Alprolix 500 Iu Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^FBU ILAÇ EK IZLEMEYE TABIDIR. BU ÜÇGEN YENI GÜVENLILIK BILGISININ HıZLı OLARAK BELIRLENMESINI SAĞLAYACAKTıR. SAĞLıK MESLEĞI MENSUPLARıNıN ŞÜPHELI ADVERS REAKSIYONLARı TÜFAM'ABILDIRMELERI BEKLENMEKTEDIR. BAKıNıZ BÖLÜM 4.8 ADVERS REAKSIYONLAR NASıL RAPORLANıR?1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALPROLIX 500 I.U. enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon nominal olarak 500 I.U. insan koagülasyon faktör IX (rDNA) eftrenonakog alfa içerir. Rekonstitüye edildikten sonra, ALPROLIX yaklaşık olarak 500 I.U. (100 I.U./mL) insankoagülasyon faktör IX (rDNA) eftrenonakog alfa içerir.

Potens (I.U.), Avrupa Farmakopesinin tek aşamalı pıhtılaşma testi kullanılarak belirlenmektedir. ALPROLIX'in spesifik aktivitesi 55-84 I.U./mg proteindir.

Eftrenonakog alfa (rekombinant insan pıhtılaşma faktörü IX, Fc füzyon proteini (rFIXFc)) 867 amino asit içerir. Hücre kültürü prosesinde, saflaştırma ya da son formülasyonda insan veyahayvan kaynaklı herhangi bir ekzojen protein ilavesi olmaksızın insan embriyonik böbrek(HEK) hücre hattında rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen yüksek saflıkta bir faktörürünüdür.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum 0.3 mmol (6.4 mg)/flakon

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü.

Toz: liyofilize, beyaz ile kırık beyaz arası toz veya topaklaşmış toz.

Çözücü: berrak, renksiz çözelti.

pH: 6.5 ila 7.5

Ozmolalite: 255 ila 345 mOsm/kg

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ALPROLIX, hemofili B (konjenital faktör IX eksikliği) hastalarında kanamanın tedavisinde ve profilaksisinde endikedir.

ALPROLIX, tüm yaş gruplarında kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi hemofili tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında başlatılmalıdır.

Tedavinin izlenmesi

Tedavi süresince, uygulanacak dozun ve tekrarlı enjeksiyonların sıklığına yön vermesi için faktör IX seviyelerinin uygun şekilde tayin edilmesi tavsiye edilmektedir. Her bir hasta farklıyarılanma ömrü ve toparlanma zamanı nedeniyle faktör IX' a yanıtta farklılık gösterebilir. Vücutağırlığına bağlı doz için az kilolu ya da aşırı kilolu hastalarda ayarlama yapılması gerekebilir.Özellikle majör cerrahi müdahalelerde, yerine koyma tedavisinin pıhtılaşma analizi (plazmafaktör IX aktivitesi) ile dikkatli bir şekilde izlenmesi zorunludur.

Hastaların kan örneklerinde faktör IX aktivitesini belirlemek için

in vitro

tromboplastin zamanına dayanan (aPTT) tek aşamalı pıhtılaşma tayini kullanıldığında, plazma faktör IXaktivitesi sonuçları hem aPTT reaktifinin türünden hem de tayinde kullanılan referansstandarttan önemli oranda etkilenebilir. Bu özellikle laboratuvar ve/veya tayinde kullanılanreaktifler değiştirilirken önemlidir.

Kaolin bazlı bir aPTT reaktifinin kullanıldığı tek aşamalı pıhtılaşma tayini ile yapılan ölçümler, olasılıkla aktivite düzeyinin olduğundan düşük ölçülmesi ile sonuçlanacaktır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yerine koyma tedavisinin dozu ve süresi, faktör IX yetmezliğinin şiddetine, kanamanın yerine ve boyutuna ve hastanın klinik durumuna bağlıdır.

Uygulanan faktör IX ünite sayısı, faktör IX ürünleri için geçerli DSÖ standardına bağlı olan Uluslararası Ünite (I.U.) şeklinde ifade edilmektedir. Plazmadaki faktör IX aktivitesi ya yüzde(normal insan plazmasına görece) ya da Uluslararası Ünite (plazmadaki faktör IX içinUluslararası Standarta göre) şeklinde ifade edilmektedir.

Bir Uluslararası Ünite (I.U.) rekombinant faktör IX Fc aktivitesi, 1 mL normal insan plazmasındaki faktör IX'un miktarına eşdeğerdir.

Gerektiğinde uygulanan tedavi

Gereken rekombinant faktör IX Fc dozunun hesaplaması, vücut ağırlığının kg'ı başına 1 Uluslararası Ünite (I.U.) faktör IX'un plazma faktör IX aktivitesini, normal aktivitenin(I.U./dL) %1'i oranında yükselttiği ampirik bulguya dayanmaktadır. Gereken doz, aşağıdakiformül kullanılarak belirlenmektedir:

Gereken ünite = vücut ağırlığı (kg) x istenen faktör IX artışı (%) (I.U./dL) x {gözlenen iyileşme resiprokali (I.U./dL başına I.U./kg)}

Uygulanacak miktarın ve uygulama sıklığının her zaman bireysel vakadaki klinik etkililiğe göre ayarlanması gerekmektedir. Kanamayı kontrol etmek için tekrarlı doz gerekirse, ALPROLIX'inuzun yarılanma ömrünün göz önünde bulundurulması gerekmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Pikaktiviteye kadar geçen sürenin gecikmesi beklenmemektedir.

Aşağıdaki hemorajik durumlarda faktör IX aktivitesi, karşılık gelen süreler içinde belirtilen plazma aktivitesinin (normalin yüzdesi veya I.U./dL) altına düşmemelidir. Kanamaepizotlarında ve cerrahide doz uygulamasına yol göstermesi için Tablo 1 kullanılabilir.

Tablo 1: Kanama epizodu tedavisi ve cerrahi için ALPROLIX doz uygulama kılavuzu

Kanama derecesi / Cerrahi prosedür tipi Gerekli olan Faktör IX seviyesi (%) (I.U./dL) Dozların sıklığı (saat)/ Tedavinin süresi (gün) Kanama Erken dönemdeki hemartroz, kas kanamasıveya ağız kanaması 20-40 Ağrının gösterdiği kanama epizotu düzelene ya da iyileşme sağlanana kadarenjeksiyon her 48 saatte bir tekrarlanır. Daha yoğun hemartroz, kas kanaması veyahematom 30-60 Ağrı ya da akut sakatlık düzelene kadar enjeksiyon her 24 ila 48 saatte birtekrarlanır. Yaşamı tehdit eden kanamalar 60-100 Tehdit ortadan kalkana kadar enjeksiyon her 8 ila 24 saatte bir tekrarlanır. Cerrahi Diş çekimi dahil minör cerrahi 30-60 İyileşme sağlanana kadar enjeksiyon her 24 saatte bir gerektiği şekilde tekrarlanır1. Maiör cerrahi 80-100 (operasyon öncesi ve sonrası) Yeterli yara iyileşmesi olana kadar enjeksiyon her 8 ila 24 saatte birtekrarlanır, ardından %30 ila %60 faktörIX aktivitesini (I.U./dL) korumak için enaz 7 gün daha tedaviye devam edilir.

1 Bazı hastalarda ve durumlarda, doz uygulama aralığı 48 saate kadar uzatılabilir. (Farmakokinetik veriler için bkz. Bölüm 5.2.)

Profılaksi

Kanamaya karşı uzun süreli profılaksi için önerilen başlangıç rejimleri aşağıdaki gibidir:

• Haftada bir 50 I.U./kg, bireysel yanıta göre doz ayarlanır ya da,

• 10 günde bir 100 I.U./kg, bireysel yanıta göre doz aralığı ayarlanır. 10 günde bir uygulananrejim ile iyi kontrol edilen bazı hastalar 14 gün veya daha uzun bir aralık ile tedavi edilebilir.

Profilaksi için önerilen en yüksek doz 100 I.U./kg'dır.

Uygulama şekli:

ALPROLIX, intravenöz kullanım içindir.

Hastanın kendi kendine uygulaması ya da hasta bakıcı tarafından uygulanması söz konusu olduğunda, uygun bir eğitim verilmesi gerekmektedir.

ALPROLIX birkaç dakika içinde intravenöz yolla enjekte edilmelidir. Uygulama hızı, hastanın rahatlık düzeyine göre belirlenir ve 10 mL/dakikayı geçmemelidir.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün rekonstitüsyonuna ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

ALPROLIX, böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik ALPROLIX çalışmaları yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altı çocuklar için daha yüksek veya daha sık dozlar gerekebilir ve önerilen başlangıç dozu her 7 günde bir 50-60 I.U./kg'dır. 12 yaş ve üzeri ergenler için doz önerisi, erişkinlerdekiile aynıdır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Profilaksi için önerilen en yüksek doz 100 I.U./kg'dır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı deneyim mevcuttur.

4.3. Kontrendikasyonlar

ALPROLIX, etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

ALPROLIX ile alerjik tip aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkarsa, hastalara bu tıbbi ürünün kullanımını derhal bırakmaları vehekimleriyle iletişime geçmeleri önerilmelidir. Hastalar kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüssıkışması, hırıltı, hipotansiyon ve anafilaksi gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erkenbelirtileri konusunda bilgilendirilmelidir.

Anafilaktik şok durumunda, şok için standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

İnhibitörler

İnsan pıhtılaşma faktör IX ürünleri ile tekrarlayan tedavi sonrasında hastalar, uygun biyolojik testler kullanılarak Bethesda Birimi (BU) ile ölçülmesi gereken nötralizan antikorların(inhibitörler) gelişimi bakımından izlenmelidir.

Literatürde, faktör IX inhibitörünün oluşması ve alerjik reaksiyonlar arasındaki ilişkiyi gösteren raporlar bulunmaktadır. Bu nedenle, alerjik reaksiyon deneyimleyen hastalar, bir inhibitörünvarlığı açısından değerlendirilmelidir. Faktör IX inhibitörleri geliştiren hastaların, sonradantekrar faktör IX yüklemesi ile, artan bir anafilaksi riski altında olabileceğinin belirtilmesigerekir.

Faktör IX ürünleri ile alerjik reaksiyon riski nedeniyle, tedaviyi yürüten hekimin kararı doğrultusunda, Faktör IX'un ilk uygulamalarının, alerjik reaksiyonlara yönelik uygun tıbbibakımın sağlanabileceği bir yerde tıbbi gözlem altında gerçekleştirilmesi gerekir.

Tromboembolizm

Faktör IX ürünleri ile tromboembolik komplikasyonların potansiyel riski nedeniyle, karaciğer hastalığı olan hastalara, postoperatif dönemdeki hastalara, yenidoğan infantlara veya trombotikolaylar ve dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) riski altındaki hastalara bu ürünuygulanırken uygun biyolojik testlerle birlikte, trombotik ve konsumptif koagülopatinin erkenbelirtileri için klinik gözlem başlatılmalıdır. Bu durumlarda ALPROLIX tedavisinin faydaları,bu komplikasyonların riskine ağır basmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk faktörleri bulunan hastalarda, faktör IX ürünleri ile yerine koyma tedavisi kardiyovasküler riski arttırabilir.

Kateter ile ilişkili komplikasyonlar

Eğer bir santral venöz damar yolu cihazı (CVAD) gerekli ise, lokal enfeksiyonlar, bakteremi ve kateter yeri trombozunu içeren CVAD ile ilişkili komplikasyon riskleri göz önündebulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Belirtilen uyarılar ve önlemler hem erişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

Bu tıbbi ürün her flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. Birden fazla flakon ile tedavi durumunda, toplam sodyum içeriği dikkatealınmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ALPROLIX ile diğer tıbbi ürünler arasında herhangi bir etkileşim bildirilmemiştir. Herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ALPROLIX, açıkça belirtilmedikçe gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde ALPROLIX ile üreme çalışması yapılmamıştır. Farelerde plasental geçiş çalışması yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.3). Kadınlarda hemofili B'nin seyrek görülmesine bağlıolarak, gebelik süresince faktör IX kullanımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle,faktör IX gebelik ve emzirme süresinde yalnızca açıkça belirtilmişse kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Eftrenonakog alfa'nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Eftrenonakog alfa'nın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da ALPROLIX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedavidenkaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veALPROLIX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Herhangi bir fertilite verisi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde ALPROLIX ile herhangi bir fertilite çalışması yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALPROLIX'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşırı duyarlılık reaksiyonları veya alerjik reaksiyonlar (anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma hissi, üşüme, yüz kızarıklığı, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, hipotansiyon,letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüs darlığı, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum)seyrek olarak gözlenmiştir ve bazı durumlarda şiddetli anafilaksiye (şok dahil) ilerleyebilir.Bazı vakalarda bu reaksiyonlar şiddetli anafilaksiye ilerlemiştir ve faktör IX inhibitörleriningelişimi ile zamansal olarak yakın bir ilişki içinde olmuştur (ayrıca bkz. Bölüm 4.4). Faktör IXinhibitörleri ve alerjik reaksiyon öyküsü olan hemofili B hastalarında immün toleransindüksiyonu teşebbüsü sonrasında nefrotik sendrom bildirilmiştir.

Hemofili B hastaları, faktör IX'a karşı nötralizan antikorlar (inhibitörler) geliştirebilirler. Bu tür inhibitörler meydana gelirse, durum kendini yetersiz klinik yanıt olarak gösterecektir. Bugibi durumlarda uzman bir hemofili merkezi ile irtibata geçilmesi önerilmektedir.

Faktör IX ürünlerinin uygulanmasını takiben, tromboembolik epizotlar açısından potansiyel bir risk bulunmaktadır ve düşük saflıktaki müstahzarlarda risk daha yüksektir. Düşük saflıktakifaktör IX ürünlerinin kullanımı, miyokard infarktüsü, dissemine intravasküler koagülasyon,venöz tromboz ve pulmoner embolizm vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek saflıktaki faktörIX kullanımı tromboembolik komplikasyonlar ile nadiren ilişkilidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Önceden Tedavi Edilmiş Hastalar (PTP'ler): Faz III klinik çalışmalarda ve bir uzatma çalışmasında toplam 153 şiddetli hemofili B hastasında gözlenmiştir. Advers olaylar, toplam561 gönüllü-yıl boyunca izlenmiştir. Toplam maruziyet gün sayısı 26,106 olup gönüllü başınamedyan maruziyet günü sayısı 165'tir (aralık 1ila 528).

Önceden Tedavi Edilmemiş Hastalar (PUP'lar): Bir klinik çalışmada şiddetli hemofili B'li toplam 33 hastada gözlenmiştir. Advers olaylar, toplam 57.51 gönüllü-yıl boyunca izlenmiştir.Toplam maruziyet gün sayısı 2.233 olup gönüllü başına medyan maruziyet günü sayısı 76(aralık 1 ila 137) olmuştur.

Aşağıda sunulan Tablo 2, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına göredir (SOC ve Tercih edilen Terime göre).

Advers reaksiyonların sıklığı şu sisteme göre değerlendirilmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çokseyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo, klinikçalışmalarda bildirilen ve pazarlama sonrası kullanımda tanımlanan advers reaksiyonlarılistelemektedir.

Tablo 2: ALPROLIX için bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar Sıklık Kan ve lenf sistemi hastalıkları Faktör IX inhibisyonu Yaygın 1 Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Anafilaktik reaksiyon Yaygın 1 Bilinmiyor Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah azalması Yaygın olmayan Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Sersemlik haliDisguzi Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan Kardiyak hastalıklar Palpitasyon Yaygın olmayan Vasküler hastalıklar Hipotansiyon Yaygın olmayan Gastrointestinal hastalıklar Oral parestezi Nefes kokusu Yaygın Yaygın olmayan Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Obstrüktif üropati HematüriRenal kolik Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Enjeksiyon bölgesinde eritem Yorgunluk İnfüzyon bölgesinde ağrı Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan

1 Sıklık PUP çalışmasında görülenlere dayanmaktadır. Faktör IX inhibisyonu ve aşırı duyarlılık olaylarının her ikisi de Çalışma IV'teki tek bir PUP'da meydana gelmiştir. Seçili advers reaksiyonların tanımına bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Klinik çalışma programı boyunca, Çalışma IV'teki bir hastada (önceden tedavi edilmemiş), aşırı duyarlılıkla ilişkili düşük bir titre faktör IX inhibitörü gelişmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Pazarlamasonrası deneyimde, faktör IX inhibitörü gelişimi ve aşırı duyarlılık (anafilaksi dahil)gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir. Çocuklarda güvenlilik veri tabanının büyüklüğü ve yaş karakterizasyonu içinbkz. Bölüm 5.1.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ALPROLIX'in önerilenden daha yüksek dozlarının etkileri karakterize edilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü IX ATC kodu: B02BD04

Etki mekanizması

Faktör IX, yaklaşık 55.000 Dalton molekül ağırlığında tek zincirli bir glikoproteindir. K vitamini bağımlı bir pıhtılaşma faktörüdür. Faktör IX, intrinsik pıhtılaşma yolağında faktör XIaile ve ekstrinsik yolakta faktör VII/doku faktör kompleksi ile aktive edilir. Aktive edilmiş faktörIX, aktive edilmiş faktör VIII ile birlikte faktör X'u aktive eder. Aktive edilmiş faktör X,protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtıoluşumu gerçekleşir.

Hemofili B, faktör IX seviyelerindeki azalmaya bağlı olarak ortaya çıkan cinsiyete bağlı kalıtımsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur ve kendiliğinden veya kaza ya da cerrahi travmalarsonucunda eklemlerde, kaslarda veya iç organlarda kanamaya neden olur. Replasman tedavisiile plazma faktör IX seviyeleri artar ve böylelikle faktör eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesive kanama eğilimlerinin düzeltilmesi sağlanır.

ALPROLIX (eftrenonakog alfa), insan immünoglobülini G1'in Fc domenine kovalent olarak bağlı insan pıhtılaşma faktörü IX'dan oluşan uzun etkili, tamamen rekombinant bir füzyonproteinidir ve rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.

İnsan immünoglobülini G1'in Fc bölgesi, neonatal Fc reseptörüne bağlanır. Bu reseptör yaşam süresince eksprese edilir ve bu immünoglobulinleri dolaşıma geri döndürerek bu proteinlerilizozomal degradasyondan koruyan doğal bir yolağın parçasıdır; bu da proteinlerin yarıömürlerinin uzaması ile sonuçlanır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ALPROLIX'in güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetik özellikleri, iki çok uluslu, açık etiketli önceden tedavi edilmiş hastalarda (PTP'ler) yapılan pivotal çalışmada değerlendirilmiştir:Çalışma I olarak anılan erişkinlerde ve ergenlerde bir faz 3 çalışma ve Çalışma II olarak anılanbir faz 3 pediatrik çalışma (bkz. Pediyatrik popülasyon). ALPROLIX'in güvenliliği veetkililiği, şiddetli hemofili B'li önceden tedavi edilmemiş hastalarda (PUP'lar) dadeğerlendirilmiştir (Çalışma IV), bkz. Pediyatrik popülasyon.

Çalışma I'de 2 profilaktik tedavi rejiminin (50 I.U. (kg dozlama ile sabit haftalık aralık ve her 10 günde bir başlayan 100 I.U./kg ile bireyselleştirilmiş aralık) etkililiği, gerektiğindeuygulanan tedavi ile karşılaştırılmıştır. Çalışmaya şiddetli hemofili B'si (< %2 endojen FIXaktivitesi) olan, önceden tedavi edilmiş toplam 123 erkek hasta kaydedilmiştir (12-71 yaş).Bütün hastalara ALPROLIX tedavisi uygulanmıştır ve 77 haftaya kadar takip edilmişlerdir.Çalışma I'i tamamlayan 123 gönüllüden 93'ü, 6.5 yıl medyan toplam takip süresi ile ÇalışmaIII'e (uzatma çalışması) kaydedilmiştir.

Ek olarak, Yıllık Kanama Oranları (ABR), farklı faktör konsantrasyonları arasında ve farklı klinik çalışmalar arasında benzer değildir

Sabit haftalık ve bireyselleştirilmiş aralıklarda profilaksi

Çalışma I'de sabit haftalık tedavi kolundaki gönüllüler için medyan haftalık doz 45.17 I.U./kg olmuştur (çeyrek değerler genişliği (IQR) 38.1-53.7). Etkililik için değerlendirilebilirgönüllülerde karşılık gelen medyan AbR 2.95'tir (IQR: 1.01-4.35) ve Çalışma III (1.85 (IQR:0.76-4.0)) boyunca benzer kalmıştır. Gönüllülerin Çalışma III'te spontan eklem kanamasımedyan 0.38 (IQR: 0.00-1.43) olmuştur.

Çalışma I'de bireyselleştirilmiş aralıklı tedavi kolundaki gönüllüler için medyan dozlama aralığı 12.53 gün (IQR: 10.4-13.4) olmuştur. Karşılık gelen medyan ABR 1.38 (IQR: 0.00-3.43)olmuştur ve Çalışma III (1.85 (IQR: 0.76-4.00)) boyunca benzer kalmıştır.

Her iki profilaktik tedavi rejimi için Çalışma I ile karşılaştırıldığında Çalışma III'te (uzatma çalışması) dozlama aralıkları ve faktör konsumpsiyonu benzer kalmıştır.

Bireyselleştirilmiş profilaksi sırasında gönüllülerin %42'sinde ve haftalık profilaksi sırasında gönüllülerin %23'ünde kanama epizotları yaşanmamıştır. Bireyselleştirilmiş aralıkprofilaksisindeki başlangıçta >1 hedef eklemi olan gönüllülerin oranı haftalık profilaksidendaha düşük olmuştur (sırasıyla %27.6 ve %57.1).

Kanama tedavisi

Çalışma I sırasında gözlenen 636 kanama olayının %90.4'ü 1 enjeksiyon ile ve toplamda %97.3'ü 2 veya daha az enjeksiyon ile kontrol edilmiştir. Bir kanama epizodunu tedavi etmekiçin enjeksiyon başına medyan ortalama doz 46.07 (IQR: 32.86-57.03) I.U./kg olmuştur. Birkanama epizodunu tedavi etmek için medyan toplam doz, haftalık profilaksi kolunda51.47 I.U./kg (IQR: 35.21-61.73), bireyselleştirilmiş aralık profilaksi kolunda 49.62 I.U./kg(IQR: 35.71-94.82) ve gerektiğinde uygulanan tedavi kolunda 46.58 I.U./kg (IQR: 33.33-59.41)olmuştur.

Perioperatif tedavi (cerrahi profilaksi)

Çalışma I'de ve Çalışma III'te toplam 35 majör cerrahi prosedür gerçekleştirilmiştir ve 22 gönüllü (21 erişkin ve ergen, 12 yaşın altında 1 pediatrik hasta) değerlendirilmiştir. 35 majörcerrahinin 28'i (%80.0) operasyon sırasında hemostazı korumak için tek bir pre-operatif dozgerektirmiştir. Operasyon sırasında hemostazı korumak için enjeksiyon başına medyanortalama doz 94.7 I.U./kg olmuştur (aralık: 49 ila 152 I.U./kg). Operasyon günü toplam doz49'dan 341 I.U./kg'a değişiklik göstermiştir ve 14 günlük perioperatif dönemde toplam doz 60ila 1947 I.U./kg aralığında olmuştur.

Hemostatik yanıt, majör cerrahinin %100'ünde mükemmel veya iyi olarak değerlendirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Çalışma II'ye şiddetli hemofili B'si (< %2 endojen FIX aktivitesi) olan, daha önce tedavi edilmiş toplam 30 erkek pediyatrik hasta kaydedilmiştir. Hastalar 12 yaşın altındadır (15'i6 yaşından küçük ve 15'i 6 ila 12 yaş arasında). Tüm hastalar ALPROLIX tedavisi almış ve52 haftaya kadar takip edilmiştir.

30 hastanın tamamı her 7 günde bir 50-60 I.U./kg'dan başlayarak, maksimum 100 I.U./kg'a doz ayarlaması yapılarak ve doz aralığı minimum haftada bir ve maksimum haftada iki olacakşekilde profilaktik doz rejiminde ALPROLIX ile tedavi edilmiştir. Çalışma II'yi tamamlayan30 hastadan 27'si, Çalışma III'e (uzatma çalışması) kaydedilmiştir. Çalışma II+III'de medyanzaman 2.88 yıl ve medyan maruziyet gün sayısı 166 olmuştur.

Çalışma IV'e, şiddetli hemofili B'li (<%2 endojen FIX aktivitesi) önceden tedavi edilmemiş 33 pediyatrik hasta (PUP'lar) kaydedilmiştir. Kayıt sırasındaki medyan yaş 0.6 yıldır (aralık 0.08ila 2 yıl); gönüllülerin %78.8'i 1 yaşından küçüktür. ALPROLIX tedavisinde genel medyanhafta sayısı 83.01 (aralık 6.7 ila 226.7 hafta) ve genel medyan maruziyet günü sayısı 76 gündür(aralık 1 ila 137 gün).

Bireyselleştirilmiş_profılaksi rejimi

Çalışma II'de medyan ortalama haftalık ALPROLIX dozu, 6 yaşından küçük gönüllüler için 59.40 I.U./kg (çeyrek değerler genişliği, 52.95 ila 64.78 I.U./kg) ve 6 ila 12 yaş arasındakigönüllüler için 57.78 I.U./kg (çeyrek değerler genişliği, 51.67 ila 65.01 I.U./kg) olmuştur.Medyan doz uygulama aralığı toplamı 6.99 gün (çeyrek değerler genişliği, 6.94 ila 7.03) olupyaş kohortları arasında medyan uygulama aralığı bakımından bir fark görülmemiştir. Reçeteedilen son dozu her 5 günde bir 100 I.U./kg olan bir hasta dışında kalan 29 hastanın reçeteedilen son dozu her 7 günde bir 70 I.U./kg'a kadar ulaşmıştır. Pediyatrik gönüllülerin %33'ündekanama epizotları deneyimlenmemiştir. Çalışma II ile kıyaslandığında Çalışma III'te uygulamaaralıkları ve faktör tüketimi benzer kalmıştır.

Çalışma II'de etkililik bakımından değerlendirilebilir 12 yaşın altındaki gönüllülerde medyan yıllık kanama oranları 1.97 (çeyrek değerler genişliği 0.00 ila 3.13) olmuştur ve Çalışma III(uzatma çalışması) boyunca benzer kalmıştır.

PUP'larda (Çalışma IV) medyan haftalık ALPROLIX dozu 57.96 IU/kg (çeyrek değerler genişliği 52.45 ila 65.06 IU/kg) ve medyan ortalama doz aralığı 7 gün olmuştur (çeyrek değerlergenişliği 6.95 ila 7.12 gün). Dozlama aralıkları ve faktör tüketimi, Çalışma II ve III ilekarşılaştırıldığında Çalışma IV'te benzer kalmıştır. Profilaktik tedavi alan PUP'lar için,gönüllülerin 8'i (%28.6) kanama epizodu yaşamamıştır. Profilaktik tedavi rejimindekigönüllüler için genel medyan ABR 1.24'tür (çeyrek değerler genişliği 0.0 ila 2.49).

Kanama epizotlarının tedavisi:

Çalışma II sırasında gözlenen 60 kanama olayının %75'i 1 enjeksiyon ile ve kanama epizotlarının toplam %91.7'si 2 veya daha az enjeksiyon ile kontrol edilmiştir. Bir kanamaepizodunu tedavi etmek için enjeksiyon başına medyan ortalama doz 63.51 (çeyrek değerlergenişliği, 48.92 ila 99.44) I.U./kg olmuştur. Bir kanama epizodunu tedavi etmek için medyantoplam doz, 68.22 I.U./kg (çeyrek değerler genişliği, 50.89 ila 126.19) olmuştur.

Çalışma IV'te profilaktik tedavi alan PUP'larda gözlemlenen 58 kanama olayının %87.9'u 1 enjeksiyonla kontrol edilirken kanama epizotlarının %96.6'sı 2 veya daha az enjeksiyonlakontrol edilmiştir. Bir kanama epizodunu tedavi etmek için enjeksiyon başına medyan ortalamadoz 71.92 IU/kg olmuştur (çeyrek değerler genişliği 52.45 ila 100.81 IU/kg). Bir kanamaepizodunu tedavi etmek için medyan toplam doz 78.74 IU/kg'dır (çeyrek değerler genişliği53.57 ila 104.90 IU/kg).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

ALPROLIX ile tüm farmakokinetik çalışmalar, daha önce tedavi edilmiş şiddetli hemofili B hastalarında gerçekleştirilmiştir. Bu bölümde sunulan veriler, faktör IX plazma standartlarıkarşısında kalibre edilen silika bazlı bir aPTT reaktifiyle tek aşamalı pıhtılaşma testiyle eldeedilmiştir.

Farmakokinetik özellikler, ALPROLIX (rFIXFc) kullanan 22 gönüllüde (>19 yaş) değerlendirilmiştir. En az 120 saatlik (5 gün) bir arınma periyodunu takiben, gönüllülere50 I.U./kg'lık tek bir doz verilmiştir. Farmakokinetik örnekleri, dozdan önce ve ardındandozdan sonraki 240 saate (10 gün) kadar 11 zaman noktasında toplanmıştır. ALPROLIX'in 50I.U./kg dozundan sonra kompartmantal olmayan analizin farmakokinetik parametreleri Tablo3'te sunulmaktadır.

Tablo 3: ALPROLIX (50 I.U./kg doz) farmakokinetik parametreleri

Farmakokinetik parametreler1 ALPROLIX (%95 GA) N=22 Artımlı Geri Kazanım (I.U./dL / I.U./kg) 0.92 (0.77-1.10) EAA/Doz (I.U./kg başına I.U.*s/dL) 31.58 (28.46-35.05) Cmaks (I.U./dL) 46.10 (38.56-55.11) KL (mL/s/kg) 3.17 (2.85-3.51) t/ (s) 77.60 (70.05-85.95) t/a (s)2 5.03 (3.20-7.89) t/p (s)2 82.12 (71.39-94.46) OKS (s) 95.82 (88.44-106.21) Vss (mL/kg) 303.4 (275.1-334.6) %1'kadar Zaman (gün)2 11.22 (10.20-12.35)

1 Farmakokinetik parametreler Geometrik Ortalama'da (%95 GA) verilmektedir. 2 Bu farmakokinetik parametreler kompartmantal analizden elde edilmiştir Kısaltmalar: GA = güven aralığı; Cmaks= maksimum aktivite; EAA = FIX aktivitesi zaman eğrisi altındaki alan; t1/2= terminal yarılanma ömrü; t/a = dağılım yarılanma ömrü; t/p = eliminasyon yarılanma ömrü; KL = klerens;Vss = kararlı durumda dağılım hacmi; OKS = ortalama kalma süresi.

Emilim:

Emilim ALPROLIX için geçerli değildir, sadece IV olarak uygulanmaktadır.

Dağılım:

Üç klinik çalışmada (faz 1/2a çalışmada 12 gönüllü, Çalışma I'de 123 gönüllü ve Çalışma Il'de 26 gönüllü) ağırlıkları 12.5 kg ila 186.7 kg arasında değişen her yaştan (2-76 yaş) 161gönüllüden FIX aktivitesi verilerine dayanarak bir popülasyon farmakokinetik modeligeliştirilmiştir. 70 kg'lık tipik bir erişkin için kararlı durum dağılım hacmi 194.8 dL'dir. Şiddetlihemofili B hastalarında ALPROLIX'in tek bir dozunu takiben gözlenen ortalama (SS) aktivite-zaman profili aşağıda gösterilmektedir (bkz. Tablo 4).

Tablo 4: 12 yaş hastalarda ALPROLIX'in (rFIXFc) tek bir dozundan sonra Gözlenen Ortalama (SS) FIX aktivitesi [I.U./dL]1

Doz (I.U./kg) 10 d 1 s 3 s 6 s 24 s 48 s 96 s 144 s 168 s 192 s 240 s 288 s 50 52.9 (30.6) 34.5 (7.3) 28.7 (6.7) 25.1 (5.1) 15.1 (3.9) 9.7 (3.0) 5.0 (1.6) 3.4 (1.1) 3.2 (1.9) 2.6 (1.0) 2.1 (0.9) MD 100 112 (24) MD 77.1 (12.8) MD 36.7 (8.0) 21.8 (4.8) 10.1 (2.6) MD 4.81 (1.67) MD 2.86 (0.98) 2.30 (0.94)

1 Bkz. bölüm 4.2; MD: Mevcut değil

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü (82 saat), hayvan modellerinde neonatal Fc reseptör döngü yolaklarının aracılık ettiğinin gösterildiği Fc bölgesinden etkilenmektedir.

70 kg'lık tipik bir erişkin için klerens tahmini 2.30 dL/s'dir

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

Çalışma I'de ergenler için (dozdan önce farmakokinetik örnekleme yapılmış, ardından dozdan sonra 336 saate [14 gün] kadar çoklu zaman noktalarında değerlendirme yapılmıştır) ve çalışmaII'de çocuklar için (dozdan önce farmakokinetik örnekleme yapılmış, ardından dozdan sonra168 saate [7 gün] kadar 7 zaman noktasında değerlendirme yapılmıştır) için ALPROLIX'infarmakokinetik parametreleri belirlenmiştir. Tablo 5'te 18 yaşın altındaki 35 gönüllününpediyatrik verilerinden hesaplanan farmakokinetik parametreler sunulmaktadır.

Tablo 5: Yaş Kategorisine göre ALPROLIX'in (rFIXFc) Farmakokinetik

Parametrelerinin Karşılaştırması

PK Parametreleri 1 Çalışma II Çalışma I <6 yaş (2, 4) 6 ila <12 yaş (6, 10) 12 ila <18 yaş (12, 17) N = 11 N = 13 N = 11 IR (I.U./kg başına I.U./dL) 0.5989 (0.5152, 0.6752) 0.7170 (0.6115, 0.8407) 0.8470 (0.6767, 1.0600) EAA/Doz (I.U./kg başınaI.U.*s/dL) 22.71 (20.32, 25.38) 28.53 (24.47, 33.27) 29.50 (25.13, 34.63) b/2 (s) 66.49 (55.86, 79.14) 70.34 (60.95, 81.17) 82.22 (72.30, 93.50) OKS (s) 83.65 (71.76, 97.51) 82.46 (72.65, 93.60) 93.46 (81.77, 106.81) KL (mL/s/kg) 4.365 (3.901, 4.885) 3.505 (3.006, 4.087) 3.390 (2.888, 3.979) Vss (mL/kg) 365.1 (316.2, 421.6) 289.0 (236.7, 352.9) 316.8 (267.4, 375.5)

1 Kompartmantal olmayan analizden elde edilen PK parametreleri Geometrik Ortalama (%95 GA) olarak verilmektedir Kısaltmalar: GA = güven aralığı; IR = artımlı geri kazanım; EAA = FIX aktivitesi zaman eğrisi altındaki alan; t1/2= terminal yarılanma ömrü; OKS = ortalama kalma süresi; KL = klerens; Vss = kararlı durumda dağılım hacmi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, tavşanlarda trombojenisite (Wessler stasis model) ve sıçanlar ve maymunlarda tekrarlı doz toksisitesi (lokal toksisite, erkek üreme organları veelektrokardiyografik parametreleri kapsayan) çalışmalarına dayanarak insanlar için özel birtehlike olmadığını ortaya koymaktadır. Genotoksisite, karsinojenisite, üreme toksisitesi veembriyofetal gelişimi araştıran çalışmalar yapılmamıştır. Plasental transfer çalışmasında,farelerde eftrenonakog alfanın (rFIXFc) plasentayı küçük miktarlarda geçtiği gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Toz

SükrozHistidinMannitolPolisorbat 20

Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcı)

Hidroklorik asit (pH ayarlayıcı)

Çözücü6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

Bazı enjeksiyon ekipmanlarının iç yüzeyine pıhtılaşma faktörü IX'un adsorpsiyonunun sonucu olarak tedavi başarısız olabileceğinden sadece verilen infüzyon seti kullanılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

4 yıl

Raf ömrü boyunca ürün, oda sıcaklığında (30°C'ye kadar) yalnızca bir kez 6 ayı geçmeyen bir süre için saklanabilir. Ürünün buzdolabından çıkarıldığı tarih kutu üzerine kaydedilmelidir.Oda sıcaklığında saklandıktan sonra ürün buzdolabına geri konulmamalıdır. Flakon üzerindeyazan son kullanma tarihinden sonra veya karton kutu buzdolabından çıkarıldıktan 6 ay sonra(hangisi daha erken ise) kullanmayınız.

Rekonstitüsyon sonrası

Oda sıcaklığında (30°C'ye kadar) saklandığında 6 saate kadar kimyasal ve fiziksel stabilitesi gösterilmiştir. Rekonstitüsyondan sonra, eğer 6 saat içinde kullanılmazsa ürün atılmalıdır.Mikrobiyolojik açıdan, ürün sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Hemenkullanılmadığı takdirde, kullanım içi saklama süreleri ve koşulları kullanıcınınsorumluluğundadır. Ürünü doğrudan güneş ışığından koruyunuz.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız. Flakonu ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün rekonstitüsyonundan sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her ambalaj;

- klorobütil kauçuk tıpalı 1 adet tip 1 cam flakon içinde toz

- bromobütil kauçuk piston tıpalı kullanıma hazır tip 1 cam enjektör içinde 5 mL çözücü

- 1 adet piston çubuğu

- rekonstitüsyon için 1 adet steril flakon adaptörü

- 1 adet steril infüzyon seti

- alkollü mendil

- flaster

- gazlı beziçermektedir.

Tek kullanımlık 1 flakon ve 1 kullanıma hazır enjektörlük ambalaj büyüklüğü

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Flakondaki enjeksiyonluk toz, rekonstitüsyon için steril flakon adaptörü kullanılarak kullanıma hazır enjektörde bulunan çözücü (sodyum klorür çözeltisi) ile rekonstitüye edilmelidir.

Tüm toz çözülene kadar flakon hafifçe ve dairesel hareketlerle döndürülmelidir.

Rekonstitüye çözelti, berrak ila hafif opalesan- ve renksiz olmalıdır. Rekonstitüye tıbbi ürün uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından gözle incelenmelidir. Bulanıkolan ya da tortu içeren çözeltileri kullanmayınız.

Bu ürün tek kullanımlıktır.

Hazırlama ve Uygulama Talimatları

ALPROLIX'in hazırlanma ve uygulanma prosedürü aşağıda tanımlanmaktadır.

ALPROLIX; enjeksiyonluk toz, kullanıma hazır enjektörde temin edilen çözücü ile çözüldükten sonra intravenöz (IV) enjeksiyon ile uygulanır. ALPROLIX ambalajı şunları içerir:

ALPROLIX, enjeksiyonluk veya infüzyonluk diğer çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Ambalajı açmadan önce ellerinizi yıkayın.

5. Enjeksiyonu tamamladıktan ve iğneyi çıkardıktan sonra iğne koruyucusunu katlamanız ve iğne üzerine geçirmenizgerekir.	/V\
6. Lütfen kullanılmış iğneyi, varsa kullanılmamış çözeltiyi, enjektörü ve boş flakonu uygun bir tıbbi atık kutusu içinde güvenli bir şekilde atınız çünkü bu materyaller, doğruşekilde atılmadığında, başkalarına zarar verebilir. Ekipmanı tekrar kullanmayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Proceutica İlaç Pazarlama ve Danışmanlık A.Ş.

Huzur Mah. Metin Oktay Cad.

Nurol Life Blok No:3 İç Kapı No: 49 34396 Sarıyer/İstanbulTel : +90 212 843 47 44Faks : +90 212 843 47 45

8. RUHSAT NUMARASI

2022/368

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ