Padaxel 100 Mg/16,7 Ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PADAXEL 150 mg/25 mL I.V. infüzyonluk konsantre çözelti Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti 6 mg paklitaksel içerir.

Yardımcı maddeler:

Susuz etanol......................................................385 mg/mL

Makrogolgliserol risinolat (polioksil kastor yağı)...........527 mg/mL

“Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız”.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti

Berrak, hafif viskoz çözelti, renksiz-soluk sarı

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Over Kanserinde

PADAXEL,

• platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birincibasamak tedavisinde,

• ilerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

• PADAXEL'in, nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin vesiklofosfomid tedavisini takiben kullanımı endikedir. ¹

Birinci basamak tedavide:

• PADAXEL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;

- Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

- Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

- HER-2'si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğuimmunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombineolarak endikedir.

İkinci basamak tedavide:

• PADAXEL, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserininikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak tedavisinde klinikaçıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

PADAXEL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombineolarak endikedir.

Kaposi Sarkomada

AIDS'e bağlı Kaposi Sarkoma'nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için PADAXEL uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi PADAXEL uygulamasındanyaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mgdeksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veyaeşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin'den oluşabilir.

Daha sonraki PADAXEL dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı >1,500 hücre/mm² ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm² (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000hücre/mm²) olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm²) ya da ciddiperiferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz %20azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar. ³

İlerlemiş veya metastatik over kanserinde

Kombinasyon tedavisi:

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik

I.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infüzyonla 135 mg/m²'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ilekombine edilerek kullanılacak ise PADAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:

Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m²'dir.

Meme kanserinde

Adjuvan tedavisi

: PADAXEL, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² dozunda uygulanır.

İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi

: PADAXEL, doksorubisin (50 mg/m²) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saatsonra verilmelidir. Önerilen PADAXEL dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220mg/m²'dir.

PADAXEL'in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m²'dir. PADAXEL infüzyonunatrastuzumabın ilk dozunu izleyen gün, önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişsetrastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi:

Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m² dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon, PADAXEL uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu(ranitidin 50 mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorürtablet (difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır. ²

Deksametazonun başlangıç dozu 8mg dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazondozu önceki haftanın yarısı ( 4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinikPADAXEL belirgin bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minumum doz 1 mg olanakadar, doz önceki haftanın yarısı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi

: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır.

Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infüzyonla 135 mg/m²'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir.

Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise PADAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi

: PADAXEL 175-225 mg/m² dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla uygulanır.

AIDS'e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi

: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m² PADAXEL ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 100mg/m² PADAXEL uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m²/hafta).

HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

1. Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg'a indirilmeldir;

2. PADAXEL tedavisi yalnızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm³ olursa başlatılmalı yada tekrarlanmalıdır;

3. Takip eden PADAXEL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre<500 hücre/mm³) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır.

4. Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF)başlatılmalıdır.

4 | 29

Uygulama şekli:

PADAXEL, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.

PADAXEL, mikropor membranı 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. - IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlamasıaşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Karaciğer Yetmezliği derecesi Transaminaz Seviyeleri Bilirubin Seviyeleria Tavsiye Edilen PADAXEL Dozub 24 - Saatlik İnfüzyon < 2 x NÜS ve < 1,5 mg/dL 135 mg/m2 2 -< 10 x NÜS ve < 1,5 mg/dL 100 mg/m2 < 10 x NÜS ve 1,6 - 7,5 mg/dL 50 mg/m2 > 10 x NÜS veya > 7,5 mg/dL Tavsiye edilmez. 3 - Saatlik İnfüzyon < 10 x NÜS ve < 1,25 x NÜS 175 mg/m2 < 10 x NÜS ve 1,26 - 2,0 x NÜS 135 mg/m2 < 10 x NÜS ve 2,01 - 5,0 x NÜS 90 mg/m2 > 10 x NÜS veya > 5,0 x NÜS Tavsiye edilmez.

^a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

^b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS = Normal üst sınır

5 | 29

Pediyatrik popülasyon:

PADAXEL'in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:(bkz; bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Geriyatrik Kullanım).4.3. Kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

PADAXEL, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Ayrıca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm³'den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1,000 hücre/mm³'den düşük olan AIDS'e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

Kaposi Sarkomunda; tekrarlayan, ciddi ve kontrol altına alınamayan enfeksiyonların görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PADAXEL kanser kemoterapisi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygundestekleyici ekipmanların bulundurulması gerekir.

PADAXEL seyreltilerek infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

PADAXEL ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır

(bkz; bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

PADAXEL sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Anaflaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, PADAXEL alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda

6 | 29

nadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse PADAXEL infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha PADAXEL uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları,taşikardi, dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları PADAXEL tedavisininkesilmesini genellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. PADAXEL ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır.Başlangıç nötrofil sayısı 1500 hücre/mm³'den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000hücre/mm³'den az olduğunda) olan hastalara PADAXEL uygulanmamalıdır.

PADAXEL ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm³'den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun

%

20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. PADAXEL uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve dahasonra PADAXEL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite

PADAXEL uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorunkararı doğrultusunda PADAXEL infüzyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir.Özellikle PADAXEL infüzyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sık gözlenmesiönerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografikmonitorizasyon gerekmez.

PADAXEL, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir(bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

7 | 29

PADAXEL'in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayantemel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespitedilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyondeğerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu(mg/m²)dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, buasemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşıtedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktortarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirsekardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1-2 siklus).

Sinir Sistemi

Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm PADAXEL kürlerinde dozun

%

20 azaltılmasıönerilir. PADAXEL dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi(MSS) üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerineyetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümünebakınız).

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklıkşeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24 saatlik infüzyonla 3 saatlik infüzyondaolduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye paklitakseluygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküreetmesi, yani “tekrarı” nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon,nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar paklitaksel güvenlilik çalışmasında ender olarakbildirilmiştir.

Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infüzyon yerinin yakından gözlenerekinfiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

8 | 29

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III - IV. Derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması“

Pozoloji ve uygulama şekli"

bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

PADAXEL, kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, interstisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.

KS hastalarında, ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddi reaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşanciddi veya sürekli diyare vakalarının ayrıcı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik Kullanım

PADAXEL'in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. PADAXEL'in 3 saatlik intravenöz infüzyonla 350 mg/m²'den 420 mg/m²'ye kadar gidendozlarda uygulandığı bir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümlebağlantılı) alınmıştır. Çok büyük olasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilenPADAXEL taşıyıcısındaki etanol komponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir. Antihistaminlerineşzamanlı kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisininolabileceği de göz ardı edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilenyetişkin dozunun iki katından daha fazla) PADAXEL'in bu popülasyondaki güvenliliğideğerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım

İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan 2228 hasta ve adjuvan memekanseri çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49'u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir.Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı

9 | 29

çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, paklitaksel ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülmesıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibigörünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniylekarşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgilibir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalmaoranı sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehindeolmamıştır.

PADAXEL, hacmin yaklaşık %50'si kadar, doz başına 20 g'a dek etanol (alkol) içerir. Yani, her dozda yarım litre biraya ve büyük bir bardak (210 mL) şaraba eşdeğer etanol vardır. Alkolbağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ya dakaraciğer hastalığı ya da epilepsi için yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

PADAXEL 527.0 mg makrogolgliserol risinoleat (polioksil kastor yağı) içerir ve bu maddeye bağlı ciddi alerjik reaksiyonlar görülebilir.

Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalarda dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi üründeki alkol miktarı diğer ilaçların etkilerinin değişmesine sebep olabilir.

Bu tıbbi üründeki alkol miktarı araç ve makine kullanmanızı etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların PADAXEL üzerindeki etkisi:

Sisplatin

Klinik kombinasyon çalışmalarında paklitakselin sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıldığında, paklitaksel sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirginmiyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

10 | 29

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, İndükleyicileri ve İnhibitörleri

Paklitaksel metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafındankatalize edilir. Paklitaksel bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 veya CYP3A4substratlarmrn inhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri(rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eş zamanlı uygulandığı zamandikkatli olunmalıdır.

In vitroin vivoin vitroin vivo

olarak da değiştirilebilir.

Simetidin

Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

PADAXEL'in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin

Paklitaksel doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine paklitaksel ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenikve stomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (paklitaksel 24 saatte,doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün)plazma seviyeleri paklitaksel ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak,bolus doksorubisin ve 3-saatlik paklitaksel infüzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanınverilerinde toksisite paterni üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

Paklitakselin metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktifmetabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

11 | 29

Epirubisin

Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artanepirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışmalarına ait veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışmalarına ait veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, PADAXEL ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığındandolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye almalıdır.

Gebelik dönemi:

PADAXEL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. PADAXEL'in embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir.Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

PADAXEL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

12 | 29

PADAXEL gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa hasta muhtemel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi:

Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. PADAXEL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

PADAXEL'in fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PADAXEL etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkileri ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerinMSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanırken bu konularda dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti paklitaksel tedavisi alan, over, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS'e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar(fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza vedestekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.

Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex,

Pneumocystis carinii, M. avium intracellulare,

özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

13 | 29

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon (özellikle üriner sistem ve üst solunum yolu enfeksiyonları)
Yaygın olmayan: Septik şok

Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virüs enfeksiyonu,

pneumocystis cariniimycobacterium aviumKan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, kızarma
Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker

Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor

:Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (periferal nöropati), anormal görsel uyarılmış potansiyeller Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motornöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

14 | 29

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, kardiyomiyopati, ventriküler taşikardi,

atriyoventriküler blok ve taşikardi

Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu,ekstrasistoller, sinus bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit Bilinmiyor: Şok, filebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel akciğer hastalığı, dispne, akciğer zarında efüzyon, burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma,

Bilinmiyor: Bağırsak tıkanması, bağırsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, assit, özafajit, mukozalenflamasyon, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış

15 | 29

Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibroz, selülit, kaşıntı,döküntü, eritem, onikoliz, akne

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji Yaygın olmayan: Bel ağrısıBilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda
sertleşme, yumuşaklık,ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme

Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni, kırıklık

Laboratuar bulguları

Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan paklitaksel ile (135 veya 175 mg/m² dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilensolid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite:

Paklitakselin doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş vegenellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm³) 24-saatlik infüzyonla3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infüzyon süresinin miyelosupresyon

16 | 29

üzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetliolarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1'inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üstsolunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleriHIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskıaltında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların %61'inde en az bir fırsatçı enfeksiyon raporedilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.

Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100,000 hücre/mm³'ün altına düşmüştür; %7'sinin trombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm³düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin %4'ünde ve bütün hastaların%14'ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodların çoğunluğu lokalize olmuş ve buolayların sıklığı PADAXEL dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik:

Tek ajan paklitaksel alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezigenellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1'indepaklitakselin kesilme sebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ayiçinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuşnöropatiler paklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR):

Bütün hastalara paklitakselden önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı paklitaksel dozu veplanından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlardispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı,terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minor aşırıduyarlılık reaksiyonları terapötik müdahale veya paklitaksel tedavisinin bırakılmasınıgerektirmemiştir.

17 | 29

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağrı, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazenekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak cilttekabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bureaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler:

Bütün hastaların %12'sinde ve uygulanan bütün kürlerin %3'ünde infüzyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3'ünde ve bütünkürlerin %1'inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalardasinus bradikardi, sinus taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormalliklerişeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. Paklitaksel tedavisisüresince hastaların <%1'inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalarbelirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve PADAXEL tedavisisüresince sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite:

Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlikinfüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

Paklitaksel ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF'nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit)gözlenmiştir.

Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya paklitaksel ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

18 | 29

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şokSeyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)
Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)
Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)

Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)
Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görselyüzen cisimcikler

19 | 29

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal EKG Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi,
AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizmÇok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu
Seyrek: Bağırsak tıkanması, bağırsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit

Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit, kabızlık, assit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fibroz, radyasyon recall

20 | 29

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler)Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)

Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Laboratuvar bulguları

Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme

Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri

Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemişover kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajanpaklitaksel alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamadadoksorubisin/siklofosfamid'den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birincibasamak tedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserlihastalar ve AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlamasonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar datanımlanmıştır.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin

: Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitakseli takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda,nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takibensisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir.Miyelosupresyonun, 3 saatlik infüzyonla paklitakseli takiben sisplatin tedavisindesiklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.

21 | 29

CA139-209 ve CA139-022'de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve sisplatin 75 mg/m² ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m² dozdapaklitaksel ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21), 24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m²doza göre (%3) daha yaygın olduğunu göstermiştir.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artışgörülebileceği bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte trastuzumab

: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan paklitaksele kıyasla paklitakselin trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonlauygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisinebakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi,diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzitve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel/trastuzumabkombinasyon tedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve dahauzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel /trastuzumab kombinasyonu ve tekajan paklitaksel tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonların ciddiyetinin ve sıklığınınartmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar haricibütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

Paklitaksel ile birlikte doksorubisin

: Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisindekonjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventrikülerenjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte radyoterapi

: Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

22 | 29

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Paklitaksel doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Tedavi semptomatiktir. Pediyatrikhastalardaki doz aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01CD01

Etki mekanizması:

PADAXEL'in aktif maddesi paklitaksel antitümör aktivitesine sahip bir ajandır. Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin birleşim düzeyini artıran ve depolimerizasyonuönleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır. Bu stabilizasyonsonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağınınnormal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyuncamikrotübüllerde anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübülmultipl asterlerini indüklemektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m² dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infüzyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artandozlar ile birlikte Cmaks ve EAA'daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygunolduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkçaazalma gösterir.

23 | 29

Başlangıçtaki hızlı azalma periferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferik kompartmanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınmasıile ilişkilidir.

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA(0-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikiminedair bir kanıt yoktur.

Emilim:

İntravenöz uygulanır.
İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik azalma göstermektedir.

135 ve 175 mg/m2 dozlarında ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü 13,1-52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 l/saat/m2'dir.

Dağılım:

İlacın ortalama

%

89'u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez. Ortalama kararlı durumdağılım hacmi 198 ila 688 l/m2'dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımınınve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğeri mikrosomları ve doku dilimleri ile yapılan

in vitroIn vitro(bknz. bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon

:

Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca, sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir.Paklitakselin 15-275 mg/m² dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenözuygulanmasını takiben dozun % 1,3 ila % 12,6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun

24 | 29

bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250 mg/m² paklitaksel dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14'ü idrardabulunmuş ve %71'i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56'sıila %101'i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5'ipaklitaksel olmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyisağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m²'lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m²'ye çıkartıldığı zaman Cmaks ve eğrialtındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Tedavi gören hastalarda sistemik paklitaksele verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

: Böbrek yetmezliğinin paklitaksel atılımı üzerindeki etkisi

araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. Paklitakselin

in vitroin vivo

(farelerde mikronükleus testi) olarakklastojen olduğu gösterilmiştir. Paklitaksel Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyontayininde mutajenik değildir. Paklitaksel alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyon

25 | 29

sayısında ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. Paklitakselin organojenez sırasında tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Makrogolgliserol risinoleat (polioksil kastor yağı)

Susuz sitrik asit Susuz etanol

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infüzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVCinfüzyon torbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fitalat] maruziyetini en azaindirmek için seyreltilmiş PADAXEL çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastiktorbalarda (polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyleuygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25⁰C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

Açılmamış PADAXEL enjeksiyonluk flakonları orijinal ambalajda 25⁰C altındaki oda sıcaklığında saklanırsa ambalajın üzerindeki tarihe kadar stabil kalır. Buzdolabında saklananaçılmamış flakonlarda oda sıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur.İlacın kalitesi etkilenmez. Eğer çözelti bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o flakon atılır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

25 mL çözelti içeren 30 mL kapasiteli tip I cam falakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

26 | 29

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

PADAXEL sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldivenkullanılmalıdır. Deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemleralınmalıdır. Eğer PADAXEL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukozmembranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma,yanma ve kızarıklık görülmüştür. İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma,boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanmasısırasındaki muhtemel infiltrasyon için infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

PADAXEL mikropor membranı 0.22 mikron'dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerindeönemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

PADAXEL infüzyondan önce %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, %5 dekstroz enjeksiyonu, %5 dekstroz ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ilefinal konsantrasyon 0,3-1,2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron'dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybıkaydedilmemiştir.

PADAXEL çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line'lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

Seyreltilmiş çözelti, oda sıcaklığında (yaklaşık 25°C) ve oda ışığında 27 saat kimyasal ve fiziksel olarak stabil kalır; bu süre içerisinde infüzyonlar tamamlanmalıdır. Önerilen 3 saatlikinfüzyon programı uzatıldığında nadiren çökme bildirilmiştir. Çökmeye nedenolabileceğinden, aşırı çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdanönce infüzyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.

Seyreltilmiş çözelti, 25°C veya 5°C'de, %5 dekstroz çözeltisi (D5W) ve %5 dekstrozlu ringer çözeltisi ile seyreltildiğinde 7 güne kadar ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu (normal salin

27 | 29

solüsyonu - NSS) ile seyreltiğinde 14 güne kadar kimyasal ve fiziksel olarak stabildir. Ürün hemen kullanılmazsa 2-8°C'de 24 saatten daha uzun süre saklanmamalıdır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için PADAXEL kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlıkservislerinde yapılan ambalajın açılması ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanmasıve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hem tıbbi ürünün artanı hem de seyreltilmek için ya da infüzyon için hazırlanmış çözeltinin tamamı hastanenin sitotoksik maddelere uygulanan standart prosedürlerine göre ve zararlıatıkların imha edilmesi için yürürlükte olan yasal gereklere uygun olarak ortadankaldırılmalıdır.

Sitotoksik ve sitotoksik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajların atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılıResmi Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/392

28 | 29

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.07.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21.07.2022

29 | 29
1

| 29
²

| 29
³

| 29