İDEBEX'in doz aşımı sonucunda meydana gelen herhangi bir toksisite vakası bildirilmemiştir.

5

Klinik çalışmalarda, bölüm 4.8'de bildirilenle uyumlu bir güvenlik profili gösteren 2250 mg / güne kadar dozlar uygulanmıştır.

İDEBEX'in spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Böyle bir durumda hastaya destekleyici tedavi verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Psikostimülan ve Nootropikler ATC kodu: N06BX13

Etki mekanizması

Farklı bir etki mekanizmasına sahip olan idebenon, Alzheimer tedavisinde kullanılan potansiyel sitoprotektif bir ilaçtır. İdebenon gibi antioksidan ve serbest radikal etkili bileşikler, P-amiloid'ebağlı nörotoksisiteyi ve bilişsel fonksiyondaki bozulmaları düzeltebilir. Lipidperoksidasyonunu engelleme yeteneği nedeniyle idebenon, hücre membranlarını vemitokondriyi oksidatif hasardan korur. Antioksidan özelliği ile merkezi sinir sistemini serebraliskemi ve sinir hasarına karşı korur. İdebenon aynı zamanda iskemi durumunda ATPformasyonunu koruyarak ETC (elektron transport zinciri) ile etkileşime girer. Bu bileşik aynızamanda Alzheimer'da ve diğer nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde önemli olan sinirgelişim faktörünü stimüle eder. Yapılan

in vitroin vivoKlinik etkililik ve güvenlilik

Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada, hafif ila orta derecede Alzheimer tipi demansı (DAT) olan hastalarda idebenonun iki dozu ile çalışılmıştır.300 hasta 6 ay boyunca plasebo (n=100), günde 3 kez 30 mg idebenon (n=100) veya günde 3kez 90 mg idebenon (n=100) almak üzere randomize edilmiştir. 6 aylık tedaviden sonra günde3 kez 90 mg idebenon alan grubun ADAS-total ve ADAS-Cog değişkenlerinde istatistikselolarak anlamlı düzelmeler gözlenmiştir.

6

CGI-Düzelmesi, ADAS-Cog ve ADAS-nonCog ölçümleri için yapılan analizde günde 3 kez 90 mg alınan idebenonun, plaseboya göre anlamlı oranda üstünlük sağladığı görülmüştür.

90 mg İdebenon ile tedaviye yanıt veren hastaların %'lik oranı plaseboya kıyasla daha üstün bulunmuştur.

Yapılan tüm değerlendirmelerde, güvenlilik ile ilgili olumsuz bir bulguya rastlanmamıştır. Bu çalışmanın sonuçları, DAT hastalarının tedavisinde idebenonun etkili ve güvenli olduğunugöstermiştir.

7

Hafif ila orta derecede Alzheimer tipi demansı (DAT) olan hastalarda, idebenonun etkililik ve güvenliliğinin değerlendirildiği 2 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, çok merkezli ve 3paralel gruptan oluşan bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Toplam 450 hasta, 12 ay boyuncaplasebo ve ardışık 12 ay boyunca da günde 3 kez 90 mg idebenon almak (n=153) veya 24 ayboyunca günde 3 kez 90 mg idebenon almak (n=148) veya 24 ay boyunca günde 3 kez 120 mgidebenon almak (n=149) üzere randomize edilmiştir. Plasebonun kullanıldığı kontrol periyoduboyunca (tedavinin ilk yılı) idebenon, birincil etkililik değişkeni ADAS-total ve tüm ikinciletkililik değişkenlerinde istatistiksel olarak anlamlı, doza bağımlı düzelmeler meydanagetirmiştir. Tedavinin ikinci yılı boyunca etkililiğin kaybolduğuna dair bir bulgugözlenmemekle birlikte, 12. ayda yapılan vizitlere göre ikinci yılda çoğu etkililikdeğişkenlerinin daha da düzeldiği saptanmıştır. Ayrıca tedavinin ikinci yılı boyunca, açık birşekilde doza bağlı olarak etkililiğin (plasebo/90 mg idebenon < 90 mg idebenon < 120 mgidebenon) arttığı gözlenmiştir.

Hafif ila orta şiddetli vasküler kökenli mental bozukluğu olan 108 yaşlı hasta ile yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada hastalar 120 gün boyunca,günde 2 kez 45 mg oral idebenon tedavisi almışlardır. 120 gün sonra ilaç tedavisi kesilmiş ve30 gün boyunca hasta takip edilmiştir. Çalışmanın 90. gününde İdebenon grubunda hastanınmodunda, davranışlarında, uykusunda ve hafızasında belirgin bir iyileşme gözlenirken, plasebogrubunda ise kötüleme gözlenmiştir. Çalışmanın sonunda (150. gün) İdebenon alan hastaların%50'sinde global durumunda iyileşme gözlenirken, geri kalan %50'sinde ise herhangi birgerileme gözlenmemiştir. Plasebo alan hastaların %66'sının durumu kötüleşmiş ya da aynıkalmıştır.

Şekil 1 Demans için GBS derecelendirmeskalası:

emosyonel bozulma: veriler ortalama ± Standart HataOrtalaması. *t0 vs t30 ve t0 vst60 idebenon, P<0,006

Tedavi sonrası yapılan değerlendirmede, idebenonun multipl infarktlı demans tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır. Hafıza, dikkat ve bilişsel fonksiyonlardaki iyileşmeleri gösterentestlerde, plaseboya göre idebenon tedavisiyle, anlamlı oranda düzelmiş skorlar elde edilmiştir.İlacın iyi tolere edildiği ve multipl infarktlı demansı olan hastalarda etkili olduğu bildirilmiştir.Tedaviden önce veya sonra, hastaların laboratuar değerlerinde herhangi bir değişiklikgözlenmemiştir.

8

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İdebenon, oral uygulamanın ardından gastrointestinal sistemden hızlı bir şekilde emilir. İdebenon, sağlıklı gönüllülerde 30-180 mg tek doz uygulanmasının ardından 0,9-2,1 saatiçerisinde 327-1.957 |ig/L maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) ulaşır. İdebenondozu 30 ile 180 mg aralığında artırıldığında, plazma konsantrasyonları da doğrusal olarak artar.Sağlıklı gönüllülerde idebenonun tekrarlı doz uygulamasının ardından (10 gün boyunca günde2 kez 45 mg ya da 7 gün boyunca günde 3 kez 30-120 mg) ölçülen Cmaks değerleri (369-1.896|ig/L aralığında) ile tek doz uygulanmasının ardından ölçülen değerler arasında anlamlı bir farkyoktur. Bu da tekrarlı doz uygulaması boyunca kayda değer ilaç birikiminin olmadığınıgöstermektedir.

İdebenonun absorbsiyonu, tokluk durumunda açlık durumuna göre daha yüksektir. Kahvaltıdan önce ya da sonra tek doz 100 mg idebenon alan 3 sağlıklı gönüllüde Cmaks değerleri açlıkdurumunda 439 |ig/L ve tokluk durumunda 787 |ig/L ve eğri altındaki alan (EAA) değerleriaçlık durumunda 2.795 |ig/L.s ve tokluk durumunda 4.158 |ig/L.s olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Deneysel veriler idebenonun kan-beyin bariyerini geçtiğini ve serebral dokuda önemli konsantrasyonlarda dağıldığını göstermiştir. Oral uygulamayı takiben, gözün aköz hümorundafarmakolojik olarak ilgili idebenon konsantrasyonları saptanabilir.

Uzun süreler boyunca kullanılması durumunda dahi idebenon birikme eğilimi göstermemektedir. Deneysel veriler idebenonun hematoensefalik bariyeri geçtiğini ve beyindokusu seviyesinde anlamlı konsantrasyonlar halinde dağıldığını ortaya koymuştur.

Biyotransformasyon:

Metabolizma; yan zincirin oksidatif kısalması, kinon halkasının indirgenmesi ve glukuronidlere ve sülfatlara konjügasyon yoluyla meydana gelir. İdebenon, idebenon konjugatlarını(glukuronidler ve sülfatlar [IDE-C]) ve faz I metabolitleri QS10, QS6 ve QS4'ü ve bunlarınilişkili faz II metabolitlerini (glukuronidler ve sülfatlar [QS10 + QS10-C, QS6 + QS6-C, QS4+ QS4-C]) oluşturan yüksek bir ilk geçiş metabolizması gösterir. Plazmada ana metabolitlerIDE-C ve QS4 + QS4-C'dir.

Eliminasyon:

İdebenonun renal klirensi güçlüdür. Sağlıklı gönüllülere radyoaktif olarak işaretlenmiş tek doz 90 mg idebenon uygulanmasının ardından 7 gün sonra,

%

Sağlıklı gönüllülerde tek doz idebenonun terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü (ti/2p), 2,6 ila 21,7 saat arasında değişmektedir. Bu çeşitliliğin, çalışmalar arasındaki metodolojifarlılıklardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Tekrarlı uygulamalardan sonra idebenonunvücutta birikmediği görüldüğünden, bazı bireylerde bildirilen yüksek t!/2p değerleri muhtemelen

9

klinik olarak anlamlı değildir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı erişkin erkek gönüllülerle yapılan bir çalışmada oral yolla 1.050 mg'a kadar tek doz ve 2.250 mg'a kadar tekrarlı dozlarda alınan idebenonun doğrusal farmakokinetik özellikgösterdiği gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik öncesi çalışmalaridebenonun insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Povidon

Kolloidal silikon dioksit Kroskarmelloz sodyumMannitol SD 200Magnezyum stearatSodyum lauril sülfatOpadry II 85G23634 Orange*

* içeriği olarak;

- Polivinil alkol

- Titanyum dioksit (E171)

- Talk

- Polietilen glikol/Makrogol

- Lesitin (soya) (E322)

- Sarı demir oksit (E172iii)

- Gün batımı sarısı (E110)

- Siyah demiroksit (E172i)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 film kaplı tablet, PVC-PVDC/Alüminyum blister ambalaj içerisinde kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

10

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.