: Rechrositol 5 Mcg/ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RECHROSİTOL 5 mcg/mL I.V. enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 doz (1 mL'sinde)

Parikalsitol 5 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Etanol 160 mg/mL

Propilen glikol 310,8 mg/mL

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Steril, berrak, renksiz, sulu çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RECHROSİTOL hemodiyaliz gören kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlenmesinde ve tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresiYetişkinler

Başlangıç Dozu

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram'a kadar çıkmıştır.

1)

Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık verilmeyen 0,04 mcg/kg ile 0,1 mcg/kg (2,8 - 7 mcg) arasındaki bolus dozudur.

2)

Bazal iPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır.

1/13

Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir;

Başlangıç dozu (mikrogram) =

bazal iPTH düzeyi (pg/mL)

80

ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere intravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Doz titrasyonu:

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için halen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1,5 ile 3 katından fazla değildir (iPTH için 150-300pg/mL). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz titrasyonu önemlidir.

Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Hiperkalsemi veya 65 mg²/dl²'den fazla devamlıyükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacındozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonra parikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdanyine başlanabilir. Eğer bir hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilirya da verilmeyebilir veya hasta kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir.Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenlekademeli dozlama bireysel olarak yapılmalıdır.

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 mcg artırılabilir. Eğer herhangi bir zamanda iPTH seviyesi 150 pg/mL'den daha az bir seviyeye düşerse, ilacın dozuazaltılmalıdır.

Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur:

Önerilen Dozaj Çizelgesi iPTH Düzeyi Parikalsitol Dozu Aynı veya artıyor 2-4 mcg artırınız <%30 azalma 2-4 mcg artırınız >%30 ile <%60 arasında azalma İdame ediniz >%60 azalma 2-4 mcg azaltınız iPTH <150 pg/mL 2-4 mcg azaltınız Normalin üst sınırının 1,5 ile 3 katı (150-300 pg/mL) İdame ediniz

Uygulama şekli

RECHROSİTOL enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indirmek içinRECHROSİTOL enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş intravenözenjeksiyon ile verilmelidir.

2/13

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Periton diyaliz veya hemodiyaliz alan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Önemli olarak sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastaları azalmışklerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki çocuklar için veri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda veya Faz III çalışmalarında parikalsitol alımı üzerine kısıtlı deneyim mevcuttur. Bu çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkililik ya dagüvenlilik yönünden farklar gözlenmemiştir.

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden incelenmelidir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR

4.3. Kontrendikasyonlar

RECHROSİTOL enjeksiyonluk çözelti, vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya bu ürünün içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesi olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde artış ile sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için hastamonitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.

Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.

RECHROSİTOL'ün akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerektirir. Doz ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğer klinik olarakanlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. RECHROSİTOL'ün kronikkullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının (Ca x P) yükselmesive metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.

3/13

Kronik hiperkalsemi yaygın vasküler kalsifikasyona ve diğer yumuşak doku kalsifikasyonuna neden olabilir.

Digital toksisitesi herhangi bir nedenden hiperkalsemi ile potansiyelize olur, bu nedenle parikalsitol ile birlikte reçetelendiğinde dikkatli olunmalıdır ( Bkz. Bölüm 4.5 )

RECHROSİTOL'ün kronik kullanımı seyrek olarak hiperkalsemiye bağlı potansiyel aritmi ve konvulziyon komplikasyonları ile sonuçlanabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonları (düşük döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.

Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

Laboratuvar Testleri:

RECHROSİTOL ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmeden önce laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonra serumkalsiyum ve fosfor düzeyleri en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma intakt PTHölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2).

RECHROSİTOL, her bir mL'sinde 160 mg etanol (susuz) içerir. Bu tıbbi üründe hacmin %16'sı kadar etanol (alkol) vardır (örneğin, her bir ampulde 320 mg'a kadar, her bir ampulde 6,4 mLbiraya eşdeğer, her bir ampulde 2,7 mL şaraba eşdeğer gibi).

Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Bileşiminde bulunan propilen glikol, alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

RECHROSİTOL'ün, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçları inhibe etmesi veCYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesibeklenmemektedir.

RECHROSİTOL enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketokonazol: RECHROSİTOL enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına rağmen, ketokonazolün 200 mg'lık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının parikalsitolkapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Ketokonazol

4/13

varlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-ro değeri yaklaşık olarak ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki 9,8 saate kıyasla,ketokonazol varlığında 17,0 saattir (Bkz. Bölüm 5).

Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize edilebilir; bu nedenle parikalsitol ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.

Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (örn. antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin Dtıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum içeren preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hiperkalsemi riskini arttırabilir. Magnezyum içeren preparatlar (örn. antiasitler) vitamin D preparatları ile beraberalınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Parikalsitol hamilelikte ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir bundan dolayı RECHROSİTOL kesinlikle gerekli olmadıkçakullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

5/13

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi edilmiştir. Bütünüyle, parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %6'sı advers reaksiyonlar bildirmiştir.

Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların %4,7'sinde oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH'ın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygun bir doztitrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik ve laboratuvar çalışmalarda, parikalsitol ile muhtemelen, ilişkili olan advers reaksiyonlar MedDRA Organ Sistem Sınıflandırması, Tercih Edilen Terim ve sıklık olarak sunulmaktadır.

Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers Olay
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın olmayan	Pnömoni, influenza, sepsis, enfeksiyon, faranjit, vajinalenfeksiyon
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist vepolipler dâhil)	Yaygın olmayan	Meme kanseri
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Anemi, lökopeni, lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Aşırı duyarlılık
	Bilinmiyor	Larenjal ödem, anjiyoödem, ürtiker
Endokrin hastalıkları	Yaygın	Hipoparatiroidizm
	Yaygın olmayan	Hiperparatiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	Hiperkalsemi, hiperfosfatemi
	Yaygın olmayan	Hipokalsemi, hiperkalemi, anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Deliryum, konfüzyon, ajitasyon, insomni, sinirlilik,depersonalizasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Disgözi, baş ağnsı
	Yaygın olmayan	Koma, serebrovasküler kaza, geçici iskemik atak, senkop, myoklonus,sersemlik hissi, hipoestezi, parestezi
Göz hastalıkları	Yaygın olmayan	Konjonktivit, glokom
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Kulak hastalıkları

6/13

Kardiyak hastalıkları	Yaygın olmayan	Kalp durması, atriyal flatter, aritmi
Vasküler hastalıkları	Yaygın olmayan	Hipotansiyon, hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıkları	Yaygın olmayan	Pulmoner ödem, astım, dispne, burun kanaması, öksürük
Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın olmayan	Rektal kanama, kolit, diyare, gastrit, dispepsi, disfaji, konstipasyon,bulantı, kusma, abdominalrahatsızlık, ağız kuruluğu,gastrointestinal bozukluk
	Bilinmiyor	Gastrointestinal kanama
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	Pruritus
	Yaygın olmayan	Büloz dermatit, alopesi, hirsutizm, döküntü, hiperhidroz
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Yaygın olmayan	Artralji, eklem sertliği, sırt ağrısı, kas çekilmesi, miyalji
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan	Erektil disfonksiyon, meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıkları	Yaygın olmayan	Yürüme güçlüğü, ödem, periferal ödem, ağrı, enjeksiyon bölgesindeağrı, ateş, göğüs ağrısı, asteni,halsizlik, ağırlaşan durum, susuzluk
Araştırmalar	Yaygın olmayan	Uzamış kanama süresi, artmış aspartat aminotransferaz, anormallaboratuvar testleri, kiloda azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

RECHROSİTOL'ün aşırı dozu hiperkalsemi, hiperkalsuri, hiperfosfatemi ve PTH'nin aşırı baskılanmasına yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz. Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için RECHROSİTOL dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşükkalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli, hasta mobilize edilmeli, sıvı veelektrolit dengesizliklerine dikkat edilmeli, elektrokardiyografik anormallikler değerlendirilmeli(dijital alan hastalarda kritik önem taşır) ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizatile periton diyalizi uygulanmalıdır.

7/13

Serum kalsiyum düzeyleri normale döndüğünde RECHROSİTOL tedavisine en düşük dozda tekrar başlanabilir. Serum kalsiyum düzeyleri sürekli olarak ve önemli derecede yüksek ise farklıalternatif tedaviler uygulanabilir. Bu tedavilere fosfat ve kortikosteroid gibi ilaçlar ve idrar artışınınuyarılması dâhildir.

RECHROSİTOL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak her bir mL'sinde 310,8 mg propilen glikol içerir. Alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

Yüksek dozlardaki uygulama sonrası izole vakalarda Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve laktik asidoz, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilen glikol diyalizişlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin RECHROSİTOL uygulamasında bulunmasıbeklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu

:

Diğer Anti-Paratiroid İlaçlar ATC kodu: H05BX02

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analogudur. Kalsitrolden farklı olarak, parikalsitol selektif Dvitamini reseptörü (VDR) aktivatörüdür. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR'yi, barsaklardakiVDR'yi artırmadan selektif şekilde artırarak düzenler ve kemik rezorpsiyonu üzerinde daha azaktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleride upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTHsentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyleparatiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyonyüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosforhomeostazının normalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığıile bağlantılı metabolik kemik hastalığını önleyebilir veya tedavi edebilir.

Etkinlik ve GüvenlilikPediyatrik popülasyon:

Parikalsitol'un güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmasındaincelenmiştir. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5-12 yaşlarıarasındadır. Parikalsitol'un başlangıç dozu sırasıyla; bazal iPTH seviyesi 500 pg/mL'den azolanlarda haftada üç kez 0,04 mcg/kg veya bazal iPTH seviyesi > 500 pg/mL olanlarda haftada üçkez 0,08 mcg/kg'dır. Serum iPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) seviyelerine göreParikalsitol dozu 0,04 mcg/kg'lık artışlarla ayarlanmıştır.

8/13

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %67'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14'ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60'ı ile plasebo grubundaki hastaların%21'i, bazal iPTH düzeyine göre arka arkaya iki kez %30'luk düşüş göstermiştir. Plasebohastalarının %71'i iPTH seviyelerindeki aşırı yükselmelerden dolayı çalışmaya devam etmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0,24 mikrogram/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyonu (n=10)olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmadadeğerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.

Böbrek yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işleminin parikalsitoleliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklı bireylerlekarşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalan azalmış klerens (KL) veartmış yarı ömür göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

RECHROSİTOL intravenöz formülasyon olduğundan geçerli değildir.

Dağılım:

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. RECHROSİTOL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0,04 ile 0,24mikrogram/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları hızladüşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoklu uygulama sonrası parikalsitol birikimi gözlenmemiştir.

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23,8 L'dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren KronikBöbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0,24 mcg/kg parikalsitol dozunu takiben ortalamasanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

Biyotransformasyon:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. Bu metabolitler karakterize edilmemiş ve tanımlanmamıştır. Bu metabolitlerin birlikte uriner

9/13

radyoaktivitenin %51'inde ve fekal radyoaktivitenin %59'unda payı bulunmaktadır. Parikalsitolün in vitro plazma protein bağlanması kapsamlıdır (>%99,9) ve 1 ila 100 ng/mL konsantrasyonaralığında doymamıştır.

Eliminasyon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilmiştir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %74'ü dışkıdan atılırken yalnızca %16'sı idrarda bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde 0,04-0,16mcg/kg'lık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 Hastalarında Tek 0,24 mcg/kg IV Bolus Dozundan sonra Parikalsitol Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ± SD) KBY Evre 5 - Hemodiyaliz (n=14) KBY Evre 5- Peritonal Diyalizi (n=8) Cmax (ng/mL) 1,680±0,511 1,832±0,315 EAA0-® (ng-h/mL) 14,51±4,12 16,01±5,98 3 (1/h) 0.050±0,023 0,045±0.026 t1/2 (h)* 13.9±7,3 15,4±10,5 KL (l/h) 1.49±0.60 1,54±0,95 Vd3 (l) 30,8±7,5 34,9±9,5

*harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Cinsiyet:

Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-1 farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 mcg /kg dozlarında (14 mcg'lık insan dozundaki EAA'nin 2-15 katı, 0,24 mcg /kg'a eşdeğer dozlarda) subkutan yoldanverildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterusleiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 mcg /kg dozunda anlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0,15, 0,5, 1,5 mcg /kg [14 mcg'lık (0,24 mcg/kg) insan dozunun EAA'sının <1 - 7 katı] subkutan dozlarında benign adrenalfeokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositoma insidansı,parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgili olabilir.

10/13

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarak ilişkili olmayanetkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrofi, ayrıca APTT değerlerindebozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.

Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.

Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin D preparatlarınınyüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, maternal toksik dozlarda alındığında fetalyaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-natal ve postnatal mortalitede belirginbir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım

in-vivoin-vitro

genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mcg/m²] insanda önerilen (14 mcg -0,24mcg/kg) dozun 13 katına eşdeğer olan 20 mcg/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi) üzerindeetkisi yoktur.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mcg/m²] insanda önerilen 0,24 mcg/kg dozun 0,5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0,24 mcg/kg dozun (maruziyetin plazmadüzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilitede minimal (%5)azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlarda haftada 3 defa 20mcg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0,24 mcg/kg dozunun 13 katı) maternal olarak toksikdozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavrularıngelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insan lenfoması hücrekromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir in vivo fare mikronükleustayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

11/13

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol (susuz)

Propilen glikol Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. RECHROSİTOL enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyon kanalındanuygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 1 mL Renksiz Cam Ampul (Mavi OPC)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.

Tek kullanımlıktır. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi, Sanayi Caddesi, No:22/1

Ergene/TEKİRDAĞ

Tel : 0282 675 14 04

Faks : 0282 675 14 05

8. RUHSAT NUMARASI

2021/325

12/13

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ