Tamlopin 5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TAMLOPİN 5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Amlodipin besilat (5 mg amlodipine eşdeğer) 6,935 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz, çentikli, yuvarlak tabletler (çentikli tabletin iki eşit parçaya bölünebilmesi içindir).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar1. Esansiyel Hipertansiyon

:

Kan basıncını kontrol altına almada tek başına ya da diğer antihipertansiflerle kombine olarak kullanılabilir.

2. Koroner Arter Hastalığı:

Kronik stabil anjina:

Kronik stabil anjinanın semptomatik tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

Vazospastik ya da Prinzmetal Anjina:

Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarının tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulamaekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Hipertansiyon ve anjina için mutad başlangıç dozu günde bir defa 5 mg TAMLOPİN'dir ve hastanın kişisel cevabına bağlı olarak, doz maksimum 10 mg'a artırılabilir. 5 mg'lıkdoz, TAMLOPİN 5 mg Tablet ile veya çentikli olmasından dolayı TAMLOPİN 10 mgTablet'in bölünmesiyle alınabilir.

Hipertansif hastalarda TAMLOPİN; tiyazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler veya bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile kombine olarak kullanılmıştır.TAMLOPİN, anjinası olan ancak nitratlar ve/veya diğer uygun beta blokör dozlarınacevap vermeyen hastalarda monoterapi veya diğer antianjinal ilaçlarla kombine olarakkullanılabilir.

TAMLOPİN ile beraber tiyazid diüretiklerin, beta blokörlerin ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanıldığı hallerde TAMLOPİN dozununayarlanması gerekmez.

Uygulamaekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:1/13Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz önerisi oluşturulmamıştır; bu nedenle doz seçimi dikkatle yapılmalıdır ve dozlama aralığının endüşük dozu ile başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliğindeamlodipin farmakokinetiği çalışılmamıştır. Amlodipin kullanımına en düşük doz ilebaşlanmalıdır ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz, yavaş yavaşarttırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

TAMLOPİN bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, böbrek yetmezliğinin derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyalizeedilemez.

Pediyatrik popülasyon:

6-17 yaşlar arasındaki pediyatrik hipertansif hastalarda önerilen antihipertansif oral doz başlangıç dozu olarak günde bir kez 2,5-5 mg'dır. Dört hafta sonra hedeflenen kanbasıncına ulaşılamazsa doz, günde 5 mg'a çıkarılabilir. Günde 5 mg'ın üzerindeki dozlarpediyatrik hastalarda incelenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2). 2,5 mg'lık doz,TAMLOPİN 5 mg Tablet'in çentikli olmasından dolayı tabletler ikiye bölünerekalınabilir. 5 mg'lık doz, TAMLOPİN 5 mg Tablet ile veya çentikli olmasından dolayıTAMLOPİN 10 mg Tablet'in bölünmesiyle alınabilir.

Amlodipinin 6 yaşın altındaki hastalarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

TAMLOPİN, yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullanıldığında eşit derecede iyi tolere edilmiştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiyeedilmektedir; fakat doz arttırımı dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

TAMLOPİN aşağıdaki hastalıkları olanlarda kontrendikedir:

• Dihidropiridin türevleri (amlodipin, bir dihidropiridin kalsiyum kanalblokörüdür), amlodipin ve ilacın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeyehassasiyet

• Şiddetli hipotansiyon

• Şok (kardiyojenik şok dahil)

• Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn. yüksek dereceli aort stenozu)

• Miyokart enfarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Hipertansif krizde amlodipinin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir de olsa akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Amlodipin,özellikle ciddi aort stenozu bulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatlikullanılmalıdır.

2/13

Kalp yetmezliği olan hastalarda kullanım :

Kalp yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli kalp yetersizliği olan hastalarda (New York Kalp Cemiyeti - NYHA III ve IV) plasebokontrollü, uzun dönemli bir çalışmada , rapor edilen pulmoner ödem insidansı amlodipinile tedavi edilen grupta plaseboya göre daha yüksek bulunmuştur. (bkz. Bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler).

Amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokörleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabileceğinden konjestif kalpyetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım :

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda amlodipinin yarılanma ömrü uzar ve EAA değerleri daha yüksektir; doz önerileri belirlenmemiştir. Bu nedenle, amlodipindozaj aralığının alt ucunda başlatılmalı ve hem ilk tedavide hem de doz artırılırkendikkatli olunmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda yavaş doz titrasyonuve dikkatli izleme gerekebilir.

Yaşlı hastalarda kullanım:

Yaşlı hastalarda doz arttınmı dikkatli yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliğinde kullanım:

Bu hastalarda amlodipin normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki değişiklikler böbrek yetmezliğinin derecesiyle korele değildir.Amlodipin diyaliz edilemez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDiğer ajanların amlodipin üzerine etkisi

CYP3A4 inhibitörleri: Güçlü veya orta CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azol grubu antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veyadiltiazem) ile birlikte kullanımı amlodipinin plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecedeyükselterek hipotansiyon riskini arttırabilir. Bu farmakokinetik değişikliklerin klinikanlamlılığı yaşlılarda daha belirgin olabilir. Bu nedenle klinik takip ve doz ayarlamasıgerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlüCYP3A4 indükleyicileri (örn., rifampisin, sarı kantron) ile birlikte ilaç kullanımısırasında ve sonrasında kan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılmasıdüşünülmelidir.

Greyfurt suyu: Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebepolabileceğinden önerilmemektedir.

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler

kollaps gözlenmiştir. /Hıperkalemi riski nedeni ile, maligb hipertermı yatkınlığı olan hastalarda ve malign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal

3/13

blokörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkisi, antihipertansif özellikleri olan diğer ilaçların kan basıncı düşürücü etkisine ek katkı sağlar.

Takrolimus: Farmakokinetik mekaniği tam olarak bilinmese de takrolimus ve amlodipin eş zamanlı kullanıldığında takrolimusun kan seviyesinde artma riski vardır. Takrolimusuntoksisitesinden korunmak için, takrolimus ile tedavi gören hastalarda amlodipinkullanılması durumunda, takrolimusun kandaki seviyesi izlenmeli ve gerekli olduğudurumlarda takrolimus için doz ayarlaması yapılmalıdır.

Rapamisin (mTOR) İnhibitörlerinin Mekanik Hedefi:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörlerinin birlikte kullanımı ile,amlodipin mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin:

Siklosporin ve amlodipin arasında, siklosporinin konsantrasyonunda kararsız artışlar (ortalama %0 - %40) gözlenen renal transplant hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerveya başka bir popülasyonda ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Amlodipin kullananrenal transplant hastalarında siklosporin seviyesinin izlenmesine dikkat edilmeli ve eğergerekli ise siklosporinin dozu düşürülmelidir.

Simvastatin: Amlodipinin 10 mg'lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre%77'lik bir artışa neden olmuştur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozugünlük 20 mg'a sınırlandırılmalıdır.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin; atorvastatin, digoksin veya varfarin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerKaraciğer/ böbrek yetmezliği:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi : C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü ( Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrol yöntemi kullandığından emin olmalıdır.

4/13Gebelik dönemi

Amlodipinin insanlarda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmamıştır. Buna göre hamilelerde kullanımı ancak daha güvenli bir tedavi alternatifi bulunmadığı ve hastalığınkendisinin anne ve fetüs için daha büyük risk taşıdığı hallerde tavsiye edilebilir.

Hayvan çalışmalarında, yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/ doğum/ ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme /etmeme veya amlodipintedavisine devam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipintedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler rapor edilmiştir. Amlodipinin fertiliteyepotansiyel etkisine dair klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesiüzerine yan etkiler saptanmıştır (bkz Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Amlodipinin araç ve makine kullanma üzerine az veya orta derece etkisi olabilir. Eğer amlodipin alan hastalarda sersemlik, baş ağrısı, yorgunluk veya bulantı olursa, reaksiyonverme yeteneği bozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere dikkatli olunmasıönerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tedavi sırasında en sık gözlenen yan etkiler uyku hali, sersemlik, baş ağrısı, palpitasyonlar, yüzde kızarıklık, karın ağrısı, bulantı, ayak bileği şişmesi, ödem veyorgunluk olmuştur.

Yan etkilerin tablo şeklinde listesi:

Aşağıdaki yan etkiler şu sıklıklarla gözlenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek(<1/10000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısındanaşağıda listelenmiştir:

Advers reaksiyonlar her sıklık grubunda azalan ciddiyete göre yer almaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni

Bu fcfelge

5/13Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, duygu durum dalgalanmaları (anksiyete dahil), depresyon Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Uyku hali, sersemlik, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)

Yaygın olmayan: Tremor, tat almada bozulma, senkop, hipoestezi, parestezi Çok seyrek: Hipertoni, periferik nöropatiBilinmiyor: Ekstrapiramidal bozukluk

Göz hastalıkları

Yaygın : Görme bozukluğu (diplopi dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Çarpıntı (palpitasyon)

Yaygın olmayan: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon dahil)

Çok seyrek: Miyokart enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Yüzde kızarma Yaygın olmayan: HipotansiyonÇok seyrek: Vaskülit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Dispne

Yaygın olmayan: Öksürük, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, dispepsi, bağırsak hareketlerinde değişiklik (ishal ve kabızlık dahil)

Yaygın olmayan: Kusma, ağız kuruluğu

Çok seyrek: Diş eti hiperplazisi, pankreatit, gastrit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri* (çoğunlukla kolestaz ile bağlantılı)

* İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları gözlenmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bel_geDoğrula_maYoayg^₅olâJll

Ş^,1:h^kp^aS^Ş^n^tw^ıw,⁽fiSue^ri^to)^,tr/_S^d|rİ^die_k-e^rb^eyn^k değişikliği, döküntü, eksantem, ürtiker

Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforme, eksfoliatif dermatit, Stevens-Johnson

6/13

sendromu, Quincke ödemi, ışığa karşı duyarlılık Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz.

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Ayak bileği şişmesi, kas krampları Yaygın olmayan: Artralji, , miyalji, sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrara çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ödem

Yaygın: Yorgunluk, asteni

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, kırıklık hali, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim sınırlıdır.

Semptomlar

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin vemuhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şokauzanan birkaç vaka da rapor edilmiştir.

Tedavi

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvıhacmi ve atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler desteksağlanması gerekir.

Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir.

Bazı durumlarda gastrik lavaj yararlı olabilir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin alımının hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipin

7/13

emiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler sistem, temelde vasküler etkileri olan selektif kalsiyum kanal bloköri, dihidropiridin türevleri

ATC kodu: C08CA01

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyumiyonunun hücre membranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodipinin anjina pektorisi giderici etkisinin kesinmekanizması tam olarak belirlenmemiştir ama amlodipin total iskemik yükü aşağıdaki ikietki yolu ile azaltmaktadır:

1. Amlodipin periferik arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu totalperiferik rezistansı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldığından, kalbin yükününhafifletilmesi, miyokart enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

2. Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdekiana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmasıyla da alakalıdır. Budilatasyon koroner arter spazmı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina)miyokarta oksijen ulaşımını arttırmaktadır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir.Etkisinin yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyongörülmez.

Anjinalı hastalarda amlodipinin günde tek doz uygulanması, toplam egzersiz zamanını, anjina başlangıcı için geçen süreyi, 1 mm ST segmenti çökmesi görülmesine kadar geçensüreyi uzatır ve hem anjina atak sıklığını hem de nitrogliserin tablet tüketimini azaltır.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Amlodipinin koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollübir çalışmada değerlendirilmiştir, Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipinile Enalaprilin Karşılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to LimitOccurrences of Thrombosis, CAMELOT) ^{çalışması}. Statinler, beta blokörler, diüretikler veaspirin ile standart bakımın yanı sıra, bu hastaların 655'i plasebo, 673'ü enalapril 10-20Bdge Dom^ vgg

^^if2^feri®.-n^

k

8/13

sonuçları Tablo 1'de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalarında amlodipin tedavisinin anjinaya bağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon girişimini azalttığını göstermiştir.

Tablo 1. CAMELOT'ta Anlamlı Klinik Sonuçların İnsidansı
	Kardiyovasküler olay oranı No. (%)			Amlodipin vs. plasebo
Klinik Sonuç	Amlodipin	Plasebo	Enalapril	Risk oranı (%95 GüvenAralığı -GA)	Pdeğeri
Primer sonlanım noktası
Kardiyovasküler istenmeyen etkiler	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54 -0,88)	0,003
Bireysel bileşenler
Koroner revaskülerizasyon	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54 -0,98)	0,03
Anjina Sebebiyle Hospitalizasyon	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41 -0,82)	0,002
Ölümcül olmayan miyokard infarktüsü	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37 -1,46)	0,37
İnme veya geçici iskemik atak	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19 -1,32)	0,15
Kardiyovasküler ölüm	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48 -12,7)	0,27
Konjestif kalp yetmezliği içinhospitalizasyon	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14 -2,47)	0,46
Resusitasyon yapılmış kardiyakarrest	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Yeni başlamış periferik vaskülerhastalık	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50 -13,4)	0,24

Kalp Yetmezliği olan hastalarda kullanım

NYHA Sınıf II - IV kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu ölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yolaçmadığını göstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada(PRAISE), amlodipinin kalp yetmezliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortaliteve morbidite riskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Klinik semptomları veya iskemik hastalığı düşündüren veya altta yatan objektif bulguları

^r Btıbelge,güvenli eleKironiK^imza ile imzalanmıştır.^JJJ°°

Belge Doz^ıdakACE

inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler üzerinde amlodipin ile yapılan uzun süreli, plasebo

9/13

kontrollü bir takip çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin toplam kardiyovasküler mortalite üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Aynı popülasyonda amlodipin, artanpulmoner ödem raporlarıyla ilişkilendirilmiştir.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial,ALLHAT), hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olanamlodipin (kalsiyum kanal blokörü) (2,5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensindönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü) (10-40 mg/gün) bir tiyazid diüretiği olanklortalidon (12,5-25 mg/gün) ile karşılaştırmak için yapılmış randomize, çift kör birmorbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33,357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda ilave olarak aşağıdaki risk faktörlerinden enaz birisi mevcuttu; >6 ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmişbaşka bir kardiyovasküler hastalık (toplam %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C <35mg/dL (%11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikülhipertrofisi (%20,9), sigara içme (%21,9).

Primer sonlanım noktası, ölümcül KAH ve ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalıterapi arasında anlamlı bir fark yoktur (RR 0,98 %95 GA [0,9-1,07] p=0,65). Sekondersonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği insidansı (karma kombine birkardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) klortalidon grubuna göre amlodipin grubundabelirgin olarak yüksekti (%10,2 ye karşı %7,7, RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001).Diğer yandan, herhangi bir sebebe bağlı mortalitede amlodipine dayalı tedavi ileklortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktur (RR 0,96 %95 GA [0,89-1,02]

p=0,2).

Pediyatrik hastalarda kullanım (6-17 yaşlar arası)

Predominant olarak sekonder hipertansiyonu olan 6-17 yaşlar arasındaki 268 çocuğu içeren bir çalışmada 2,5 mg ve 5 mg dozlarda amlodipin plasebo ile karşılaştırılmış, heriki dozun da sistemik kan basıncını plasebodan anlamlı olarak daha fazla azalttığıgörülmüştür. İki doz arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Amlodipinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerine uzun dönem etkileri çalışılmamıştır. Yetişkin dönemde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmakiçin çocukluk döneminde amlodipin tedavisinin uzun dönem etkisi de gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 - 12 saatler arasında doruk kan seviyesini oluşturur. Mutlak biyoyararlanım

%

64 - 80arasında hesaplanmıştır.

^{Gıda ile am}^^dipinemⁱJifflinket^kilemezaia„m_lşt₁r.

10/13

Dağılım:

Dağılım hacmi takriben 21 L/kg'dır.

In vitro

çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97,5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 - 8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktifmetabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durumHastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalarda kullanımı:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alan (EAA) ve eliminasyon yarılanmaömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalpyetmezliği olan hastalarda eğri altı alan (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış,çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanımı:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetmezliği olan hastalar, daha uzun bir yarı ömre ve EAA'dayaklaşık %40-60'lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Pediyatrik hastalarda kullanımı:

Günde bir veya iki kez olacak şekilde 1,25 ila 20 mg arasında amlodipin alan 1 ile 17 yaş arası (34 hasta 6-12 yaş arası ve 28 hasta 13-17 yaş arası) 74 hipertansif çocukta birpopülasyon farmakokinetik çalışması yapılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklarda ve 13-17 yaşarasındaki adolesanlarda tipik oral klerens (CL/F) sırasıyla erkeklerde 22,5 ve 27,4 l/save dişilerde 16,4 ve 21,3 l/sa olarak bulunmuştur. Bireyler arası maruziyette yüksekdeğişkenlik gözlenmiştir. 6 yaş altındaki çocuklarda raporlanan veriler sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme toksikolojisi:

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğumsancısı süresi ve yavru sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez:

İki yıl boyunca günde 0,5, 1,25 ve 2,5 konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve

bulgu elde edilememiştir. En yüksek doz (mg /m² olarak, fareler için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum

11/13

klinik doz olan 10 mg'ın iki katı*) fareler için maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

Mutajenez

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilite Bozuklukları

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m2 bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg'ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün, dişilerde14 gün) fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ilemg/kg bazında insan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlardayapılan başka bir sıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin vesertoli hücrelerinin sayısında azalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testosteronmiktarında da azalma gözlenmiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (PH 102)

Dibazik kalsiyum fosfat (susuz)

Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren PVC/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :Adresi :Tel:

(212) 362 18 00

Faks :212

) 362 17 38