Fingya 0.25 Mg Pediyatrik Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FINGYA 0,25 mg pediyatrik sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Fingolimod hidroklorür 0,28 mg (0,25 mg fingolimoda eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Kapak üzerinde siyah radyal “FTY 0.25mg” baskısı ve gövde üzerinde siyah radyal bant bulunan fildişi opak kapsül (gövde ve kapak).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FINGYA, hastalık modifiye edici tekli tedavi olarak, çok aktif durumlarda relapsing remitting tipindeki erişkin ve 10 yaş ve üzerindeki pediyatrik MS hastalarının tedavisinde şu durumlardaendikedir:

1) En az bir hastalığı modifiye edici tedavi ile tam veya yeterli tedavi kürüne rağmen hastalığıyüksek düzeyde aktif olan hastalar (istisnalar ve arınma periyotlarına ilişkin bilgiler içinbkz., bölüm 4.4 ve 5.1) veya

2) Bir yılda 2 ya da daha fazla relaps ve beyin MRG'sinde 1 ya da daha fazla Gadolinyumtutan lezyon veya yakın zamanda çekilmiş önceki bir MRG'ye kıyasla T

2

lezyonda anlamlıbir artış ile tanımlanan şekilde ilerleyen ciddi relapsing remitting multipl skleroz hastaları.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, MS konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Pozoloji

10 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda önerilen doz vücut ağırlığına bağlıdır:

- <40 kg vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalar: günde bir kez oral yolla alınan 0,25

mg'lık bir kapsül.

1/29

- >40 kg vücut ağırlığına sahip hastalar: günde bir kez oral yolla alınan bir 0,5 mg'lık

kapsül.

0,25 mg kapsüllere başlatılan ve ardından 40 kg üzerinde stabil vücut ağırlığına erişen pediyatrik hastalar 0,5 mg kapsüllere geçirilmelidir.

0,25 mg'dan 0,5 mg'lık günlük doza geçirilirken, tedavinin başlatılmasındaki ile aynı ilk doz takibinin tekrarı önerilir.

FINGYA ile tedaviden fayda gören pediyatrik hastalar için, 18 yaşına eriştiklerinde tedavinin kesinti yapılmaksızın sürdürülmesi önerilir.

FINGYA aç veya tok karna alınabilir.

İlk doz gözlemi aşağıdaki durumlarda tekrarlanmalıdır:

• Tedavinin ilk 2 haftası sırasında, tedaviye bir veya birkaç gün süreyle ara verilirse

• Tedavinin üçüncü ve dördüncü haftalarında tedaviye 7 günden uzun süreyle ara verilirse

• Bir aylık tedaviden sonra tedaviye 2 haftadan uzun süre ara verilirse

Eğer tedavi kesilmesinin süresi yukarıdaki sürelerden daha kısa ise, tedaviye planlandığı gibi bir sonraki doz alınarak devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet 0,25 mg kapsüldür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

FINGYA multipl skleroz pivot çalışmalarında böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Klinik farmakoloji araştırmalarına göre, hafif veya şiddetli boyuttaki böbrek yetmezliğindeFINGYA dozuna ilişkin herhangi bir ayarlama gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda FINGYA'ya ilişkin herhangi bir doz ayarlaması gerekli olmasa da bu hastalarda tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır. FINGYAşiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm

4.3. ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

FINGYA için 10 yaş altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir.

10-12 yaş arasındaki çocuklarda çok kısıtlı bilgi mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

2/29

Geriyatrik popülasyon:

FINGYA 65 yaş ve üzerindeki hastalarda etkililiği ve güvenliliği için yeterli veri

bulunmadığından dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Irk:

Etnik orijine göre FINGYA dozu ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Cinsiyet:

Cinsiyete göre FINGYA dozu ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya ürünün içeriğinde yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz.Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılık

• İmmün yetmezlik sendromu

• Son 6 ay içerisinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), stabil olmayan anjina pektoris,inme/geçici iskemik atak (TIA), hastaneye yatış gerektiren dekompanse kalp yetmezliği veyaNew York Kalp Birliği (NYHA) sınıf III

/

IV kalp yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4)

• Sınıf Ia veya III anti-aritmik ilaçlarla tedavi gerektiren şiddetli kardiyak aritmisi olan hastalar(Bkz. Bölüm 4.4)

• Mobitz Tip II ikinci derece veya üçüncü derece atrioventriküler (AV) blok veya hasta sinüssendromu (hastada pacemaker yoksa) öyküsü ya da varlığı (Bkz. Bölüm 4.4)

• Başlangıçtaki QTc aralığının >500 milisaniye olduğu hastalar (Bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi baskılanmış hastalar da dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar açısındanartmış risk taşıyan hastalar (halihazırda immünosupresif tedavi görmekte olan veya öncekitedaviden dolayı immün sistemi baskılanmış hastalar dahil)

• Şiddetli aktif enfeksiyonlar, aktif kronik enfeksiyonlar (hepatit, tüberküloz)

• Aktif maligniteler

• Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf C)

• Gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bradiaritmi:

Tedaviye başlanması, kalp atım hızında geçici bir düşüş ile sonuçlanır ve ayrıca geçici,

kendiliğinden düzelen tam AV blok ile ilgili izole bildirimler de dahil olmak üzere atrioventriküler

iletim gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

İlk dozdan sonra kalp atım hızındaki düşüş bir saat içinde başlar ve 6 saat içinde maksimum seviyededir. Bu doz sonrası etki izleyen günlerde, genellikle daha hafif düzeyde olmakla birlikte

, *¹ ' ^TDfs,_t t BeJfee Takip Adrefiihttps://www.turkiye,^ov.tr/«aglik-titck-ebvs* ı*ı , t BeJfee Takip Adrefiihttps://www.turkiye,^ov.tr/«aglik-titck-ebvs* ı*ı ,

ortalama kalp atım hızı bir ay içinde tedavi başlangıcındaki değere doğru dönüş gösterir. Bununla birlikte münferit hastalar ilk ayın sonu itibariyle başlangıçtaki kalp atım hızına dönmeyebilir.İletim anormalliklerinin tipik olarak geçici ve asemptomatik olduğu görülmüştür. Genellikletedavi gerektirmemiş ve tedavinin ilk 24 saati içinde düzelmişlerdir. Gerektiğinde, kalp atımhızında fingolimodun neden olduğu düşüş, atropin veya izoprenalinin parenteral dozları ile tersineçevrilebilir.

Tüm hastalarda, FINGYA'nın ilk dozundan önce ve 6 saat sonrasında EKG ve kan basıncı ölçümü yapılmalıdır. Tüm hastalar, saat başı kalp atım hızı ve kan basıncı ölçümünü deiçerecek şekilde bradikardi belirti ve bulguları açısından 6 saat süreyle izlenmelidir. Bu 6saatlik süre boyunca sürekli (gerçek zamanlı) EKG izlemi önerilmektedir. Gözlem süresininsonunda tüm hastaların elektrokardiyogramı çekilmelidir.

0,25 mg'dan 0,5 mg'lık günlük doza geçirilirken, tedavi başlangıcı ile aynı önlemlerin alınması önerilmektedir.

İlk doz sonrası semptomatik bradikardinin ortaya çıkması durumunda uygun tedavi başlatılmalı ve semptomlar kayboluncaya kadar gözleme devam edilmelidir. Hasta ilk doz gözlemi sırasındafarmakolojik bir girişime ihtiyaç duyarsa, bir tıp merkezinde gece boyunca gözlenmeli ve ilk dozgözlemi ikinci FINGYA dozunu aldıktan sonra da tekrar edilmelidir.

Eğer ilk dozun uygulanmasından itibaren 6. saatte kalp atım hızı, ilk dozdan sonraki en düşük değerinde ise (kalp üzerindeki maksimum farmakodinamik etkinin henüz ortaya çıkmamışolabileceğini düşündürür), kalp atım hızı yükselinceye kadar en az 2 saat boyunca gözlem süresiuzatılmalıdır.

Bunlara ek olarak, 6 saatten sonra kalp atım hızı yetişkin hastalarda <45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda <55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya da EKG yenibaşlangıçlı ikinci derece veya daha yüksek AV bloğu ya da > 500 milisaniye QTc aralığıgösterirse, uzatılmış izlem (en az gece boyu izlem) gerçekleştirilmeli ve bulgular kaybolana kadardevam ettirilmelidir. Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV bloğunun görülmesi de uzatılmışizleme (en az gece boyu izlem) yol açmalıdır.

Tedaviye ara verilme süresine ve fingolimod tedavisinin başlangıcından itibaren geçen zamana bağlı olarak, fingolimodun tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV iletiüzerindeki etkiler yeniden görülebilir. Tedaviye ara verildiğinde, tedavi başlarken olduğu gibi yineaynı şekilde ilk doz gözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Fingolimod ile tedavi edilen yetişkin hastalarda çok nadir T dalgası inversiyonu bildirilmiştir. T dalgası inversiyonu söz konusu olduğunda doktor, bu duruma eşlik eden miyokard iskemisi işaretve belirtileri olmadığından emin olmalıdır. Miyokard iskemisi şüphesi varsa bir kardiyologuntavsiyesi istenmelidir.

Ciddi ritim bozuklukları veya önemli bradikardi riski sebebiyle, sino-atriyal kalp bloğu, semptomatik bradikardi öyküsü, tekrarlayan senkop veya kardiyak arrest öyküsü olan hastalardaya da önemli QT uzaması (QTc>470 milisaniye [yetişkin kadın], QTc>460 milisaniye [kız çocuk]veya > 450 milisaniye [yetişkin erkek veya erkek çocuk]), kontrol edilemeyen hipertansiyonuveya şiddetli uyku apnesi olan hastalarda FINGYA kullanılmamalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.3). Bugibi hastalarda FINGYA ile tedavi ancak beklenen faydalar potansiyel risklere ağır bastığıtakdirde düşünülmelidir ve tedaviye başlanmadan önce en uygun izleme karar vermek için bir

4/29

kardiyoloğun tavsiyesi alınmalıdır. Tedavi başlangıcı için en az gece boyu uzatılmış izlem önerilir (ayrıca bkz. bölüm 4.5).

Fingolimod, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçlar ile tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf Ia ve sınıfIII antiaritmik ilaçlar, bradikardisi olan hastalarda torsades de pointes vakaları ileilişkilendirilmiştir.

Beta blokörler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri (örn., verapamil veya diltiazem) ya da kalp atım hızını düşürme olasılığı olan diğer ilaçlar (örn., ivabradin, digoksin,antikolinesteratik ilaçlar veya pilokarpin) ile eşzamanlı tedavi görmekte olan hastalarda FINGYAile deneyim sınırlıdır. Fingolimod tedavisine başlanması ayrıca kalp atım hızının yavaşlamasına daneden olduğundan tedavi başlangıcı sırasında bu ilaçların eşzamanlı kullanımı şiddetlibradikardiye veya kalp bloğuna neden olabilir. Kalp atım hızı üzerindeki potansiyel ilave etkinedeniyle, bu ilaçları kullanmakta olan hastalarda FINGYA tedavisine başlanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.5). Bu tür hastalarda ancak beklenen faydalar, potansiyel risklere ağır bastığındaFINGYA tedavisi düşünülmelidir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, tedaviye başlamadan önce kalpatım hızını düşürme özelliği olmayan ilaçlara geçerken bir kardiyoloğun görüşü alınmalıdır. Eğerkalp atım hızını düşürücü tedavi kesilemiyorsa, bir kardiyoloğa danışılması, tedavi başlangıcı içinen az gece boyu süren uzatılmış gözlem önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

QT aralığı:

Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1,25 veya 2,5 mg'lık çalışma dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcI uzaması ilesonuçlanmış olup,

%

90 GA(güven aralığı)'nın üst sınırı <13,0 ms'dir. Fingolimod ve QTcIuzamasına ilişkin doz-yanıt veya maruziyet-yanıt ilişkisi mevcut değildir. Fingolimod tedavisi ileilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre değişen QTcI aykırı değerlerinin insidansında artışailişkin tutarlı bir sinyal mevcut değildir.

Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam taşıyan QTc aralığı uzaması gözlenmemiş olmakla birlikte klinik çalışmalara QT uzamasıaçısından risk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir.

Örneğin hipokalemi veya konjenital QT uzaması gibi önemli risk faktörleri olan hastalarda QTc aralığını uzatan tıbbi ürünlerden kaçınmak en iyi yaklaşımdır.

Bağışıklık sistemini baskılayıcı etkiler

Fingolimod, ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere hastaları enfeksiyon riskine açık hale getiren ve başta deride olmak üzere lenfomalar ve diğer malignitelergeliştirme riskini artıran bağışıklık sistemini baskılayıcı bir etkiye sahiptir. Hekimler hastaları,özellikle de eşzamanlı rahatsızlıkları veya önceki bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gibibilinen faktörleri olan hastaları dikkatle izlemelidir. Eğer bu riskten şüphe ediliyorsa, hekimtarafından tedavinin durdurulması olgu bazında değerlendirilmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.4“Enfeksiyonlar” ve “Kutanöz neoplazmalar” ve bölüm 4.8 “Lenfomalar”).

Enfeksiyonlar:

Fingolimodun temel bir farmakodinamik etkisi periferik lenfosit sayısının doza bağımlı olarak başlangıç değerlerinin % 20-30'una azalmasıdır. Bu durum lenfositlerin geri dönüşümlü olarak

^r ° ^T °DUbelge, güvenil eleKtroniK imza ile imzalanmıştır.°*

Belge DdenfBİdtdokularaiaı alıkonulm®sjndankkaynflklanmaktadırı(Bk.zesBı0tü»\5v1)kiye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

5/29

FINGYA ile tedavinin başlatılmasından önce, güncel bir tam kan sayımı (TKS) (son 6 ay içinde yapılmış) mevcut olmalıdır. Ayrıca tedavi sırasında periyodik olarak (3. ayda ve sonrasında en azyılda bir kez) ve enfeksiyon belirtilerinin görülmesi durumunda da TKS değerlendirmelerininyapılması önerilmektedir. Mutlak lenfosit sayımı <0,2x10⁹/l değerinde doğrulanırsa, iyileşmegörülene kadar tedavi kesilmelidir, çünkü klinik çalışmalarda mutlak lenfosit sayımı <0,2x10⁹/lolan hastalarda fingolimod tedavisi kesilmiştir.

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda bu sorun çözülmeden FINGYA tedavisine başlangıç ertelenmelidir.

FINGYA'nın immün sistem etkileri fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalardaetkili tanısal ve terapötik stratejiler uygulanmalıdır. Ciddi enfeksiyon şüphesi olabilecek bir hastadeğerlendirilirken enfeksiyon tedavisinde deneyimli bir hekime sevk edilmesi düşünülmelidir.Fingolimod tedavisi sırasında hastalara enfeksiyon semptomlarını doktorlarına derhal bildirmelerisöylenmelidir.

Eğer hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse FINGYA tedavisinin durdurulması düşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Tedavinin bırakılmasından sonra fingolimodun eliminasyonu iki aya kadar sürebilir ve bu nedenle bu dönemde enfeksiyona karşı dikkatli olunmaya devam edilmelidir. Hastalara, fingolimodkesildikten sonra 2 aya kadar ortaya çıkan enfeksiyon belirtilerini bildirmeleri söylenmelidir.

Herpes viral enfeksiyonu:

FINGYA ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda herpes simpleks ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül ensefalit, menenjit veya meningoensefalitvakaları meydana gelmiştir. Herpes ensefaliti, menenjit veya meningoensefalit ortaya çıkarsa,FINGYA kesilmeli ve ilgili enfeksiyon için uygun tedavi uygulanmalıdır.

FINGYA tedavisinden önce, hastaların varisellaya (suçiçeği) karşı bağışıklıklarının değerlendirilmesi gerekir. Fingolimod tedavisi başlatılmadan önce, suçiçeği geçirmemiş veyavarisella zoster virüsüne (VZV) karşı aşılanmamış hastalar VZV antikorları açısından testedilmelidir. FINGYA ile tedavi başlatılmadan önce antikor açısından negatif hastalara VZV aşısıyapılmalı ve ardından FINGYA ile tedavinin başlatılması aşının tam etki göstermesini sağlamakiçin 1 ay ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kriptokok menenjiti:

Pazarlama sonrasında, tedavi süresiyle ilişkisi bilinmemekle birlikte, yaklaşık 2-3 yıllık tedavi süresi sonrasında, bazıları ölümcül olan, kriptokok menenjiti (bir mantar enfeksiyonu) vakalarıbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Kriptokok menenjiti ile uyumlu belirti ve semptomları (örn.konfüzyon, halüsinasyonlar ve/veya kişilik değişiklikleri gibi mental değişikliklerinin eşlik ettiğibaş ağrısı) olan hastalar derhal tanısal değerlendirmeden geçmelidir. Kriptokok menenjiti tanısıkonulduğu takdirde fingolimod tedavisine ara verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Eğerfingolimod tedavisine yeniden başlanması gerekiyorsa multidisipliner bir konsültasyonyapılmalıdır (örn. enfeksiyon hastalıkları uzmanı).

^Pr°g^{resif multifokal lökoensefalo}p^ati:

elektronik imza ile imzalanmıştır.

0,5'inde özellikle tedavinin ilk 3-4 ayında görme kusuru ile birlikte olan veya olmayan maküler ödem geliştiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunedenle tedavi başlatıldıktan sonraki 3-4. ayda oftalmolojik bir değerlendirme önerilmektedir.Hastalar FINGYA ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda görme bozukluğu bildirirse, makülayıda içeren fundus değerlendirmesi yapılmalıdır.

Üveit öyküsü olan hastalar ve diabetes mellituslu hastalar maküler ödem açısından artmış risk taşımaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Fingolimod eşlik eden diabetes mellitusu olan multipl sklerozhastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu veya üveit öyküsü olan hastaların FINGYAtedavisine başlamadan önce oftalmolojik bir değerlendirmeden geçmeleri ve FINGYA tedavisisırasında takip değerlendirmeleri yaptırmaları önerilmektedir.

Maküler ödemi olan hastalarda tedaviye devam edilmesi araştırılmamıştır. Eğer hastada maküler ödem gelişirse FINGYA tedavisine devam edilmemesi önerilir. Tedavinin bırakılıpbırakılmamasına ilişkin bir karar, bireysel olarak hastaya potansiyel faydaları ve riskleri dikkatealınarak verilmelidir.

Karaciğer hasarı:

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda başta alanin aminotransferaz (ALT) olmak üzere ve ayrıca gamma glutamil transferaz (GGT) ve aspartat transaminaz (AST)değerlerini de içeren hepatik enzimlerde artış bildirilmiştir. Karaciğer nakli ve klinik olarakönemli karaciğer nasarı gerektiren pazı akut karaciğer yetmezliği vakaran da mrdimmiştir.

7/29

Belirgin şekilde yükselmiş serum karaciğer enzimleri ve total bilirubin de dahil karaciğer hasarı belirtileri, ilk dozdan on gün sonra ortaya çıkmış ve ayrıca uzun süreli kullanımdan sonra dabildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, plasebo alan hastaların %1,9'u karşısında fingolimod 0,5 mg iletedavi edilen yetişkin hastaların %8,0'ında ALT normal üst sınırın (NÜS) 3 katı veya daha fazlaartış meydana geldiği saptanmıştır. Fingolimod tedavisindeki hastaların %1,8'inde ve plasebokullanan hastaların %0,9'unda NÜS'ün 5 katı artışlar meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda, artışNÜS'ün 5 katını geçtiğinde fingolimod tedavisi bırakılmıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyetdurumunda ALT değerinde artışlar nüksetmiş olup, bu durum fingolimodla ilişkiyidesteklemektedir. Klinik çalışmalarda transaminaz yükselmeleri tedavi sırasında herhangi birzamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk 12 ay içinde görülmüştür. Serum transaminazdüzeyleri fingolimod bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür.

Fingolimod daha önceden şiddetli hepatik hasarı olan (Child-Pugh sınıf C) hastalarda araştırılmamış olup, bu hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Fingolimodun immünosupresif özelliklerinden dolayı, aktif viral hepatiti olan hastalarda tedavinin başlatılması iyileşme görülene kadar ertelenmelidir.

Tedavi başlatılmadan önce güncel (son 6 ay içinde yapılmış) transaminaz ve bilirubin düzeyleri mevcut olmalıdır. Herhangi bir klinik semptom yoksa, karaciğer transaminazları ve serumbilirubini tedavinin 1, 3, 6, 9 ve 12. aylarında ve sonrasında FINGYA kesildikten 2 ay sonrasınakadar periyodik olarak takip edilmelidir. Klinik semptomların yokluğunda, karaciğertransaminazları serum bilirubinde artış olmaksızın NÜS'ün 3 katından fazla ancak 5 katından azise, daha fazla artış olup olmadığını belirlemek ve karaciğer disfonksiyonunun alternatif biretiyolojisi olup olmadığını anlamak için serum bilirubin ve alkalin fosfataz (ALP) ölçümünü deiçeren daha sık izleme yapılmalıdır. Karaciğer transaminazları, serum bilirubinindeki herhangi birartışla ilişkili olarak NÜS'ün en az 5 katı veya NÜS'ün en az 3 katı ise, FINGYA kesilmelidir.Karaciğer takibi devam ettirilmelidir. Serum seviyeleri normale dönerse (karaciğer fonksiyonbozukluğunun alternatif bir nedeni keşfedilirse dahil), hastada dikkatli bir fayda-riskdeğerlendirmesine dayalı olarak FINGYA yeniden başlatılabilir.

Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renk idrar gibi hepatik fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişen hastalarda karaciğerenzimleri ve bilirubin derhal kontrol edilmeli ve önemli düzeyde bir karaciğer hasarınındoğrulanması durumunda tedavi bırakılmalıdır. Karaciğer hasarının belirti ve semptomları içinmakul bir alternatif etiyoloji belirlenmedikçe tedaviye devam edilmemelidir.

Daha önce karaciğer hastalığı olan hastaların FINGYA kullanırken karaciğer fonksiyon testlerinde artış gelişmesi açısından artmış bir risk taşıdığını gösteren herhangi bir veri mevcut olmasa daFINGYA önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkat gösterilmelidir.

Kan basıncı etkileri:

İlaçla kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda hariç tutulmuş olup, kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastaların FINGYA ile tedavi edilmesidurumunda özel dikkat önerilmektedir.

MS klinik çalışmalarında, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastalar sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik bir artış yaşamış olup, bunlar ilk kez tedavibaşlatıldıktan yaklaşık 1 ay sonra tespit edilmiş ve tedavi süresince kalıcı olmuştur. İki yıllık

8/29

plasebo kontrollü çalışmada, hipertansiyon fingolimod 0,5 mg kullanan hastaların

%

6,5'inde, plasebo kullanan hastaların ise % 3,3'ünde advers olay olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kanbasıncı tedavi sırasında düzenli olarak takip edilmelidir.

Respiratuvar etkiler:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için akciğer difüzyon kapasitesi (DLCO) ve zorlu ekspiratuvar hacim (FEVı) değerlerinde 1. ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör, dozabağımlı azalmalar görülmüştür. FINGYA şiddetli solunum hastalığı, pulmoner fibrozisi ve kronikobstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda 0,5 mg dozda yetişkin hastalarda seyrek geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bildirilensemptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma, değişken mental durum, görmebozuklukları ve nöbeti içermiştir. Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu semptomlarıgenellikle geri dönüşümlü olmakla birlikte, iskemik inme veya serebral hemorajiye dönüşebilir.Tanı ve tedavide bir gecikme kalıcı nörolojik sekele yol açabilir. Bu sendromdan şüphe edilirse,FINGYA bırakılmalıdır.

İmmünosupresif veya immünomodülatör tedavilerle önceki tedavi:

Hastalar teriflunomid, dimetil fumarat veya alemtuzumab tedavilerinden fingolimod tedavisine geçirildiğinde FINGYA'nın etkililiği ve güvenliliğinin değerlendirildiği çalışmalar mevcutdeğildir. Hastalar bir başka hastalık modifiye edici tedaviden FINGYA'ya geçirildiğinde, hastalıkreaktivasyonu riskini en aza indirirken ilave immün etkiden kaçınmak için diğer tedavininyarılanma ömrü ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır. Önceki tedavinin immün etkilerinin(örn. sitopeni) düzeldiğinden emin olmak için FINGYA başlatılmadan önce bir tam kan sayımıönerilmektedir.

Hastalar genellikle interferon veya glatiramer asetattan FINGYA tedavisine doğrudan geçebilir.

Dimetil fumarat için arınma dönemi, FINGYA tedavisi başlatılmadan önce tam kan sayımının düzelmesi için yeterli olmalıdır.

Natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, natalizumabın eliminasyonu, bırakılmasını takiben 2-3 ay kadar sürer. Teriflunomid de plazmadan yavaş elimine olur. Hızlandırılmışeliminasyon prosedürü yokluğunda teriflunomidin plazmadan klirensi birkaç ay ila 2 yıl alabilir.Teriflunomid kısa ürün bilgisinde tanımlandığı şekilde hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürüönerilmektedir ya da alternatif olarak arınma periyodu 3,5 aydan daha kısa olmamalıdır. Hastalarnatalizumab veya teriflunomidden FINGYA'ya geçirildiğinde, potansiyel eşzamanlı immünetkilere dikkat edilmelidir.

Alemtuzumab yoğun ve uzun süren immünosupresif etkilere sahiptir. Bu etkilerin gerçek süresi bilinmediğinden, alemtuzumab sonrasında FINGYA tedavisinin başlatılması, bu tedavininfaydaları net bir şekilde hasta için risklere ağır basmadığı sürece önerilmemektedir.

Kortikosteroidlerle eşzamanlı uzun süre tedavi kullanma kararı dikkatle değerlendirildikten sonra alınmalıdır.

Belge D(PıoteıntK&YB45ft;indülkleyicilBrBÜeefzHmaHlı uygulamacakip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

9/29

Fingolimodun potent CYP450 indükleyicileri ile kombinasyonu dikkatle kullanılmalıdır. Sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Maligniteler Kutanöz maligniteler:

FINGYA kullanan hastalarda bazal hücreli karsinom (BCC) ve malign melanom, skuamoz hücreli karsinom, Kaposi sarkomu ve Merkel hücreli karsinomu içeren diğer kutanöz neoplazmalarbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Deri lezyonlarına karşı dikkatli olunması gerekir ve tedaviyebaşlanırken ve sonrasında klinik muhakeme göz önünde bulundurularak 6 ila 12 ayda bir derininmedikal değerlendirmesi önerilir. Şüpheli lezyonların tespit edilmesi halinde hasta bir dermatoloğasevk edilmelidir.

Malign deri oluşumları yönünde potansiyel bir risk bulunduğundan, fingolimod ile tedavi edilen hastalar korunmasız bir şekilde güneşe maruz kalmaya karşı uyarılmalıdır. Bu hastalar UV-Bradyasyon veya PUVA-fotokemoterapi ile eş zamanlı fototerapi almamalıdır.

Lenfomalar:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında lenfoma vakaları olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Bildirilen vakalar heterojen özellikte olup, esas olarak B hücresi ve T hücresi lenfomaları dahilolmak üzere non-Hodgkin lenfoma olmuştur. Kutanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides)vakaları gözlenmiştir. Ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfomavakası da gözlenmiştir. Lenfomadan şüpheleniliyorsa, tedavi kesilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Fetusla ilişkili risk sebebiyle fingolimod, gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Tedaviye başlanmadan önce çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlar, fetusa olan bu risk hakkında bilgilendirilmeli, gebelik testinegatif olmalı, tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 2 ay süreyle etkin kontrasepsiyonkullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6 ve Hekim Bilgilendirme Paketi materyalindeki bilgi).

Tümefaktif lezyonlar

Pazarlama sonrası uygulamalarda MS relapsı ile ilişkili az sayıda tümefaktif lezyonlar bildirilmiştir. Şiddetli relaps vakalarında, tümefaktif lezyonları dışlamak için manyetik rezonansgörüntülemesi (MRG) yapılmalıdır. Tedavinin sonlandırılması, vaka bazlı, bireysel yarar ve risklergöz önünde bulundurularak hekim tarafından değerlendirilmelidir.

Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound)

Pazarlama sonrası uygulamalarda, fingolimod kullanımını bırakan bazı az sayıda hastada hastalıkta şiddetli alevlenme gözlenmiştir. Bu, genellikle fingolimodun sonlandırılmasındansonraki 12 hafta içerisinde meydana gelmiştir. Fakat fingolimodun sonlandırılmasından sonra 24haftaya kadar da bildirim alınmıştır. Bu sebeple fingolimod tedavisi sonlandırılırken dikkatliolunmalıdır. Eğer fingolimodun sonlandırılması gerekliyse, hastalık aktivitesinin son dereceyüksek bir biçimde yinelenme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır ve hastalar ilgili belirtiler vesemptomlar ve uygun tedavinin başlatılması açısından izlenmelidir (bkz. “Tedavinindurdurulması”).

10/29

Tedavinin durdurulması:

FINGYA ile tedaviyi durdurmaya yönelik bir karar alındığında, yarılanma ömrüne dayanarak fingolimodun dolaşımdan temizlenmesi için 6 haftalık tedavisiz bir aralık gereklidir (Bkz. Bölüm5.2). Bazı hastalarda tamamen iyileşmenin daha uzun sürebilmesine rağmen, çoğu hastada lenfositsayısı tipik olarak tedavinin durdurulmasının 1-2 ayı içinde normal aralığına dönmektedir (Bkz.Bölüm 5.1). Bu süre içersinde diğer tedavilere başlanması fingolimoda eşzamanlı bir maruziyetlesonuçlanacaktır. FINGYA'nın bırakılmasından hemen sonra immünosupresanların kullanımıimmün sistem üzerinde ilave bir etkiye yol açabilir, bu nedenle de dikkat gösterilmelidir.

Rebound riskinden dolayı (bkz. “Fingolimodun sonlandırılmasındandan sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound)”) fingolimod tedavisinin sonlandırılması durumunda dikkatliolunması gerekir. FINGYA tedivisinin bırakılması gerekli görülüyorsa, bu süre boyunca hastalarolası rebound ile ilgili belirtiler için izlenmelidir.

Serolojik testle etkileşim:

Fingolimod ikincil lenfoid organlarda redistribüsyon nedeniyle kan lenfosit sayısını azalttığından, FINGYA ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit alt küme durumunu değerlendirmek için periferikkan lenfosit sayımları kullanılamaz.

Dolaşımda mononükleer hücrelerin değerlendirmesini gerektiren laboratuar testleri dolaşımdaki lenfositlerin sayısındaki azalma nedeniyle daha büyük kan hacimleri gerektirmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki güvenlilik profili, erişkinlerdekine benzerdir ve dolayısıyla erişkinler için geçerli olan uyarılar ve önlemler pediyatrik hastalar için de geçerlidir.

Pediyatrik hastalara FINGYA reçete edilirken özellikle aşağıdakilere dikkat edilmelidir:

- İlk doz sırasında önlemlerin izlenmesi gerekir (bkz. yukarıda “Bradiaritmi”). Hastalar 0,25 mggünlük dozundan 0,5 mg günlük dozuna geçtiğinde de ilk doz için geçerli olanlarla aynı önlemlerönerilir.

- Kontrollü pediyatrik çalışma D2311'de, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalar ilekarşılaştırıldığında fingolimod ile tedavi edilen hastalarda nöbet, anksiyete, depresif duygudurumve depresyon daha yüksek bir insidans ile bildirilmiştir. Bu alt grup popülasyonunda dikkatgerekmektedir. (bkz. bölüm 4.8'de “Pediyatrik popülasyon”).

- FINGYA tedavisindeki pediyatrik hastalarda hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

- FINGYA tedavisine başlamadan önce pediyatrik hastaların geçerli bağışıklama kılavuzlarıdousunda tüm aşılarını tamamlamaları önerilir (bkz. yukarıda “Enfeksiyonlar”).

- 10-12 yaş aralığında, 40 kg'ın altında ya da Tanner evrelemesi <2 olan çocuklarda çok sınırlıveri mevcuttur (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Klinik çalışmaya ait bilginin çok sınırlı olması nedeniylebu alt gruplarda dikkat gerekmektedir.

- Pediyatrik popülasyonda uzun süreli güvenlilik verileri mevcut değildir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anti-neoplastik, immünosupresif veya immün düzenleyici tedaviler:

Anti-neoplastik, immünosupresif (kortikosteroidler dahil) veya immün düzenleyici tedaviler ilave immün sistem etkilerini artırma, riski nedeniyle eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

11/29

Hastalar natalizumab, teriflunomide veya mitoksantron gibi immün etkileri olan uzun etkili tedavilerden geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4, İmmünosupresanlarla öncekitedavi). Multipl skleroz klinik çalışmalarında, kısa bir kortikosteroid kürünün eşzamanlı olarakuygulanması, genel enfeksiyon oranını artırmamıştır.

Aşı:

FINGYA ile tedavi sırasında ve sonrasında iki aya kadar aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanılması enfeksiyon riski taşıyabileceğinden, bu durumdan kaçınılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Bradikardiyi indükleyen maddeler:

Fingolimod atenolol ve diltiazem ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Fingolimod sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir etkileşim çalışmasında atenolol ile birlikte kullanıldığında, fingolimodtedavisinin başlangıcında kalp hızında %15 ilave azalma meydana gelmiş olup, bu, diltiazem ilegörülmeyen bir etkidir. Kalp hızı üzerindeki potansiyel ilave etkilerden dolayı beta blokörleri veyakalp hızını azaltabilecek sınıf Ia ve III antiaritmikler, kalsiyum kanalı blokörleri (verapamil veyadiltiazem gibi), ivabradin, digoksin, antikolinesteratik ajanlar veya pilokarpin gibi diğer maddelerikullanan hastalarda FINGYA ile tedavi başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Bu tiphastalarda FINGYA ile tedavi dikkate alınırsa, kalp hızını düşürmeyen tıbbi ürünlere geçişkonusunda bir kardiyologla konuşulmalı veya kalp hızını düşüren ilaç durdurulamazsa tedavininbaşlangıcında uygun takip, en azından bir gecelik takip önerilmektedir.

Farmakokinetik etkileşimler:

Diğer maddelerin fingolimod üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Fingolimod başlıca CYP4F2 ile metabolize edilir. CYP3A gibi diğer enzimler de özellikle güçlü CYP3A4 indüksiyonu durumunda metabolizmasına katkıda bulunabilir. Taşıyıcı proteinleringüçlü inhibitörlerinin fingolimoda dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir. Fingolimodunketokonazol ile eşzamanlı olarak uygulanması CYP4F2 inhibisyonu ile fingolimod ve fingolimodfosfat maruziyetinde (EAA) 1,7 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. CYP3A4'ü inhibe edenmaddelerle (proteaz inhibitörleri, azol anti-fungalleri, klaritromisin veya telitromisin gibi bazımakrolidler) dikkat gösterilmelidir.

Kararlı durumda günde iki kez 600 mg karbamazepin ve tek bir doz fingolimod 2 mg'ın eşzamanlı olarak uygulanması fingolimodun ve metabolitinin EAA değerini yaklaşık %40 azaltmıştır.Rifampisin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ve St. John's wort (sarı kantaron) gibi diğer güçlüCYP3A4 enzim indükleyicileri fingolimod ve metabolitinin EAA değerini en azından bu boyuttaazaltabilir. Bu potansiyel olarak etkililiği bozabileceğinden, eşzamanlı olarak uygulanmasındadikkat gösterilmelidir. Öte yandan sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Fingolimodun diğer maddeler üzerindeki farmakokinetik etkileri

Fingolimodun başlıca CYP450 enzimleri ile veya başlıca taşıyıcı proteinlerin substratları ile metabolizması etkilenen maddelerle etkileşime girmesi olası değildir.

Fingolimodun siklosporin ile eşzamanlı olarak uygulanması siklosporin veya fingolimod maruziyetinde bir değişikliğe yol açmamıştır. Bu nedenle, fingolimodun CYP3A4 substratları olan^{tıbbi ürünlerin farmakokine}t^iğini ^ğiştir-m^i trdd^ra^mdcteto.

12/29

Fingolimodun oral kontraseptifler (etinilöstradiol ve levonorgestrel) ile eşzamanlı olarak uygulanması ile oral kontraseptif maruziyetinde herhangi bir değişiklik görülmemektedir. Diğerprogestajenleri içeren oral kontraseptifler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır, ancakfingolimodun maruziyeti üzerinde bir etki gösterecekleri beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fingolimod kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu sebeple, tedavinin başlatılmasından önce çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda negatif bir gebelik testi sonucu mevcut olmalıdır ve fetüse gelebilecekciddi risk hakkında hastalara danışmanlık sağlanmalıdır. Tedavinin sonlandırılmasından sonrafingolimodun vücuttan elimine olmasının yaklaşık 2 ay sürmesi sebebiyle, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve FINGYA'nın sonlandırılmasından sonra 2 ay süreyleetkin kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4).

Hekim Bilgilendirme Paketinde de bu spesifik önlemler hakkında bilgiler yer almaktadır. Kadın hastalara fingolimod reçete edilmeden önce ve tedavi sırasında bu önlemler uygulanmalıdır.

Gebelik planlandığı için fingolimod tedavisi sonlandırıldığında hastalık aktivitesinin olası geri dönüşü göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Pazarlama sonrası veriler gebelik sırasında fingolimod kullanımının majör konjenital malformasyon riskini, genel popülasyona kıyasla 2 kat artırdığını ortaya çıkarmıştır (%2-3-EUROCAT).

Aşağıda belirtilen majör malformasyonlar en sık bildirilenlerdir:

- Atriyal ve ventriküler septal defektler, Fallot tetralojisi gibi konjenital kalp hastalıkları

- Renal anomaliler

- Kas iskelet sistemi anomalileri

13/29

Hayvan çalışmalarında fetal kayıp ve organ defektleri (bilhassa persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septal defekt) dahil olmak üzere üreme toksisitesi gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).Ayrıca fingolimoddan etkilenen reseptörün (sfingozin-1-fosfat reseptörü) embriyogenez sırasındavasküler oluşuma dahil olduğu bilinmektedir.

Sonuç olarak fingolimod gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Fingolimod kullanımı gebelik planlanmasından 2 ay önce sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Eğer bir kadın tedavi sırasındagebe kalırsa, fingolimod sonlandırılmalıdır. Fetüse gelebilecek zarara ilişkin riskler hakkındahastalara danışmanlık sağlanmalı ve ultrasonografi yapılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Laktasyon döneminde fingolimod ile tedavi edilen hayvanlarda, fingolimod süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen bebeklerde fingolimoddan kaynaklanan ciddi advers ilaçreaksiyonlarına ilişkin potansiyel risk nedeniyle, FINGYA kullanan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler fingolimodun azalmış fertiliteye ilişkin artmış bir risk ile ilişkili olmayacağını düşündürmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Fingolimodun araç ve makine kullanımı üzerine bilinen etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

Ancak tedavi başlatıldığında bazen baş dönmesi veya sersemlik görülebilir. FINGYA başlatıldığında, hastaların 6 saatlik bir süre boyunca gözlenmeleri önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4,Bradiaritmi).

4.8. İstenmeyen etkiler

0,5 mg dozda en sık görülen yan etkiler (insidans >%10) baş ağrısı (%24,5), hepatik enzim artışı (% 15,2), ishal (%12,6), öksürük (%12,3), grip (% 11,4), sinüzit (%10,9) ve sırt ağrısıdır (%10,0).

FINGYA ile pazarlama sonrası deneyimlerden spontan vaka raporları veya literatür vakaları yoluyla elde edilen advers reaksiyonlar da raporlanmıştır.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki veriler iletahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine görederecelendirilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İnfluenza, sinüzit

Yaygın: Bronşit, Herpes virüs enfeksiyonları, Tinea versicolor Yaygın olmayan: Pnömoni

Bilinmiyor**: Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)**, Kriptokok enfeksiyonları**

14/29

Yaygın: Bazal hücreli karsinom

Yaygın olmayan****: Malign melanom****

Seyrek***: Lenfoma***, yassı hücreli karsinom****

Çok seyrek****: Kaposi sarkomu****

Bilinmiyor***: Merkel hücreli karsinom***

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, lenfopeniYaygın olmayan: Trombositopeni

Bilinmiyor***: Otoimmün hemolitik anemi ***, periferik ödem***

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor***: Tedavi başlangıcında döküntü, ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları***

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi, migrenYaygın olmayan: Nöbet

Seyrek*: Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu (PRES)*

Bilinmiyor***: Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalığın şiddetli alevlenmesi ***

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görüş

Yaygın olmayan: Maküler ödem

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok

Çok seyrek***: T-dalga inversiyonu***

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın Öksürük Bu belge

15/29

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın olmayan^{1 2 3}: Bulantı²

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor²: Akut karaciğer yetmezliği²

Deri ve deri altı doku hastalıklarıKas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıklarıGenel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Araştırmalar

Çok yaygın: Karaciğer enzimleri artışı (alanin transaminaz, gama glutamiltransferaz, aspartat transaminazda artış)

Yaygın: Kilo kaybı², kan trigliseritleri artışı Yaygın olmayan: Nötrofil sayısında azalma

* Sıklık kategorisi tüm klinik çalışmalarda fingolimoda yaklaşık 10,000 hastalık tahmini bir maruziyeti temel almıştır.

mikobakteri) dahil fırsatçı patojenlerin neden olduğu, bazıları ölümcül de olabilen, enfeksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodunimmünsupresif özellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileridikkate alınarak HPV'ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakım standardınagöre Pap smear testi dahil kanser taraması önerilir.

Maküler Ödem:

Klinik çalışmalarda maküler ödem 0,5 mg'lık önerilen FINGYA dozu ile tedavi edilen hastaların

%%

1,1'inde meydanagelmiştir.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinliği gelişmiş olmakla birliktediğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur. Makülerödem genellikle tedavinin bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veya düzelmiştir. Tekraruygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir.

Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü yokluğunda yaklaşık % 0,6'ya karşı üveit öyküsü varlığında % 17).

FINGYA diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu hastaların dahil edildiği böbrek nakli klinik çalışmalarında FINGYA 2,5 mg ve 5 mg ile tedavimaküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle diabetes mellituslumultipl skleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşıması beklenmektedir (Bkz.Bölüm 4.4).

Bradiaritmi:

Tedavinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup, ayrıca atriyo-ventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma, fingolimod 0,5 mg için ortalama kalp hızında dakikada

12 13

atışlık azalmalarla doz ertesi 6 saattegörülmüştür. Fingolimod 0,5 mg kullanan yetişkin hastalarda dakikada 40 atım altında, pediyatrikhastalarda dakikada 50 atım altındaki kalp hızları nadiren gözlenmiştir. Kalp atım hızı kronik dozuygulamasının 1 ayı içinde başlangıca dönmüştür. Bradikardi genellikle asemptomatiktir ancakbazı hastalar hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk ve/veya çarpıntıyı içeren, tedavi başlatıldıktansonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta şiddette semptomlar yaşamıştır.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında, erişkin ve pediyatrik hastalarda tedaviye başlandıktan sonra birinci derece atriyoventriküler blok (EKG'de uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. Erişkin klinikçalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavisindeki hastaların %4,7'sinde, intramusküler interferonbeta-1a tedavisindeki hastaların %2,8'sinde ve plasebo kolundaki hastaların %1,6'sındagörülmüştür. İkinci derece atriyoventriküler blok, fingolimod 0,5 mg tedavisindeki erişkinhastaların %0,2'sinden azında tespit edilmiştir. Pazarlama sonrası ortamda, Fingya'nın ilk dozunuizleyen altı saatlik izlem periyodu sırasında geçici, kendiliğinden düzelen AV tam bloğa ilişkinizole vakalar gözlenmiştir. Bu hastalar kendiliğinden düzelmiştir. Klinik çalışmalarda ve

17/29

pazarlama sonrası dönemde gözlenen ileti anomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup, tedavinin 24 saati içinde düzelmiştir. Çoğu hastada tıbbi girişim gerekmemişse de, yapılan klinikçalışmalarda fingolimod 0,5 mg kullanan bir hasta asemptomatik ikinci derece Mobitz I atriyo-ventriküler blok tedavisi için izoprenalin kullanmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, geçici asistoli ve açıklanamayan ölüm de dahil olmak üzere izole gecikmiş başlangıçlı olaylar ilk dozdan sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir. Bu vakalarda,eşzamanlı ilaç kullanımı ve/veya diğer hastalık öyküleri değerlendirmeleri zorlaştırmıştır. Bu tipolayların FINGYA ile olan ilişkisi kesin değildir.

Kan basıncı:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 1 ay sonra sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik ortalamaartışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. FINGYA 0,5 mgkullanan hastaların

%%

3,3'ünde hipertansiyon raporedilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk bir ay içinde vetedavinin ilk gününde, antihipertansif ajanlar ile tedaviyi veya FINGYA'nın kesilmesinigerektirebilecek hipertansiyon vakaları bildirilmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.4, Kan basıncı etkileri).

Karaciğer fonksiyon testleri:

FINGYA ile tedavi edilen multipl sklerozlu yetişkin ve pediyatrik hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT) artışı olmak üzere hepatit enzimlerinde artış bildirilmiştir. Klinikçalışmalarda, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilmiş yetişkin hastaların %8,0 ve %1,8'i, ALT'ninserumdaki düzeylerinde sırasıyla >3x NÜS ve >5x NÜS olmak üzere asemptomatik yükselmeyaşamıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet ile birlikte karaciğer transaminaz yükselmelerindenüksler görülmüş olup, bu durum fingolimod ile ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalardatransaminaz yükselmeleri tedavi herhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk12 ay içinde görülmüştür. ALT düzeyleri tedavi bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normaledönmüştür. >5x NÜS ALT artışları olan ve fingolimod tedavisine devam eden az sayıda hastada(1,25 mg'da N=10, 0,5 mg'da N=2), ALT düzeyleri yaklaşık 5 ay içerisinde normale dönmüştür(ayrıca bkz. bölüm 4.4, Karaciğer fonksiyonu).

Sinir sistemi bozuklukları:

Klinik çalışmalarda, daha yüksek dozlarda (1,25 veya 5,0 mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler veakut yaygın ensefalomiyelit (ADEM) benzeri olaylar gibi nörolojik atipik bozuklukları içerir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde fingolimod kullanımı ile status epileptikus dahil nöbet vakaları bildirilmiştir.

Vasküler olaylar:

Yüksek dozlarda (1,25 mg) fingolimod tedavisi alan hastalarda nadir olarak periferik arteryel oklusif hastalık vakaları meydana gelmiştir.

Solunum sistemi:

FINGYA tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi ve zorlu ekspiratuar hacim (FEV1)

doza bağımlı azalmalar

.turkıye.gov.tr/saglık-tıtck-ebys

18/29

görülmüştür. 24. Ayda, öngörülen FEV1 yüzdesinde başlangıç değerlerine göre meydana gelen azalma fingolimod için

%%Lenfomalar:

Gerek klinik çalışmalarda gerekse pazarlama sonrası dönemde, ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfoma dahil olmak üzere farklı türlerde lenfoma vakaları söz konusu olmuştur. Klinik çalışmalarda non-Hodgkin lenfoma olgularının insidansı (B hücreli ve Thücreli), genel popülasyonda beklenenden daha yüksek olmuştur. Pazarlama sonrası dönemdekütanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides) vakaları da dahil, bazı T hücreli lenfoma vakalarıda bildirilmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4, Maligniteler).

Hemofagositik sendrom

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda bir enfeksiyon bağlamında çok seyrek olarak ölümcül sonuca sahip hemofagositik sendrom (HPS) bildirilmiştir. HPS enfeksiyonlar, immünosupresyonve çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkili olarak tarif edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kontrollü çalışma D2311'de (bkz. bölüm 5.1), günlük 0,25 mg veya 0,5 mg FINGYA alan pediyatrik hastalarda (10 ila 18 yaş altı) güvenlilik profili yetişkin hastalarda görülene benzerdir.Buna rağmen bu çalışmada daha fazla nörolojik ve psikiyatrik bozukluk gözlenmiştir. Klinikçalışmaya ait bilginin çok sınırlı olması nedeniyle bu alt grupta dikkatli olmak gerekir.

Pediyatrik çalışmada, nöbet vakaları fingolimod ile tedavi edilen hastaların %5,6'sı ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %0,9'unda bildirilmiştir.

Multipl skleroz popülasyonunda depresyon ve anksiyetenin daha yüksek sıklıkla meydana geldiği bilinmektedir. Fingolimod ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda depresyon ve anksiyetebildirilmiştir.

Fingolimod tedavisindeki pediyatrik hastalar hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.trtufam@,titck,gov.tr;4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tekli dozlar sağlıklı yetişkin gönüllülerde önerilen dozun (0,5 mg) 80 katına kadar tolere edilebilmiştir. 6 gönüllüden 5'i 40 mg'da küçük çaplı hava yolları (iç çapı <2 mm olanbronşioller) reaktivitesi ile klinik olarak tutarlı hafif nefes darlığı veya rahatsızlığı bildirmiştir.

Fingolimod, tedavi başlangıcı ile birlikte bradikardiye neden olabilmektedir. İlk dozu takiben kalp hızındaki düşüş bir saat içerisinde başlar ve 6 saat içinde en üst düzeylerdir. FINGYA'nın negatifkronotropik etkisi 6 saatten sonra da devam eder ve tedavinin sonraki günlerinde giderek hafiflerBelge Dc(ayrmttttiubilgi ı$çinıÖtaakb¹öİÖMz

44

)ı.ı Yavaş atriyovigntrifcüfer üleimewdairabldiffimiet-tve- münferit19/29

olarak geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok bildirimleri söz konusu olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Eğer doz aşımı, FINGYA'ya ilk maruziyeti içeriyorsa, hastaların kesintisiz (gerçek zamanlı) EKG ile izlenmesi ve en azından ilk 6 saat süresince kalp hızı ve kan basıncının saat başı ölçülmesiönemlidir (bkz. bölüm 4.4).

Ek olarak, 6 saat sonrasında kalp hızı yetişkinlerde <45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda <55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya da ilk dozdan 6 saat sonraki EKG ikinciderece veya daha yüksek dereceli AV bloğu ya da >500 milisaniye QTc aralığı gösteriyorsa,izlem, en az gece boyu olmak üzere ve bulgular kaybolana kadar uzatılmalıdır. Herhangi birzamanda üçüncü derece AV bloğunun gelişmesi sonucunda da izlem süresi en az gece boyuolacak şekilde uzatılmalıdır.

Fingolimodun vücuttan anlamlı ölçüde uzaklaştırılması için diyaliz veya plazma değişimi yöntemleri etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, selektif immunosupresanlar ATC kodu: L04AA27

Etki mekanizması:

Fingolimod bir sfingozin-1-fosfat reseptör düzenleyicisidir. Fingolimod sfingozin kinazla aktif metaboliti fingolimod-fosfata metabolize edilir.Fingolimod-fosfat düşük nanomolar

konsantrasyonlarda lenfositlerde bulunan sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörü 1'e bağlanır ve merkezi sinir sistemindeki nöral hücrelerde yerleşik S1P reseptörü 1'e bağlanmak üzere kolaylıklakan beyin bariyerini geçer. Lenfositlerdeki S1PR'nin fonksiyonel bir antagonisti olarakfingolimod-fosfat lenfositlerin lenf nodlarından çıkış kapasitesini engelleyip, lenfositlerinsayısının azalmasından ziyade redistribüsyonuna neden olur. Bu redistribüsyonun sinirenflamasyonu ve sinir dokusu hasarı ile ilişkili olan patolojik lenfosit hücrelerinin (pro-enflamatuvar Th17 hücreleri dahil) merkezi sinir sistemine (MSS) infiltrasyonunu azalttığı hayvandeneylerinde gösterilmiştir. Hayvan çalışmaları ve

in vitroFarmakodinamik etkiler:

Kandaki immün hücre sayısı üzerindeki etkiler: İlk 0,5 mg'lık fingolimod dozu uygulamasından sonra 4-6 saat içinde lenfosit sayımı başlangıcın yaklaşık

%

75'ine kadar azalır. Devam edengünlük doz uygulaması ile lenfosit sayımı iki haftalık bir periyotta düşmeye devam edip, yaklaşık500 hücre/^L'lik en düşük lenfosit sayımına veya başlangıcın yaklaşık % 30'una ulaşır. Hastalarınyüzde on sekizi en az bir durumda 200 hücre/^L altındaki en düşük değere ulaşmıştır. Kronikgünlük doz uygulaması ile düşük lenfosit sayısı korunmaktadır. T ve B lenfositlerinin çoğunluğulenfoid organlardan düzenli olarak geçmekte olup, bunlar fingolimoddan etkilenen başlıcahücrelerdir. T lenfositlerinin yaklaşık % 15-20' si periferik immün sistem hakkında bilgi veren^{önemli hücreler olan bir efektör haf}ı^{za fenoti}p^{ine sahi}p^tir. ^{Bu lenfosit alt kümesi} tip^{ik olarak}Belge Dtlpfflf0iAocorga!nlaâia ugeçmadiğindenafingoimoddameetküfâjnMe&htPefi&rfekilenfesitigB&yfls-eiartışlan

20/29

fingolimod tedavisinin durdurulduğu günler içinde belirgin olup, tipik olarak normal sayısına bir ila iki ay içinde ulaşılır. Kronik fingolimod doz uygulaması nötrofil sayısında başlangıcın yaklaşık

%

80'ine kadar hafif bir azalmaya yol açar. Monositler fingolimoddan etkilenmez.

Fingolimod tedavinin başlangıcında kalp hızında ve atriyo-ventriküler iletide geçici bir azalmaya neden olur (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8). Kalp atım hızı birinci günden sonra kademeli olarakartar, kronik tedavinin bir ayı içinde başlangıç düzeylerine döner. Kalp hızına ilişkin diürnalvaryasyon ve egzersize yanıt dahil olmak üzere kalbin otonom yanıtları fingolimod tedavisindenetkilenmez. Fingolimod tedavisinin başlatılması ile atriyal erken kasılmalarda bir artış görülmeklebirlikte atriyal fibrilasyon/çarpıntı veya ventriküler aritmi veya ektopi oranında bir artış görülmez.Fingolimod tedavisi kardiyak çıkışta bir azalma ile ilişkili değildir. Kalp hızında fingolimodtarafından indüklenen bir azalma atropin, izoprenalin veya salmeterol ile geri döndürülebilir.

S1P4 kısmen bu etkiye katkıda bulunuyor olabilir fakat lenfoid tükenmeden sorumlu başlıca reseptör değildir. Bradikardi ve vazokonstrüksiyonun etki mekanizmaları gine domuzlarında veizole tavşan aortunda ve koroner arterde de

in vitro

olarak çalışılmıştır. Bradikardiye birincilolarak içe doucu potasyum kanalının aktivasyonunun veya içe doucu olan K⁺ kanalıtarafından aktive edilen G proteininin (IKACh/GIRK) ve böylelikle vazokonstriksiyona Rho kinazve kalsiyum bağımlı bir mekanizmanın aracılık ediyor olabileceği sonucuna varılmıştır.

İki hafta boyunca 0,5 ve 1,25 mg'lık tekli veya çoklu dozlarla uygulanan fingolimod tedavisi, hava yolu direncinde zorlu vital kapasite (FEV

1

) ve zorlu ekspiratuar hacim (FEF) 25-75 ile ölçülentespit edilebilir bir artışla ilişkilendirilmemektedir. Ancak, >5 mg'lık tekli fingolimod dozları(önerilen dozun 10 katı), hava yolu direncinde doza bağımlı bir artışla ilişkilendirilmektedir. 0,5mg, 1,25 mg veya 5 mg'lık çoklu dozlarla uygulanan fingolimod tedavisi, oksijenlenmedebozulma veya egzersiz esnasında oksijen desatürasyonu veya metakoline karşı hava yoluduyarlılığında artışla ilişkilendirilmemektedir. Fingolimod tedavisi gören gönüllüler, inhale beta-agonistlere normal bir bronkodilatör yanıt vermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Fingolimodun etkililiği relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) yetişkin hastalarda günde bir kez 0,5 mg ve 1,25 mg'lık fingolimod dozlarının değerlendirildiği iki çalışmada gösterilmiştir.Her iki çalışma da önceki 2 yılda >2 relaps veya önceki yıl boyunca >1 relaps yaşayan yetişkinhastalardan oluşmuştur. Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skoru (EDSS) 0 ve 5,5 arasındadır.Aynı yetişkin hasta popülasyonunu hedef alan üçüncü bir çalışma FINGYA'nınruhsatlandırmasından sonra tamamlanmıştır.

Çalışma D2301 (FREEDOMS) en azından önceki 3 ayda herhangi bir interferon-beta veya glatiramer asetat kullanmamış ve en azından önceki 6 ayda herhangi bir doz natalizumabkullanmamış relapsing-remitting tip multipl sklerozlu yetişkin hastalarda 2 yıllık, randomize, çiftkör, plasebo kontrollü, 1272 katılımcılı (425 hasta 0,5 mg, 429 hasta 1,25 mg, 418 hasta plasebo)bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanı karakteristikleri için ortalama değerler: 37 yaş,6,7 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur. 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında yetişkin hastalardaanlamlı bir fark görülmemiştir.

Bu çalışmanın bulguları Tablo 1'de gösterilmektedir.

21/29

Tablo 1:Çalışma D2301(FREEDOMS):Ana sonuçlar

FINGYA 0,5 mg Plasebo Klinik Sonlanım Noktaları Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası) 0,18** 0,40 24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi % 70** % 46 3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu riski yüzdesi Tehlike oranı (% 95GA) % 17 0,70 (0,52, 0,96)* % 24 MRG Sonlanım Noktaları Yeni veya büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama) 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) 24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) 0,0 (0,2) ** 0,0 (1,1) 24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama) -0,7 (-0,8) ** -1,0 (-1,3) t Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001, *p<0,05 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

24 aylık çekirdek FREEDOMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma çalışmasına (D2301E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 920 hasta girmiştir (n=331 0,5mg'a devam etmiş, 289 hasta 1,25 mg'a devam etmiş, 155 hasta plasebodan 0,5 mg'a geçirilmişve 145 hasta plasebodan 1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (36. Ayda) 856 hasta (%93) halenkayıtlı haldedir. 24 ve 36. aylar arasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'dakalmış hastalar için yıllık relaps oranı (ARR) 0.17'dir (çekirdek çalışmada 0.21). Plasebodanfingolimod 0,5 mg'a geçiş yapan hastalar için ARR 0.22'dir (çekirdek çalışmada 0.42).

Çalışma D2309 (FREEDOMS II) [194] Çalışma D2301'inkine (FREEDOMS) benzer bir tasarıma sahiptir: önceki en az 3 ayda inteferon-beta ya da glatiramer asetat kullanmamış ve önceki en az 6ayda natalizumab kullanmamış relapsta remisyonda seyreden multipl sklerozlu hastalardayürütülen 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 1083 katılımcılı (358 hasta 0,5 mg, 370hasta 1,25 mg, 355 hasta plasebo) replike bir Faz III çalışmadır. Veritabanı karakteristikleri içinortalama değerler: 41 yaş, 8,9 yıl hastalık süresi ve 2,5 EDSS skorudur. Bu çalışmanın bulgularıTablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2: Çalışma D2309 (FREEDOMS II) ^ Çalışmasının Klinik ve MRG Bulguları

FINGYA 0,5 mg Plasebo Klinik sonlanım noktaları Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası) 0,21** 0,40 24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi % 71,5** % 52,7 3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu nskpyü'zöeisit 5 ( % 25 Belge Takip Adresi:https:// % 29 www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebyj

22/29

	FINGYA 0,5 mg	Plasebo
Tehlike oranı (% 95GA)	0,83 (0,61, 1,12)
MRG sonlanım noktaları
Yeni veya büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama)	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama)	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
t Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

Çalışma D2302 (TRANSFORMS) önceki 6 ayda natalizumab kullanmamış RRMS'li hastalarda 1 yıllık, randomize, çift kör, çift plasebo, aktif (interferon beta-1a) kontrollü, 1280 katılımcılı (429hasta 0,5 mg, 420 hasta 1,25 mg, 431 hasta haftada 1 defa 30 |ig interferon beta-1a intramüskülerenjeksiyon) bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanı karakteristikleri için ortalamadeğerler: 36 yaş, 5,9 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur. Bu çalışmanın bulguları Tablo 3'degösterilmektedir. Çalışma bitiş noktalarına göre 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında anlamlı bir farkgörülmemiştir.

Tablo 3: Çalışma D2302 (TRANSFORMS): Ana bulgular

FINGYA 0,5 mg İnterferon beta-1a, 30 ug Klinik Sonlanım Noktaları Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası) 0,16** 0,33 12. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi % 83** % 71 3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu riski yüzdesi'l Tehlike oranı (% 95GA) % 6 0,71 (0,42, 1,21) % 8 MRG Sonlanım Noktaları Yeni veya büyüyen T2 lezyonu sayısının 12 aydaki medyanı (ortalama) 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) 12. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5) 12 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama) -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) t Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlü (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. * p<0,01, **p<0,001 İnterferon beta-1a kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzen analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır. ük Durumu Skalası de yapılmıştır. MRG

12 aylık çekirdek TRANSFORMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma Bdge D₀çaiışffl&s^az'^(D2â^02E1⁾kgiii#^,3^fiflgft^Ko^{d ala}b^ilmiiiⁱfakiTspJâfflda/«¹⁰³ftkh3|Jatr,girm-ⁱşekaBca^{k bu}23/29

hastalardan 3'ü tedavi almamıştır (n=356 0,5 mg'a devam etmiş, 330 hasta 1,25 mg'a devam etmiş, 167 hasta interferon beta-1a'dan 0,5 mg'a geçirilmiş ve 174 hasta interferon beta-la'dan1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (24. ayda) 882 hasta (%86) halen kayıtlı haldedir. 12 ve 24.aylar arasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'da kalmış hastalar için yıllıkrelaps oranı (ARR) 0,20'dir (çekirdek çalışmada 0,19). İnterferon beta-1a'dan fingolimod 0,5mg'a geçiş yapan hastalar için ARR 0,33'tür (çekirdek çalışmada 0,48).

Çalışma D2301 (FREEDOMS) ve D2302'ye (TRANSFORMS) ilişkin birleştirilmiş bulgular cinsiyet, yaş, önceki multipl skleroz tedavisi, başlangıçtaki hastalık etkinliği veya özürlülükdüzeyleri ile tanımlanan alt gruplarda karşılaştırma ajanına kıyasla yıllık atak oranına ilişkin tutarlıbir azalmayı göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Günde bir kez 0,25 mg veya 0,5 mg Fingya dozlarının (vücut ağırlığı ve maruziyet ölçümlerine dayalı olarak seçilmiş doz) etkililiği ve güvenliliği relapsing remiting seyreden multipl sklerozlu10 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir.

Çalışma D2311 (PARADIGMS) 10 ila 18 yaş arasındaki 215 hasta ile (fingolimod n=107, haftada bir kez intramüsküler enjeksiyon ile interferon beta-1a 30 gg n=108) 24 aya varan esnek süreli çiftkör, çift plasebo, aktif kontrollü bir çalışmadır.

Başlangıç özellikleri için medyan değerler: 16 yaş, medyan hastalık süresi 1.5 yıl ve EDSS skoru 1.5. Hastaların çoğu Tanner evrelemesi > 2 (⁰%94,4) ve >40 kg'dır (%95,3). Toplamda hastaların180'i (%84) çekirdek fazı çalışma ilacı tedavisinde tamamlamıştır (n=99 [%92,5] fingolimodkolunda, 81'i ise [%75] interferon beta-1a kolunda). Sonuç bulguları Tablo 4'de gösterilmektedir.

Tablo 4. Çalışma D2311 (PARADIGMS): Ana bulgular

	FINGYA 0,5 mg veya 0,25 mg	İnterferon beta-1a, 30 ^g
Klinik Sonlanım Noktaları	N=107	N=107#
Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası) Relatif düşüş (yüzde)	0,122*** ' 81,9	0,675
24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi	% 85,7***	% 38,8
Özürlülük progresyonu riski t Tehlike oranı (% 95GA) (3 aylık doğrulanmış)	0,23 (0,08, 0,66)**
MRG Sonlanım Noktaları
Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının yıllık medyanı	n=106	n=102
Uyarlanmış ortalama	4,393***	9,269
Relatif düşüş (yüzde)	52,6
24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	n=105	n=95
Uyarlanmış ortalama	0,436***	1,282
Relatif düşüş (yüzde)	ızaileİmzalaı66şt0-
Bâlşfangıçtan24akaya(seyinsacmindekF	s	)v.g'/80

24/29