak aritmiler, kan basıncında düşüş(bazen öncesinde kan basıncı artışıyla birlikte) ve dolaşım şoku ile şiddetli formlarailerleyebilir.

Analjezik astım sendromu olan hastalarda, bu intolerans reaksiyonları tipik olarak astım

7/12

atakları şeklinde görülür.

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kounis sendromu

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: İzole hipotansif reaksiyonlar

Zaman zaman, uygulama esansında ya da uygulama sonrası geçici izole hipotansif reaksiyonları ortaya çıkabilir (muhtemelen farmakolojik kaynaklı olan veanafilaktik/anafilaktoid reaksiyonun diğer belirtilerini içermeyen) ve nadir olgularda bureaksiyon kan basıncında kritik düşüş şeklinde görülebilir. Hızlı enjeksiyon bu gibihipotansif reaksiyonun oluşma riskini artırabilir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Seyrek: Makülopapülöz döküntü.

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu ya da Lyell sendromu, dolaşım şoku.

Sıklığı bilinmiyor: Yukarıda bahsedilen kutanöz ve mukozal anafilaktik/anafilaktoid manifestasyonların yanı sıra, zaman zaman sabit ilaç erüpsiyonları (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok seyrek: Özellikle böbrek hastalığı öyküsü olan hastalarda, böbrek fonksiyonu akut olarak kötüleşebilir (akut böbrek yetmezliği), akut interstisyel nefrit ve bazı olgulardaoligüri, anüri veya proteinüri ortaya çıkabilir.

Bazen idrarda kırmızı renklenme gözlenmektedir; bu durum, düşük konsantrasyonda bulunan birmetabolite (rubazonik asit) bağlı olabilir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Enjeksiyon bölgesinde ağrı ve lokal reaksiyonlar meydana gelebilir. Tabloya bazen flebitde eklenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks:0 312 218 3599)

düşüş (bazen şoka dönüşebilen) ve kardiyak aritmiler (taşikardi) bildirilmiştir.Çok yüksek dozlardan sonra, zararsız bir metabolitinin (rubazonik asit) atılımı sonucu idrar rengikırmızıya dönebilir.

Tedavi:

Metamizolün bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Eğer ilaç yeni alınmışsa, etkin maddelerin daha fazla sistemik emilimini sınırlamak amacıyla primer detoksifikasyonayönelik (örn. gastrik lavaj) ya da emilimi azaltıcı (örn. aktif kömür) önlemler alınabilir.İlacın ana metaboliti (4-N-metilarninoantipirin) hemodiyaliz, hemofiltrasyon,hemoperfüzyon ya da plazma filtrasyonu yoluyla elimine edilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Pirazolonlar ATC Kodu: N02BB02

Metamizol'ün analjezik, antipiretik ve antispazmodik etkileri vardır. Metamizol büyük olasılıkla kombine bir santral ve periferik etki şekline sahiptir. Afferent lifler, omurilik veperiakuaduktal gri madde düzeyindeki santral etki mekanizmaları metamizolün analjeziketkisine katkıda bulunabilir.

Etki mekanizması tam olarak araştırılmamıştır. Bazı veriler metamizol ve ana metabolitinin (4-N-metilarninoantipirin) kombine bir santral ve periferik etki modelinesahip olabileceğini göstermektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Metamizol ve metabolitlerinin farmakokinetiği tam olarak açık değildir. Fakat aşağıdaki bilgiler verilebilir:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra metamizol tamamen aktif metaboliti olan 4-N-metilaminoantipirine (MAA) hidrolize olur. MAA'nın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %90'dır ve oral uygulama sonrası intravenöz uygulamaya oranla biraz dahayüksektir. Metamizol besinlerle birlikte alındığında MAA'nın farmakokinetiği farkedilirbir değişikliğe uğramaz.

Biyotransformasyon:

Klinik etkiyi temel olarak MAA ve bir dereceye kadar da 4-aminoantipirin (AA) sağlar. AA'nın Eğri Altında kalan Alan (EAA) değerleri MAA'nın Eğri Altında kalan Alan(EAA) değerinin yaklaşık %25'ini oluşturur. 4-N-asetilaminoantipirin (AAA) ve 4-N-formilaminoantipirin (FAA) gibi metabolitlerinklinik etkileri yok gibi görünmektedir.Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinikönemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kısa

Bu btlğe

dönemli tedavide metabolitlerin birikiminin fazla bir klinik anlamı yoktur.

9/12

Dağılım:

Proteine bağlanma düzeyleri MAA için %58, AA için %48, FAA için %18 ve AAA için %14'tür. Bir intravenöz doz sonrası metamizolün plazma yarılanma ömrü yaklaşık14 dakikadır.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli intravenöz dozun yaklaşık %96'sı idrar, yaklaşık %6'sı ise feçes yoluyla atılır. Tek bir oral dozdan sonra metabolitlerin %85'i idrarla atılmış ve bunun%3±%1'i MAA, %6±%3'ü AA, %26±%8'i AAA ve %23±%4'ü FAA'dan oluşmuştur. 1g'lık tek bir oral metamizol dozundan sonra renal klirens MAA için 5 mL+2 mL/dk.,AA için 38 mL+13 mL/dk., AAA için 61 mL±8 mL/dk., ve FAA için 49 mL+5 mL/dk

olmuştur. Aynı dozdan sonraki plazma yarılanma ömürleri de MAA için 2,7+0,5 saat, AA için 3,7 +1,3 saat, AAA için 9,5+1,5 saat ve FAA için 11,2+1,5 saat olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda ilaca maruz kalma (EAA) 2-3 kat artar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tek dozluk oral uygulama sonrasında, MAA ve FAA'nın yarılanma ömrü 3 kat artmıştır (10 saat), ancak AA ve AAA'daki artış bu kadarbelirgin olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalar üzerinde yeterli yoğunlukta çalışma yapılmamıştır. Mevcut veriler ise bazı metabolitler için (AAA ve FAA) eliminasyonunazaldığını göstermektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Metamizolün fare ve sıçanlardaki en düşük letal dozları: Oral yolla yaklaşık 4000 mg/kg; intravenöz olarak yaklaşık 2300 mg metamizol/kg veya 400mg MAA/kg'dır.İntoksikasyon belirtileri ise taşipne, sedasyon ve premortal konvülsiyonlar olmuştur.

Kronik toksisite

Metamizolün, sıçanlarda günlük 150 mg/kg dozlarda, köpeklerde ise günlük 50 mg/kg dozlarda 4 hafta boyunca uygulanması tolere edilmiştir.

Farklı hayvan türlerinde subkronik ve kronik toksisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda 6 ay süreyle günlük 100-900 mg/kg dozunda metamizol uygulanmıştır. En

10/12

yüksek dozda (900 mg/kg), 13. haftadan sonra retikülositlerde ve Heinz cisimciklerinde artış saptanmıştır.

Köpeklerde 6 ay süreyle günlük 30-600 mg/kg dozlarında metamizol uygulanmıştır. Günde 300 mg/kg dozlarından itibaren, doza bağlı hemolitik anemi ve böbrek vekaraciğer işlevlerinde bozulma gözlenmiştir.

Daha yüksek dozlar her iki cinste de serum kimyasında değişikliğe ve karaciğer ve dalakta hemosiderozise sebep olmuş; ayrıca kemik iliği toksisitesi ve anemi belirtilerisaptanmıştır.

In vitroin vivo

deneyler, aynı test sistemlerinde metamizol için çelişkili sonuçlar vermiştir.

Karsinojenite

Sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyeli gösteren bir bulguya rastlanmamıştır. Uzun süreli üç çalışmadan ikisinde, yüksek dozlarda karaciğer hücreliadenomlarda artış bildirilmiştir.

Mutajenite

Literatürde hem pozitif hem de negatif sonuçlar tanımlanmıştır. Ancak belirtilen Hoechst dereceli materyal ile yapılan

in-vitroin-vivo

çalışmalar mutajenik potansiyele ilişkinbir bulgu göstermemiştir.

Üreme Toksisitesi

Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında teratojenik potansiyel gösterilmemiştir.

Tavşanlarda, maternal toksisite göstermeyen 100 mg/kg/gün dozunda letal etkiler bildirilmiştir. Sıçanlarda fatal embriyotoksik etkiler, maternal toksisite gözlenen dozaralığında ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda 100 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlar, gestasyonsüresinde uzama ve doğum sürecinde bozulmayla beraber, yavrularda mortalite artışınaneden olmuştur.

Fertilite testlerinde, 250 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlarda fertil jenerasyonungebelik oranında hafif bir azalma gösterilmiştir. F1 jenerasyonun fertilitesi etkilenmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum hidrojen fosfat (anhidr) Enjeksiyonluk distile su

11/12

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

2 mL'lik 10 ampul veya 100 ampul içeren kutularda ambalajlanmıştır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik" lerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

OSEL İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Akbaba Mah. Maraş Cad. No:52 Beykoz/ İSTANBULTel:0 (216) 320 45 50

Faks: 0 (216) 320 41 45

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

192/1

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.06.1999 Ruhsat yenileme tarihi: 17.05.2005

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12/12