Tek doz 1.000 mcg/kg uygulanan sıçanlarda veya tekrarlanan 500 mcg/kg romiplostim uygulamalarının ardından maymunlarda (10 mcg/kg'lik maksimum klinik dozun sırasıyla100 veya 50 katı) hiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Doz aşımı durumunda, trombosit sayısında fazla bir artış gözlenebilir ve bu durum trombotik/tromboembolik komplikasyonlara yol açabilir. Eğer trombosit sayısında fazla birartış gözlenirse, NPLATE ile tedavi durdurulmalı ve trombosit sayısı takip edilmelidir.Dozlama ve uygulama önerilerine uygun olarak NPLATE ile tedaviye yeniden başlanılmalıdır(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX04

13

Etki mekanizması

NPLATE, trombosit üretimini artırmak için TPO reseptörü yoluyla (cMpl olarak da bilinir) hücre içi transkripsiyonel mekanizmalara sinyal gönderen ve aktive eden bir Fc-peptit füzyonproteinidir (peptikor). Peptikor molekülü bir insan immünoglobulini IgG1 Fc alanından oluşurve her bir tek zincirli alt birim, 2 TPO reseptör bağlayıcı alana sahip olan bir peptit zincirine Cucundan kovalent bağ ile bağlıdır.

NPLATE, endojen TPO ile herhangi bir aminoasit dizisi homolojisine sahip değildir. Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda hiçbir anti-romiplostim antikor endojen TPO ile çaprazreaksiyona girmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romiplostimin güvenliliği ve etkililiği 3 yıla varan sürekli tedavi süresince değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda uygulanan romiplostim tedavisi trombosit sayısında doza bağlı artışlar ilesonuçlanmıştır. Trombosit sayısı üzerinde maksimum etkiye erişilene kadar geçen süreyaklaşık 10-14 gündür ve dozdan bağımsızdır. ITP'li hastalarda 1 ila 10 mcg/kg'lik tek birsubkutan romiplostim dozunun ardından pik trombosit sayısının 2 ila 3 haftalık bir periyoddabaşlangıçtaki trombosit sayısından 1,3 ila 14,9 kat daha fazla olduğu ve yanıtın hastalararasında değişkenlik sergilediği görülmüştür. 1 veya 3 mcg/kg'lik 6 haftalık romiplostim dozualmış olan ITP'li hastaların çoğunda trombosit sayılarının 50 ila 450 x 10⁹/L aralığında olduğugörülmüştür. ITP klinik çalışmalarında romiplostim alan 271 hastanın 55'i (%20) 65 yaş veüzeri ve 27'si (%10) 75 yaş ve üzeri idi. Plasebo kontrollü çalışmalarda yaşlı hastalarla dahagenç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

Plasebo kontrollü pivot çalışmalarda elde edilen sonuçlar

Romiplostimin güvenlilik ve etkililiği, çalışmaya katılmadan önce en az bir tedavi tamamlanmış ve bu ITP hastaları spektrumunun temsilcisi olan, yetişkin, ITP hastalarında ikiplacebo-kontrollü, çift kör çalışmada incelenmiştir.

Çalışma 1 (20030212) splenektomi yapılmamış olan ve daha önceki tedavilere yeterli yanıt vermemiş veya önceki tedavileri tolare edememiş hastaları incelemiştir. Hastalar çalışmayakatıldıkları anda yaklaşık 2 yıldır ITP tanısı almıştır. Hastalar, çalışmaya katılmadan öncemedyan 3 (1 ila 7 aralığında) ITP tedavisi görmüştür. Daha önceki tedaviler kortikosteroidler(tüm hastaların %90'ı), immunoglobulinler (%76), rituksimab (%29), sitotoksik tedaviler(%21), danazol (%11) ve azatiyoprindir (%5). Hastaların çalışmaya başlandığındaki medyantrombosit sayısı 19 x 10⁹/L'dir.

Çalışma 2 (20030105) splenektomi yapılmış ve trombositopenisi devam eden hastaları incelemiştir. Hastalara çalışmaya katıldıkları anda yaklaşık 8 yıldır ITP teşhisi almıştır.Splenektomiye ek olarak, hastalar çalışmaya katılmadan önce medyan 6 (3 ila 10 aralığında)ITP tedavisi görmüştür. Daha önceki tedaviler kortikosteroidler (tüm hastaların %98'i),immunoglobulinler (%97), rituksimab (%71), danazol (%37), sitotoksik tedaviler (%68) veazatiyoprindir (%24). Hastaların çalışmaya başladığındaki medyan trombosit sayısı14 x 10⁹/L'dir.

Her iki çalışma da benzer biçimde dizayn edilmiştir. Hastalar (> 18 yaş) 2:1 oranında, başlangıç dozu 1 mcg/kg romiplostim veya placebo alacak şekilde randomize edilmiştir.Hastalara 24 hafta boyunca, haftada bir kez olmak üzere tek subkutan enjeksiyonuygulanmıştır. Dozlar trombosit sayıları korunacak şekilde (50 ila 200 x 10⁹/L) ayarlanmıştır.Her iki çalışmada da etkililik, sürekli trombosit yanıtına ulaşan hasta oranındaki artış ile tespit

14

edilmiştir. Mediyan ortalama haftalık doz, splenektomi uygulanmış hastalar için 3 mcg/kg, splenektomi uygulanmamış hastalar içinse 2 mcg/kg olmuştur.

Her iki çalışmada da romiplostim alan hastaların anlamlı düzeyde daha yüksek bir oranı plasebo alan hastalara kıyasla sürdürülebilen bir trombosit yanıtına ulaşmıştır. Plasebokontrollü çalışmalarda romiplostim, 6 aylık tedavi periyodunda çalışmanın ilk 4 haftasınınardından hastaların %50 ila %70'inde trombosit sayılarını > 50 x 10⁹/L'de idame ettirmiştir.Plasebo grubunda hastaların %0 ila %7'si 6 aylık tedavi sırasında bir trombosit yanıtı eldeedebilmiştir. Kilit etkililik sonlanma noktalarının bir özeti aşağıda sunulmaktadır.

Plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen kilit etkililik sonuçlarının özeti

15

Splenektomi uygulanmamış olan hastalarda standart tedaviye (SOC) kıyasla olan çalışma sonuçları

Çalışma S3 (20060131), romiplostim veya standart tıbbi tedavi (SOC) niteliğindeki yaklaşımın uygulandığı ve yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiş olan açık etiketli, randomize, 52 haftalıkbir çalışmadır. Bu çalışmada trombosit sayıları < 50 x 10⁹/L olan ve splenektomiuygulanmamış olan ITP'li hastalar değerlendirilmiştir. 3 mcg/kg şeklinde bir dozla başlanarakve trombosit sayılarını 50 ile 200 x 10⁹/L arasında korumak üzere çalışma boyunca1-10 mcg/kg aralığında ayarlama yapılarak 157 hastaya subkutan (SC) enjeksiyonla haftada birromiplostim uygulanmıştır, 77 hasta standart kurumsal protokole göre tedavi edilmiş veyaterapötik kılavuzlara uygun şekilde standart tedaviler almıştır.

Splenektomiye ilişkin genelhasta insidansı oranı romiplostim grubunda %8,9

(157 hastanın 14'ü) standart tedavi (SOC) grubunda ise %36,4 (77 hastanın 28'i) olarak belirlenmiştir ve olasılık oranı (romiplostim ile SOC karşılaştırması) 0,17 (%95 CI: 0,08; 0,35)olarak hesaplanmıştır.

Tedavi başarısızlığına ilişkin genel hasta sayısı esaslı insidans oranı romiplostim grubunda %11,5 (157 hastanın 18'i) SOC grubunda ise %29,9 (77 hastanın 23'ü) olarak belirlenmiştir veolasılık oranı (romiplostim ile SOC karşılaştırması) 0,31 (%95 CI: 0,15; 0,61) olarakhesaplanmıştır.

Romiplostim grubuna randomize edilmiş olan 157 hastanın üçü romiplostim almamıştır. Romiplostim alan 154 gönüllü için medyan toplam romiplostim maruziyeti 52 haftadır ve

16

verilen aralık 2 ila 53 haftadır. En sık kullanılan haftalık doz 3-5 mcg/kg'dır (sırasıyla 25.-75. yüzdelik dilim; medyan 3 mcg/kg).

Standart tedavi (SOC) grubuna randomize edilmiş olan 77 hastanın ikisi herhangi bir standart tedavi (SOC) almamıştır. En az bir doz SOC almış olan 75 hastanın toplam mediyan standarttedavi (SOC) maruziyeti 51 hafta olmuştur ve 0,4 ile 52 hafta arasında değişmiştir.

Kabul edilen eşzamanlı ITP medikal tedavilerin azaltılması

Yetişkinler üzerinde gerçekleştirilen her iki plasebo kontrollü, çift kör çalışmada da, hali hazırda sabit dozlama programında ITP medikal tedavi alan hastaların bu medikal tedavilereçalışma süresince devam etmesine izin verilmiştir (kortikosteroidler, danazol ve/veyaazatiyoprin). Çalışmanın başlangıcında 21 splenektomi yapılmamış ve 18 splenektomiyapılmış hasta çalışma sırasında ITP medikal tedavisi (öncelikle kortikosteroid) almıştır.Romiplostim alan tüm splenektomi yapılmış hastalar (%100), plasebo alan hastaya (%17)kıyasla tedavinin sonunda aldığı dozu %25'ten fazla azaltabilmiş veya eşzamanlı ITP medikaltedavilerine son vermiştir. Romiplostim alan splenektomi yapılmamış hastaların %73'ü,plasebo alan hastaya (%50) kıyasla çalışmanın sonunda aldığı dozu %25'ten fazla azaltabilmişveya eşzamanlı ITP medikal tedavilerine son vermiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Kanama vakaları

Tüm yetişkin ITP klinik programı kapsamında, kanama vakaları ile trombosit sayısı arasında ters orantılı bir ilişki gözlenmiştir. Klinik açıdan anlamlı (3. derece ve üstü) tüm kanamavakaları trombosit sayısı <30 *10⁹/L iken görülmüştür. 2. derece üstü tüm kanama vakalarıtrombosit sayısı < 50 x 10⁹/L iken görülmüştür. NPLATE ve plasebo ile tedavi uygulananhastalar arasında kanama olaylarının genel insidansı açısından istatistiksel olarak anlamlı farkgözlenmemiştir.

Yetişkinler üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü iki çalışmada, 9 hastada ciddi şiddette kanama vakası raporlanmıştır (5 [%6,0] romiplostim, 4 [%9,8] plasebo); Olasılık Oranı[romiplostim/plasebo] = 0,59; %95 CI = (0,15; 2,31)). 2 veya daha yüksek derecede kanamavakaları romiplostim ile tedavi edilen hastaların %15'inde, plasebo ile tedavi edilen hastaların%34'ünderaporedilmiştir(OlasılıkOranı;

[romiplostim/plasebo] = 0,35; %95 CI = (0,14; 0,85)).

Pediyatrik hastalar:

Romiplostimin güvenlilik ve etkililiği plasebo kontrollü çift-kör iki çalışmada incelenmiştir. Çalışma 4 (20080279) 24 haftalık romiplostim tedavisini içeren bir Faz 3 çalışması; Çalışma 5(20060195) ise 12 haftalık romiplostim tedavisini içeren bir Faz 1 / 2 çalışmasıdır (4 haftalıkfarmakokinetik inceleme süresince alınan, tedaviye yanıt veren uygun hastalarda, 16 haftayakadar).

Her iki çalışmaya da splenektomi durumundan bağımsız olarak, trombositopenisi olan (iki çalışmada da ortalama 2 trombosit sayısı < 30 x 10⁹/L iken sayımlardan hiçbirinin> 35 x 10⁹/L olmadığı) ITP tanısı konulan pediyatrik hastalar ( > 1 yaş ila < 18 yaş) alınmıştır.

Çalışma 4'te 62 hasta 2:1 oranında, romiplostim (n = 42) veya placebo (n = 20) alacak şekilde randomize edilmişler ve 3 yaş kohortundan birine ayrılmışlardır. Romiplostimin 1 mcg/kg olanbaşlangıç dozu ve dozlar, trombosit sayısı korunacak (50 ila 200 x 10⁹/L) şekildeayarlanmıştır. En sık kullanılan haftalık doz 3-10 mcg/kg ve çalışmada izin verilen en yüksekdoz ise 10mcg/kg olmuştur. Hastalara 24 hafta boyunca, haftada bir kez olmak üzere tek

17

subkutan enjeksiyon uygulanmıştır. Bu 62 hasta içinde 48 hastanın ITP süresi > 12 ay olmuştur (32 hasta romiplostim almıştır, 16 hasta ise plasebo almıştır).

Primer sonlanım noktası, tedavinin 18 ila 25. haftaları arasında, en az 6 kere haftalık trombosit sayısı > 50 x 10⁹/L ye ulaşması şeklinde tanımlanan sürekli yanıt sıklığının tespiti olmuştur.Genel olarak, plasebo koluna kıyasla romiplostim kolundaki hastaların anlamlı oranda dahabüyük kısmı primer sonlanım noktasına ulaşmıştır (p=0,0018). Romiplostim kolundaki toplam22 hastada (%52) sürekli trombosit yanıtı oluşurken, plasebo kolunda ise 2 hastada (%10)sürekli yanıt görülmüştür: > 1 ila < 6 yaş %38 e karşı %25; > 6 ila <12 yaş %56 ya karşı %11;> 12 ila < 18 yaş %56 karşı 0.

ITP süresinin > 12 ay olduğu hasta alt grubunda aynı zamanda sürdürülebilen yanıt insidansının da romiplostim kolunda plasebo koluna kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksekolduğu görülmüştür (p=0,0022). Romiplostim kolunda toplam 17 hasta (%53,1), plasebokolunda ise 1 hasta (%6,3) sürdürülebilen trombosit yanıtına ulaşmıştır. : > 1 ila < 6 yaş%28,6'ya karşılık %25; > 6 ila <12 yaş %63,6'ya karşılık %0; > 12 ila < 18 yaş %57,1'ekarşılık %0.

Birleşik kanama epizodu, klinik olarak anlamlı kanama vakaları veya tedavinin 2. ila 25. haftası arasındaki döneminde, klinik olarak anlamlı kanamayı önlemek için kurtarıcıilaç kullanımı olarak tanımlanmıştır. Klinik olarak anlamlı kanama tanımı, Advers Olaylar içinTemel Terminoloji Kriterleri versiyon 3.0 (CTCAE) uyarınca 2. derece ve üstü kanamadurumu olarak tanımlanmıştır. Birleşik kanama epizodlarının ortalama (SS) sayısı romiplostimkolunda 1,9 (4,2), plasebo kolunda ise 4,0 (6,9) olmuştur ve mediyan (Q1, Q3) kanama olayısayısının romiplostim kolunda 0 (0; 2), plasebo kolunda ise 0,5 (0; 4,5) olduğu belirlenmiştir.ITP süresi >12 ay olan hastalardan oluşan alt grupta birleşik kanama episodlarının ortalama(SS) sayısı romiplostim kolunda 2,1 (4,7), plasebo kolunda ise 4,2 (7,5) olmuştur ve mediyan(Q1, Q3) kanama olayı sayısının romiplostim kolunda 0 (0,2), plasebo kolunda ise 0 (0,4)olduğu belirlenmiştir. Kurtarma ilacı kullanımı insidansına yönelik istatistiksel testler anlamlıdeğerler ortaya koymadığından, birleşik kanama episodu sayısı sonlanma noktasına yönelikherhangi bir istatistiksel test gerçekleştirilmemiştir.

Çalışma 5'te 22 hasta 3:1 oranında, romiplostim (n = 17) veya plasebo (n = 5) alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Doz her 2 haftada bir 2 mcg/kg lık artışlarla yükseltilmiştir ve hedeftrombosit sayısı > 50 x 10⁹/L dir. Romiplostim tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında,istatistiksel olarak anlamlı oranda daha yüksek sıklıkta trombosit yanıtına ulaşılmıştır.(p=0,0008). Bu 22 hastadan 17'sinde ITP süresi > 12 aydır (14 hasta romiplostim, 3 hastaplasebo almıştır). Romiplostim tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarakanlamlı oranda daha yüksek sıklıkta trombosit yanıtına ulaşılmıştır (p=0,0147).

Daha önce gerçekleştirilmiş bir romiplostim çalışmasını (çalışma S4 dahil) tamamlamış olan pediyatrik hastaların, ITP'li trombositopenik pediyatrik hastalarda uzun süreli romiplostimdozu uygulamasının güvenliliğinin ve etkililiğinin değerlendirildiği açık etiketli bir uzatmaçalışması olan çalışma S6 (20090340)'ya katılmasına izin verilmiştir.

Bu çalışmaya, çalışma S4'ü tamamlamış olan 54 hastanın (%82) de aralarında olduğu toplam 66 hasta alınmıştır. Bu hastalardan 65'i (%98,5) en az bir doz romiplostim almıştır. Mediyan(Q1, Q3) tedavi süresi 135,0 hafta (95,0 hafta, 184,0 hafta) olarak hesaplanmıştır. Mediyan(Q1, Q3) ortalama haftalık doz 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg) olarak hesaplanmıştır.Tedavi periyodu sırasında hastalar tarafından en sık şekilde alınan doza ilişkin mediyan

18

(Q1,Q3) değer 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg) olmuştur. Çalışmaya alınan bu 66 hastanın 63'ünde ITP süresinin > 12 ay olduğu belirlenmiştir. Bu 63 hastanın tümü en az1 doz romiplostim almıştır. Mediyan (Q1, Q3) tedavi süresi 138,0 hafta (91,1 hafta,

186.0 hafta) olarak hesaplanmıştır. Mediyan (Q1, Q3) ortalama haftalık doz 4,82 mcg/kg(1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg) olarak hesaplanmıştır. Tedavi periyodu sırasında hastalartarafından en sık şekilde alınan doza ilişkin mediyan (Q1,Q3) değer 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg,

10.0 mcg/kg) olmuştur.

Çalışmada trombosit yanıtına ilişkin genel hasta insidansı (kurtarma ilacı kullanılmadan, 1 veya daha fazla trombosit sayımı > 50 x 10⁹/L) %93,8 (n = 61) olarak hesaplanmıştır ve yaşgrupları arasında benzerlik sergilemiştir. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen mediyan(Q1, Q3) ay sayısı 30,0 ay (13,0 ay; 43,0 ay) ve çalışmada kalınan mediyan (Q1, Q3) süre

34.0 ay (24,0 ay; 46,0 ay) olmuştur. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen ayların mediyan(Q1, Q3) yüzdesi %93,33 (%67,57; %100,00) olarak hesaplanmıştır ve yaş grupları arasındabenzerlik sergilemiştir.

ITP süresinin > 12 ay olduğu hasta alt grubunda trombosit yanıtı açısından gözlenen genel hasta insidansı %93,7 (n = 59) olarak belirlenmiştir ve yaş grupları arasında benzerliksergilemiştir. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen mediyan (Q1, Q3) ay sayısı 30,0 ay(13,0 ay; 43,0 ay) ve çalışmada kalınan mediyan (Q1, Q3) süre 35,0 ay (23,0 ay; 47,0 ay)olmuştur. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen ayların mediyan (Q1, Q3) yüzdesi %93,33(%67,57; %100,00) olarak hesaplanmıştır ve yaş grupları arasında benzerlik sergilemiştir.

Kurtarma ilacı kullanmış olan 23 hasta (%35,4) ve başlangıçta eşzamanlı ITP ilacı kullanan 5 hasta (%7,7) dahil toplam 31 hasta (%47,7), çalışma sırasında eşzamanlı ITP tedavisigörmüştür. Eşzamanlı ITP ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansı, çalışmanın seyri sırasındaazalma yönünde bir eğilim ortaya koymuştur: %30,8'den (1. haftadan 12. haftaya) < %20,0'a(13. haftadan 240. haftaya) ve ardından 240. haftadan çalışmanın sonuna kadar %0.

ITP süresi >12 ay olan hasta alt grubunda 29 hasta (%46,0) çalışma sırasında eşzamanlı ITP tedavisi kullanmıştır ve kurtarma ilacı kullanan 21 hasta (%33,3) ile başlangıçta eşzamanlı ITPilacı kullanan 5 hasta (%7,9) bunlara dahildir. Eşzamanlı ITP ilacı kullanımına ilişkin hastaprevalansı, çalışmanın seyri sırasında azalma yönünde bir eğilim ortaya koymuştur: %31,7'den(1. haftadan 12. haftaya) < %20,0'a (13. haftadan 240. haftaya) ve ardından 240. haftadançalışmanın sonuna kadar %0.

Kurtarma ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansı, çalışmanın seyri sırasında azalma yönünde bir eğilim ortaya koymuştur: %24,6'dan (1. haftadan 12. haftaya) < %13,0'a (13. haftadan216. haftaya) ve ardından 216. haftadan sonra çalışmanın sonuna kadar %0. ITP süresi >12 ayolan hastalardan oluşan alt grupta kurtarma ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansında,çalışmanın seyri sırasında benzer bir azalma gözlenmiştir: %25,4'ten (1. haftadan 12. haftaya)< %13,1'e (13. haftadan 216. haftaya) ve ardından 216. haftadan sonra çalışmanın sonunakadar %0.

S7 Çalışması (20101221), en az 6 aydır ITP tanısı bulunan ve önceden en az 1 ITP tedavisi (romiplostim hariç) almış olan veya diğer ITP tedavileri için uygun olmayan 203 pediyatrikhastayla yürütülen bir faz 3, uzun dönem, tek tedavi kollu, açık etiketli, çok merkezliçalışmadır. Romiplostim, haftada bir kez subkutan enjeksiyon olarak 1 mcg/kg dozundanbaşlanarak, platelet sayısında 50 x 10⁹/L ila 200 x 10⁹/L hedef aralığına ulaşmak için haftalıkartışlarla maksimum doz 10 mcg/kg olacak şekilde uygulanmıştır. Hastaların medyan yaşının

19

10 (aralık: 1 ila 17 yaş) ve medyan tedavi süresinin 155,9 hafta (aralık: 8,0 ila 163,0) olduğu kaydedilmiştir.

Romiplostime başlandıktan sonraki 6 ay içinde, son 4 haftada kurtarıcı ilaç kullanılmaksızın platelet yanıtının (platelet sayısı > 50 x 109/L) devam ettiği zamanın ortalama (SS) ve medyanyüzde oranları sırasıyla %50,57 (37,01) ve %50,0 olmuştur. Toplamda altmış gönüllü (%29,6)kurtarıcı ilaçlar kullanmıştır. Kurtarıcı ilaçlara (kortikosteroidler, platelet transfüzyonları,IVIG, azatiyoprin, anti-D immünoglobulin ve danazol) izin verilmiştir.

S7 Çalışmasında ayrıca romiplostim tedavisi alan pediyatrik ITP hastalarında anormalliklerin yanı sıra retikülin ve kolajen oluşumu için kemik iliği de değerlendirilmiştir. Retikülin vekolajen değerlendirmeleri için modifiye Bauermeister derecelendirme ölçeği kullanılırken,kemik iliği anormalliklerinin kanıtlanması için sitogenetik ve floresan in situ hibridizasyon(FISH) kullanılmıştır. Çalışmaya alınma sırasındaki kohort atamasına dayalı olarak,hastalar 1. yılda (1. kohort) veya 2. yılda (2. kohort) kemik iliği retikülin ve kolajen açısındançalışmanın başlangıcındaki kemik iliğiyle karşılaştırma yapılarak değerlendirilmiştir. Bu

2 kohorta alınan toplam 79 hasta arasından, 1. kohorttaki 30 hastanın 27'sinin (%90) ve2. kohorttaki 49 hastanın 36'sının (%73,5) çalışma döneminde değerlendirilebilir kemik iliğibiyopsisi olduğu kaydedilmiştir. Birinci kohorttaki hastaların %18,5'inde (27 hastada 5) ve2. kohorttaki hastaların %47,2'sinde (36 hastada 17) retikülin liflerinin oluşumunda artışbildirilmiştir. Bu iki kohorttaki hastaların hiçbirinde altta yatan ITP tanısıyla uyumsuz kolajenfibrözü veya kemik iliği anormalliği gelişmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Romiplostimin farmakokinetiği muhtemelen, trombositler ve megakaryositler gibi trombopoietik serinin diğer hücrelerinin üzerindeki TPO reseptörlerinin aracı olduğu birhedef-aracılı düzenlemeyle ilişkilidir.

Emilim:

3 ila 15 mcg/kg subkutan romiplostim uygulaması sonrasında, ITP hastalarında maksimumserum romiplostim düzeyleri 7-50 saat (medyan 14 saat) sonra elde edilmiştir. Serumkonsantrasyonları hastalar arasında farklılık göstermiş ve uygulanan dozla ilişkilibulunmamıştır. Serum romiplostim düzeyleri trombosit sayıları ile ters ilişkili görünmektedir.

Dağılım:

Romiplostimin intravenöz uygulamasını takiben romiplostimin dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde 0,3, 1,0 ve 10 mcg/kg'lık intravenöz dozlar için sırasıyla122, 78,8 ve 48,2 mL/kg şeklinde doğrusal olmayan bir şekilde azalmıştır. Dağılım hacmininbu doğrusal olmayan azalışı, uygulanan yüksek dozlarda doygunluğa ulaşabilen romiplostiminhedef (megakaryosit ve trombosit) aracılı bağlanması ile uyumludur.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda romiplostimin biyotransformasyonu hakkında bilgi bulunmamaktadır.

20

Eliminasyon:

ITP hastalarında romiplostimin atılım yarı ömrü 1 ila 34 gün (medyan, 3,5 gün) aralığında yer almıştır.

Serum romiplostimin atılımı kısmen trombositlerdeki TPO reseptörlerine bağımlıdır. Verilen bir dozun sonucu olarak, trombosit sayıları yüksek olan hastalar düşük serum konsantrasyonlarıile ilişkilendirilmektedir ve bunun tam tersi de geçerlidir. Diğer bir ITP klinik çalışmasında,haftada bir uygulanan 6 romiplostim dozundan (3 mcg/kg) sonra serum konsantrasyonlarındabirikme gözlenmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Romiplostimin farmakokinetiği uygulanan doza ve hastaların trombosit sayılarına bağlı olarak doğrusal değildir (bkz. Bölüm 5.2 Dağılım).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Romiplostimin böbrek ve karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır. Romiplostimin farmakokinetiği yaş, ağırlık ve cinsiyetten klinik olarakanlamlı ölçüde etkilenmez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda 4 haftaya ve maymunlarda 6 aya kadar çoklu doz romiplostim toksisitesi çalışmaları yürütülmüştür. Genel olarak, bu çalışmalar sırasında gözlenen etkiler romiplostimintrombopoietik aktivitesi ile ilişkilidir ve çalışma süresinden bağımsız olarak benzerdir.Enjeksiyon yeri reaksiyonları da romiplostim uygulaması ile ilişkilidir. Test edilen tümdozlarda, sıçanların kemik iliğinde miyelofibroz gözlenmiştir. Bu çalışmalarda, 4 haftalıktedavi sonrası iyileşme süresinde hayvanlarda miyelofibroz gözlenmemiştir, bu da tersinirliğigöstermektedir.

Sıçan ve maymunlar üzerinde gerçekleştirilen 1 aylık toksikoloji çalışmalarında eritrosit sayısı, hematokrit ve hemoglobinde hafif bir düşüş gözlenmiştir. Aynı zamanda, nötrofillere,lenfositlere, monositlere ve eozinofillere ilişkin periferik kan sayımlarında hafif bir artışgözlenmiş olduğundan, lökosit üretimi üzerinde de uyarıcı bir etki ortaya çıkmıştır.Romiplostim uygulamasının haftada üç defadan haftada bire düşürüldüğü daha uzun sürelikronik maymun çalışmasında 6 ay süresince romiplostim uygulandığında eritroid ve lökositsoyları üzerinde herhangi bir etki ortaya çıkmamıştır. Ek olarak faz 3 pivot çalışmalardaromiplostim, plasebo uygulanan gönüllülere kıyasla, alyuvar ve akyuvar soylarınıetkilememiştir.

Nötralize edici antikorlar oluşması nedeniyle, romiplostimin sıçanlardaki farmakodinamik etkilerinin uzun süreli uygulama ile birlikte genellikle azaldığı görülmüştür. Toksikokinetikçalışmalar, ölçülen konsantrasyonlarda antikorların herhangi bir etkileşimini ortayakoymamıştır. Hayvan çalışmalarında yüksek dozlar test edilmiş olmakla birlikte, laboratuvarhayvanları ile insanlar arasında romiplostimin farmakodinamik etkisi konusundaki hassasiyetaçısından söz konusu olan farklılıklar ve nötralize edici antikorların etkilerindeki farklılıklarnedeniyle güvenlik marjları güvenilir bir şekilde hesaplanamamaktadır.

21

Karsinojenez:

Romiplostimin karsinojenez potansiyeli incelenmemiştir. Dolayısıyla, romiplostimin insanlardaki potansiyel karsinojenitesine ilişkin risk konusunda halen bilgi yoktur.

Üreme toksikolojisi:

Tüm gelişim çalışmalarında romiplostimin etkisini inhibe etmiş olabilecek nötralize edici antikorlar oluşmuştur. Fareler ve sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen embriyo-fetal gelişimçalışmalarında annenin vücut ağırlığında düşüşler yalnızca farelerde tespit edilmiştir. Farelerdeimplantasyon sonrası kayıplarda artış olduğu yönünde kanıt gözlenmiştir. Sıçanlar üzerindegerçekleştirilen bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında gebelik süresinde uzama veperinatal yavru mortalitesi insidansında hafif bir artış tespit edilmiştir. Romiplostiminsıçanlarda plasenta bariyerini aştığı bilinmektedir ve bu madde anneden gelişmekte olan fetüsegeçerek fetal trombosit üretimini uyarabilir. Romiplostimin sıçanların fertilitesi üzerindegözlemlenen herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

L-histidin, sükroz, mannitol (E421), polisorbat-20, hidroklorik asit (pH ayarlaması için).

6.2 Geçimsizlikler

Bu ürün Bölüm 6.6'da belirtilen ürünler dışında diğer ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

60 ay.

Sulandırdıktan sonra: Kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilite, ürün ışıktan korunarak ve orijinal flakonu içinde saklandığında, 25°C'de 24 saat süresince ve 2°C - 8°C'de24 saat süresince ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, tıbbi ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindeki koşullar kullanıcınınsorumluluğu altındadır ve ışıktan korunduğu taktirde normalde 25°C'de 24 saatten veyabuzdolabında (2°C - 8°C'de) 24 saatten uzun olmamalıdır.

Seyreltildikten sonra kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilite, seyreltilmiş ürün tek kullanımlık bir enjektör içinde tutulduğunda 25°C'de 4 saat veya seyreltilmiş ürün orijinalflakonu içinde tutulduğunda buzdolabında (2°C - 8°C) 4 saat süresince ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, seyreltilmiş tıbbi ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindekikoşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve ışıktan korunduğu taktirde normalde tekkullanımlık enjektörler içinde 25°C'de 4 saatten veya buzdolabında (2°C - 8°C'de) orijinalflakonları içinde 4 saatten uzun olmamalıdır.

22

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

En fazla 24 saatlik bir periyod için geçici olarak buzdolabından oda sıcaklığına (25°C'ye kadar) çıkarılabilir.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

NPLATE, tıpa, seal ve flip-off kapaklı tek dozluk flakonlarda sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerSulandırma

NPLATE steril fakat koruyucusuz bir tıbbi üründür ve yalnızca tek kullanımlıktır. NPLATE, iyi aseptik uygulamaya uygun şekilde sulandırılmalıdır.

500 mcg tek kullanımlık flakon 1,2 mL steril enjeksiyonluk su ile sulandırılarak 500 mcg/mL'lik konsantrasyon sağlanır. 500 mcg romiplostim uygulanabilmesini sağlamakiçin her bir flakona ilave dolum eklenmiştir (bkz. Tablo 3).

Tablo 3. Flakon İçeriği

Tıbbi ürünü sulandırırken sadece steril su kullanılmalıdır. Tıbbi ürünü sulandırırken sodyum klorür çözeltileri veya bakteriyostatik su kullanılmamalıdır.

Flakonun içine enjeksiyonluk su enjekte edilmelidir. Sulandırma sırasında, flakonun içeriği yavaşça döndürülebilir ve alt üst edilebilir.

Flakon çalkalanmamalı ve kuvvetli şekildesallanmamalıdır.

Ürünün sulandırıldıktan sonraki saklama koşulu için Bölüm 6.3'e bakınız.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

23

Seyreltme (Hesaplanan bireysel hasta dozu 23 mcg'den düşük olduğu takdirde gereklidir)

Romiplostimin steril enjeksiyonluk su ile ilk sulandırma işlemi sonrasında tüm flakon boyutlarında 500 mcg/mL lik konsantrasyona ulaşır. Hesaplanan bireysel hasta dozu23 mcg'den düşük olduğu takdirde (bkz. Bölüm 4.2), tam dozun sağlanabilmesi için

koruyucuiçermeyen, steril %0,9'luk sodyum klorür

Tablo 4. Seyreltme Kılavuzu

Seyreltme için yalnızca, koruyucu içermeyen, steril %0,9'luk sodyum klorür kullanılmalıdır. %5 Dekstroz veya enjeksiyonluk steril su seyreltme için kullanılmamalıdır. Diğer seyrelticilerile ilgili deneyim bulunmamaktadır.

Sulandırılmış tıbbi ürünün sulandırma sonrası saklama koşulu için Bölüm 6.3'e bakınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2, Kat: 25,

4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/381

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24