Zyzapin 10 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Olanzapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZYZAPİN® 10 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir film tablet 10 mg olanzapin içerir.

Yardımcı maddeler:

408,6 mg laktoz monohidrat Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Beyaz renkli, yuvarlak, film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 13-17 vas arası erdenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozukluklann tedavisinde endikedir.
Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastalann idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasmda etkilidir.
Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece İle ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküransların önlenmesinde endikedir.
Hekimler 13 - 17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkin hastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önünde bulundurmalıdır. Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate almalıdır. Bu durum birçok vakada hekimleri Öncelikli olarak diğer ilaçları kullanmaya yönlendirebilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Şizotreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.
Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. bölüm 5.1).
Bipolar bozuklukta reküransm Önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransm önlenmesi için tedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem olursa, gerektiği şekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomlan için ek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.
Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransm Önlenmesi tedavisi sırasmda, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5 mg - 20 mg arasında ayarlanabilir. Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısa olmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımına gidilmelidir.

13 -17 yas arası erdenler

Şizofreni; Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 mg veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkinliği 2.5 mg ila 20 mg/gün'lük esnek dozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 12.5 mg/gün (ortalama doz 11.1 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5 mg'lık doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliUği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendin İmem i şt ir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde olanzapinin etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastalann verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastalann akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir, idame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değeriendirilmelidir.
Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler); Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 mg veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir. Bipolar I bozukluğu olan ergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkinliği 2.5 mg ila 20 mg/gün'lük esnek dozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10.7 mg/gün (ortalama doz 8.9 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5 mg'hk doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güveni iliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendiri İmemi ştir.
idame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde olanzapinin etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastalarm verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastalan n akut cevabm dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Tabletler bütün olarak, bir bardak su ile birlikte ağız yoluyla alımr.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bu tip hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sınıf A veya B) olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 13 yaşın altmda olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir.
Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 13 - 17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemli çalışmalarda saptanmıştır. Olanzapinin ergenlerde kullanımı 2.5 mg/gün'den 20 mg/gün'e kadar olan doz aralığında olanzapin alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontrol edilmiş olanzapin çalışmalanndan elde edilen bulgularla desteklenmektedir. Ergenler için önerilen başlangıç dozu yetişkinler için olandan daha düşüktür (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli 4.2). Yetişkinlerde yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda daha fazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolestrol, trigliseridler, LDL kolestrol, prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır (bkz. bölüm 4.4,4.8, 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

Sigara içenler:

Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltıhnası düşünülmelidir. Bu tip hastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda ve dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfinda hastalar yakından izlenmelidir.

Demansa bağlı psikoz ve/veya davranış bozukluğu

Antipsikotik ilaçlar ile tedavi edilen demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda ölüm riski yüksektir. Olanzapin, demansa bağlı psikoz ve/veya davranış bozukluğu tedavisi için onaylanmamıştır ve bu grup hastalarda mortalite ve serebrovasküler olay riskindeki artış nedeniyle kullanımı önerilmemektedir. Demansa bağlı psikozu ve/veya davramş bozukluğu olan yaşlı hastalarda (ortalama yaş 78) yürütülen plasebo kontrollü klinik araştırmalarda (6-12 hafta süreyle), oral olanzapinle tedavi edilen hastalardaki ölüm insidansı, plasebo verilen hastalara göre 2 kat daha yüksek olmuştur (sırasıyla %3.5 ve %1.5). Ölüm insidansındaki artış, olanzapin dozu (ortalama günlük doz 4.4 mg) veya tedavi süresi ile ilişkili değildir. Olanzapin kullanımıyla mortalitede artış görülen hasta popülasyonunda altta yatan risk faktörleri arasında, 65 yaş üzerinde olma, disfaji, sedasyon, malnutrisyon ve dehidrasyon, pulmoner sorunların varlığı (ör. aspirasyonlu veya aspirasyonsuz pnömoni) veya birlikte benzodiazepin kullanımı bulunmaktadır. Ancak ölüm insidansı, bu risk faktörlerinden bağımsız olarak, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda plasebo verilen hastalardan daha yüksektir.
Aym klinik çalışmalarda, ölüm de dahil olmak üzere, serebrovasküler advers reaksiyonlar (CVAE Ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir. Serebrovasküler advers reaksiyonlarda, oral olanzapinle tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre CVAE'de 3 kat artış olmuştur (sırasıyla %1.3'e karşılık %0.4). Serebrovasküler advers etki görülen, oral olanzapin ve plasebo alan hastaların tümü önceden var olan risk faktörlerine sahiptir. 75 yaş üzerinde olma ve vasküler/mikst tip demans, olanzapin tedavisi ile ilişkili serebrovasküler advers olaylar için risk faktörü olarak tammlanmıştır. Bu çalışmalarda, olanzapinin etkililiği kanıtlanmamıştır.

Parkinson hastalım

Parkinson hastalannda dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve daha sık bildirilmiş (bkz. bölüm 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodan daha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastalann başlangıçta anti-Parkinson ilaçlannın en düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacında (dopamin agonisti) ve dozunda kalmalan istenmektedir. Olanzapin, günde 2.5 mg ile başlanarak, araştırmacının karanna göre günde maksimum 15 mg'a kadar titre edilmiştir.

Nöroleptik Maiien Sendrom {NMS}

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakalan da seyrek olarak bildirilmiştir. NMS'un klinik belirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir (düzensiz nabız ya da kan basmcı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ek belirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti ve semptomları gösterirse veya NMS'a ait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülürse, olanzapin dahil tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Hiperelisemi ve divabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, oral olanzapin kullanımıyla seyrek olarak, bazen ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasınm kolaylaştıncı bir faktör olabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlan ile uyumlu olarak uygun klinik izleme önerilebilir, ZY2APİN® dahil herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi edilen hastalar hiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti ve semptomlan için ve diabetes mellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyan hastalar kötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir.

Lipid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar ve lipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipid değişiklikleri kontrol edihnelidir. ZYZAPİN* dahil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi gören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Antikolinerfik aktivite

Olanzapin,

in vitro

antikolineıjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olaylann insidansımn düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıklan olanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofısi veya paraİitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda dikkatle reçete edilmesi önerilir.

Hepatik fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazları ALT ve AST'm geçici asemptomatik artışlan yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olan hastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğer işlevsel rezervi İle ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konan vakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer haşan dahil) olanzapin tedavisi kesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçlan kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliği depresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veya kemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofılik durumlan veya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır, Olanzapinle birlikte valproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8),

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar çok seyrek olarak (< %0.01) bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi - başlangıç QTcF <500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] >500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (%0.1 - %1) ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofısi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığım artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında bir nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöz tromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastalann hareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirier alınmalıdır.

Genel SSS etkisi

Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullammında dikkatli olunmalıdır.

In vitroNöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetler seyrek olarak bildirilmiştir. Bu vakalann çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbet oluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

Tardifdiskinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli İcarşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her ne kadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacm kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir ve hatta tedavi kesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşın üzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardivak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olanzapinle tedavi edilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalarda görülen riske göre yaklaşık iki katına kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riski toplu analizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir.

Pedivatrik DODülasvon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13 - 17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimler ve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli İstenmeyen etkiler göstermiştir. Bu etkiler ile ilişkili uzun dönem sonuçları çalışılmamıştır ve halen bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Laktoz

ZYZAPİN® tabletleri laktoz içermektedirler. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir herediter problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdırlar.
Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzapini etkileven potansivel etkileşimler

Olanz^in CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYPlA2'nin indüksivonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlannda azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften orta dereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyon tavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

CYPlA2'nln inhibisvonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alman olanzapinin maksimum konsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadmlarda %54 ve sigara içen erkeklerde %77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla %52 ve %108 olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörü kullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2 inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Azalmış bivovararlarum

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımmı %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat Önce veya sonra alınmalıdır.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin di5er ilaçlan etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.
Olanzapin,

in vitroin vivo

çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerde herhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklik antidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofılin (CYP1A2) ya da diazepam (CYP3A4 ve2C19).
Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.
Valproatm plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçlan ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

OTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Özel popiilasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popiilasyon:

Olanzapin pediyatrik popülasyon üzerinde çalışılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli buiunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve - veya / eınbriyonal/fetal gelişim / ve - veya / doğum / ve - veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım
5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemekledir.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalıriarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlannı bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Olanzapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiraraidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomlan açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, solunum güçlüğü veya beslenme bozukluklarmı içermektedir.
ZYZAPİN®, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararlan düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg), anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalar eğer olanzapin kullamyorsa emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde ya da klinik dişi üreyebilirlik çalışmalanndan elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar da dahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyanimalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastalann >%1'i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofıli, prolaktin, kolesterol, glukoz ve trigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dörmıesi, akatizi, parkinsonizm (bkz. bölüm 4,4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz, bölüm 4.4), döküntü, asteni, yorgunluk ve ödemdir.
Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalardaki laboratuvar incelemeleri ve advers
reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplan nda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet
sırasıyla sunulmuştur. Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır; Çok yaygın (> 1/10); yaygın
(> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <
1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın : Eozinofıli
Yaygın olmayan : Lökopeni, nötropeni
Bilinmiyor : Trombositopeni

İmmün sistem bozuklukları

Bilinmiyor : Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın : Kilo artışı'
Yaygın : Yükselmiş kolesterol düzeyieri^'^, yükselmiş glukoz düzeyieri'*,
yükselmiş trigliserit düzeyterİ^'^ glukozürİ, iştahta artış Bilinmiyor : Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz
ya da koma İle iUşkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm
4.4), hipotermi

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Somnolans
Yaygın : Baş dönmesi, akatizi^, parkinsonizm^ diskinezi^
Bilinmiyor : Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler,
nöroleptik malign sendrom (bkz. bölüm 4.4), distoni (okülojirasyon dahil), tardif diskinezi, ilacın kesilmesinden sonra gelişen semptomlar^

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan : Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)
Bilinmiyor : Ventriküler taşikardi / fıbrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)

Vasküler bozukluklar

Yaygm : Ortostatik hipotansiyon
Bilinmiyor : Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın : Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolinerjik
etkiler
Bilinmiyor : Pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygın : Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarmda
(ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4) Bilinmiyor : Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın : Döküntü
Yaygın olmayan : Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Kas, iskelet ve bağ doku bozuklukları

Bilinmiyor : Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygm olmayan : Üriner inkontinans
Bilinmiyor : İdrar yapmada zorlanma

Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları

Bilinmiyor : Priapizm

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın : Asteni, yorgunluk, ödem
Yaygın olmayan : Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi*
Seyrek : Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*

Araştırmalar

A
Çok yaygm : Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri
Yaygın olmayan : Yüksek kreatin fosfokinaz, artmış total bilirubin
Bilinmiyor : Artmış alkalen fosfataz
' Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür. Kısa süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre >%7 kilo artışı çok yaygın (%22.2), >%15 kilo artışı yaygın (%4.2) ve >%25 yaygm olmayan (%0,8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına göre >%7, >%15 ve >%25 kilo artışı çok yaygındır (sırasıyla %64.4, %31.7ve%12.3).
^ Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.
^ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5,17 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.17 - <6.2 mmol/L), yüksek değerlere (> 6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.56 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 - <7 mmol/L), yüksek değerlere (> 7 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
^ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki smır değerlerden (> 1.69 - <2.26 mmol/L), yüksek değerlere (> 2,26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygmdu-.
Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarak piasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistikse) olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozlan alan hastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidal sendromlar yarattığı sonucuna vanlamaz.
^ Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar bildirilmiştir.
* 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktin konsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin degerininin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Bu hastalann büytik çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadar altında kalmıştu'. Genellikle olanzapinle tedavi edilen hastalarda meme ve menstrüel ilişkili klinik belirtiler (ör. kadınlarda amenore, meme büyümesi, galaktore, erkeklerde jinekomasti/meme büyümesi) yaygın değildir. Potansiyel olarak cinsel fonksiyonla ilişkili advers reaksiyonlar (ör. Erkeklerde erektil fonksiyon bozukluğu ve her iki cinste libidoda azalma) yaygın olarak gözlenmektedir.

*Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burada bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruzivet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glııkoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya triglişeritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastalann oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayan yetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

Özel Domiasvonlara ilişkin ek bilsiier

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan kl

inik

çalışmalarda olanzapin tedavisi. Ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonlann plaseboya göre daha yüksek insidansı ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ile ilişkilendirilen ve çok yaygın görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik ve düşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letaıji, eritem, görsel halüsinasyonlar ve üriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür.
Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygın olarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.
Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası bir faktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birlikte kullammı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (> %10) neden olmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veya divalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastalann %17.4'ünde, akut tedavi (6 haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre >%7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğu olan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar), hastalann %39.9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre >%7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pedivatrik voDÜlasvon

OlaMapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştıniması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergen çalışmalanndan elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ile karşılaştın Imıştır. Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen advers etkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hasta popülasyonunda benzer manıziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiği görülmüştür. Kilo artışınm ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oram, kısa süreli manıziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur. Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygm (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila <1/10).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygm : Kilo alımı^, trigliserit düzeylerinde artış'¹^, iştah artışı
Yaygın : Kolesterol düzeylerinde artış"

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygm : Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer bozukluklar

Çok yaygın ; Karaciğer aminotransferazlarmda (ALT/AST; bkz. bölüm 4.4)
yükselmeler

Araştırmalar

Çok yaygm : Toplam bİlirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma
prolaktin düzeylerinde artış'^
' Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün) başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre >%7 kilo artışı çok yaygın (%40.6), >%15 kilo artışı yaygın (%7.1) ve >

%25%15

ve %29. rinde >%25 kilo artışı olmuştur.
“* Sonradan ytiksek seviyelere çıkan (> 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.016 - <1.467 mmol/L), yüksek değerlere (> 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir,
" Sonradan yüksek seviyelere çıkan (>5,17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyelerindeki değişiklikler (< 4,39 mmol/L) yaygm olarak izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 4.39 -<5.17 mmol/L), yüksek değerlere (>5.17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların %47.4'ünde rapor edilmiştir.
> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13 - 17 yaş) %5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon^ kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı'', ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diazepinler, oksazepinler ve tiazepinler ATC kodu: N05A H03 Etki mekanizması:
Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.
Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT2a/2c, 5HT3, 5HTe; dopamin Dı, D2, D3, D4, Ds; kolineıjik muskarinik reseptörler M1-M5; aj adrenerjik ve histamin Hı reseptörleri için geniş bir reseptör arahğma afmite (Kj; <100 nM) göstermiştir. Olanzapin ile hayvanlarda gerçekleştirilen davramş çalışmaları reseptör bağlama profili ile uyumlu 5HT, dopamin ve kolinerjik antagonizma ortaya koymuştur. Olanzapin, m

vitroin vivo

olarak D2 aktivitesinden çok daha fazla 5HT2 aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik (AlO) dopamineıjik nöronların ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur.
Olanzapin, motor yan etkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotik aktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazı antipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyolitik” teste verilen yanıtı artınr. Farmakodinamik etkiler:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D2 reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT2a tutulumu oluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton Emisyon Bilgisayarlı Tomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıt veren hastaların, klozapine yanıt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklere ve risperidona yanıt veren hastalardan daha düşük striatal D2 tutulumuna sahip olduklarım göstermiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanın ikisinde, pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyük iyileşmeler sağlamıştır.
Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozuklukları olan 1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç ve bitiş duygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz, olanzapinin (- 6.0) haloperidole (- 3.1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p = 0.001) sağladığını göstermiştir.
Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısmdan olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproat semisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşı uygulandığı karşılaştırmak bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresif semptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkinliğe sahip olduklan gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulanan hastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyon semptomlannda, valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasına göre çok daha fazla azalma sağlamıştır.
Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasında olanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir, Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransının önlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.
Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmada olanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun altında kalmamıştır {olanzapin %30, lityum %38.3, p = 0.055).
Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 ayhk birlikte tedavi çalışmasında, sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde, olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veya valproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

Pedivatrik popülasvon

Ergenlerdeki (13 - 17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ile sınırlıdır. Olanzapin günde 2.5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'a artınlmıştır. Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda daha fazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktin düzeylerindeki (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerde daha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emüim:

Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. Intravenöz uygulamaya oranla mutlak oral biyoyararlanımı araştınimamıştır.

Dgğıhm

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oram 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; yaklaşık %93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve al-asit-glikoproteine bağlanmaktadır.

Bivotransformasvon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 ve P450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar, her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivite göstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite, ana ilaç olanzapinden kaynaklanmaktadır. Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.

Eiiminasvon:

Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın 18.9 L/saat). Buna karşın, olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n = 467) erkek hastalarda (n = 869) olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir.
Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yanlanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 L/saate karşın
18.6 L/saat).
Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerensinin ve yanlanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tüm değişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.

Dogrusallık/doSrusal olmavan durum

:
Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik popülasvon

:
Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yanlanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saate karşın 17.5 L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 mg ile 20 mg arasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergi İçmemiştir.

Böbrek yetmezliği

:
Sağlıklı vakalara karşm böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <

10

mL/dak.) ortalama atıhm yarı ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0 L/saate karşm 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halinde bulunmuştur.
Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yan ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat).
Irk:
Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pedivatrik popülasvon:

Ergenler (13 - 17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 daha yüksektir. Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalama vücut ağırlığı dahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tip faktörlerin, ergenlerde gözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut (tek doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon ve kilo alımında baskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarak bulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozlan mortalite olmadan tolere edebilmiştir. Klinik belirtiler arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü, miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşın bitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulamklığına neden olmuştur.

Tekrarlanan doz toksisiiesi

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolineıjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır. SSS depresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır. Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında över ve rahim ağırlıklannda azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişiklikler bulunmaktadır.

Hematolojik ioksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasmda farelerin dolaşımdaki lökosit sayısmda azalma ve sıçanlarm dolaşımlarındaki lökositlerde spesifik olmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi bir bulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaç köpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalman toplam olanzapin miktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştınldıgmda 12-15 kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya da proliferasyon halindeki hücreler üzerinde olumsuz etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanlann çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenle ilgili sikluslan etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimum dozun 9 katı) üreme parametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanlann yavrulannda fetal gelişimde gecikme ve yavrulann bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.

Mutaienite

Olanzapin hiçbir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in viiroin vivoKarsinoienite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna vanlmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Hidroksipropil selüloz (E463)
Krospovidon Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearat (E572)
Titanyum dioksit (E171)
Hidroksipropil metil selüloz (E464)
Polietilen glikol Polisorbat 80 (E433)
Polivinil alkol Talk (E553b)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik Özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan uzak ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film tablet içeren alüminyum folyo - alüminyum poliamid folyo blister ve karton kutu ambalaj.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ad : Biofarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Adres : Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156
Sancaktepe / İstanbul Telefon : (0216) 398 10 63 - 4 hat
Faks :(0216)419 27 80

8. RUHSAT NUMARASI

211/67

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.05.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
hipersojnnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir alt ve üst karın ağrısını içerir
> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13 - 17 yaş) %2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon®, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde agn, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) yükselme'', dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu^ sinüzit, artralji, kas-iskelet sertliği.
" hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir
^ alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir ' alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yollan enfeksiyonu, viral solunum yolları enfeksiyonu, üst solunum yollan enfeksiyonu, viraz üst solunum yolları enfeksiyonunu içerir

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (> %10 insidans) taşİkardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen azahnış bilinç seviyesidir.
Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyak aritmi (aşın doz vakalannm <%2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşük akut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapin kullanımını takiben sağ kalım da bildirilmiştir.

Doz asımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma Önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktif kömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı %50-60 oranında azalmıştır.
Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedavi uygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyonu hipotansiyonu kötüleştireceği için epinefrin, dopamin ya da beta agonist aktivitesi olan diğer sempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovasküler izlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.