Kadcyla 100 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BİLGİSİBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIKADCYLA 100 mg infüzyonluk çözelti konsantresi için toz Steril, sitotoksik 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir flakon 100 mg trastuzumab emtansine içerir.İnfüzyonluk çözelti konsantresi tozu içeren 100 mg tek kullanımlık flakon, sulandırıldıktan sonra 20 mg/mL trastuzumab emtansineden 5 mL sağlamaktadır (bkz. Bölüm 6.6). Trastuzumab emtansine bir antikor ilaç konjugatıdır ve bir mikrotübül inhibitörü olan DM1'e stabil bir tiyoeter bağlayıcı MCC (4-[N-maleimidometil] siklohekzan-1-karboksilat) yoluylakovalent olarak bağlanan, memeli (Çin hamster yumurtalığı) hücre süspansiyon kültüründenüretilmiş bir hümanize IgG1 monoklonal antikor olan trastuzumabı içerir. Yardımcı maddeler:Sodyum hidroksit 0,45mg/mL Yardımcı maddelerin tam listesi için bakınız Bölüm 6.1. 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyonluk çözelti konsantresi için toz.Beyaz ila kırık beyaz liyofilize toz. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarMetastatik evre: KADCYLA, daha önce metastatik meme kanseri için trastuzumab ve bir basamak taksan tedavisi almış ve hastalığı sonrasında progresyon göstermiş, HER-2/neu testiimmunhistokimyasal olarak 3+ (+++) veya FISH/SISH/CISH pozitif olan metastatik memekanseri hastalarında kurtarma tedavisinde tek ajan olarak progresyona kadar endikedir.Progresyon sonrası tek ajan veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanılamaz. Belge DoBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysErken Evre: KADCYLA, HER-2/neu testi immunhistokimyasal olarak 3+ (+++) veya FISH/SISH/CISH pozitif olan, neoadjuvan olarak yeterli süre (en az 4 kür) taksan ve anti-HER2 tedavi almış ve cerrahi sonrasında patolojik incelemede memede 1 cm'in üzerindeinvaziv rezidü hastalık veya lenf düğümünde invaziv rezidü hastalık mevcut olan erken evrememe kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde tek ajan olarak en fazla 14 kür kullanımıendikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliKADCYLA, yalnızca bir hekim tarafından reçete edilmeli ve kanserli hastaların tedavisinde deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun gözetimi altında intravenöz infüzyon olarakuygulanmalıdır (yani alerjik/anafilaktik infüzyon reaksiyonlarını yönetmek için hazır ve tamresüsitasyon olanaklarının hemen kullanılabileceği bir ortamda). KADCYLA ile tedavi edilen hastalar HER2 pozitif tümör durumuna sahip olmalıdır; bu durum, immünohistokimya (IHK) ile 3+ veya in situhibridizasyonda (ISH) veya CE işaretlibir In Vitro Tanı Cihazı (IVD) tarafından değerlendirilen floresan in situ hibridizasyonda >2,0 oranıyla tanımlanır. CE işaretli bir IVD bulunmadığı takdirde HER2 durumu, valideedilmiş alternatif bir test ile değerlendirilmelidir.Medikasyon hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab değil KADCYLA (trastuzumab emtansine) olduğundan emin olmak içinflakon etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:KADCYLA'nın önerilen dozu 3 haftada bir (21 günlük siklus) intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3,6 mg/kg vücut ağırlığıdır. Başlangıç dozu, 90 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Hastalar infüzyon sırasında ve infüzyondan sonra en az 90 dakika boyunca ateş, üşüme veyainfüzyonla ilişkili diğer reaksiyonlar açısından gözlenmelidir. İnfüzyon bölgesi, uygulamasırasındaki olası subkutan infiltrasyon açısından yakından izlenmelidir. Pazarlama sonrasında,gecikmiş epidermal hasar ve ekstravazasyon sonrası nekroz vakaları gözlenmektedir (bkz.bölüm 4.8). Eğer önceki infüzyonlar iyi tolere edilmişse, KADCYLA'nın sonraki dozları 30 dakikalık infüzyonlar şeklinde uygulanabilir. Hastalar infüzyonlar sırasında ve infüzyondan sonra en az30 dakika boyunca gözlenmelidir. Hastada infüzyonla ilişkili semptomlar gelişmesi durumunda KADCYLA'nın infüzyon hızı yavaşlatılmalı veya infüzyona ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Yaşamı tehdit edeninfüzyon reaksiyonlarında KADCYLA sonlandırılmalıdır. Erken evre meme kanseri (eEMK) Hastalar, hastalık rekürensi ya da yönetilemeyen toksisite olmadıkça toplam 14 siklus tedavi almalıdır. Metastatik Meme Kanseri(MMK) Hastalar, progresyona ya da yönetilemeyen toksisiteye kadar tedavi almalıdır. Geciken veya Atlanan Doz Eğer planlanmış bir doz atlanırsa, bu doz mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır; planlanmış bir sonraki siklusa kadar beklemeyiniz. Uygulama planı, dozlar arasında 3 haftaolacak şekilde ayarlanmalıdır. Sonraki doz, doz uygulama tavsiyelerine uygun olarakyapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2, Pozoloji). Belge Do 1Doz modifikasyonu Semptomatik advers reaksiyonların tedavisi, metinde ve Tablo 1 ile 2'de sunulan kılavuzlar uyarınca trastuzumab emtansine tedavisine geçici olarak ara verilmesini, dozun azaltılmasınıveya tedavinin sonlandırılmasını gerektirebilir. Trastuzumab emtansine dozu, doz azaltıldıktan sonra yeniden yükseltilmemelidir.
4
5
6 ALT = alanin transaminaz; AST = aspartat transaminaz; NÜS= normalin üst limiti, SVEF = sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; SVSD= sol ventrikül sistolik disfonksiyonu KKY=konjestif kalp yetmezliği *Trastuzumab emtansine tedavisine başlamadan önce Uygulama şekli:KADCYLA, bir sağlık mesleği mensubu tarafından sulandırılmak, seyreltilmeli ve intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır.Uygulama öncesi sulandırma ve seyreltme talimatları için bkz. bölüm 6.6. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:>65 yaşındaki hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Bu alt grupta veriler sınırlı olduğundan >75 yaşındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlemek için yeterli veribulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizi yaşın trastuzumab emtansinefarmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz.bölüm 5.1 ve 5.2). Bununla birlikte >65 yaşındaki hastalar için, MO28231 çalışmasında 345hasta ile yapılan alt grup analizi, Derece 3, 4 ve 5 AO'lar (Advers Olaylar), CAO'lar (CiddiAdvers Olaylar) ve ilaca ara verilmesine/ ilacın kesilmesine neden olan AO'larda artmışeğilim göstermektedir, ancak ilaçla ilişkili Derece 3 ve üzeri AO'ların insidansı benzerdir. Popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın trastuzumab emtansinenin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). Böbrek yetmezliği:Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunda ayarlama yapılması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Yetersiz veri nedeniyle, şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ilişkin potansiyel gereklilik saptanamamaktadır;bu yüzden şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir. Karaciğer yetmezliği:Hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu ayarlanması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda trastuzumab emtansineincelenmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde trastuzumab emtansine ilegözlenen bilinen hepatotoksisite nedeniyle dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Pediyatrik popülasyon:Pediatrik popülasyonda meme kanseri endikasyonu için ilgili kullanım olmadığından, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir. Periferik nöropatiDerece 3 veya 4 periferik nöropati olan hastalarda Derece <2'ye düzelene kadar KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır. Tekrar tedaviye başlandığında doz azaltma planınagöre dozun azaltılması düşünülebilir (bkz. Tablo 1). 4.3. KontrendikasyonlarEtkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı BtteDoasıfi,dusir\ıl«ğ«i?l4uğubA!ssnhaıtıl^daik?ntrendys|tdiitil 7 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriBiyolojik tıbbi ürünlerin daha iyi takip edilebilmesi için uygulanan ürünün marka adı ve seri numarası açık olarak hasta dosyasına kayıt edilmelidir (veya belirtilmelidir). İlaç tedavisi hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab içeren başka bir ürün (trastuzumab veya trastuzumab deruxtecan vb.)değil KADCYLA (trastuzumab emtansine) olduğundan emin olmak için flakonetiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.Trombositopeni KADCYLA ile trombositopeni veya trombosit sayısında azalma yaygın olarak bildirilmiş ve bunlar tedavinin kesilmesine, doz azaltımına ve doz kesilmesine yol açan en yaygın adversreaksiyonlar olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda Asyalı hastalarda trombositopeniinsidansının ve şiddetinin daha yüksek olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 4.8) Her KADCYLA dozundan önce trombosit sayısının izlenmesi önerilir. Trombositopeni si olan hastalar (<100.000/mm3) ve antikoagülan tedavi (örn. varfarin, heparin, düşük molekülerağırlıklı heparinler) alan hastalar KADCYLA tedavisi uygulanırken yakından izlenmelidir.KADCYLA tedaviye başlanmadan önce trombosit sayısı <100.000/mm3 olan hastalardaincelenmemiştir. Trombosit sayısı Derece 3'e veya daha fazla (<50.000/mm3) azalmışvakalarda trombosit sayısı Derece 1'e (>75.000/mm3) düzelmeden KADCYLA uygulanmaz(bkz. bölüm 4.2). Hemoraji KADCYLA ile tedavi sırasında, merkezi sinir sistemi, solunum ve gastrointestinal hemorajiler dâhil olmak üzere vakalar bildirilmiştir. Bu kanamaların bazıları fatal sonuçlaraneden olmuştur. Gözlemlenen vakaların bazılarında hastalarda trombositopeni görüldüğü;bazılarının eşzamanlı olarak anti-koagülan veya antiplatelet tedavi aldıkları ve diğerhastalarda bilinen ek risk faktörü bulunmadığı bildirilmiştir. Bu tür ilaçlarla birlikte kullanımmedikal olarak gerekliyse, kullanım sırasında dikkat edilmeli ve ek gözlem yapılmasıdüşünülmelidir. Hepatotoksisite Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında, ağırlıklı olarak serum transaminazların konsantrasyonlarında asemptomatik artışlar şeklinde (Derece 1-4 transaminaz toksisitesi)hepatotoksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Transaminaz yükselmeleri, tedaviuygulamasından sonraki 8. günde pik yükselmesi ile genelde geçici olmuş ve ardından birsonraki siklustan önce Derece 1 veya altına gerileyerek düzelmiştir. Transaminazlar üzerindekümülatif bir etki de gözlenmiştir (Derece 1-2 ALT/AST anormallikleri olan hastaların oranıbirbirini takip eden sikluslar ile artar). Transaminaz düzeyleri yükselmiş hastalar, vakaların büyük bir kısmında KADCYLA'nın son dozundan sonraki 30 gün içerisinde Derece 1'e veya normal düzeylere iyileşmiştir (bkz.bölüm 4.8). KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğerin nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) dahil ve bazıları ilacın neden olduğu karaciğer hasarına bağlı olarak ölümcül bir sonuca nedenolan ciddi hepatobiliyer bozukluklar gözlenmiştir. Gözlenen vakalar, komorbiditelerden
8 ve/veya hepatotoksik potansiyeli olduğu bilinen eş zamanlı tıbbi ürünlerden de kaynaklanıyor olabilir. Tedaviye başlamadan ve her dozdan önce, karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Başlangıçta ALT yükselmesi (örneğin karaciğer metastazından dolayı) olan hastalar, Derece 3-5 hepatikolay veya karaciğer fonksiyon testi artışı açısından daha yüksek riskli karaciğer hasarınayatkın olabilirler. Serum transaminazlarında ve total bilirubinde artış için doz azaltılması veyasonlandırılması bölüm 4.2'de belirtilmektedir. KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğer biyopsilerinde, karaciğer nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) olan vakalar tespit edilmiştir. NRH nadir görülen, hepatik parankiminküçük rejeneratif nodüllere yaygın benign dönüşümüyle karakterize bir karaciğer hastalığıdır;NRH, sirotik olmayan portal hipertansiyona yol açabilir. NRH tanısı yalnızca histopatolojiyoluyla doanabilir. NRH, portal hipertansiyon klinik semptomları ve/veya karaciğerinbilgisayarlı tomografi (BT) taramasında görülen siroz benzeri yapıları olan ancak transaminazdüzeyleri normal ve diğer siroz belirtileri bulunmayan tüm hastalarda düşünülmelidir. NRHtanısı konulursa KADCYLA tedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır. KADCYLA, tedaviye başlanmadan önce serum transaminazları >2,5 x NÜS veya total bilirubin >1,5 x NÜS olan hastalarda incelenmemiştir. Serum transaminazları >3 x NÜS veyaeş zamanlı total bilirubini >2 x NÜS olan hastalarda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Nörotoksisite KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, esasen Derece 1 ve başlıca duyusal olmak üzere, periferik nöropati bildirilmiştir. Başlangıçta Derece >3 periferik nöropatisi olan MMKhastaları ve Derece >2 periferik nöropatisi olan eEMK hastaları klinik çalışmalara dahiledilmemiştir. Derece 3 veya 4 periferik nöropatisi olan hastalarda, semptomlar geçene kadarveya Derece <2'ye düzelene kadar, KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır.Hastalar, nörotoksisite belirtileri/semptomları açısından düzenli şekilde klinik olarakizlenmelidir. Sol ventrikül disfonksiyonu KADCYLA tedavisi uygulanan hastalar, sol ventrikül disfonksiyonu gelişimi açısından yüksek risk altındadır. KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu (SVEF) <%40 olarak gözlenmiştir ve bu nedenle semptomatik konjestif kalpyetmezliği (KKY) potansiyel bir risktir (bkz. bölüm 4.8). Bir kardiyak olay için vetrastuzumab tedavisinin uygulandığı adjuvan meme kanseri çalışmalarında tanımlanan genelrisk faktörleri arasında ileri yaş (>50 yaş), düşük başlangıç SVEF değerleri (<%55), adjuvanortamda paklitaksel kullanımından önce veya sonra düşük SVEF düzeyleri, önceden veya eşzamanlı olarak antihipertansif ilaç kullanımı, önceden bir antrasiklin ile yapılan tedavi veyüksek BMI (vücut kitle indeksi) (>25 kg/m2) yer almaktadır. Belge DoTedaviye başlanmadan önce ve tedavi boyunca da düzenli aralıklarla (örn. üç ayda bir) standart kardiyak fonksiyon testi (ekokardiyogram veya MUGA (multigated acquisition))yapılmalıdır. Klinik çalışmalarda hastaların başlangıçtaki SVEF düzeyi >%50 şeklindeolmuştur. Konjestif kalp yetmezliği (KKY), tedavi gerektiren ciddi kardiyak aritmi, 6 aylıkrandomizasyon içerisinde miyokard enfarktüsü veya stabil olmayan anjina ya da ilerlemişmaligniteye bağlı istirahat halinde mevcut dispne öyküsü olan hastalar klinik çalışmalaradahil edilmemiştir. Gerçek yaşam koşullarında başlangıç SVEF'i %40-49 olan MMKhastalarının bir gö feB°398Öe& Tbaşlângıcas:gwww . tur%e1j0>v .S/VEF-titdüflüşü 9 ve/veya KKY olayları gözlenmiştir. Düşük SVEF'li MMK hastalarında trastuzumab emtansine uygulama kararı, ancak dikkatli bir fayda risk değerlendirmesinden sonra verilmelive bu hastalarda kardiyak fonksiyon yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8). Pulmoner toksisite KADCYLA klinik çalışmalarında, bazıları akut solunum güçlüğü sendromuna veya fatal sonuçlara neden olan, pnömoninin de dahil olduğu interstisyel akciğer hastalığı (ILD) vakalarıbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Belirti ve bulgular arasında dispne, öksürük, halsizlik vepulmoner infiltratlar vardır. > Derece 3 veya Derece 2 için standart tedaviye yanıt vermeyen KADCYLA tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gereken adjuvan ortamda radyasyon pnömonisi dışında, ILD veyapnömoni tanısı konulan hastalarda KADCYLA tedavisinin süresiz olarak sonlandırılmasıönerilir (bkz. bölüm 4.2). İlerlemiş malignite komplikasyonları, komorbiditeler ve eş zamanlı pulmoner radrasyon tedavisi nedeniyle istirahat halindeki dispnesi olan hastalar pulmoner olaylar açısından yüksekrisk altında olabilirler. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar KADCYLA tedavisi, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisiönerilmez. Hastalar, özellikle ilk infüzyon sırasında, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar açısındanyakından gözlenmelidir. Aşağıda belirtilen semptomların biri veya daha fazlası ile karakterize infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salınımına bağlı) bildirilmiştir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne,hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi. Genelde bu semptomlar şiddetli olmamıştır(bkz. bölüm 4.8). Pek çok hastada bu reaksiyonlar infüzyon sonlandırıldıktan sonra birkaçsaat ile bir gün arasında düzelmiştir. Şiddetli bir IRR görülen hastalarda bulgu ve belirtilerdüzelene kadar tedavi kesilmelidir. Tekrar tedaviye başlama kararı, reaksiyonların şiddetininklinik değerlendirmesine dayanılarak verilmelidir. İnfüzyon ile ilişkili yaşamsal tehlikeli birreaksiyon durumunda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Aşırı duyarlılık reaksiyonları KADCYLA tedavisi, aşırı duyarlılık nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisi önerilmez. Hastalar, IRR ile aynı klinik tabloyu gösterebilen aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar için yakından gözlenmelidir. KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi, anafilaktikreaksiyonlar gözlenmiştir. Bu tür reaksiyonların tedavisi için ilaçların yanı sıra hemenkullanılmak üzere acil durum ekipmanları mevcut olmalıdır. Gerçek bir aşırı duyarlılıkreaksiyonu durumunda (reaksiyon şiddetinin izleyen infüzyonlarla arttığı durum) KADCYLAtedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır. Enjeksiyon yeri reaksiyonları İntravenöz enjeksiyon esnasında trastuzumab emtansinenin ekstravazasyonu lokal ağrıya neden olabilir. İstisnai durumlarda şiddetli doku lezyonu ve epidermal nekrozu vakalarımeydana gelebilir. Ekstravazasyon meydana gelirse infüzyon hemen sonlandırılmalı ve
10 infüzyondan sonraki günler ila haftalar içinde nekroz oluşabileceğinden hasta düzenli olarak muayene edilmelidir. Yardımcı maddeler KADCYLA her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği” kabul edilir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriFormal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar KADCYLA tedavisi sırasında ve son KADCYLA dozunu izleyen 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır.Erkek hastaların veya kadın partnerlerinin de etkili kontrasepsiyon uygulamalarıgerekmektedir. Gebelik dönemiGebe kadınlarda KADCYLA kullanımına ilişkin veriler bulunmamaktadır. KADCYLA'nın bir bileşeni olan trastuzumab gebe kadınlara uygulandığında, fetüsün zarar görmesine veyaölümüne yol açabilir. Pazarlama sonrası koşullarda trastuzumab alan gebe kadınlarda, bazılarıfatal pulmoner hipoplaziyle ilişkili oligohidramniyoz vakaları bildirilmiştir. DM1 ile aynımaytansinoid sınıfıyla yakından ilişkili bir kimyasal eleman olan maytansin ile yapılanhayvan çalışmaları; KADCYLA'nın mikrotübül inhibe edici sitotoksik bileşeni DM1'in,teratojenik ve potansiyelde embriyotoksik olmasının beklenebileceğini ileri sürmektedir (bkz.bölüm 5.3). 11 KADCYLA'nın gebe kadınlara uygulanması önerilmemektedir ve kadınlar gebe kalmadan önce fetüsün zarar görme potansiyeli hakkında bilgilendirilmelidir. Gebe kalan kadınlarhemen doktorları ile temasa geçmelidir. Eğer gebe bir kadın KADCYLA ile tedavi ediliyorsa,multidisipliner bir ekip tarafından yakın izlem yapılması önerilir. Laktasyon dönemiKADCYLA'nın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok tıbbi ürün anne sütüne geçtiğinden ve anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar oluşabilmesinedeniyle, KADCYLA tedavisine başlanmadan önce kadınlar emzirmeyi sonlandırmalıdır.Kadınlar, tedaviyi tamamladıktan 7 ay sonra emzirmeye başlayabilirler. Üreme yeteneği/Fertilite:KADCYLA'nın ile üreme ve gelişimsel toksikoloji çalışmaları yapılmamıştır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerKADCYLA'nın araç ve makine kullanma kapasitesi üzerinde ya hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir bir etkisi vardır. Halsizlik, baş ağrısı, baş dönmesi ve bulanık görme gibi bildirilen advers reaksiyonların araç ve makine kullanma kapasitesi üzerindeki anlamlılığı bilinmemektedir. İnfüzyon ile ilişkilireaksiyonlar (yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm vetaşikardi) oluşan hastaların, semptomları ortadan kalkana kadar araç ve makinekullanmamaları önerilmelidir. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti KADCYLA'nın güvenliliği klinik çalışmalarda, 2,611 meme kanseri hastasında değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda: • En yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR, hastaların %0,5'inden fazla) hemoraji,pireksi, dispne, kas-iskelet ağrısı, trombositopeni, kusma ve karın ağrısıdır. • KADCYLA ile en yaygın AİR'ler (>%25) bulantı, halsizlik, kas-iskelet ağrısı, hemoraji,baş ağrısı, transaminazlarda artış, trombositopeni ve periferal nöropati olmuştur. BildirilenAİR'lerin çoğu Derece 1 veya 2 şiddetinde olmuştur. • En yaygın Ulusal Kanser Enstitüsü - Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri(NCI-CTCAE) Derece >3 AİR'ler (>%2) trombositopeni, halsizlik, transaminazlardaartış, anemi, hipokalemi, nötropeni olmuştur. Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi KADCYLA tedavisi uygulanan 2,611 hastadaki AİR'ler Tablo 3'de sunulmaktadır. Bu AİR'ler MedDRA sistem organ sınıfına (SOS) ve sıklık kategorilerine göre aşağıdalistelenmiştir. Sıklık kategorileri çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklıkgrubunda ve SOS'de advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. AİR'ler,toksisite değerlendirmesi için NCI-CTCAE kullanılarak bildirilmiştir.
12
13
Tablo 3, MMK çalışmalarında (N= 1871; trastuzumab emtansinenin medyan siklus sayısı 10'du) ve KATHERINE'de (N=740; medyan siklus sayısı 14'tü) genel tedavi dönemindenbirleştirilmiş verileri göstermektedir. Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması Trombositopeni Trombositopeni veya trombosit sayısında azalma trastuzumab emtansine ile yapılan MMK klinik çalışmalardaki hastaların %24,9'unda bildirilmiş ve bu tedavi kesilmesine yol açan enyaygın advers reaksiyon olmuştur (%2,6). Trastuzumab emtansine ile yapılan eEMK klinikçalışmalarında hastaların %28,5'inde trombositopeni bildirilmiştir ve tüm dereceler ve Derece> 3 için en sık bildirilen advers reaksiyondur ve ayrıca tedavinin sonlandırılmasına (% 4,2),dozun kesilmesine ve doz azaltımına yol açan en yaygın yan etkidir. Bu hastaların çoğundaDerece 1 veya 2 olay (>50.000/mm3) oluşmuştur; en düşük düzey 8. gün itibariyle oluşmuş vegenellikle, bir sonraki planlanmış dozda Derece 0 veya 1'e (>75.000/mm3) iyileşmiştir. Klinikçalışmalarda trombositopeni insidansı ve şiddeti Asyalı hastalarda daha yüksek olmuştur.Irktan bağımsız olarak Derece 3 veya 4 olayların (<50.000/mm3) insidansı trastuzumabemtansine ile tedavi edilen MMK hastalarında %8,7, eEMK hastalarında %5.7 olmuştur.Trombositopeniye ilişkin doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4. Hemoraji Trastuzumab emtansine ile yapılan MMK klinik çalışmalarında hastaların %34.8'inde hemorajik olaylar bildirilmiştir ve ciddi hemorajik (Derece >3) olayların insidansı %2.2'sindemeydana gelmiştir. eEMK klinik çalışmalarında hastaların %29'unda hemorajik olaylarbildirilmiştir ve bir tane Derece 5 olay dahil olmak üzere ciddi hemorajik (Derece >3)olayların insidansı %0,4'tür. Gözlemlenen vakaların bazılarında hastalarda trombositopenigörüldüğü; bazılarının eşzamanlı olarak anti-koagülan veya antiplatelet tedavi aldıkları vediğer hastalarda bilinen ek risk faktörü bulunmadığı bildirilmiştir. Hem eEMK ve hem deMMK çalışmalarında fatal sonuçlare neden olan kanamalar gözlenmiştir. Transaminazlarda (AST/ALT) artma Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında serum transaminazlarda artma (Derece 1-4) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Transaminaz artışları genellikle geçici olmuştur.KADCYLA'nın transaminazlar üzerinde kümülatif bir etkisi gözlenmiştir ve genellikle tedavisonlandırıldığında düzelmiştir. MMK klinik çalışmalarında hastaların %24,2' sindetransaminaz artışı bildirilmiştir. Hastaların %4,2 ve %2,7' sinde sırasıyla Derece 3 veya 4 ASTve ALT artışı bildirilmiştir ve genellikle ilk tedavi sikluslarında oluşmuştur (1-6). eEMKklinik çalışmalarında hastaların %32,4'ünde transaminaz artışı bildirilmiştir. Hastaların Bdge DoP^ain^ iarece3 ıW<&3İıtMamnMk artışı biidirümiştJs.ı:Gene^kD4teÇre a>lttaatik14 olaylar kötü klinik sonuç ile ilişkili olmamıştır; sonraki takip değerleri, hastanın çalışmada kalmasına ve çalışma tedavisini aynı veya daha düşük dozda almaya devam etmesine olanakveren aralıklara düzelme eğiliminde olmuştur. KADCYLA maruziyeti (EAA), KADCYLAmaksimum serum konsantrasyonu (Cmaks), toplam trastuzumab maruziyeti (EAA) veya DM1Cmaks'ı ve transaminazlarda artış arasında ilişki gözlenmemiştir. Transaminaz artışıdurumunda doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4. Sol Ventrikül Disfonksiyonu Trastuzumab emtansine ile yapılan MMK klinik çalışmalardaki hastaların %2,2'sinde sol ventrikül disfonksiyonu bildirilmiştir. Olayların çoğu, SVEF'de asemptomatik Derece 1 veya2 azalmalar olmuştur. Derece 3 veya 4 olaylar, MMK hastaların %0,4'ünde bildirilmiştir.Gözlemsel bir çalışmada (BO39807), başlangıçta %40-49 SVEF ile trastuzumab emtansinebaşlayan MMK hastalarının yaklaşık %22'si (32'de 7), başlangıç ve/veya KKY'den >%10SVEF düşüşü yaşamıştır; bu hastaların çoğunda başka kardiyovasküler risk faktörleri vardır.Yaygın olmayan Derece 3 veya 4 olaylar, genellikle ilk tedavi sikluslarında oluşmuştur (1-2).SVEF düşüş olaylarında doz ayarlaması için için bölüm 4.2 Tablo 5'e bakınız. Periferal Nöropati Trastuzumab emtansinenin klinik çalışmalarında, çoğunlukla 1. Derece ve ağırlıklı olarak duyusal olan periferal nöropati bildirilmiştir. MMK'li hastalarda, genel periferal nöropatiinsidansı %29,0 ve Derece > 2 için %8,6 idi. eEMK'li hastalarda, genel insidan %32,3 veDerece > 2 için %10,3 idi. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar aşağıdaki semptomlardan biri veya birkaçı ile karakterizedir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi.İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, KADCYLA ile yapılan MMK klinik çalışmalarındakihastaların %4'ünde bildirilmiş, altı Derece 3 olay bildirilirken Derece 4 olay görülmemiştir.İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, eEMK hastaların %1,6'sında bildirilmiş, Derece 3 ve Derece4 olay görülmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, infüzyon bittikten sonra birkaçsaatten, bir güne kadar olan sürede düzelmiştir. Klinik çalışmalarda doz ilişkisigözlenmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonların varlığında doz modifikasyonları için bkz.bölüm 4.2 ve 4.4. Aşırı duyarlılık reaksiyonları Aşırı duyarlılık, KADCYLA ile yapılan MMK klinik çalışmalarında hastaların %2,6'sında bildirilmiş, bir Derece 3 ve bir Derece 4 olay bildirilmiştir. Aşırı duyarlılık, eEMK hastaların%2,7'sinde bildirilmiş, hastaların %0,4'ünde Derece 3 veya Derece 4 olay görülmüştür. Genelolarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının çoğu hafif veya orta şiddette olmuş ve tedaviyledüzelmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları varlığında doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2ve 4.4. İmmünojenisite Diğer bütün terapötik proteinlerde olduğu gibi, KADCYLA için de immün yanıt potansiyeli mevcuttur. Yedi klinik çalışmadan toplam 1243 hasta, KADCYLA'ya karşı anti-terapötikantikor (ATA) yanıtları için birden fazla zaman noktasında test edilmiştir. Doz uygulamasınıtakiben, hastaların %5,1'ü (63/1243) bir veya birden fazla doz sonrası zaman noktasında anti-trastuzumab emtansine antikoru açısından pozitif olmuştur. Anti-trastuzumab emtansineantikorlarının klinik anlamlılığı henüz bilinmemektedir. Faz I ve Faz II çalışmalarında,
pozitif çıkmış gov.tr/sagliK-titcl
orları testinde sı :https ://www.turkr
ır. ¦ys
Belge Do elğe Takip Adresi:nttps://www.
15 EMILIA çalışmasında (TDM4370g/BO21977), hastaların %5,2'si (24/466) anti-trastuzumab emtansine antikorları testinde pozitif çıkmıştır ve bunların 13'ü nötralize edici antikorlar içinde pozitifti. KATHERINE (BO27938) çalışmasında, hastaların %3,7'si (15/401) anti-trastuzumab emtansine antikorları testinde pozitif çıkmıştır ve bunların 5'i nötralize ediciantikorlar için de pozitifti. ATA insidansının düşük olması nedeniyle, anti-trastuzumabemtansine antikorlarının trastuzumab emtansinenin farmakokinetiği, güvenliliği ve etkililiğiüzerindeki etkisi hakkında sonuçlara varılamamıştır. Ekstravazasyon KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ya da orta derecede olmuş ve infüzyonbölgesinde eritem, hassasiyet, deri iritasyonu, ağrı veya şişme şeklinde görülmüştür. Bureaksiyonlar en sık olarak infüzyonun ilk 24 saati içinde gözlenmiştir. Pazarlama sonrasıortamda, ekstravazasyondan sonra epidermal hasar veya nekroz vakaları infüzyondan sonrakigünler ila haftalar içinde istisnai olarak gözlenmiştir. KADCYLA ekstravazasyonu içinspesifik tedavi henüz bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Laboratuar anormallikleri Tablo 4 ve 5'de, klinik çalışmalar TDM4370g/BO21977/EMILIA ve BO27938/KATHERINE'de KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda gözlenen laboratuaranormallikleri gösterilmektedir. Tablo 4 TDM4370g/BO21977/EMILIA çalışmasında KADCYLA tedavisi uygulanan
Tablo 5 BO27938/KATHERINE çalışmasında KADCYLA tedavisi uygulanan _hastalarda _ gözlenen laboratuar anormallikleri_KADCYLAParametreBütün Dereceler %Derece 3 (%)Derece 4 (%)Hepatik
0
11
0 Artmış bilirubin
79
<1 Artmış AST
0 Artmış ALT
<1
55
0 Hematolojik
51 Azalmış trombosit
2
4 Azalmış hemoglobin
31
1
0
0 Bu belge,24 1 Azalmış nötrofil İZW56ZW56ZlÂxRG83aklURG83SHY3ZW56
Belge Takip Adresi :https:/7www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys
16
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir ([email protected]. Doz aşımıKADCYLA doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımında hasta, advers reaksiyonların bulgu veya belirtileri açısından ve uygun semptomatik tedavinin uygulanmasıiçin yakından izlenmelidir. Büyük bölümü trombositopeni ile ilişkili olmak üzere,KADCYLA tedavisi ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir ölüm meydana gelmiştir. Fatalvakada hasta yanlışlıkla 6 mg/kg KADCYLA almış ve doz aşımından yaklaşık 3 hafta sonraölmüştür; KADCYLA ile nedensellik ilişkisi bulunmamıştır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, diğer antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01XC14 Etki mekanizması KADCYLA, trastuzumab emtansine; mikrotübül inhibitörü DMl'e (bir maytansin türevi) stabil tiyoeter bağlayıcı MCC (4-[N-maleimidometil] siklohekzan-1-karboksilat) yoluylakovalent olarak bağlanan hümanize anti-HER2 IgG1, trastuzumabı içeren HER2 hedefli birantikor-ilaç konjugatıdır. Emtansine, MCC-DM1 kompleksini belirtir. Her trastuzumabmolekülüne, ortalama 3,5 DM1 molekülü konjugedir. DMl'in trastuzumaba konjugasyonu, HER2 aşırı eksprese eden tümör hücreleri için sitotoksik ajanın seçiciliğini sağlar, böylelikle DMl'in doğrudan malign hücrelere intraselüleriletimini arttırır. HER2'ye bağlandıktan sonra trastuzumab emtansine, reseptör aracılı şekildehücre içine alınır ve ardından lizozomal yıkıma uğrar, bunun sonucunda DM1 içerensitotoksik katabolitler (primer olarak lizin-MCC-DM1) serbest bırakılır. KADCYLA hem trastuzumabın hem de DM1'in etki mekanizmalarına sahiptir: • KADCYLA, trastuzumab gibi, HER2 ekstraselüler alanında (ECD) IV alanına ve yanı sıraFcy reseptörlerine ve kompleman C1q'ya bağlanır. Ek olarak KADCYLA, trastuzumabgibi, HER2 aşırı eksprese eden insan meme kanseri hücrelerinde HER2 ECD dökülmesiniinhibe eder, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3-K) yolağından sinyal iletimini inhibe eder veantikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteye (ADCC) aracılık eder. • KADCYLA'nın sitotoksik bileşeni DM1, tübüline bağlanır. Tübülin polimerizasyonunuinhibe ederek hem DM1 hem de KADCYLA hücrelerin, hücre siklusunun G2/M fazında t t t tBu belgew1 •.. t #1Bdge Dogmi£Mffl&la»n&zy«l,zaçs'G$et ıionuftd43a#optotik ıfeücrfikiölMflüS:sağatri4gg(k^^ffffgi»tfötfikşik 17 tayinlerden elde edilen bulgular, DM1'in taksanlardan ve vinka alkaloidlerden 20-200 kat daha güçlü olduğunu göstermektedir. • MCC bağlayıcı, plazmada çok düşük seviyelerde serbest DM1 saptanmasıyla gösterildiği üzere, sistemik salınımı sınırlamak ve DM1'in hedeflenmiş iletimini arttırmak içintasarlanmıştır. Klinik etkililik Erken Evre Meme KanseriBO27938 (KATHERINE)BO27938 (KATHERINE), kemoterapi ve HER2 hedefli tedaviyi içeren preoperatif sistemik tedavinin tamamlanmasını takiben memede ve/veya aksiller lenf düğümlerinde rezidüelinvazif tümörü olan HER2 pozitif, erken meme kanseri olan 1486 hastayı (patolojik tam yanıt(pCR) elde etmemiş hastalar) içeren randomize, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmadır.Hastaların geçmişte birden fazla HER2 hedefli tedavi almış olmalarına izin verilmiştir.Hastalar, yerel kılavuzlara göre çalışma tedavisi ile eş zamanlı radyoterapi ve/veya hormontedavisi almıştır. Meme tümörü örneklerinin, bir merkezi laboratuvarda belirlenen 3+ IHCveya ISH amplifikasyon oranı > 2,0 olarak tanımlanan HER2 aşırı ekspresyonunu göstermesigerekmiştir. Hastalar, trastuzumab veya trastuzumab emtansine almak üzere randomizeedilmiştir (1: 1). Randomizasyon, başvuru sırasındaki klinik evre (ameliyat edilebilir veameliyat edilemez), hormon reseptör durumu, ameliyat öncesi HER2'ye yönelik tedavi(trastuzumab, trastuzumab artı HER2'ye yönelik ek ajan (lar]) ve ameliyat öncesi tedavisonrası değerlendirilen patolojik nodal duruma göre katmanlandırılmıştır. Trastuzumab emtansine, 21 günlük bir siklusun 1. gününde 3,6 mg/kg dozda intravenöz olarak verilmiştir. Trastuzumab, 21 günlük bir siklusun 1. gününde 6 mg/kg intravenöz olarakverilmiştir. Hastalar trastuzumab emtansine veya trastuzumab ile hastalığın nüksetmesi,onayın geri çekilmesi veya kabul edilemez toksisite durumları oluşmadıkça (hangisi öncemeydana gelirse) toplam 14 siklus boyunca tedavi edilmiştir. Trastuzumab emtansinetedavisini bırakan hastalar, toksisite değerlendirmelerine ve araştırmacının takdirine bağlıolarak uygun olması halinde trastuzumab ile 14 siklus olarak amaçlanan HER2'ye yönelikçalışma tedavisi süresini tamamlayabilmiştir. Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktası, İnvazif Hastalıksız Sağkalım (IDFS) olmuştur. IDFS, randomizasyon tarihinden ipsilateral invazif meme tümörü nüksü, ipsilateral lokal veyabölgesel invazif meme kanseri nüksü, uzak nüks, kontralateral invazif meme kanseri veyaherhangi bir nedenden ölümün ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Eksonlanım noktaları, ikinci birincil meme dışı kanser, hastalıksız sağkalım (DFS), genelsağkalım (OS) ve uzak nükssüz aralık (DRFI) dahil olmak üzere IDFS'yi içermiştir. Hastaların demografik özellikleri ve başlangıçtaki tümör özellikleri tedavi kolları arasında dengeli olmuştur. Ortalama yaş yaklaşık 49 yıl olup (23-80 yaş aralığı) hastaların %72,8'iBeyaz, %8,7'si Asyalı ve %2,7'si Siyah veya Afrikalı Amerikalıdır. Beş hasta hariç tümükadındır; Trastuzumab kolunda 3 erkek ve trastuzumab emtansine kolunda 2 erkek yeralmıştır. Hastaların %22,5'i Kuzey Amerika'da, %54,2'si Avrupa'da ve %23,3'ü dünyanıngeri kalanından çalışmaya kaydedilmiştir. Hormon reseptör durumu (pozitif: %72,3, negatif:%27,7), başvuru anındaki klinik evre (ameliyat edilebilir: %25,3, ameliyat edilemez: %74,8)ve preoperatif tedavi sonrası patolojik nodal durumu (nod pozitif: %46,4, nod negatif veya
18 değerlendirilmedi: %53,6) içeren tümör prognostik özellikleri çalışma kolları arasında benzer olmuştur. Hastaların çoğu (%76,9) antrasiklin içeren neoadjuvan kemoterapi rejimi almıştır. Hastaların %19,5'i neoadjuvan tedavinin bir bileşeni olarak trastuzumaba ek olarak HER2 hedefli başkabir ajan kullanmıştır; bu hastaların %93,8'i pertuzumab almıştır. Tüm hastalar neoadjuvankemoterapinin bir parçası olarak taksan almıştır. Trastuzumab ile karşılaştırıldığında trastuzumab emtansine alan hastalarda IDFS'de klinik ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir (HR=0,50, %95 GA [0,39, 0,64], p<0,0001). 3 yıllık IDFS oranları trastuzumab emtansine ile trastuzumab kollarında sırasıyla%88,3'e karşı %77,0 olmuştur. Tablo 6 ve Şekil 1'e bakınız.
19 Tablo 6 BO27938 (KATHERINE) çalışmasından etkililik özeti
20 Şekil 1 KATHERINE'de Invazif Hastalıksız Sağkalım için Kaplan-Meier Eğrisi08Olaysız06oran04
KATHERINE'de, değerlendirilen tüm önceden belirlenmiş alt gruplarda IDFS için trastuzumab emtansinenin tutarlı tedavi yararı görülerek genel sonuç desteklenmiştir. Metastatik Meme Kanseri TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Adjuvan koşullarda trastuzumab ve bir taksan ile daha önce tedavi almış ve adjuvan tedavi sırasında ve tamamlanmasından sonra altı ay içinde nüks oluşmuş hastalar dahil, öncedentaksan ve trastuzumab temelli tedavi almış HER2 pozitif rezeke edilemeyen, lokal ilerlemişmeme kanseri (LIMK) veya metastatik meme kanseri (MMK) olan hastalarda Faz III,randomize, çok merkezli, uluslararası, açık etiketli bir klinik çalışma yapılmıştır. Çalışmayasadece Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) Performans Durumu 0 veya 1 olan hastalarkabul edilmiştir. Çalışmaya katılımdan önce meme tümörü örneklerinin, IHK yoluyla 3+ skorveya ISH yoluyla gen amplifikasyonu şeklinde tanımlanan HER2 pozitif durum için merkeziolarak doanması gerekmiştir. Başlangıçtaki tümör ve hasta özellikleri, tedavi gruplarıarasında iyi dengelenmiştir. Semptomların kontrolü için tedavi gerektirmedikleri takdirdebeyin metastazı tedavisi uygulanan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. KADCYLA almaküzere randomize edilen hastaların medyan yaşı 53 idi, hastaların çoğunluğu (%99,8) kadındı,büyük bölümü beyaz ırktandı (%72) ve %57'sinde östrojen reseptörü ve/veya progesteronreseptörü pozitif hastalık vardı. Bu çalışmada, KADCYLA'nın güvenlilik ve etkililiğilapatinib artı kapesitabin ile karşılaştırılmıştır. Toplam 991 hasta KADCYLA veya lapatinibartı kapesitabin almak üzere aşağıdaki gibi randomize edilmiştir: • KADCYLA kolu: 21 günlük siklusun 1. Gününde, 30-90 dakikada intravenöz uygulanan 3 6 mg/kg KADCYLA belgeBelge Doama Koduf lZW56ZW56ZlAxRG83aklURG83SHY3ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys21 • Kontrol kolu (lapatinib artı kapesitabin): 21 günlük siklusun her günü, oral yolla bir kez 1250 mg/gün lapatinib artı 21 günlük siklusun 1.-14. Günlerinde, günde iki kez oral yolla1000 mg/m2 kapesitabin Çalışmanın eş birincil etkililik sonlanım noktaları; bağımsız bir değerlendirme komitesi (IRC) tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdır (OS) (bkz.Tablo 7 ve Şekil 2 ila 3). Klinik çalışma sırasında, Fonksiyonel Kanser Terapisi Değerlendirmesi-Meme Yaşam Kalitesi (FACT-B QoL) anketinin Çalışma Sonuçları Göstergesi-Meme (TOI-B) altölçeğinden elde edilen skorda 5 puanlık azalma şeklinde tanımlanan semptom progresyonunakadar geçen süre de değerlendirilmiştir. TOI-B'deki 5 puanlık bir değişiklik klinik olarakanlamlı kabul edilmiştir. KADCYLA, hastalar tarafından bildirilen semptom progresyonunakadar geçen süreyi 7,1 ay kısaltmış olup bu değer kontrol kolunda 4,6 ay olmuştur (RiskOranı 0,796 (0,667, 0,951); p- değeri 0,0121). Bu veriler açık etiketli bir çalışmadanedinilmiştir ve kesin sonuçlar çıkarılamaz.
22
* katmanlaştırılmış: dünya bölgesi (Amerika Birleşik Devletleri, Batı Avrupa, diğer), lokal ilerlemiş veya metastatik hastalık için önceki kemoterapötik rejimlerin sayısı (0-1'e karşı >1)ve viseral'e karşı viseral olmayan hastalık. ** 331 olay gözlendiğinde OS için ara analiz yapılmıştır. Bu analizde etkililik sınırı geçildiğinden bu kesin analiz olarak değerlendirilmiştir. Adjuvan tedavinin tamamlanmasını takiben 6 ay içerisinde hastalığı nüksetmiş ve metastatik koşullarda önceden hiçbir sistemik antikanser tedavisi almamış hasta alt grubunda (n = 118)bir tedavi yararı görülmüştür, PFS ve OS için risk oranları sırasıyla 0,51 (%95 GA: 0,30,0,85) ve 0,61 (%95 GA: 0,32, 1,16) olmuştur. KADCYLA grubu için medyan PFS 10,8 ayolurken OS'ye ulaşılmamıştır ve bu değerler lapatinib artı kapesitabin grubu için PFS ve OSsırasıyla 5,7 ay ve 27,9 ay olmuştur. Şekil 2 IRC tarafından değerlendirilmiş progresyonsuz sağkalım için Kaplan-meier eğrisi
T-DM1: trastuzumab emtansine; Lap: lapatinib; Kap: kapesitabin; IRC: bağımsız inceleme komitesiRisk oranı katmanlaştırılmış bir Cox modeline göre tahmin edilir; p değeri katmanlaştırılmış bir log sıra testine göre tahmin edilir.Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys23
RıA altuadalileıın sayısı Lap-*-KapT-DM 1TDM4370g/BO21977 çalışmasında KADCYLA'nın uygun tedavi yararı, genel sonucun sağlamlığını destekleyecek şekilde, değerlendirilen önceden belirlenmiş alt grupların büyükbölümünde görülmüştür. Hormon reseptör-negatif hastalığı olan hasta alt grubunda (n=426)PFS ve OS için risk oranları sırasıyla 0,56 (%95 GA: 0,44, 0,72) ve 0,75 (%95 GA: 0,54,1,03) olmuştur. Hormon reseptör-pozitif hastalığı olan hasta alt grubunda (n=545) PFS ve OSiçin risk oranları sırasıyla 0,72 (%95 GA: 0,58, 0,91) ve 0,62 (%95 GA: 0,46, 0,85) olmuştur. IRC değerlendirmelerine göre ölçülebilir hastalığı olmayan hasta alt grubunda (n=205) PFS ve OS için risk oranları sırasıyla 0,91 (%95 GA: 0,59, 1,42) ve 0,96 (%95 GA: 0,54, 1,68)olmuştur. > 65 yaşındaki hastalarda (her iki tedavi kolu boyunca n=138), progresyonsuzsağkalım (PFS) ve Genel Sağkalım (OS) için risk oranları sırasıyla 1,06 (%95 GA: 0,68, 1.66)ve 1,05 (%95 GA: 0,58, 1,91) olmuştur. 65-74 yaş arasındaki hastalarda (n=113) IRCdeğerlendirmelerine göre PFS ve OS için risk oranları sırasıyla 0,88 (%95 GA: 0,53, 1,45) ve0,74 (%95 GA: 0,37,1,47) olmuştur. 75 yaş ve üzerindeki hastalar için IRC değerlendirmesine göre PFS ve OS'ye ilişkin risk oranları sırasıyla 3,51 (%95 GA: 1,22, 10,13) ve 3,45 (%95 GA: 0,94, 12,65) olmuştur. 75 yaş ve üzerindeki hasta alt grupları PFSveya OS için bir yarar göstermemiştir ancak hasta sayısı herhangi bir kesin sonuç eldeedilmesi için çok azdır (n=25). Tanımlayıcı genel sağkalım takip analizinde, risk oranı 0,75'tir (%95 GA: 0,64, 0,88). Genel sağkalımın toplam süresi, KADCYLA kolunda 29,9 ve lapatinib artı kapesitabin kolunda 25,9aydır. Tanımlayıcı genel sağkalım takip analizi sırasında, hastaların %27,4'ü labatinib artıkapesitabin kolundan KADCYLA koluna geçiş yapmıştır. Geçiş anında hastaları sansürleyenbir duyarlılık analizinde, risk oranları 0,69 (% 95 GA 0,59, 0,82) idir. Bu tanımlayıcı takipanalizinin sonuçları, doayıcı OS analizi ile istikrarlıdır. Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys24 TDM4450g Daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış, HER2 pozitif metastatik meme kanseri (MMK) olan hastalarda trastuzumab artı dosetaksele karşı KADCYLA'nın etkilerinideğerlendiren randomize, çok merkezli, açık etiketli bir faz II çalışmadır. Hastalar; 3 haftadabir intravenöz yolla 3,6 mg/kg KADCYLA (n= 67) veya intravenöz 8 mg/kg trastuzumabyükleme dozu ve ardından 3 haftada bir intravenöz 6 mg/kg trastuzumab artı 3 haftada birintravenöz 75-100 mg/m2 dosetaksel (n= 70) almak üzere randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası araştırıcı tarafından değerlendirilen Progresyonsuz Sağkalım (PFS) olmuştur. Her iki kolda medyan takip süresi yaklaşık 14 ay olmak üzere medyan PFStrastuzumab artı dosetaksel kolunda 9,2 ay ve KADCYLA kolunda 14,2 ay (risk oranı, 0,59;p=0,035) bulunmuştur. Objektif yanıt oranı (ORR), trastuzumab artı dosetaksel kolunda%58,0 olurken, KADCYLA kolunda %64,2 olmuştur. Medyan yanıt süresine KADCYLA ileulaşılamazken, kontrol kolunda 9,5 ay olmuştur. TDM4374g HER2 pozitif, tedavi edilemez, LIMK (lokal ilerlemiş meme kanseri) veya MMK olan hastalarda KADCYLA'nın etkilerini değerlendiren Faz II, tek kollu, açık etiketli birçalışmadır. Bütün hastalara daha önce neoadjuvan, adjuvan, lokal ilerlemiş veya metastatikkoşullarda HER2'ye yönelik tedavilerle (trastuzumab ve lapatinib) ve kemoterapiyle(antrasiklin, taksan ve kapesitabin) tedavi uygulanmıştır. Meme kanseri tedavisi içinkullanılan bütün ajanlar dahil, herhangi bir koşulda hastaların aldıkları anti-kanser ajanlarınınmedyan sayısı 8,5 (aralık, 5-19) olmuş ve metastatik koşullarda bu sayı 7,0 (aralık, 3-17)bulunmuştur. Hastalar (n=110), hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar 3 haftada bir intravenöz yolla 3,6 mg/kg KADCYLA tedavisi almıştır. Kilit etkililik analizleri; bağımsız radyolojik değerlendirmeye dayalı ORR ve objektif yanıt süresi olmuştur. IRC ve araştırıcı değerlendirmesine göre ORR, n=36 yanıt verenle %32,7(%95 GA: 24,1, 42,1) olmuştur. IRC tarafından medyan yanıt süresine ulaşılamamıştır (%95GA, 4,6 ay ila hesaplanamayan). Pediatrik popülasyonMeme kanserinde tüm pediatrik popülasyon alt gruplarında KADCYLA ile yapılan çalışmaların bulgularını sunma zorunluluğu bulunmamaktadır (pediatrik kullanım konusundabilgiler için bkz. bölüm 4.2). 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:Popülasyon farmakokinetik analizi, hastalık durumuna (adjuvana karşı metastatik ortam) dayalı olarak trastuzumab emtansine maruziyetinde herhangi bir fark olmadığını göstermiştir. Emilim:KADCYLA intravenöz olarak uygulanır. Diğer uygulama yolları ile ilişkili çalışma yapılmamıştır. Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys25 Dağılım:TDM4370g/BO21977 çalışmasında ve BO29738 çalışmasında 3 haftada bir intravenöz yolla 3,6 mg/kg KADCYLA alan hastalarda trastuzumab emtansinenin l.Siklus ortalamamaksimum serum konsantrasyonu sırasıyla (Cmaks) 83,4 (±16,5) mcg/mL ve (Cmaks) 72,6(±24,3) mcg/mL olmuştur. Popülasyon farmakokinetik (PK) analizi temelinde, intravenözuygulamadan sonra KADCYLA'nın santral dağılım hacmi 3,13 L olmuş ve plazma hacmineyaklaşık bulunmuştur. Biyotransformasyon (KADCYLA ve DM1):KADCYLA'nın, hücresel lizozomlarda proteoliz yoluyla dekonjugasyona uğraması ve katabolize olması beklenir. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitroin vitroİn vitroDM1, P-glikoproteinin (P-gp)bir substratıdır.Eliminasyon:Popülasyon PK analizi temelinde, HER2 pozitif metastatik meme kanserli hastalarda KADCYLA'nın intravenöz uygulamasını takiben KADCYLA'nın klerensi 0,68 L/gün veeliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 4 gün olmuştur. 3 haftada bir tekrarlananintravenöz infüzyon dozundan sonra KADCYLA birikimi gözlenmemiştir. Popülasyon PK analizi temelinde; vücut ağırlığı, albümin, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirmesi Kriterlerine (RECIST) göre hedef lezyonların en uzun çapları toplamı,HER2 döken ekstraselüler alan (ECD), başlangıç trastuzumab konsantrasyonları ve aspartataminotransferaz (AST), KADCYLA PK parametreleri açısından istatistiksel anlamlıkovaryantlar olarak belirlenmiştir. Bununla birlikte bu kovaryantların KADCYLA maruziyetiüzerindeki etkisinin boyutu, bu kovaryantların KADCYLA maruziyeti üzerinde klinik açıdananlamlı herhangi bir etkiye sahip olma ihtimallerinin bulunmadığını ortaya koymaktadır. Ekolarak araştırma analizi kovaryantların (yani renal fonksiyon, ırk ve yaş) toplam trastuzumabve DM1'in farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin sınırlı olduğunu ve klinik açıdan bir anlamtaşımadığını göstermiştir. Klinik dışı çalışmalarda DM1, Lys-MCC-DM1 ve MCC-DM1 dahilKADCYLA katabolitlerinin temel olarak safradan, minimal miktarda idrardan atıldığıbulunmuştur. Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:KADCYLA, 3 haftada bir intravenöz olarak uygulandığında, 2,4 ila 4,8 mg/kg dozları arasında doğrusal PK göstermiştir; 1,2 mg/kg veya daha düşük dozlar alan hastalardaklerensdaha hızlı olmuştur. Hastalardaki karakteristik özellikler:Geriyatrik popülasyon:Popülasyon PK analizi, yaşın KADCYLA PK'sını etkilemediğini göstermiştir. <65 yaşındaki hastalar (n=577), 65-75 yaşlarındaki hastalar (n=78) ve >75 yaşındaki hastalar (n=16)arasında KADCYLA PK'sı açısından anlamlı fark gözlenmemiştir. Belge Do 26 Böbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi PK çalışması yapılmamıştır. Popülasyon PK analizi, kreatinin klerensinin KADCYLA PK'sını etkilemediğini göstermiştir. Hafif (kreatininklerensi (KrKl 60 ila 89 mL/dak, n=254) veya orta (KrKl 30 ila 59 mL/dak, n=53) şiddetteböbrek yetmezliği olan hastalarda KADCYLA'nın farmakokinetiği, normal böbrekfonksiyonu olan hastalarınkine (KrKl >90 mL/dak, n=361) benzer bulunmuştur. Şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin farmakokinetik veriler (KrKl 15 ila 29 mL/dak)sınırlıdır (n=1); bu nedenle doz önerileri yapılamamaktadır. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer, DM1 ve DM1 içeren katabolitlerin eliminasyonu açısından birincil organdır. Karaciğer fonksiyonu normal olan (n=10), hafif (Child-Pugh A; n=10) ve orta düzeyde(Child-Pugh B; n=8) karaciğer yetmezliği bulunan metastatik HER2+ meme kanserli hastalara3,6 mg/kg trastuzumab emtansine uygulandıktan sonra trastuzumab emtansinenin ve DM1içeren katabolitlerin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiştir. - Karaciğer yetmezliği olan ve olmayan hastalar arasında, DM1 ve DM1 içerenkatabolitlerin (Lys-MCC-DM1 ve MCC-DM1) plazma konsantrasyonları düşük düzeyde vebenzer bulunmuştur. - 1. Döngüde trastuzumab emtansinenin sistemik maruziyetleri (EAA); karaciğerfonksiyonu normal hastalara kıyasla hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda %38,orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda %67 daha düşük bulunmuştur. Hafif veyaorta düzeyde karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda tekrarlı doz uygulamasından sonra 3.Döngüde trastuzumab emtansinenin maruziyeti (EAA), karaciğer fonksiyonu normalhastalarda gözlemlenen aralık dahilindedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda trastuzumab emtansine incelenmemiştir. Diğer özel popülasyonlar:Popülasyon PK analizi, ırkın KADCYLA PK'sını etkilemediğini göstermiştir. KADCYLA klinik çalışmalarındaki hastaların çoğu kadın olduğundan, cinsiyetin KADCYLA PK'sıüzerindeki etkisi resmi olarak değerlendirilmemiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriHayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi KADCYLA uygulaması sıçan ve maymunlarda sırasıyla 20 ve 10 mg/kg'a kadar dozlarda iyi tolere edilmiş olup bu her iki türde de hastalarda KADCYLA'nın klinik dozuna yaklaşıkolarak eşdeğer olan 2040 mcg DM1/m2'ye karşılık gelmektedir. GLP toksisite çalışmasındageri dönüşümlü olmayan periferik aksonal toksisite (sadece >10 mg/kg'de maymunlardagözlenmiş) ve üreme organı toksisitesi (sadece 60 mg/kg'da sıçanlarda gözlenmiş) hariç heriki hayvan modelinde kısmen veya tamamen geri dönüşümlü doza bağlı toksisitelertanımlanmıştır. Başlıca toksisiteler sırasıyla sıçanlarda ve maymunlarda > 20 mg/kg ve > 10mg/kg dozda karaciğer (karaciğer enzimlerinde yükselme) toksisitesi, > 20 mg/kg ve > 10mg/kg dozda kemik iliği (trombosit ve beyaz kan hücreleri sayısında azalma)/hematolojiktoksisite ve > 20 mg/kg ve > 3 mg/kg dozda lenfoid organlarda toksisite şeklinde olmuştur. Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys27 Mutajenisite DM1, KADCYLA uygulanan insanlarda ölçülen ortalama maksimum DM1 konsantrasyonlarına benzer maruziyetlerde bir in vivotek doz sıçan kemik iliği mikronükleustayininde anojenik veya klastojenik bulunmuştur. DM1, bir in vitro bakteriyel ters mutasyon(Ames) tayininde mutajenik bulunmamıştır.Fertilite bozukluğu veya teratojenisite KADCYLA'ya özel fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, genel hayvan toksisite çalışmalarından elde edilen bulgular temelinde, fertilite üzerinde advers etkilerbeklenebilir. Hayvanlarda, KADCYLA ile özel embriyo-fetal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Klinik dışı programda öngörülmemiş olmasına rağmen, klinik koşullarda trastuzumabın gelişimseltoksisitesi saptanmıştır. Buna ek olarak, klinik dışı çalışmalarda maytansinin gelişimseltoksisitesi belirlenmiştir; bu bulgu, KADCYLA'nın mikrotübül inhibe edici sitotoksikmaytansinoid bileşeni olan DM1'in benzer şekilde teratojenik ve potansiyel olarakembriyotoksik olacağını öne sürmektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiSüksinik asit Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcısı) Sukroz Polisorbat 20 6.2. GeçimsizliklerBu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışındaki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı veya seyreltilmemelidir. Glukoz (%5) çözeltisi, proteinin agregasyonuna neden olduğundan, sulandırma veya seyreltme için kullanılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü36 ay.Sulandırılmış çözeltinin raf ömrü Sulandırılmış çözeltinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi, 2°C ila 8°C'de 24 saate kadar gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, bu ürün hemen kullanılmalıdır. Hemenkullanılmaması durumunda, kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında sulandırılmışolması şartıyla, sulandırılmış flakonlar 2°C ila 8°C'de 24 saate kadar saklanabilir, sonrasındaatılmalıdır. Seyreltilmiş çözeltinin raf ömrü Kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında hazırlandığı takdirde sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) infüzyonluk çözelti veya sodyum klorür 4,5 mg/ml (%0,45) infüzyonluk çözelti 2°C ila 8°C'de akıp Adresi :https://www.turkıye.gov.tr/saglık-tıtck-ebysiçeren i Belge Doama Kodu:
M 1G83SHY3:Belge
28 24 saate kadar stabildir. %0,9 sodyum klorürde seyreltilmesi halinde saklama sırasında partiküller gözlenebilir (bkz. bölüm 6.6). 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler2°C ila 8°C'de buzdolabında saklayınız. Sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKADCYLA; fluoro-reçine lamineyle kaplı gri-bütil kauçuk tıpayla kapatılmış ve beyaz veya mor plastik bir geçme kapağı olan alüminyum conta ile sızdırmazlık sağlanmış 15 mL (100mg) Tip I cam flakonda sunulur. 1 flakon içeren ambalajda. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerUygun aseptik teknikler kullanılmalıdır. Kemoterapötik ilaçların hazırlanmasına ilişkin uygun prosedürler kullanılmalıdır. Sulandırılmış KADCYLA çözeltisi polivinil klorür (PVC) veya latekssiz PVC bulundurmayan poliolefin infüzyon torbalarında seyreltilmelidir. İnfüzyon konsantresi sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) infüzyonluk çözelti ile seyreltildiğinde, infüzyon için 0,20 veya 0,22 mikron hat içi polietersülfon (PES) filtre kullanılması gerekir. Medikasyon hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan tıbbi ürünün trastuzumab veya trastuzumab deruxtecan değil KADCYLA (trastuzumab emtansine) olduğundan eminolmak için flakon etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.Sulandırmaya yönelik talimatlar • 100 mg KADCYLA flakonu: Steril bir enjektör kullanarak, 5 mL steril enjeksiyonluk suyavaşça flakona enjekte edilir. • Tamamen çözünene kadar flakon nazikçe sallanır. Çalkalanmaz. Sulandırılmış çözelti, uygulamadan önce partiküllü maddeler ve renk değişimi açısından görsel olarak incelenmelidir. Sulandırılmış çözelti, görünür partikül içermemeli ve berrak ilahafif opak görünmelidir. Sulandırılmış çözelti renksiz ila soluk kahverengi olmalıdır.Sulandırılmış çözelti görünür partiküller içeriyorsa veya bulanıksa ya da farklı bir renkteysekullanmayınız. Seyreltmeye yönelik talimatlar Gerekli olan sulandırılmış çözelti hacmini, 3,6 mg trastuzumab emtansine/kg vücut ağırlığı temelinde saptayınız (bkz. bölüm 4.2). Hacim(mL)Uygulanacak toplam doz(vücut ağırlığı(kg) xdoz(mg/kg))20(mg/mL, sulandırılmış çözeltinin konsantrasyonu)
29 Uygun çözelti miktarı, flakondan çekilmeli ve sodyum klorür 4,5 mg/ml (%0,45) infüzyonluk çözelti ya da sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) infüzyonluk çözelti içeren 250 mL'lik birinfüzyon torbasına eklenmelidir. Glukoz (%5) çözeltisi kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 6.2).Sodyum klorür 4,5 mg/ml (%0,45) infüzyonluk çözelti, polietersülfon (PES) 0,20 veya 0,22gm hat içi filtre olmaksızın kullanılabilir. İnfüzyon için sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9)infüzyonluk çözelti kullanılması durumunda, 0,20 veya 0,22 mikron hat içi polietersülfon(PES) filtre gereklidir. İnfüzyon hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Saklamasırasında infüzyonu dondurmayınız veya çalkalamayınız. İmha Sulandırılmış ürün koruyucu içermez ve yalnızca tek kullanımlıktır. Kullanılmayan herhangi bir kısım atılmalıdır. Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıklarıTEHLİKELİ ATIKTIRve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılıResmi Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.7. RUHSAT SAHİBİRoche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4 D/101 Maslak 34396 Sarıyer- İstanbul Tel: (0212) 366 9000 Faks: (0212) 285 2200 8. RUHSAT NUMARASI2016/158 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 25.03.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİBelge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys30
|
İlaç BilgileriKadcyla 100 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçin Toz İçeren FlakonEtken Maddesi: Trastuzumab Emtansin Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.