Zykadia 150 Mg Kapsül Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ ¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ZYKADIA 150 mg kapsül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde: Her bir kapsül 150 mg seritinib içerir. Yardımcı madde(ler): Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMKapsül. Beyaz ile beyaza yakın toz içeren, beyaz opak gövdeye ve mavi opak kapağa sahip, kapak üzerinde “LDK 150MG” ve gövde üzerinde “NVR” basılı kapsül. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER ZYKADIA; • Anaplastik lenfoma kinaz (ALK) pozitifliğinin akredite bir laboratuvardadeğerlendirilmesi koşulu ile, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK)erişkin hastalarda monoterapi olarak birinci basamak tedavide progresyona kadarkullanımı endikedir. • ALK pozitif olup daha önce krizotinib ile tedavi edilmiş olan ve tedavi sonundaprogresyon gelişen ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) erişkinhastaların tedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Seritinib, krizotinib dışı diğer ALK inhibitör tedavileri sonrası progresyonda kullanılmaz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ZYKADIA ile tedavi, anti-kanser tıbbi ürünlerinin kullanımı konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. ALK testi: ALK-pozitif KHDAK hastalarının seçilmesi için doğruluk özelliğine sahip valide edilmiş bir ALK tayini gereklidir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler). ZYKADIA tedavisine başlanmadan önce ALK-pozitif KHDAK durumu tespit edilmelidir. ALK-pozitif KHDAK değerlendirmesi, kullanılan spesifik teknoloji konusunda uzmanlığınıgöstermiş olan laboratuarlar tarafından gerçekleştirilmelidir. Pozoloji: ZYKADIA'nın önerilen dozu, her gün aynı saatte yemekle birlikte günde bir kez oral yolla alınan 450 mg'dır.
1 / 27 Yemek ile birlikte önerilen maksimum doz günde bir kez oral yolla alınan 450 mg'dır. Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece devam etmelidir. Bir dozun atlanması durumunda, eğer bir sonraki doz 12 saat içinde alınmayacaksa, hasta atlanan bu dozu alabilir. Tedavi sırasında kusma meydana gelirse, ilave bir doz alınmamalı, bir sonraki planlanan ZYKADIA dozuyla devam edilmelidir. Günde yemekle birlikte alınan 150 mg'ı tolere edemeyen hastalarda ZYKADIA kesilmelidir. Advers reaksiyonlara bağlı doz ayarlamasıHastanın güvenliliği ve tolerabilitesine göre ZYKADIA dozlarına geçici olarak ara vermek ve/veya dozunu azaltmak gerekli olabilir. Tablo 1'de yer almayan herhangi bir advers ilaçreaksiyonu nedeniyle doz azaltımı gerekirse, bu durum ZYKADIA dozunun günlük 150 mg'lıkazaltımlarıyla yapılmalıdır. Advers ilaç reaksiyonlarının erken dönemde belirlenmesi vestandart destekleyici bakım önlemleri ile tedavi edilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Yemek ile birlikte ZYKADIA 450 mg ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %24,1'inde en az bir doz azaltımı gerektiren bir advers olay ve hastaların %55,6'sında en az bir doz kesintisigerektiren bir advers olay gözlenmiştir. Herhangi bir sebepten dolayı ilk doz azaltımına kadargeçen medyan süre 9,7 hafta olarak belirlenmiştir. Tablo 1'de seçili advers ilaç reaksiyonlarının tedavisinde ZYKADIA dozlarına ara verilmesi, dozun azaltılması veya dozun kesilmesi ile ilgili öneriler özetlenmektedir.
2 / 27
3 / 27 Lipaz veya amilaz yükselmesi 3. derece Lipaz veya amilaz enzimleri <1. derece ve üzeri seviyede ise, seviyesine inene kadar ZYKADIA tedavisine ara verilir, ardından 150 mg düşürülmüş doz ile ZYKADIA tedavisine yeniden başlanır. a Kalp atış hızı 60 atım sayısı/dakikadan daha az b Nüksederse bir daha başlanmamak üzere kesilir Güçlü CYP3A inhibitörleri Güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Eğer güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı tedavi kaçınılmaz ise, ZYKADIA dozu yaklaşıküçte bir oranında (klinik olarak doğrulanmamıştır), 150 mg'lık dozaj katlarının en yakınınayuvarlanarak azaltılmalıdır. Hastalar güvenlilik açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer uzun dönem güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı tedavi gerekli ise ve hasta azaltılan dozu iyi tolere ederse, olası bir tedavi yetersizliğinin önüne geçmek için doz, güvenlilikaçısından dikkatli izlem ile birlikte tekrar yükseltilebilir. Güçlü CYP3A inhibitörü kesildikten sonra, CYP3A inhibitörüne başlanmadan önce alınan dozdan devam edilir. CYP3A substratları Seritinib diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında, CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulamaya dair öneriler için diğer ürünün Kısa Ürün Bilgileri'ne (SmPC)bakılmalıdır. Seritinibin büyük oranda CYP3A ile metabolize edilen substratlarla ya da dar terapötik indekse sahip olduğu bilinen CYP3A substratları (örn., alfuzosin, amiodaron, sisaprid, siklosporin,dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, ketiapin, kinidin, lovastatin, simvastatin,sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil ve sirolimus) ile birlikteuygulanmasından kaçınılmalıdır ve mümkün olduğu durumlarda, CYP3A4 inhibisyonuna dahaaz duyarlı alternatif tıbbi ürünler kullanılmalıdır. Kaçınılmaz olması durumunda, dar terapötikindekslere sahip CYP3A substratları olan eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerde doz azaltımıdüşünülmelidir. Uygulama şekli: ZYKADIA oral kullanıma yöneliktir. Kapsüller her gün aynı saatte yemekle birlikte günde bir kez oral olarak uygulanmalıdır. ZYKADIA'nın uygun maruziyete ulaşması için gıda ilealınması önemlidir. Yiyecekler hafif yemeklerden tam öğüne kadar değişebilir. (bkz. Bölüm5.2). Eşzamanlı olarak tıbbi bir durumu gelişen ve ZYKADIA'yı yemek ile birlikte alamayan hastalar için lütfen Bölüm 4.5'e bakınız. Kapsüller su ile bütün olarak yutulmalıdır ve çiğnenmemeli veya ezilmemelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Böbrek bozukluğu olan hastalarda spesifik bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir. Diğer yandan, eldeki verilere dayanılarak, seritinibin böbrek yoluyla eliminasyonu göz ardı edilebilir düzeydedir. Bu nedenle, hafif ile orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda 4 / 27herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda seritinib ile deneyim bulunmadığından bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm5.2). Karaciğer yetmezliği: Eldeki verilere dayanılarak, seritinib başlıca karaciğer yoluyla elimine edilmektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastaların tedavisinde özellikle dikkatli olunmalıdır ve doz yaklaşıküçte bir oranında, 150 mg dozaj katlarının en yakınına yuvarlanarak azaltılır (bkz. Bölüm 4.4ve 5.2). Hafif ya da orta karaciğer bozukluğu olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasıgerekmemektedir. Pediyatrik popülasyon: Seritinibin çocuklar ve 18 yaşa kadarki adölesanlardaki güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir. Veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon: Seritinibin 65 yaş ve üzeri hastalardaki güvenliliği ve etkililiğine dair sınırlı veriler, yaşlı hastalarda bir doz ayarlamasının gerekli olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.2). 85 yaşınüzerindeki hastalarda veri mevcut değildir. 4.3 KontrendikasyonlarEtkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriHepatotoksisiteKlinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde hepatotoksisite ortaya çıkmıştır. Hastaların %25'inde 3 veya 4 derece ALT düzeylerine artışlar gözlenmiştir.Olguların büyük kısmı dozlara ara verilerek ve/veya doz azaltılarak kontrol edilebilmiştir. Azsayıda olayda ZYKADIA'nın kesilmesi gerekmiştir. Hastalara, tedaviye başlanmadan önce, tedavinin ilk üç ayında 2 haftada bir ve sonrasında ayda bir karaciğer laboratuvar testleri (ALT, AST ve total bilirubin dahil) izlemi yapılmalıdır.Transaminaz düzeyinde yükselmelerin ortaya çıktığı hastalarda klinik gerekliliğe göre daha sıkkaraciğer transaminaz ve total bilirubin izlemi gerçekleştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken özellikle dikkatli olunmalıdır ve dozayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Bu hastalarda sınırlı deneyim, aç karnına 750 mg tek dozseritinibe maruz kalan 10 hastanın 2'sinde altta yatan durumun (hepatik ensefalopati)kötüleştiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2). Çalışma tedavisinin dışında kalan diğerfaktörler, hepatik ensefalopatinin gözlenen olaylarını etkilemiş olabilir, ancak, çalışma tedavisiile olaylar arasındaki ilişki tam olarak göz ardı edilemez. Hafif veya orta şiddette karaciğeryetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 4.2). Interstisyel akciğer hastalığı (IAH)/PnömonitKlinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen hastalarda şiddetli, yaşamı tehdit edici veya ölümle sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı (IAH)/pnömonit gözlenmiştir. Tedaviye araverildiğinde bu ciddi/hayatı tehdit eden olguların çoğunda düzelme ya da iyileşme olmuştur. Hastalar, IAH/pnömonite işaret edebilecek pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir. IAH/pnömonitin diğer olası sebepleri dışlanmalı ve herhangi bir derecede tedavi ile ilişkiliIAH/pnömonit tanısı koyulan hastalarda ZYKADIA kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 5 / 274.2 ve 4.8). QT aralığında uzamaKlinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen hastalarda ventriküler taşiaritmiler (örn., torsade de pointes) veya ani ölüm riskinde artışa yol açabilecek QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. Bölüm4.2 ve 4.8). Konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda ZYKADIA kullanımından kaçınılmalıdır. Önceden mevcut bradikardisi (kalp hızı <60/dakika [bpm]), QT uzaması öyküsü ya da buduruma yatkınlığı olan hastalarda, QT aralığını uzattığı bilinen anti-aritmik ilaçlar ve diğer tıbbiürünler kullanmakta olan hastalarda ve önceden mevcut ve önem arz eden kalp hastalığı ve/veyaelektrolit anomalileri olan hastalarda tedaviye başlanmadan önce seritinibin faydaları vepotansiyel riskleri değerlendirilmelidir. Bu hastalarda EKG ile periyodik izlem veelektrolitlerin (örn. potasyum) periyodik izlemi önerilmektedir. Kusma, diyare, dehidratasyonya da böbrek işlevinde bozulma durumunda klinik durumun gerektirdiği şekilde elektrolitlerdüzeltilmelidir. QTc >500 milisaniye ya da başlangıca göre >60 milisaniye değişiklik veTorsade de pointes veya polimorfik ventriküler taşikardi veya ciddi aritmi işaretleri/belirtilerigelişen hastalarda ZYKADIA bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir. En az iki ayrı EKG'deQTc >500 milisaniye gelişen hastalarda başlangıç değerine ya da QTc <480 milisaniye değerinegeri dönüş olana kadar ZYKADIA tedavisine ara verilmeli, ardından 150 mg azaltım ileZYKADIA tedavisine yeniden başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2). BradikardiKlinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen 925 hastanın 21'inde (%2,3) asemptomatik bradikardi (kalp hızı 60 atım sayısı/dakikadan az) olguları gözlenmiştir. ZYKADIA'nın bradikardiye neden olduğu bilinen diğer ajanlarla (örn. beta blokörler, dihidropiridin tipi olmayan kalsiyum kanal blokörleri, klonidin ve digoksin) kombinekullanımından mümkün olduğu ölçüde kaçınılmalıdır. Kalp atış hızı ve kan basıncı düzenliolarak izlenmelidir. Yaşamı tehdit edici boyutta olmayan semptomatik bradikardi olgularında,asemptomatik bradikardiye veya >60 atım sayısı/dk kalp atış hızına düzelme olana kadarZYKADIA'ya ara verilmeli, eşzamanlı ilaç kullanımı değerlendirilmeli ve gerekli iseZYKADIA dozunda ayarlama yapılmalıdır. Yaşamı tehdit edici bradikardide, katkısı olaneşzamanlı ilaç tanımlanamıyorsa ZYKADIA, bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir; ancak,eğer bradikardi veya hipotansiyona yol açtığı bilinen eşzamanlı ilaç birlikteliği varsa,asemptomatik bradikardiye veya >60 atım sayısı/dk kalp atış hızına düzelme olana kadarZYKADIA'ya ara verilmelidir. Eğer eşzamanlı ilaçta düzenleme yapılabiliyorsa veyakesilebiliyorsa, asemptomatik bradikardiye veya >60 atım sayısı/dk kalp atış hızına düzelmeolduğunda, doz 150 mg düşürülerek ve sık izlem gerçekleştirilerek ZYKADIA tedavisine tekrarbaşlanır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Gastrointestinal advers reaksiyonlarBir doz optimizasyon çalışmasında, yemek ile alınan 450 mg ZYKADIA ile tedavi edilen 108 hastanın %76,9'unda ishal, mide bulantısı veya kusma meydana gelmiştir ve bu vakalar büyükoranda 1. derece (% 52,8) ve 2. derecedir (%22,2). İki hastanın her birinde (%1,9) 3. dereceolay (sırasıyla diyare ve kusma) meydana gelmiştir. Dokuz hastada (%8,3) diyare, midebulantısı veya kusma nedeniyle ilacın kesilmesi gerekmiştir. Bir hastada (%0,9) kusmayabağlı olarak dozda ayarlama gerekmiştir. Aynı çalışmada, gastrointestinal advers ilaçreaksiyonlarının insidansı ve şiddeti, aç karnına ZYKADIA 750 mg ile tedavi edilen hastalarda(ishal %80, bulantı %60, kusma %65,5; %17,3'ünde derece 3 olay bildirilmiştir), yemeklealınan 450 mg ile tedavi edilenlere kıyasla (ishal %59,3, mide bulantısı %42,6, kusma%38,0; %1,9'unda derece 3 olay bildirilmiştir) daha yüksektir.
6 / 27 Bu doz optimizasyonu çalışmasının yemek ile birlikte 450 mg ve aç karnına 750 mg kollarındaki hiçbir hastada ishal, mide bulantısı veya kusmaya bağlı olarak ZYKADIA'nınkesilmesi gerekmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar izlenmeli ve klinik olarak gerektiği şekilde anti-diyare, anti-emetik ilaçlar veya sıvı replasmanı dahil olmak üzere standart tedaviler kullanılarak tedavi edilmelidir. Gerektiğitakdirde doza ara verilmeli ve doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Tedavi sırasındakusma ortaya çıkarsa hasta ek bir doz almamalı, planlanmış olan sonraki dozdan devametmelidir. HiperglisemiKlinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen hastaların %10'undan azında hiperglisemi (tüm dereceler) bildirilmiştir; derece 3 - 4 hiperglisemi hastaların %5,4'ünde bildirmiştir. Diyabethastalarında ve/veya eşzamanlı steroid kullanımı olan hastalarda hiperglisemi riski daha yüksekolmuştur. ZYKADIA tedavisine başlanmadan önce ve sonrasında klinik durumun gerektirdiği şekilde periyodik olarak açlık serum glukoz düzeyi izlenmelidir. Gerektiği şekilde anti-hiperglisemikilaçlara başlanmalı veya optimize edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Lipaz ve/veya amilaz seviyelerinde yükselmeKlinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen hastalarda lipaz ve/veya amilaz seviyelerinde yükselme gözlenmiştir. ZYKADIA tedavisine başlanmadan önce ve sonrasında klinik durumungerektirdiği şekilde periyodik olarak lipaz ve amilaz seviyeleri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.8). Seritinib ile tedavi edilen hastalarda pankreatit oluşumunun rapor edildiği vakalarolmuştur (bkz. Bölüm 4.8). 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriSeritinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilen ajanlar Güçlü CYP3A inhibitörleriSağlıklı gönüllülerde, tek 450 mg seritinib dozunun, güçlü bir CYP3A/P-gp inhibitörü olan ketokonazol (14 gün süreyle günde iki kez 200 mg) ile bir arada uygulanması sonucundaseritinibin EAAinf ve Cmaks değerlerinde tek başına seritinib uygulaması ile karşılaştırıldığındasırasıyla 2,9 kat ve 1,2 kat artış olmuştur. Simülasyonlar kullanılarak, 14 gün süreyle günde ikikez 200 mg ketokonazol ile bir arada uygulama sonrasında seritinibin daha düşük dozlardakikararlı durum EAA değerinin, tek başına seritinibin kararlı durum EAA değeri ile benzerolduğu öngörülmüştür. ZYKADIA tedavisi sırasında güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlıkullanımından kaçınılmalıdır. Eğer ritonavir, sakinavir, telitromisin, ketokonazol, itrakonazol,vorikonazol, posakonazol ve nefazodonu içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan güçlü CYP3Ainhibitörleri ile eşzamanlı kullanım kaçınılamaz ise, ZYKADIA dozu yaklaşık üçte biroranında, 150 mg dozaj katlarının en yakınına yuvarlanarak azaltılmalıdır. Güçlü CYP3Ainhibitörü kesildikten sonra, ZYKADIA tedavisine CYP3A inhibitörüne başlanmadan öncekialınan dozda devam edilmelidir. P-gp inhibitörleriİn vitro7 / 27Seritinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilecek ajanlar Güçlü CYP3A ve P-gp indükleyicileriSağlıklı gönüllülerde, aç karnına tek 750 mg seritinib dozunun güçlü bir CYP3A/P-gp indükleyicisi olan rifampisin (14 gün süreyle günde 600 mg) ile bir arada uygulanmasısonucunda, tek başına seritinib uygulaması ile karşılaştırıldığında, seritinib EAAinf ve Cmaksdeğerlerinde sırasıyla %70 ve %44 düşüş olmuştur. Seritinibin güçlü CYP3A/P-gpindükleyicileri ile bir arada uygulanması seritinib plazma konsantrasyonlarını düşürür. GüçlüCYP3A indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır; bu durum, bunlarla sınırlıolmamakla birlikte aşağıdakileri içermektedir: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin,rifampisin ve St. John's Wort (Hypericum perforatum).P-gp indükleyicileri ile eşzamanlıkullanımda dikkatli olunmalıdır.Gastrik pH'yı etkileyen ajanlarSeritinib pH'ya bağımlı çözünürlük gösterir ve pH in vitro222blokörleri ileeşzamanlı kullanımda seritinib dozundan 10 saat önce veya 2 saat sonra uygulanırlarsa veantiasit ilaçlarla eşzamanlı kullanımda ceritinib dozundan 2 saat önce veya 2 saat sonrauygulanırlarsa muhtemelen daha düşük olacaktır.Plazma konsantrasyonu seritinib tarafından değiştirilebilecek ajanlarCYP3A ve CYP2C9 substratlarıİn vitroverilere dayalı olarak, seritinib, bir CYP3A substratı olan midazolamın ve bir CYP2C9 substratı olan diklofenakın metabolizmasını kompetitif şekilde inhibe eder. CYP3A'nın zamanabağlı inhibisyonu da gözlenmiştir.Seritinib, in vivokuvvetli bir CYP3A4 inhibitörü olarak sınıflandırılmıştır ve CYP3A ile metabolize edilen ilaçlarla, onların serumdaki konsantrasyonlarını arttırabilecek şekildeetkileşime girme potansiyeline sahiptir.Hastalarda yapılan 3 haftalık seritinib uygulamasını takiben (günde 750 mg aç karnına) tek bir midazolam (duyarlı bir CYP3A substratı) dozunun eşzamanlı uygulanması, tek başınamidazolam ile karşılaştırıldığında midazolam EAAinf (%90 GA) değerini 5,4 kat (4,6, 6,3)arttırmıştır. Seritinibin büyük oranda CYP3A ile metabolize edilen substratlarla ya da darterapötik indekse sahip olduğu bilinen CYP3A substratları (örn., alfuzosin, amiodaron, sisaprid,siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, ketiapin, kinidin, lovastatin,simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil ve sirolimus) ile birlikteuygulanmasından kaçınılmalıdır ve mümkün olduğu durumlarda, CYP3A4 inhibisyonuna dahaaz duyarlı alternatif tıbbi ürünler kullanılmalıdır. Kaçınılmaz olması durumunda, dar terapötikindekslere sahip CYP3A substratları olan eşzamanlı tıbbi ürünlerde doz azaltımı
8 / 27 düşünülmelidir. Seritinib in vivodazayıf bir CYP2C9 inhibitörü olarak sınıflandırılmıştır. Hastalarda yapılan 3 haftalık seritinib uygulamasını takiben (günde 750 mg aç karnına) tek bir varfarin (bir CYP2C9substratı) dozunun eşzamanlı uygulanması, tek başına varfarin ile karşılaştırıldığında S-varfarinEAAinf(%90 GA) değerini %54 (%36, %75) arttırmıştır. Seritinibin büyük oranda CYP2C9 ilemetabolize edilen substratlarla ya da dar terapötik indekse sahip olduğu bilinen CYP3Asubstratları (örn., fenitoin ve varfarin) ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Kaçınılmazolması durumunda, dar terapötik indekslere sahip CYP2C9 substratları olan eşzamanlı tıbbiürünlerde doz azaltımı düşünülmelidir. Varfarin ile eşzamanlı uygulama kaçınılmazsa,uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) takibinin sıklaştırılması düşünülebilir.CYP2A6 ve CYP2E1 substratlarıİn vitroverilere dayalı olarak, seritinib ayrıca klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda CYP2A6 ve CYP2E1'i inhibe eder. Dolayısıyla, seritinibin, eşzamanlı uygulanan ve ağırlıklıolarak bu enzimler tarafından metabolize olan eşzamanlı tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarını artırma potansiyeli vardır. CYP2A6 ve CYP2E1 substratlarının eşzamanlıuygulamasında dikkatli olunmalıdır ve advers ilaç reaksiyonları dikkatle izlenmelidir.CYP3A4 haricinde diğer PXR düzenleyici enzimlerin indüksiyonu riski tamamen olasılık dışı bırakılamamaktadır. Oral kontraseptiflerin eşzamanlı uygulamasının etkililiğinde azalmaolabilir. Taşıyıcıların substratları olan ajanlarİn vitroİnvitroverilere dayalı olarak, seritinibin klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda intestinal P-gpve BCRP'yi inhibe edeceği öngörülmektedir. Dolayısıyla, seritinibin, bu proteinler tarafındantaşınan, eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme olasılığısöz konusu olabilir. BCRP substratlarının (örn., rosuvastatin, topotekan, sulfasalazin) ve P-gpsubstratlarının (digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin) eşzamanlı uygulamasında dikkatliolunmalıdır ve advers ilaç reaksiyonları dikkatle izlenmelidir.Farmakodinamik etkileşimlerKlinik çalışmalarda seritinib ile QT uzaması gözlenmiştir. Bu nedenle, QT aralığında uzama olan ya da sınıf I (örn. kinidin, prokainamid, disopiramid) veya sınıf III (örn. amiodaron,sotalol, dofetilid, ibutilid) anti-aritmikler ya da domperidon, droperidol, klorokin, halofantrin,klaritromisin, haloperidol, metadon, sisaprid ve moksifloksasin gibi QT uzamasına yolaçabilecek diğer tıbbi ürünler kullanmakta olan hastalar dahil QT aralığında uzama geliştirmeolasılığı bulunan hastalarda seritinib dikkatle kullanılmalıdır. Bu tür tıbbi ürünler kombineedildiğinde QT aralığının izlemi gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Yiyecek/içecek etkileşimleriZYKADIA yiyecek ile birlikte alınmalıdır. Seritinibin biyoyararlanımı yiyecek varlığında artmaktadır. Eşzamanlı bir tıbbi durum geliştiren ve ZYKADIA'yı yemekle birlikte alamayan hastalar için, ZYKADIA kesintisiz alterantif bir tedavi rejimi olarak aç karnına alınabilir; bu rejimde dozdanönceki en az iki saat boyunca ve dozdan sonraki bir saat boyunca herhangi bir şey 9 / 27 yenmemelidir. Hastalar ilacın aç ve yiyecekle beraber alındığı rejimler arasında geçiş yapmamalıdır. Doz uygun şekilde ayarlanmalıdır; yani, yemek ile birlikte alınan 450 mg veya300 mg ile tedavi edilen hastalar için doz, ilacın aç karnına alındığı rejimde sırasıyla 750 mgveya 450 mg'a çıkarılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2) ve yemek ile birlikte alınan 150 mg ile tedaviedilen hastalarda tedavi kesilmelidir. Advers ilaç reaksiyonları için takip eden doz ayarlamave tedavi önerileri için lütfen Tablo 1'e bakınız (bkz. Bölüm 4.2). Aç karnına izin verilenmaksimum doz 750 mg'dır (bkz. Bölüm 5.2). Greyfurt ve greyfurt suyu bağırsak duvarında CYP3A'yı inhibe ettiğinden ve seritinibin biyoyararlanımını artırabileceğinden, hastalara bunlardan kaçınmaları talimatı verilmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi D'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara, ZYKADIA kullandıkları süre boyunca ve tedavi sona erdikten sonra 3 aya kadar yüksek derecede etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarıtavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Gebelik dönemi Gebe kadınlarda seritinib kullanımına dair veri yoktur ya da kısıtlıdır. Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi açısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3) Seritibin'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. ZYKADIA kadının klinik durumu seritinib ile tedavi gerektirmediği sürece gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi Seritinibin/metabolitlerinin süte karışıp karışmadığı bilinmemektedir. Yenidoğan/bebek için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır. Emzirmenin bebek için faydası ve tedavinin anne için faydası dikkate alınarak emzirmeden kaçınılıp kaçınılmayacağı ya da ZYKADIA tedavisinin kesilip kesilmeyeceği/tedavindenkaçınılıp kaçınılmayacağı yönünde karar verilmelidir. (bkz. Bölüm 5.3) Üreme yeteneği/Fertilite ZYKADIA'nın erkek ve kadınlarda infertiliteye neden olma potansiyeli bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3) 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerZYKADIA, araç ve makine kullanımı üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Hastalar yorgunluk veya görme bozuklukları yaşayabileceğinden, tedavi süresince araç ve makine kullanırken 10 / 27dikkatli olunmalıdır. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiAşağıda tanımlanan istenmeyen etkiler, iki randomize, aktif kontrollü, faz 3 çalışması (A2301 ve A2303 çalışmaları) da dahil olmak üzere yedi klinik çalışmadan oluşan bir havuzda, gündebir kez aç karnına alınan 750 mg başlangıç dozu ile tedavi edilen ALK pozitif ileri KHDAK'ıolan 925 hastada ZYKADIA'ya maruziyeti yansıtmaktadır. ZYKADIA 750 mg aç karnına medyan maruziyet süresi 44,9 hafta olmuştur (aralık: 0,1 ile 200,1 hafta). Aç karnına 750 mg ZYKADIA ile tedavi edilen hastalarda >%10 insidansa sahip advers ilaç reaksiyonları diyare, bulantı, kusma, yorgunluk, karaciğer laboratuar testi anormallikleri, karınağrısı, iştah azalması, kilo kaybı, kabızlık, kan kreatinin düzeyinde artış, döküntü, anemi veözofajiyal bozukluk olmuştur. Aç karnına 750 mg ZYKADIA ile tedavi edilen hastalarda >%5 insidansa sahip derece 3-4 advers ilaç reaksiyonları karaciğer laboratuvar testi anormallikleri, yorgunluk, kusma,hiperglisemi, bulantı ve diyare olmuştur. Daha önce tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş ALK-pozitif ileri KHDAK'li hastalarda gerçekleştirilen A2112 (ASCEND-8) doz optimizasyon çalışmasında, önerilen doz olan yemekile birlikte 450 mg düzeyinde uygulanan ZYKADIA'nın (N=108) genel güvenlilik profilinin,gastrointestinal advers ilaç reaksiyonlarında bir azalma dışında aç karnına uygulananZYKADIA 750 (N=110) ile tutarlı olduğu görülmüştür; diğer yandan benzer kararlı durummaruziyet düzeylerine ulaşılmıştır (bkz. Bölüm 5.1 ve aşağıdaki alt bölüm “Gastrointestinaladvers reaksiyonlar”). Tablo haline getirilmiş advers ilaç reaksiyonları listesiTablo 2'de, yedi klinik çalışmada aç karnına 750 mg dozda (N=925) tedavi edilen hastalarda ZYKADIA için rapor edilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklık kategorileri gösterilmektedir.Seçilen gastrointestinal advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı (ishal, bulantı ve kusma), günde birkez yemek ile alınan 450 mg'lık doz ile tedavi edilen hastaları temel almaktadır (N=108). Advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Her bir sistem organ sınıfı içerisinde advers ilaç reaksiyonları, en sık reaksiyonlar ilk belirtilecek şekildesıklığa göre sıralanmıştır. Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonu için aşağıdaki sistem (CIOMSIII) kullanılarak karşılık gelen sıklık kategorisi de verilmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çokseyrek (<1/10.000); ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). 1
12 / 27 j Döküntü (döküntü, akneiform dermatit, makülopapüler döküntü) k Böbrek yetmezliği (akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği) 1 Böbrek bozukluğu (azotemi, böbrek bozukluğu) m Yorgunluk (yorgunluk, asteni) karaciğer fonksiyon testi, artmış kan alkalin fosfatazı)_Özel popülasyonlar Yaşlılar (>65 yaş)Yedi klinik çalışmada ZYKADIA ile tedavi edilen 925 hastanın 168'i (%18,2) 65 yaş ve üzeridir. 65 yaş ve üzeri hastalardaki güvenlilik profilinin 65 yaş altındaki hastalardaki ilebenzer olduğu bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2). 85 yaşın üzerindeki hastalarda veri mevcutdeğildir. HepatotoksisiteKlinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında alkalin fosfataz yükselmesi olmaksızın ALT ya da AST değerinde 3 x ULN (normalin üst sınırı) düzeyindenfazla ve total bilirubin değerinde 2 x ULN düzeyinden fazla eşzamanlı yükselmelergözlenmiştir. Seritinib alan hastaların %25'inde derece 3 veya 4 ALT düzeylerine artışlargözlenmiştir. Hastaların %40,6'sında hepatotoksisite olayları dozlara ara verilerek veya dozazaltılarak kontrol edilebilmiştir. Seritinib ile klinik çalışmalarda hastaların %1'inde tedavinintamamen kesilmesi gerekmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Tedaviye başlanmadan önce, tedavinin ilk üç ayında 2 haftada bir ve sonrasında ayda bir ALT, AST ve total bilirubini içeren karaciğer laboratuar testleri izlemi yapılmalıdır; derece 2,3 ve 4 yükselmeler için testler daha sık gerçekleştirilmelidir. Hastalar, karaciğer laboratuvar testanormallikleri açısından izlenmeli ve bölüm 4.2 ve 4.4'de önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. Gastrointestinal yan etkilerBulantı, diyare ve kusma en yaygın sıklıkla bildirilen gastrointestinal olaylar olmuştur. Daha önce tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş ALK-pozitif ileri KHDAK'li hastalarda, yemek ilebirlikte önerilen dozda alınan 450 mg seritinibin (N=108) uygulandığı doz optimizasyonçalışması A2112'de (ASCEND-8), diyare, bulantı ve kusma advers olayları genellikle derece 1(%52,8) ve derece 2 (%22,2) olarak belirlenmiştir. 3. derece diyare ve kusma olaylarının herbiri iki farklı hastada (%1,9) bildirilmiştir. Gastrointestinal olaylar öncelikli olarak anti-emetik/anti-diyare ilaçları da dahil olmak üzere eşzamanlı ilaçlar ile tedavi edilmiştir. Dokuzhastada (%8,3) diyare, mide bulantısı veya kusma nedeniyle ilaca ara verilmesi gerekmiştir. Birhastada (%0,9) dozda ayarlama gerekmiştir. Yemek ile 450 mg ve aç karnına 750 mgkollarında, hiçbir hastada, çalışma ilacının kesilmesine yol açacak ishal, bulantı veya kusmameydana gelmemiştir. Aynı çalışmada, gastrointestinal advers ilaç reaksiyonlarının insidansı veşiddeti, yemek ile birlikte alınan ZYKADIA 450 mg ile tedavi edilen hastalarda (ishal %59,3,bulantı %42,6, kusma %38,0; % 1,9'u derece 3 olay bildirmiştir), aç karnına 750 mg ile tedaviedilen hastalarla kıyaslandığında azalmıştır (ishal %80,0, bulantı %60,0, kusma %65,5; %17,3'ü derece 3 olay bildirmiştir). Hastalar bölüm 4.2 ve 4.4'de önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. QT aralığında uzamaSeritinib ile tedavi edilen hastalarda QTc aralığında uzama gözlenmiştir. Yedi klinik çalışmada, seritinib ile tedavi edilen hastaların %9,7'sinde QT uzaması (herhangi bir derece) olayları 13 / 27gözlenmiş olup bunlara hastaların %2,1'indeki derece 3 veya 4 olaylar dahildir. Bu olaylar hastaların %2,1'inde dozun azaltılmasını veya dozlara ara verilmesini ve hastaların %0,2'sindetedavinin bırakılmasını gerektirmiştir. Konjenital uzun QT sendromu olan veya QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler kullanmakta olan hastalarda seritinib ile tedavi önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). QTcaralığını uzatan bir tıbbi ürünle tedavi sırasında torsade de pointes yaşama riski yüksek olanhastalara seritinib uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir. Hastalar, QT uzaması açısından izlenmeli ve bölüm 4.2 ve 4.4'te önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. BradikardiYedi klinik çalışmada, hastaların %2,3'ünde bradikardi ve/veya sinüs bradikardi (kalp atım hızı <60 atım sayısı/dk) olayları (tümü derece 1) bildirilmiştir. Bu olaylar hastaların %0,2'sindedozun azaltılmasına veya dozlara ara verilmesine sebep olmuştur. Bu olayların hiçbiri tedavininkesilmesine yol açmamıştır. Bradikardi ile ilişkili eşzamanlı tıbbi ürünlerin kullanımı konusudikkatle değerlendirilmelidir. Semptomatik bradikardi geliştiren hastalar bölüm 4.2 ve 4.4'teönerildiği şekilde tedavi edilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı (IAH)/PnömonitSeritinib ile tedavi edilen hastalarda şiddetli, yaşamı tehdit edici veya ölümle sonuçlanan IAH/pnömonit gözlenmiştir. Yedi klinik çalışmada herhangi bir derece IAH/pnömonit seritinibile tedavi edilen hastaların %2,1'inde bildirilmiş, derece 3 veya 4 olaylar ise hastaların%1,2' sinde rapor edilmiştir. Bu olaylar hastaların %1,1'inde dozun azaltılmasına veya tedaviyeara verilmesine ve hastaların %0,9'unda tedavini bırakılmasına yol açmıştır. IAH/pnömoniteişaret eden pulmoner semptomları olan hastalar izlenmelidir. IAH/pnömonitin diğer olasısebepleri ekarte edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). HiperglisemiYedi klinik çalışmada seritinib ile tedavi edilen hastaların %9,4'ünde hiperglisemi (tüm dereceler) bildirilmiştir; derece 3 veya 4 olaylar hastaların %5inde bildirilmiştir. Bu olaylarhastaların %1,4'ünde dozun azaltılmasına veya tedaviye ara verilmesine ve hastaların%0,1'inde tedavinin bırakılmasına yol açmıştır. Diyabeti olan hastalarda ya da eşzamanlıolarak steroid kullanan hastalarda hiperglisemi riski daha yüksek bulunmuştur. Seritinibtedavisine başlanmadan önce ve sonrasında klinik durumun gerektirdiği biçimde açlık serumglukoz izlemi gereklidir. Gerektiği şekilde, anti-hiperglisemik ilaçların uygulanmasınabaşlanmalı veya uygulama optimize edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9 Doz aşımı ve tedavisi İnsanda doz aşımı ile bildirilmiş deneyim yoktur. Tüm doz aşımı durumlarında genel destekleyici önlemler başlatılmalıdır.
14 / 27 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grubu: Protein kinaz inhibitörleri, anaplastik lenfoma kinaz (ALK) inhibitörleri ATC kodu: L01ED02 Etki mekanizmasıSeritinib oral yolla yüksek selektiviteye sahip ve güçlü bir ALK inhibitörüdür. Seritinib, ALK otofosforilasyonunu, aşağı yönde sinyalleme yapan proteinlerin ALK'nin aracılık ettiğifosforilasyonunu ve ALK'ye bağımlı kanser hücrelerinin proliferasyonunu hem in vitroin vivokoşullarda inhibe eder.ALK translokasyonu, ortaya çıkacak füzyon proteinini ve KHDAK'da buna bağlı anormal ALK sinyallemesini belirler. KHDAK olgularının çoğunda EML4, ALK'nin translokasyonpartneridir; bu, ALK'nin EML4'ün N-terminal kısmına kaynaşık protein kinaz kısmını içerenEML4-ALK füzyon proteinini ortaya çıkarır. Bir KHDAK hücre dizisinde (H2228) seritinibinEML4-ALK kinaz aktivitesine karşı etkili olduğunu, bunun da in vitrokoşullarda hücreproliferasyonunu inhibe ettiği ve fare ve sıçanda H2228 türevi ksenogreftlerde tümörregresyonu ile sonuçlandığı gösterilmiştir.Klinik etkililik ve güvenlilikÖnceden tedavi edilmemiş ALK pozitif, ilerlemiş KHDAK - randomize faz 3 Çalışma A2301 (ASCEND-4)İlerlemiş ALK pozitif KHDAK'lı ve önceden neo adjuvan veya adjuvan tedavi dışında sistemik anti-kanser tedavisi (ALK inhibitörü dahil) görmemiş olan hastaların tedavisindeZYKADIA'nın etkililiği ve güvenliliği bir global, çok merkezli, randomize, açık etiketli faz 3çalışma A2301'de gösterilmiştir. Toplam 376 hasta 1:1 oranında (Dünya Sağlık Örgütü (WHO) performans durumuna, önceden adjuvan/neoadjuvan kemoterapi görme durumuna ve taramada beyin metastazlarının olupolmamasına göre gruplandırılmıştır) seritinib (günlük 750 mg, aç karnına) veya kemoterapi(araştırıcının tercihine göre pemetreksed [500 mg/m2] + sisplatin [75 mg/m2] veya karboplatin[EAA 5 - 6] 21 günde bir) alacak şekilde randomize edilmiştir. Progresif hastalık meydanagelmeksizin 4 kemoterapi kürünü (indüksiyon) tamamlayan hastalara 21 günde bir tek ajanidame tedavisi olarak pemetreksed (500 mg/m2) verilmiştir. 189 hasta seritinibe, 187 hasta isekemoterapiye randomize edilmiştir. Medyan yaş 54'tür (22 - 81 yaş aralığında); hastaların %78,5'i 65 yaşından küçüktür. Hastaların toplam %57,4'ü kadındır. Çalışma popülasyonunun%53,7'si beyaz, %42'si asyalı, %1,6'sısiyah, %2,6'sı diğer ırklardandır. Hastaların çoğunda adenokarsinom mevcuttur (%96,5) ve hiçsigara içmemişlerdir ya da sigarayı bırakmışlardır (%92). Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu(ECOG) performans durumu hastaların %37'si, %56,4'ü ve %6,4'ünde sırasıyla 0, 1, 2'dir vehastaların %32,2'sinde başlangıçta beyinde metastaz vardır. Başlangıçta beyin metastazı olanhastaların %59,5'i önceden beyin için radyoterapi görmemiştir. Semptomatik merkezi sinirsistemi (MSS) metastazları olan ve nörolojik olarak stabil olmayan ya da MSS semptomlarınınyönetimi için taramadan önceki 2 hafta içinde steroid dozlarının artırılması gereken hastalarçalışmaya dahil edilmemiştir. Araştırıcının fikrine göre klinik yararın devam ediyor olması halinde, hastaların ilk başlangıç sonrasında da atanan çalışma tedavisine devam etmelerine izin verilmiştir. Kemoterapi kolunarandomize edilen hastaların, körlenmiş bağımsız inceleme komitesi (BIRC) tarafından
15 / 27 doğrulanan, RECIST tarafından tanımlanmış hastalık progresyonu yaşamaları halinde seritinibe çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir. Kemoterapi kolunda tedaviyi bırakan 145hastadan 105'i (%72,4) daha sonra birinci antineoplastik tedavi olarak ALK inhibitörü almıştır.Bu hastalardan 81'i seritinib almıştır. Medyan izlem süresi 19,7 aydır (randomizasyondan veri kesme tarihine kadar). Çalışma, BIRC'ye göre progresyonsuz sağkalımda (PFS) istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlandığını göstererek birincil hedefine ulaşmıştır (bkz. Tablo 3 ve Şekil 1). Seritinibin PFSyararı, araştırıcı değerlendirmesine göre ve yaş, cinsiyet, ırk, sigara kullanım durumu, ECOGperformans durumu ve hastalık yükü dahil olmak üzere çeşitli alt gruplarda tutarlıdır. Genel sağkalım verileri (OS) nihai OS analizi için gereken olayların yaklaşık %42,3'ünü temsil eden 107 ölüm olgusu ile henüz olgun değildir. Çalışma A2301'den elde edilen etkililik verileri Tablo 3'te verilmiş ve PFS ve OS için Kaplan-Meier eğrileri ise sırasıyla Şekil 1 ve Şekil 2'de gösterilmiştir. Tablo 3 ASCEND-4 (Çalışma A2301) - Önceden tedavi edilmemiş, ALK-pozitif, ilerlemiş KHDAK'lı hastalarda etkililik sonuçları16 / 27
Şekil 1 ASCEND-4 (Çalışma A2301) -BIRC değerlendirmesine göre progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri
Risk oranı = 0,55 %95 GA (0,42; 0,73)Kaplan-Meier medyan değerleri (%95 GA) (Ay)Seritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) Kemoterapi: 8,1 (5,8; 11,1)Logrank p-vdeğeri = <0,00120- -û-û---£¦--& — -A--   8 101214168 Zaman (Ay)2012
28 20 Halen risk altındaki hasta sayısı
Şekil 2 ASCEND-4 (Çalışma A2301)- Tedavi koluna göre genel sağkalım içinKaplan-Meier grafiği  0 246810121416182022242628303234 Zaman (Ay)Halen risk altında olan hastaların sayısı17 / 27
Hasta tarafından bildirilen anketler (Akciğer kanseri semptom ölçeği [LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] ve EQ-5D-5L) çalışma süresinde, zaman noktalarının çoğunda, tüm anketler için seritinib ve kemoterapi kollarında hastaların %80'i veya daha fazlasıtarafından doldurulmuştur. Seritinib, önceden belirtilen akciğer kanserine özgü öksürük, ağrı ve dispne semptomlarında kötüleşmeye kadar olan zamanı anlamlı şekilde uzatmıştır (kompozit sonlanım noktasıLCSS:HR=0,61; %95 GA:0,41; 0,90; kötüleşmeye kadar olan medyan süre [TTD] seritinibkolunda NE [%95 GA:20,9; NE] iken, kemoterapi kolunda 18,4 aydır [13,9; NE];LC13:HR=0,48; %95 GA:0,34; 0,69; medyan TTD seritinib kolunda 23,6 ay iken [%95GA:20,7; NE] kemoterapi kolunda 12,6 aydır [%95 GA:8,9; 14,9]. Seritinib alan hastalarda kemoterapi alanlara kıyasla genel olarak yaşam kalitesi ve genel sağlık durumu ölçütlerinde anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir (LCSS [p<0,001], QLQ-C30, [p<0,001]ve EQ-5D-5L indeksi [p<0,001]). A2301 çalışmasında, başlangıçta ölçülebilir beyin metastazları olan ve başlangıç sonrası en az bir radyolojik beyin değerlendirmesi yapılmış olan 44 hasta (seritinib kolundan 22 hasta vekemoterapi kolundan 22 hasta) değiştirilmiş RECIST 1.1'e göre (beyinde 5 adede kadar lezyon)BIRC nöro-radyolog hekim tarafından intrakraniyal yanıt açısından değerlendirilmiştir.İntrakraniyal ORR (OIRR) kemoterapi koluna kıyasla (%27,3; %95 GA 10,7; 50,2) seritinibledaha yüksektir (%72,7; %95 GA:49,8; 89,3). RECIST 1.1'in kullanıldığı BIRC'e göre medyan PFS, beyin metastazları olan ve olmayan hasta alt gruplarında kemoterapi koluna kıyasla seritinib kolunda daha uzundur. Beyinmetastazları olan hastalarda medyan PFS seritinib kolunda 10,7 ay (%95 GA:8,1; 16,4),kemoterapi kolunda ise 6,7 ay (%95 GA:4,1; 10,6) olup; HR=0,7'dir (%95 GA:0,44; 1,12).Beyin metastazları olmayan hastalarda medyan PFS seritinib kolunda 26,3 ay (%95 GA: 15,4;27,7), kemoterapi kolunda ise 8,3 ay (%95 GA:6; 13,7) olup; HR=0,48'dir (%95 GA:0,33;0,69). Önceden tedavi edilmiş ALK pozitif, ilerlemiş KHDAK - randomize faz 3 Çalışma A2303 (ASCEND-5)Önceden krizotinible tedavi edilmiş olan ALK Pozitif, ilerlemiş KHDAK'lı hastaların tedavisinde ZYKADIA'nın etkililiği ve güvenliliği bir global, çok merkezli, randomize, açıketiketli faz 3 çalışma A2303'te gösterilmiştir. İlerlemiş ALK pozitif KHDAK'lı ve önceden krizotinib ve kemoterapiyle tedavi görmüş (platin bazlı çift kemoterapi dahil bir veya iki rejim) toplam 231 hasta analize dahil edilmiştir. 115hasta ZYKADIA tedavisine ve 116 hasta kemoterapiye randomize edilmiştir (pemetreksedveya dosetaksel). 73 hasta dosetaksel ve 40 hasta pemetreksed almıştır. Seritinib kolunda 115hasta günde bir kez aç karnına 750 mg ile tedavi edilmiştir. Medyan yaş 54'tür (28 - 84 yaşaralığında) ve hastaların %77,1'i 65 yaşından küçüktür. Hastaların toplam %55,8'i kadındır.Çalışma popülasyonunun %64,5'i beyaz, %29,4'ü asyalı, %0,4'ü siyah ve %2,6'sı diğerırklardandır. Hastaların çoğunda adenokarsinom (%97) vardır ve hiç sigara kullanmamış veyasigarayı bırakmışlardır (%96,1). Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumuhastaların %46,3'ü, %47,6'sı ve %6,1'inde sırasıyla 0, 1, 2'dir ve hastaların %58'sindebaşlangıçta beyinde metastaz vardır. Tüm hastalar önceden krizotinible tedavi edilmiştir. Birhasta dışındaki tüm hastalar ilerlemiş hastalık için kemoterapi almıştır (platin bazlı çiftlikemoterapi dahil); seritinib kolundaki hastaların %11,3'ü ve kemoterapi kolundaki hastaların%12,1'i ilerlemiş hastalık için önceden iki kemoterapi rejimi almıştır. Araştırıcının fikrine göre klinik yararın devam ediyor olması halinde, hastaların ilk başlangıç sonrasında da atanan çalışma tedavisine devam etmelerine izin verilmiştir. Kemoterapi koluna
18 / 27 randomize edilen hastaların, BIRC tarafından doğrulanmış, RECIST tanımına göre hastalık progresyonu yaşamaları halinde ZYKADIA'ya çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir. Medyan izlem süresi 16,5 aydır (randomizasyondan veri kesme tarihine kadar). Çalışma, kemoterapi koluna kıyasla seritinib kolunda %51 olarak hesaplanan risk azalması ile, BIRC'e göre PFS'de istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olduğunu göstererek birincil hedefineulaşmıştır (bkz. Tablo 4 ve Şekil 3). ZYKADIA'nın PFS yararı yaş, cinsiyet, ırk, sigarakullanım durumu, ECOG performans durumu ve başlangıçta beyin metastazlarının varlığı yada önceden krizotinibe yanıt verilmesi dahil olmak üzere çeşitli alt gruplar arasında tutarlıdır.PFS yararı, bölgesel araştırıcı değerlendirmesi ve ORR ve DCR analizi ile dedesteklenmektedir. OS verileri seritinib kolunda 48 (%41,7) ve kemoterapi kolunda 50 olayla (%43,1) olgundeğildir; bu olaylar nihai OS analizinde gereken olay sayısının yaklaşık %50'sine karşılıkgelmektedir. Buna ek olarak, kemoterapi kolundaki 81 hasta (%69,8) çalışma tedavisininkesilmesinin ardından ilk antineoplastik tedavi olarak ZYKADIA almıştır. Çalışma A2303'ten elde edilen etkililik verileri Tablo 4'te verilmiş ve PFS ve OS için Kaplan-Meier eğrileri ise sırasıyla Şekil 3 ve Şekil 4'de gösterilmiştir. Tablo 4 ASCEND-5 (Çalışma A2303) - Önceden tedavi edilmiş, ALK-pozitif, metastatik/ilerlemiş KHDAK'lı hastalarda etkililik sonuçları
Yanıt süresi Yanıt veren hasta sayısı 458 Medyan, ayd (%95 GA) 6,9 (5,4; 8,9)8,3 (3,5; NE) 9 ayda olaysızlık olasılığı tahminid, %31,5 (%16,7;%45,7 (%6,9; %79,5) (%95 GA)%47,3)_HR=risk oranı; GA =güven aralığı; BIRC=Körlenmiş Bağımsız İnceleme Komitesi; NE=hesaplanamaz a Gruplandırılmış Cox orantısal risk analizine göre. b Gruplandırılmış log-rank testine göre. c OS analizi çapraz geçişin karışıklığa neden olma potansiyeli olan etkileri için ayarlanmamıştır. d Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak tahmin edilmiştir. 19 / 27Şekil 3 ASCEND-5 (Çalışma A2303) -BIRC değerlendirmesine göre progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier grafiği
Zaman (Ay)
20 / 27Kaplan-Meier grafiği
Ldink>05(7) 03O(/)>s03Kaplan-Meier medyanları (%95 GA) (Ay) 20Seritinib 750 mg: 18,1 (13,4;23,9)Kemoterapi: 20,1 (11,9;25,1)Log rank p-değeri = 0,4960ı r~ 0 2
64Zaman (Ay) Seritinib 750Kemoterapi83781071099291115116mgEORTC QLQ C30/LC13, LCSS ve EQ-5D-5L kullanılarak hasta tarafından bildirilen sonuç anketleri toplanmıştır. Çalışma süresince zaman noktalarının çoğunda seritinib ve kemoterapikollarındaki hastaların %75'i veya daha fazlası LCSS anketlerini doldurmuştur. Kemoterapiyekıyasla ZYKADIA için akciğer kanserine özgü semptomların çoğunda anlamlı iyileşmelerbildirilmiştir (altı LCSS skorundan dördü ve 12 QLQ-LC13 semptom skorundan 10'u).Seritinib, kansere özgü semptomlar olan öksürük, ağrı ve dispne için kötüleşmeye kadar olansüreyi anlamlı şekilde uzatmıştır (kompozit sonlanım noktası LCSS:HR=0,40; 95% GA:0,25;0,65; Kötüleşmeye kadar olan medyan zaman [TTD] seritinib kolunda 18 aya kıyasla [%95GA:13,4; NE] kemoterapi kolunda 4,4 ay [%95 GA:1,6; 8,6]; LC13:HR=0,34; %95 GA:0,22;0,52; medyan TTD seritinib kolunda 11,1 aya kıyasla [%95 GA:7,1; 14,2] kemoterapi kolunda 2,1 ay [%95 GA:1; 5,6]). EQ-5D anketinde kemoterapiye kıyasla ZYKADIA ile genel sağlıkdurumunda anlamlı iyileşme gözlenmiştir. A2303 çalışmasında, başlangıçta beyin metastazları olan 133 hasta (seritinib kolundan 66 hasta ve kemoterapi kolundan 67 hasta) değiştirilmiş RECIST 1.1'e göre (beyinde 5 adede kadarlezyon) BIRC nöro-radyolog hekim tarafından intrakraniyal yanıt açısından değerlendirilmiştir.Başlangıçta beyinde ölçülebilir hastalığı olan ve başlangıç sonrası en az bir değerlendirmeyapılan hastalarda genel intrakraniyal yanıt oranı (OIRR) kemoterapi koluna kıyasla (%5; %95GA:0,1; 24,9) seritinib kolunda (%35,3; %95 GA:14,2; 61,7) daha yüksektir. RECIST 1.1'inkullanıldığı BIRC'e göre medyan PFS, beyin metastazları olan ve olmayan hasta alt gruplarındakemoterapi koluna kıyasla seritinib kolunda daha uzundur. Beyin metastazları olan hastalarda 21 / 27medyan PFS seritinib kolunda 4,4 ay (%95 GA:3,4; 6,2), kemoterapi kolunda ise 1,5 aydır (%95 GA:1,3; 1,8); HR=0,54'tür (%95 GA:0,36; 0,8). Beyin metastazları olmayan hastalarda medyanPFS seritinib kolunda 8,3 ay (%95 GA:4,1; 14), kemoterapi kolunda ise 2,8 aydır (%95 GA:1,4;4,1); HR=0,41 (%95 GA:0,24; 0,69). Doz optimizasyon Çalışması A2112 (ASCEND-8)Yemek ile birlikte alınan ZYKADIA 450 mg'ın etkililiği, çok merkezli, açık etiketli bir doz optimizasyon çalışması olan A2112'de (ASCEND-8) değerlendirilmiştir. ALK-pozitif lokalileri veya metastatik KHDAK'li daha önce tedavi edilmemiş toplam 147 hasta, günde bir kezyemek ile birlikte ZYKADIA 450 mg (N=73) veya günde bir kez aç karnına ZYKADIA 750mg'a (N=74) randomize edilmiştir. Kritik ikincil etkililik sonlanım noktalarından birisi, BIRCtarafından değerlendirildiği şekilde, RECIST 1.1'e göre ORR olarak belirlenmiştir. ALK-pozitif lokal ileri evre veya metastatik KHDAK'lı daha önce tedavi görmemiş hastaların, yemek ile 450 mg (N=73) ve aç karnına 750 mg (N=74) olan iki kol arasındakipopülasyon özellikleri şu şekildedir: sırasıyla yaş ortalaması 54,3 ve 51,3, 65 yaşındanküçükler (%78,1 ve %83,8), kadın (%56,2 ve %47,3), beyaz (%49,3 ve %54,1), asyalı (%39,7ve %35,1), daha önce hiç sigara içmemiş veya daha önce sigara kullanmış ve bırakmış (%90,4ve %95,9), WHO PS 0 veya 1 (%91,7 ve %91,9), adenokarsinom histolojisi (%98,6 ve %93,2)ve beyine metastaz (%32,9 ve %28,4). ASCEND-8'in etkililik sonuçları aşağıdaki Tablo 5'te özetlenmiştir.
GA: Güven Aralığı Tam Yanıt (CR), Kısmı Yanıt (PR), ilk yanıt kriterleri sağlandıktan en az 4 hafta sonra, tekrar değerlendirmeleri ile doğrulanmıştır RECIST 1.1'e göre BIRC değerlendirmesine dayalı olarak belirlenmiş genel yanıt oranı a Kesin binomial %95 güven aralığı_Tek kollu X2101 ve A2201 çalışmalarıÖnceden bir ALK inhibitörü ile tedavi edilen ALK-pozitif KHDAK hastalarının tedavisinde ZYKADIA'nın kullanımı 2 global, çok merkezli, açık etiketli, tek kollu faz 1/2 çalışmadaincelenmiştir (Çalışma X2101 ve Çalışma A2201). Çalışma X2101'de, toplam 246 ALK-pozitif KHDAK hastası günde bir kez aç karnına 750 mg ZYKADIA dozunda tedavi edilmiştir: bunlardan 163'ü önceden bir ALK inhibitörü ile tedavigörmüştür ve 83'ü daha önce hiç ALK inhibitörü kullanmamıştır. Çalışmada 750 mg dozunda tedavi edilen 163 ALK-pozitif KHDAK hastasının medyan yaşı 52'dir (aralık: 24 ile 80 yaş); hastaların %86,5'i 65 yaşın altında ve %54'ü kadındır. Hastalarınbüyük kısmı beyaz (%63,3) ve asyalı (%28,8) hastalardır. %93,3'ünde adenokarsinom vardırve %96,9'u ya hiç sigara kullanmamışlardır ya da sigarayı bırakmışlardır. Tüm hastalar buçalışmaya alınmadan önce en az bir rejim ile, %84'ü önceden iki veya daha fazla rejim ile tedaviedilmiştir. A2201 çalışması, önceden 1 -3 kür sitotoksik kemoterapi alan, ardından krizotinib ile tedavi edilen ve sonrasında krizotinib tedavisinde progrese olan 140 hastadan oluşmaktadır. Medyanyaş 51'dir (aralık: 29 ile 80 yaş); hastaların %87,1'i 65 yaşın altında ve %50'si kadındır.
22 / 27 Hastaların büyük kısmı beyaz (%60) ve asyalıdır (%37,9). Hastaların %92,1'inde adenokarsinom vardır. İki çalışmanın başlıca etkililik verileri Tablo 6'da özetlenmektedir. Çalışma A2201 için genel sağkalım (GS) final verileri aşağıda gösterilmektedir. Çalışma X2101'in analiz edildiği tarihteise GS verileri henüz olgunlaşmamıştır. Tablo 6 ALK-pozitif ilerlemiş KHDAK - Çalışma X2101 ve A2201'in etkililik sonuçlarının özeti
NE = hesaplanabilir değil Çalışma X2101: Yanıtlar RECIST 1.0 kullanılarak değerlendirilmiştir Çalışma A2201: Yanıtlar RECIST 1.1 kullanılarak değerlendirilmiştir * Sadece doğrulanmış CR, PR'li hastaları içerir_Çalışma X2101 ve A2201'de beyin metastazları sırasıyla hastaların %60,1 ve %71,4'ünde görülmüştür. Başlangıçta beyin metastazları olan hastaların ORR, DOR ve PFS değerleri (BIRCdeğerlendirmesine göre), bu çalışmaların genel popülasyonu için bildirilenle tutarlı olmuştur. Adenokarsinom dışı histoloji:Adenokarsinom dışı histolojiye sahip ALK-pozitif KHDAK hastalarında sınırlı bilgi mevcuttur. Geriyatrik hastalar:Yaşlı hastalarda sınırlı etkililik verileri mevcuttur. 85 yaşın üzerindeki hastalarda etkililik verisi bulunmamaktadır. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Seritinibin pik plazma düzeylerine (Cmaks) hastalarda oral uygulamayı takiben yaklaşık 4 ile 6 saatte ulaşılmaktadır. Feçesteki metabolit yüzdelerine dayalı olarak oral emilimin >%25 olduğuhesaplanmıştır. Seritinibin mutlak biyoyararlanımı henüz saptanmamıştır. Yiyecek ile birlikte seritinibe sistemik maruziyet artmaktadır. Seritinib EAAinf değerleri, sağlıklı bireylerde, ilacın aç karnına alındığı durumla karşılaştırıldığında, tek bir 500 mg 23 / 27seritinib dozunun düşük yağlı bir öğünle (yaklaşık 330 kilokalori ve 9 gram yağ içeren) ve yüksek yağlı bir öğünle (yaklaşık 1000 kilokalori ve 58 gram yağ içeren) uygulandığı durumdayaklaşık %58 ve %73 daha yüksek olmuştur (Cmaks yaklaşık %43 ve %41 daha yüksek). Yemek ile birlikte günlük ZYKADIA 450 mg veya 600 mg (yaklaşık 100 ila 500 kilokalori ve 1,5 ila 15 gram yağ) ile aç karnına günlük 750 mg (ilk ruhsatlandırılmış besin ve doz koşulları)karşılaştıran bir doz optimizasyon çalışması olan A2112'de (ASCEND-8), aç karnına uygulamakolu 750 mg (N=31) ile karşılaştırıldığında yemek ile birlikte uygulanan 450 mg (N=36)kolunda seritinibin sistemik kararlı durum maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir farkbelirlenmemiştir; sadece kararlı durum EAA'da (%90 GA) %4 (-%13, %24) ve Cmax'ta (% 90GA) %3 (-%14, %22) gibi küçük artışlar olmuştur. Buna karşılık, aç karnına uygulamanınyapıldığı 750 mg kolu ile karşılaştırıldığında yemek ile birlikte uygulanan 600 mg (N=30)kolunda kararlı durum EAA (%90 GA) ve Cmax (%90 GA) sırasıyla %24 (%3, %49) ve %25(%4, %49) artmıştır. Önerilen maksimum ZYKADIA dozu, yemek ile birlikte günde bir kezoral yoldan 450 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2). Hastalarda tek oral seritinib uygulamasından sonra Cmaks ve EAAson değerleri ile ifade edilen plazma seritinib maruziyeti, 50 ile 750 mg doz aralığında aç karnına alındığında dozla oransalolarak artmıştır. Tek doz verilerinin aksine, tekrarlı günlük dozlardan sonra doz öncesikonsantrasyonun (Cmin) doz-oransaldan daha yüksek oranda arttığı görülmüştür. Dağılım:Seritinibin in vitroinvitroİn vitroin vitrokoşullarda görünür pasifgeçirgenliğinin düşük olduğu belirlenmiştir.Sıçanda seritinib sağlam kan beyin bariyerini geçer ve beyin-kan maruziyeti (EAAinf) oranı yaklaşık %15'tir. İnsanda beyin-kan maruziyet oranı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Biyotransformasyon:İn vitroçalışmalar, CYP3A'nın seritinibin metabolik klirensinde görev alan başlıca enzim olduğunu göstermiştir.Aç karnına 750 mg düzeyinde tek oral radyoaktif seritinib uygulamasından sonra seritinib insan plazmasında dolaşımdaki ana bileşen olmuştur. Plazmada dolaşan toplam 11 metabolitbulunmuştur; bunların düzeyleri düşük olup radyoaktivite EAA değerine ortalama katkıları herbir metabolit için <%2,3'tür. Sağlıklı gönüllülerde tanımlanan başlıca biyotransformasyonyolakları mono-oksijenasyon, O-dealkilasyon ve N-formilasyonu içermektedir. Birincilbiyotransformasyon ürünlerini içeren ikincil biyotransformasyon yolakları arasındaglukuronidasyon ve dehidrojenasyon yer almıştır. O-dealkile seritinibe bir tiol grubununeklendiği de gözlenmiştir. Eliminasyon:Seritinibin aç karnına tek oral dozlarından sonra hastalarda seritinibin geometrik ortalama görünür plazma terminal yarı ömrü (T1/*) 400 ile 750 mg doz aralığında 31 ile 41 saat arasındaolmuştur. Seritinibin günlük oral doz uygulamaları sonucunda kararlı duruma yaklaşık 15günde ulaşılır ve bundan sonra stabil seyreder; 3 hafta süreyle günlük doz uygulamalarındansonra geometrik ortalama birikme oranı 6,2'dir. Seritinibin geometrik ortalama görünür klirensi(CL/F), 750 mg tek oral dozuna (88,5 litre/saat) kıyasla günde bir kez 750 mg oral doz
24 / 27 uygulamasından sonra kararlı durumda daha düşük olarak (33,2 litre/saat) seritinibin zaman içinde doğrusal olmayan farmakokinetik özellikler sergilediğini düşündürmüştür. Seritinib ve metabolitlerinin birincil atılım yolu feçes iledir. Feçeste tespit edilen değişmemiş seritinib oral dozun ortalama %68'ini oluşturur. Uygulanan oral dozun sadece %1,3'ü idrardatespit edilir. Hastalardaki karakteristik özelliklerKaraciğer yetmezliği olan hastalar: Karaciğer bozukluğunun seritinibin tek doz farmakokinetiği üzerindeki etkisi (aç karnına 750 mg) hafif (Child-Pugh sınıf A; N=8), orta derecede (Child-Pugh sınıf B; N=7) ya da şiddetli (Child-Pugh C sınıfı; N=7) karaciğer yetmezliği olanhastalarda ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip 8 sağlıklı bireyde değerlendirilmiştir.Normal hepatik fonksiyona sahip olan bireylere kıyasla, hafif ve orta şiddette karaciğeryetmezliği olan kişilerde, seritinibin geometrik ortalama EAAinf değeri (bağlanmamış EAAinf),sırasıyla %18 (%35) ve %2 (%22) yükselmiştir.Seritinibin geometrik ortalama EAAinf (bağlanmamış EAAinf) değeri, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan bireylere göre şiddetli karaciğer yetmezliği olan kişilerde %66 (%108)artmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kararlı koşullar altındaçalışılmış özel bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalar:Böbrek bozukluğu olan hastalarda özel bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir. Eldeki verilere dayanılarak, seritinibin böbrek yoluylaeliminasyonu göz ardı edilebilir düzeydedir (tek oral uygulanan dozun %1,3'ü).Hafif böbrek bozukluğu olan 345 hasta (Kreatinin klirensi 60 ile <90 mL/dk), orta dereceli böbrek bozukluğu (CLcr 30 ile <60 mL/dk) olan 82 hasta ve normal renal fonksiyonu olan 546hastanın (>90 mL/dk) popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, seritinibmaruziyetleri hafif ve orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda ve normal renalfonksiyonu olan hastalarda benzer olup bu da hafif ile orta dereceli böbrek bozukluğu olanhastalarda herhangi bir doz ayarlamasının gerekli olmadığını düşündürmektedir. Şiddetliböbrek bozukluğu (CLcr <30 mL/dk) olan hastalar ZYKADIA klinik çalışmalarına dahiledilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2). Yaş, cinsiyet ve ırk etkisi:Popülasyon farmakokinetiği analizleri yaş, cinsiyet ve ırkın, seritinib maruziyeti üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.Kardiyak elektrofızyoloji:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriGüvenlilik farmakolojisi çalışmaları, seritinibin solunum ve santral sinir sistemlerinin hayati işlevlerine müdahale etmesinin olası olmadığına işaret etmektedir. İn vitroin vivo25 / 27göstermiştir. 4 veya 13 hafta süreyle seritinib dozlarını takiben maymunlarda yürütülen EKG çalışmaları QT uzaması ya da anormal EKG'ler göstermemiştir. TK6 hücrelerindeki mikronükleus testi pozitif sonuç vermiştir. Seritinib ile gerçekleştirilen diğer in vitroin vivogenotoksisite çalışmalarında herhangi bir mutajenisite ve klastojenisitebelirtisi gözlenmemiştir. Dolayısıyla, insanda genotoksik risk beklenmemektedir.Seritinib ile karsinojenisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Gebe sıçanlar ve tavşanlar ile gerçekleştirilen üreme toksikolojisi çalışmaları (yani embriyo-fetal gelişim çalışmaları) organojenez sırasındaki seritinib doz uygulaması sonrasında fetotoksisite veya teratojenisiteye işaret etmemiştir ancak maternal plazma maruziyeti,önerilen insan dozu ile gözlenenden düşük bulunmuştur. Seritinibin fertilite üzerindekipotansiyel etkilerine yönelik resmi klinik dışı çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Sıçan ve maymunda seritinib uygulaması ile ilişkili başlıca toksisite, periferik kanda nötrofil sayısında artışın eşlik ettiği ekstrahepatik safra yollarının enflamasyonu olmuştur.Ekstrahepatik safra yollarının karma hücre/nötrofilik enflamasyonu daha yüksek dozlardapankreasa ve/veya duodenuma yayılmıştır. Gastrointestinal toksisite iki türde de gözlemlenmişolup beden ağırlığında azalma, yem tüketiminde azalma, kusma (maymun), ishal ve yüksekdozlarda erozyon, mukoza enflamasyonu ve duodenal kriptlerde ve alt mukoza tabakasındaköpüksü makrofajları içeren histopatolojik lezyonlar ile karakterizedir. Ayrıca, insan içinönerilen en yüksek doz düzeylerinde iki türde de karaciğer etkilenmiştir ve bu durum az sayıdahayvanda karaciğer transaminazlarda minimal artışları ve intrahepatik safra epitelinde boşlukoluşumunu içermektedir. Sıçanların akciğerlerinde alveolar köpüksü makrofajlar (doğrulanmışfosfolipidozis) görülürken aynı etki maymunlarda görülmemiştir ve sıçanların ve maymunlarınlenf bezlerinde makrofaj kümeleşmeleri bulunmuştur. Hedef organ etkileri, kısmi ile tam arasıdüzelme göstermiştir. Gerek sıçanda (mikroskobik korelasyon olmaksızın tiroit uyarıcı hormonda ve triiodotironin/ tiroksin T3/T4 konsantrasyonlarında hafif artışlar) gerekse maymunda (4 haftalık çalışmalardaerkeklerde koloid deplesyonu ve 13 haftalık çalışmada bir maymunda yüksek dozda yaygınfoliküler hücre hiperplazisi ve tiroit uyarıcı hormonda artış) tiroit üzerinde etkiler gözlenmiştir.Bu klinik dışı etkiler hafif dereceli, değişken ve tutarsız olduğundan, hayvanlarda seritinib iletiroit bezi değişiklikleri arasındaki ilişki net değildir. 6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiKapsül içeriğiMikrokristalin selülozDüşük sübstitüe-hidroksipropilselülozSodyum nişasta glikolat (tip A)Magnezyum stearat Koloidal susuz silika Kapsül kabuğuJelatin (sığır kaynaklı)İndiogotin (E132) 26 / 27Titanyum dioksit (E171) Baskı mürekkebiŞellak (beyazlatılmış, vakssız) cila %45 Siyah demir oksit (E172) Propilen glikol Amonyum hidroksit %28 6.2 GeçimsizliklerUygulanamaz. 6.3 Raf ömrü36 ay. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği150 kapsül içeren çoklu paketler (50 kapsüllük 3 paket). 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİNovartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş. Kavacık / Beykoz / İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI:2017/581 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:09.08.2017 10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ:27 / 271 / 27 |
İlaç BilgileriZykadia 150 Mg KapsülEtken Maddesi: Seritinib
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.