Herceptin 150 Mg İnfüzyonluk Çözelti İçin Konsantre Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HERCEPTIN 150 mg infüzyonluk çözelti için konsantre toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 150 mg trastuzumab içerir. 1 mL konsantre çözelti 21 mg trastuzumab içerir. Trastuzumab memeli (Çin hamster yumurtalığı) hücre süspansiyon kültüründenüretilen ve özel viral inaktivasyon ve uzaklaştırma işlemlerini içeren iyon değişim veafinite kromotografisi ile saflaştırılan bir humanize IgGI monoklonal antikorudur.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için konsantre toz.

Liyofilize toz beyaz ila açık sarı renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Meme Kanseri

Metastatik Meme Kanseri (MMK):

HERCEPTIN HER2'yi yüksek düzeyde eksprese eden (immünohistokimya ile 3+ veya FISH +) metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde aşağıdaki durumlardaendikedir:

a) Metastatik hastalığı için bir veya daha çok kez kemoterapi gören hastalarıntedavisinde tek ajan olarak endikedir. Önceki kemoterapi protokolleri bir taksan veantrasiklin içermelidir veya bu tedavileri almasında kontrendikasyon olmalıdır.Hormon reseptörü pozitif ise hormonal tedavi altında progresyon olması veya hastanınhormonal tedavi almasında kontrendikasyon olması gerekmektedir.

b) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş ve antrasiklin tedavisinin uygunolmadığı hastaların tedavisinde paklitaksel ile kombine olarak.

c) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş hastaların tedavisinde dosetaksel ilekombine olarak

Erken Evre Meme Kanseri (EEMK):

İmmünohistokimyasal yöntemlerle HER2 (+++) veya FISH/CISH yöntemi ile HER2 (+) meme kanserli hastaların adjuvant veya neoadjuvant tedavisinde endikedir. Bu alanda

kullanımda aşağıdaki hasta özellikleri esas alınmalıdır

ip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

1 / 37

1- Lenf nodu tutulumu olan veya lokal ileri hastalıkneoadjuvant tedavisinde

2- Lenf nodu tutulumu olan hastaların adjuvant tedavisinde

3- Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda aşağıdakidurumunda

a) Hormon reseptörlerin negatif olması

b) Tümör büyüklüğünün 2 cm'den fazla olması

c) Grade 2 veya 3 olması

d) Yaşın 35'den küçük olması

İleri Evre Gastrik Kanser HER2 neu pozitifliği hem immunhistokimyasal yöntemle +2/+3 ve hem FISH-CISH ilepozitif olarak saptanan metastatik mide veya özofagogastrik bileşke yerleşimliadenokanserli ve daha önce metastatik hastalığı için kemoterapi uygulanmamış olanhastalarda sisplatin ile kapesitabin ya da 5-Florourasil içeren kemoterapi rejimleri ilekombine olarak kullanımı endikedir. Doğru ve valide edilmiş tayin yöntemlerikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HERCEPTIN tedavisine başlamadan önce HER2 testi yapılması şarttır (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.1). HERCEPTIN tedavisi sadece sitotoksik kemoterapi uygulamalarında deneyimliklinisyen tarafından başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4) ve yalnızca bir doktor veyahemşire tarafından uygulanmalıdır.

Doğru formülasyonun (intravenöz veya subkutan sabit doz) hastaya reçete edildiği gibi uygulandığından emin olmak için ürün etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.HERCEPTIN intravenöz formülasyonu subkutan kullanım için tasarlanmamıştır vesadece intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.

Metastatik meme kanseri

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki HERCEPTIN 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen haftalık idame HERCEPTIN dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)'dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince

2 / 37

infüzyon olarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

Paklitaksel veya dosetaksel ile kombine olarak uygulanması:

Pivotal çalışmalarda (H0648g M77001) ilk doz HERCEPTIN'i takiben ve önceki HERCEPTIN dozu iyi tolere edilmiş ise uygulanan sonraki HERCEPTIN dozlarınınhemen akabinde paklitaksel veya dosetaksel uygulanmıştır.

Erken evre meme kanseri

Haftalık doz rejimi:

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki HERCEPTIN 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen haftalık idame HERCEPTIN dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)'dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresinceinfüzyon olarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse doz 30dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

İleri evre gastrik kanser

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresinceinfüzyon olarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse doz 30dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

Tedavi süresi:

Klinik çalışmalarda metastatik meme kanserli veya ileri evre gastrik kanserli hastalar hastalık progresyonuna kadar HERCEPTIN ile tedavi edilmişlerdir. Erken evre memekanserli hastalar 1 yıl boyunca veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi önce ortayaçıkarsa) tedavi edilmelidir. Erken evre meme kanseri HER2 IHC ile 3+ veya FISH/CISHile pozitif olan hastaların adjuvan tedavisinde bir yılı aşmayacak şekilde hekimin uygungöreceği süre kadar kullanılmalıdır. Hastalık progresyonunda kullanılmaz. Hekim hastave hastalıkla ilgili nedenlerle tedaviyi daha erken sonlandırabilir.

3 / 37

Kaçırılan dozlar:

Eğer hasta bir hafta ya da daha kısa bir süre HERCEPTIN dozunu kaçırırsa her zamanki HERCEPTIN idame dozu (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6mg/kg) en kısa sürede verilmelidir. Bir sonraki planlanan tarih beklenmemelidir.Sonraki HERCEPTIN idame dozları (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6mg/kg) haftalık veya 3 haftalık doz rejimine uygun olarak 7 gün ya da 21 gün sonrauygulanmaya devam edilmelidir.

Eğer hasta bir haftadan fazla bir süre için HERCEPTIN dozunu kaçırırsa en kısa sürede HERCEPTIN yükleme dozu (haftalık rejimde 4 mg/kg; 3 haftalık rejimde 8 mg/kg) 90dakika süresince tekrar verilmelidir. Müteakip HERCEPTIN idame dozları (haftalıkrejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) o noktadan itibaren (haftalık rejimde: herhafta; 3 haftalık rejimde: 3 haftada bir) uygulanmaya devam edilmelidir.

Doz azaltımı:

Klinik çalışmalar sırasında HERCEPTIN dozunda hiçbir azaltma yapılmamıştır. Hastalar reverzibl kemoterapinin indüklediği miyelosupresyon dönemlerindeHERCEPTIN tedavisine devam edebilirler fakat bu süre içerisinde hastalar nötropenikomplikasyonlarının oluşumuna karşı dikkatle takip edilmelidirler. Kemoterapininazaltılması veya doza ara verilmesi ile ilgili spesifik talimatlara uyulmalıdır.

Eğer sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) için düşüş oranı başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50'nin altına düşüyorsa tedavi durdurulmalı veyaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden LVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeridüzelmiyorsa veya daha da azalıyorsa veya semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirsehastanın tedaviden elde edeceği fayda riskten fazla olmadığı sürece HERCEPTINtedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar bir kardiyologtarafından değerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

HERCEPTIN yükleme dozu 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır. HERCEPTIN intravenözinfüzyonu anaflaksiyi yönetecek şekilde hazırlanmış bir sağlık mesleği mensubutarafından uygulanmalıdır ve bir acil durum kiti bulunmalıdır. Hastalar ilk infüzyonunbaşlangıcından 6 saat sonrasına ve devam eden infüzyonların başlangıcından 2 saatsonrasına kadar ateş ve titreme gibi semptomlar ve infüzyonla ilişkili diğer semptomlariçin gözlemlenmelidir. Ara verme veya infüzyon hızını azaltma bu çeşit semptomlarınkontrol altına alınmasına yardımcı olabilir. Semptomlar hafiflediğinde infüzyona devamedilebilir. Eğer başlangıç dozu iyi tolere edilirse devam eden dozlar 30 dakikalıkinfüzyon şeklinde uygulanabilir. Uygulamadan önce HERCEPTIN'in rekonstitüsyontalimatı için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Özel bir kullanım durumu bulunmamaktadır.

4 / 37

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda HERCEPTIN'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalarda HERCEPTIN'in kullanımı yoktur.

Popülasyon farmakokinetik analizinde yaş ve böbrek yetmezliğinin trastuzumab atılımını etkilediği gösterilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Veriler HERCEPTIN atılımının yaşa göre değişmediğini ortaya koymaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Klinik çalışmalarda yaşlı hastalarda HERCEPTIN dozu azaltılmamıştır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Trastuzumab murin proteinleri veya HERCEPTIN'in içerisinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

İlerlemiş maligniteye bağlı olarak dinlenme esnasında ciddi dispne veya destekleyici oksijen tedavisi gereksinimi.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HER2 testi test prosedürlerinin mutlaka uygun validasyon koşullarını sağlayan uzman laboratuvarlarda yaptırılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Adjuvan koşullarda daha önce HERCEPTIN kullanmış olan hastaların HERCEPTIN ile yeniden tedavi edilmesine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu Genel bilgiler

HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği (New York Kalp Birliği [NYHA] Sınıf II-IV) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu riski dahayüksektir. Bu durumlar tek başına veya paklitaksel ya da dosetaksel ile kombinasyonhalinde özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapi ardındanHERCEPTİN alan hastalarda gözlenmiştir. Bu orta ila ileri derecede olabilir ve ölüm ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). İlave olarak artmış kardiyak riski bulunanhastaların (örn. hipertansiyon koroner arter hastalığı kalp yetmezliği (CHF) LVEF<%55 ileri yaş) tedavisi sırasında çok dikkat edilmelidir.

HERCEPTIN ile tedavi edilmeye aday hastalar özellikle önceden antrasikline ve siklofosfamide (AC) maruz kalanlar anamnez ve fiziksel muayene EKGekokardiyogram ve/veya Çoklu Geçişli Alım Taraması (MUGA-taraması) veyamanyetik rezonans görüntüleme içeren kapsamlı temel kardiyak incelemelerine tabitutulmalıdır. Monitorizasyon kardiyak bozukluk geliştirme ihtimali olan hastalarınsaptanmasına yardımcı olabilir. Başlangıçta yapılan kardiyak değerlendirmeler tedavisırasında her 3 ayda bir tedavinin bitiminin ardından ise her 6 ayda bir sonHERCEPTIN uygulamasını izleyen 24. aya kadar tekrarlanmalıdır. HERCEPTIN iletedaviye karar verilmeden önce dikkatli bir risk-yarar değerlendirmesi yapılmalıdır.

5 / 37

Trastuzumab tüm mevcut verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak HERCEPTIN tedavisinin sonlandırılmasının ardından 7 aya kadar dolaşım sistemindekalabilir (bkz. Bölüm 5.2). HERCEPTIN tedavisinin sonlandırılmasından sonraantrasiklin tedavisi alan hastalar kardiyak işlev bozukluğu bakımından yüksek riskaltında olabilirler. Eğer mümkünse hekimler HERCEPTIN tedavisi sonlandırıldıktansonra 7. aya kadar antrasiklin bazlı tedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinler kullanılıyorsahastanın kardiyak işlevi dikkatle gözlenmelidir.

Başlangıçtaki taramanın ardından kardiyovasküler endişelerin bulunduğu hastalarda resmi kardiyolojik değerlendirme dikkate alınmalıdır. Tüm hastalarda kardiyak işlevtedavi boyunca (örneğin her 12 haftada bir) gözlenmelidir. Bu gözlem kardiyak işlevbozukluğu gelişen hastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyakişlev bozukluğu gelişen hastalarda daha sık gözlem (örneğin her 6-8 haftada bir) faydalıolabilir. Eğer hastalarda sol ventriküler işlevde düşüş devam ediyor ancak asemptomatikolarak kalıyorsa ve hastalar HERCEPTIN tedavisinden klinik fayda göremiyorsatedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu yaşayan hastalarda HERCEPTIN kullanımına devam edilmesi veya yeniden başlanmasının güvenliliği prospektif olarak çalışılmamıştır. EğerLVEF için düşüş oranı başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50'ninaltına düşüyorsa tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden LVEFdeğerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veya daha da azalıyorsa veyasemptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse hastanın tedaviden elde edeceği fayda risktenfazla olmadığı sürece HERCEPTIN tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarakdüşünülmelidir. Bu gibi hastalar bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevkedilmeli ve takip edilmelidir.

HERCEPTIN tedavisi sırasında semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse hasta kalp yetmezliği için standart tedavi seçenekleriyle tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalardakalp yetmezliği veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu geliştiren çoğuhasta anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptörblokörü (ARB) ve bir beta blokör içeren standart tıbbi tedaviyle iyileşmiştir. Kardiyaksemptomları olan ve HERCEPTIN tedavisinden klinik fayda gören hastaların çoğuilave klinik kardiyak olaylar yaşamaksızın HERCEPTIN tedavisine devam etmiştir.

Metastatik meme kanseri:

Metastatik meme kanserinde HERCEPTIN ve antrasiklinler kombinasyon halinde eş zamanlı verilmemelidir.

Daha önce antrasiklin alan metastatik meme kanserli hastalar ayrıca HERCEPTIN tedavisi ile kardiyotoksisite riski altındadır ancak bu risk HERCEPTIN veantrasiklinlerin eş zamanlı kullanımıyla oluşan riskten düşüktür.

Erken evre meme kanseri (EEMK):

Erken evre meme kanseri hastalarında kardiyak değerlendirme başlangıçta yapıldığı şekilde tedavi boyunca her 3 ayda bir ve en son HERCEPTIN uygulamasını izleyen 24

Bdge DogmiayaifeoyuncaezherRfeşydambis Htekrag^^alıdır_BeiAfltEas4*iınttjçereA.t.feemoiesapiiikgöre»y_S

6 / 37

hastalarda daha fazla gözlem yapılması önerilmektedir. Son HERCEPTIN uygulamasından itibaren 5 yıl boyunca veya LVEF'te devam eden düşüş gözleniyorsadaha uzun süre boyunca yılda bir kez gözlem yapılmalıdır.

Miyokard enfarktüsü (MI) tıbbi tedavi gerektiren angina pectoris geçmişte veya halihazırda devam eden kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV) LVEF<%55 diğerkardiyomiyopatiler tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi klinik açıdan önemlivalvüler hastalık aktif olarak kontrol edilmeyen hipertansiyon (standart uygun tıbbitedaviyle kontrol edilen hipertansiyonu olan hastalar uygun) ve hemodinamik etkiliperikardiyal efüzyon geçmişi olan hastalar HERCEPTIN ile yapılan adjuvan veneoadjuvan EEMK pivot çalışmalarına dahil edilmemiştir ve bu sebeple bu hastalardatedavi önerilmemektedir.

Adjuvan tedavi:

HERCEPTIN ve antrasiklinler kombinasyon halinde adjuvan tedavide eş zamanlı verilmemelidir.

EEMK hastalarında HERCEPTIN'in antrasiklin içeren kemoterapi sonrasında uygulanması ile antrasiklin içermeyen dosetaksel ve karboplatinli rejimle uygulanmasıkarşılaştırıldığında semptomatik ve asemptomatik kardiyak olayların insidansında artışgözlenmiştir. İnsidans HERCEPTIN taksanlarla eş zamanlı uygulandığında taksanlarsonrasında uygulanmasına kıyasla daha belirgin olmuştur. Kullanılan tedavi rejimindenbağımsız olarak semptomatik kardiyak olayların çoğu ilk 18 ay içinde meydanagelmiştir. Yapılan üç pivotal çalışmadan 55 yıllık medyan takip verileri bulunanbirinde (BCIRG006) iki karşılaştırma kolunda (antrasiklin artı siklofosfamid ardındantaksan ve taksan karboplatin ve HERCEPTIN) yaklaşık %1 oranına kıyasla antrasiklintedavisi ardından bir taksan ile eş zamanlı HERCEPTIN uygulanan hastalardasemptomatik kardiyak veya LVEF olaylarının kümülatif oranında %237 sürekli artışgözlenmiştir.

Kardiyak olaylarla ilgili risk faktörleri dört büyük adjuvan çalışmada ileri yaş (>50 yaş) paklitaksel tedavisinin başlangıcında tedavinin başlatılmasının önce veyasonraki düşük LVEF (<%55) seviyesi LVEF'nin 10-15 puan düşmesi ve öncesindeveya eş zamanlı anti hipertansif tıbbi ilaçların kullanılması olarak saptanmıştır. Adjuvankemoterapinin tamamlanmasının ardından HERCEPTIN alan hastalarda kardiyakfonksiyon bozukluk riskinin HERCEPTIN başlanmasından önce kullanılan yüksekkümülatif doz antrasiklin ve vücut kitle indeksi ile (VKİ)>25 kg/m² ilişkili olduğudüşünülmektedir.

Neoadjuvan-adjuvan tedavi:

Neoadjuvan-adjuvan tedaviye uygun EEMK hastaları için HERCEPTIN antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi-uygulanmamış hastalarda ve sadece düşük dozantrasiklin rejimleri ile birlikte kullanılmalıdır (maksimum kümülatif dozlar: 180 mg/m²doksorubisin veya 360 mg/m² epirubisin).

Eğer hastalar neoadjuvan koşulda tam kür düşük doz antrasiklinlerle ve HERCEPTIN

.

ile eş zamanlı olarak tedavi edilmişse cerrahiden sonra ilave sitotoksik kemoterapi

7 / 37

verilmemelidir. Diğer durumlarda ilave sitotoksik kemoterapi ihtiyacı olup olmadığına dair karar bireysel faktörlere göre verilir.

Trastuzumabın düşük doz antrasiklin rejimi ile eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim iki çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227).

Pivot çalışma MO16432'de Herceptin üç siklus doksorubisin (kümülatif doz 180 mg/m²) içeren neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı uygulanmıştır.

HERCEPTIN kolundaki semptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı

%

Pivot çalışma BO22227; eş primer farmakokinetik ve etkililik sonlanım noktaları (sırasıyla 8. siklus doz öncesi trastuzumab Cçukur ve kesin cerrahide pCR oranı)doğrultusunda HERCEPTIN subkütan formülasyonuyla tedavinin HERCEPTINintravenöz formülasyonu tedavisine göre eşit etkili olduğunu göstermek üzeretasarlanmıştır. Pivot çalışma BO22227'de HERCEPTIN dört siklus epirubisin(kümülatif doz 300 mg/m²) içeren neoadjuvan kemoterapiyle eşzamanlı uygulanmıştır;70 ayı aşan bir medyan takipte intravenöz HERCEPTIN kolunda kalpyetmezliği/konjestif kalp yetmezliği insidansı %03 olarak belirlenmiştir.

Neoadjuvan-adjuvan kurulumda klinik deneyim 65 yaş üzeri hastalar ile sınırlıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRRler) ve aşırı duyarlılık:

HERCEPTIN infüzyonu ile dispne hipotansiyon hırıltı hipertansiyon bronkospazm supraventriküler taşiaritmi düşük oksijen saturasyonu anafilaksi solunum zorluğuürtiker ve anjiyoödemi de içeren infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyonlar (IRR)raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8.). Bu olayların oluşma riskini önlemek için pre-medikasyon yapılabilir. Bu olayların büyük bölümü ilk infüzyon sırasında veya ilkinfüzyonun başlangıcından sonra 25 saat içinde meydana gelir. İnfüzyon reaksiyonuoluşması halinde infüzyon durdurulmalı veya infüzyon hızı yavaşlatılmalıdır vegözlenen tüm semptomlar ortadan kalkana kadar hasta gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).Bu semptomlar meperidin veya parasetamol gibi bir analjezik/antipiretik ile veyadifenhidramin gibi bir antihistaminik ile tedavi edilebilirler. Hastaların büyükbölümünde semptomlar kaybolmuş ve ardından sonraki HERCEPTIN infüzyonlarıuygulanmıştır. Ciddi reaksiyonlar oksijen beta agonistleri ve kortikosteroid gibidestekleyici tedavilerle başarılı bir şekilde tedavi edilmektedir. Nadir vakalarda bureaksiyonlar ölümcül sonuçlar doğuran klinik süreçle ilişkilendirilmektedir. İlerlemişmalignansi ve komorbidite komplikasyonlarına bağlı olarak dinlenme esnasında dispnedeneyimleyen hastalar artan ölümcül infüzyon reaksiyonu riski altındadır. Bu nedenlebu hastalar HERCEPTIN ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Başlangıçta iyileşmenin ardından klinik kötüleşme ve hızlı klinik kötüleşmeyle birlikte gecikmiş reaksiyonlar da bildirilmiştir. Ölümler infüzyonun ardından saatler içinde vebir haftaya kadar olan sürede gerçekleşmiştir. Çok nadir durumlarda hastalarHERCEPTIN infüzyonunun başlangıcı ardından altı saatten fazla süre sonra infüzyonsemptomları ve pulmoner semptomlar yaşamıştır. Hastalar bu tip geç başlangıçların

8 / 37

olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomların oluşması halinde hekimleriyle temasa geçmeleri söylenmelidir.

Pulmoner olaylar:

HERCEPTIN'in pazarlama sonrası kullanımı ile birlikte şiddetli pulmoner olaylar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylar zaman zaman ölümcül sonuçlar doğurmuştur.Buna ek olarak; akciğer infiltratları akut solunum zorluğu sendromu pnömonipnömonit plevral efüzyon solunum zorluğu akut pulmoner ödem ve solunumyetmezliğini de içeren interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. İnterstisyelakciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri ilişkili olduğu bilinen taksanlar gemsitabinvinorelbin ve radyasyon tedavisi gibi diğer anti-neoplastik tedavilerle geçmişte veya eşzamanlı tedaviyi içerir. Bu olaylar infüzyonla ilişkili reaksiyonların bir parçası olarakveya sonradan ortaya çıkabilmektedir. İlerlemiş malignansi ve komorbiditekomplikasyonlarına bağlı olarak dinlenme esnasında dispne yaşayan hastalar pulmonerolaylar açısından yüksek risk altında olabilirler. Bu nedenle bu hastalar HERCEPTIN iletedavi edilmemelidir (Bkz. bölüm 4.3). Özellikle taksanlarla eş zamanlı tedaviedilmekte olan hastalarda pnömonit açısından dikkatli olunmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi bir ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalarda HERCEPTIN ve eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlıetkileşimler gözlenmemiştir.

Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi:

HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda yapılan BO15935 ve M77004 çalışmalarından farmakokinetik veriler paklitaksel ve doksorubisine (ve anametabolitleri 6-a hidroksil-paklitaksel POH ve doksorubisinol DOL) maruziyetintrastuzumab varlığında (8 mg/kg veya 4 mg/kg IV yükleme dozu ardından sırasıyla 6mg/kg 3 haftada 1 kez veya 2 mg/kg haftada 1 kez IV) değişmediğini göstermektedir.

Bununla birlikte trastuzumab bir doksorubisin metabolitine (7-deoksi-13-dihidro-doksorubisinon D7D) genel maruziyeti arttırabilir. D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin klinik etkisi bilinmemektedir.

HER2-pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda HERCEPTIN(4 mg/kg IV yükleme dozu ve 2 mg/kg IV haftalık) ve dosetakseli (60 mg/m² IV) içeren tek kollu birçalışma olan JP16003 çalışması HERCEPTIN'ineş zamanlı uygulamasının dosetakselintek doz farmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. JP19959çalışması BO18255 çalışmasının (ToGA) alt çalışması olup ileri evre gastrik kanserlikadın ve erkek Japon hastalarda HERCEPTIN'le birlikte veya HERCEPTIN olmaksızınkullanılan kapesitabin ve sisplatinin farmakokinetik özelliklerinin araştırılmasınayönelik bir çalışmadır. Bu küçük alt çalışmadan elde edilen veriler kapesitabinin

9 / 37

biyoaktif metabolitlerine (örn. 5-FU) maruziyetin sisplatin veya sisplatin artı HERCEPTIN ile eş zamanlı kullanımından etkilenmediğini ortaya koymaktadır.Bununla birlikte HERCEPTIN ile kombine edildiğinde kapesitabinin kendisi dahayüksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yarılanma ömrü göstermiştir. Veriler ayrıcasisplatinin farmakokinetiğinin kapesitabin veya kapesitabin artı HERCEPTIN ile eşzamanlı kullanımından etkilenmediğini ortaya koymaktadır.

Metastatik veya lokal ileri opere edilemeyen HER2 pozitif kanser hastalarındaki H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler trastuzumabınkarboplatin farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermektedir.

Antineoplastik ajanların trastuzumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi:

HERCEPTIN monoterapisinden (4 mg/kg yükleme/2 mg/kg haftada 1 kez IV) sonra simüle serum trastuzumab konsantrasyonları ve HER2 pozitif metastatik meme kanserliJapon kadınlarda(çalışmaJP16003) gözlenen serum konsantrasyonları

karşılaştırıldığında eş zamanlı dosetaksel uygulamasının trastuzumab farmakokinetiği üzerinde PK etkisine ilişkin kanıt belirlenmemiştir.

HER2 pozitif MMK olan kadınlarda iki Faz II çalışmanın (BO15935 ve M77004) ve hastalara eş zamanlı HERCEPTIN ve paklitaksel uygulanan bir Faz III çalışmanın(H0648g) ve HERCEPTIN'in monoterapi olarak uygulandığı iki Faz II çalışmanın(W016229 ve MO16982) PK bulguları karşılaştırıldığında ayrı ve ortalamaHERCEPTIN düşük nokta serum konsantrasyonlarının çalışmalar içinde ve arasındafarklılık gösterdiği fakat eş zamanlı paklitaksel uygulamasının trastuzumabfarmakokinetik özellikleri üzerinde açık etkisi olmadığı gözlenmiştir. HER2-pozitifmetastatik meme kanserli kadınlarda eş zamanlı HERCEPTIN paklitaksel vedoksorubisin ile tedavi edildiği M77004 çalışmasına ait trastuzumab farmakokinetikverileri ile HERCEPTIN'in monoterapi olarak uygulandığı H0649g çalışmasına veyaantrasiklin artı siklofosfamid veya paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandığıH0648g çalışmasına ait farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması sonucundadoksorubisin ve paklitakselin trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiyesahip olmadığı gösterilmiştir.

H4613g/GO01305 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler ile karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.

Eş zamanlı anastrozol uygulanmasının trastuzumab farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

10 / 37

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara HERCEPTIN ile tedavileri boyunca ve HERCEPTIN tedavisi sonlandırıldıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili birkontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

HERCEPTIN tedavisi sırasında hamile kalan kadınlar fetüsün zarar görmesi ihtimali konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer hamile bir kadın HERCEPTIN ile tedavi ediliyorsaveya HERCEPTIN kullanırken veya HERCEPTIN'in son dozundan sonraki 7 ay içindehamile kalırsa multidisipliner bir ekip tarafından yakından izlenmesi gerekmektedir.

Gebelik dönemi

HERCEPTIN anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı sürece gebelikte kullanılmamalıdır. Pazarlama sonrası deneyimdeHERCEPTIN kullanan hamile kadınlarda oligohidramniyoz ile ilişkili fetal renalbüyüme ve/veya fonksiyon bozukluğu vakaları rapor edilmiştir. Oligohidramniyozvakalarının bazıları fetüsün fatal pulmoner hipoplazisi ile ilişkilendirilmiştir.

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg HERCEPTIN'in 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla yürütülen üreme çalışmalarında üremenin veya fetusun zarar gördüğünedair herhangi bir kanıta rastlanmamıştır. Erken (gebeliğin 20-50'inci günlerinde) ve geç(gebeliğin 120-150'inci günlerinde) fetal gelişim periyodu sırasında trastuzumabınplasental transferi gözlenmiştir. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insanlardaki yanıtıöngörmediğinden anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel risktenfazla olmadığı sürece HERCEPTIN gebelikte kesinlikle kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg HERCEPTIN'in 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla gebeliğin 120 ve 150. günleri arasında yürütülen çalışma trastuzumabındoğum sonrası süte geçtiğini göstermiştir. Bebek maymunların serumlarındatrastuzumabın yer alması doğumdan 1 aylık olana kadar geçen sürede büyümelerindeveya gelişimlerinde herhangi bir advers etkiye sebep olmamıştır. Trastuzumabın insansütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan immünoglobulin G'si (IgG) anne sütünegeçtiğinden ve bebeğe yönelik zarar potansiyeli bilinmediğinden HERCEPTIN tedavisisırasında ve tedavinin bitmesinden sonraki 7 ay süresince emzirmeden kaçınılmalıdır(bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/Fertilite:

HERCEPTIN'in üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HERCEPTIN'in araç ve makine kullanma becerisi üzerine çok küçük bir etkisi olabilir. HERCEPTIN ile tedavi sırasında baş dönmesi ve uyku hali görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

•_r BJLI BELGE GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR. BJLI BELGE GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.

İnfüzyon

11 / 37

ve önlemleri) bu belirtiler tamamen yok olana kadar araç ve makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

HERCEPTIN kullanımıyla bildirilen en ciddi ve/veya yaygın advers reaksiyonlar arasında kardiyak fonksiyon bozukluğu infüzyonla ilişkili reaksiyonlar hematolojiktoksisite (özellikle nötropeni) enfeksiyonlar ve pulmoner advers reaksiyonlar yeralmaktadır.

Bu bölümde advers ilaç reaksiyonları için aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10) yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sınıfı ile birlikte advers reaksiyonlar azalanciddiyet sıralamasına göre verilmelidir.

Tablo 1'de verilen advers reaksiyonlar pivotal klinik çalışmalarda tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanılan HERCEPTIN ile ilişkili olarak raporedilmiş olan advers reaksiyonlardır. Dahil edilen tüm terimler pivotal klinikçalışmalarda en yüksek yüzdede görülenlere dayanmaktadır. Pazarlama sonrası dönemderaporlanan advers reaksiyonlar da Tablo 1'e dahil edilmiştir.

Tablo 1- HERCEPTIN IV monoterapisi veya kemoterapi kombinasyonu ile yapılan pivotal klinik çalışmalardan (n=8386) ve pazarlama sonrası deneyimdenelde edilen advers ilaç reaksiyonları

12 / 37

13 / 37

14 / 37

+ Ölümcül sonuçla ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir.

¹ Genellikle infüzyon reaksiyonları ile ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. Bu advers reaksiyonlar için spesifik yüzdeler bulunmamaktadır.

* Antrasiklinler ardından ve taksanlarla kombine olarak kombinasyon tedavisiyle gözlenmiştir.

Seçilmiş advers olayların tanımı-

15 / 37

Kardiyak fonksiyon bozukluğu

Konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV) HERCEPTIN kullanımı ile ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda dispne nefes darlığı öksürük artışı pulmonerödem S3 gallop veya ventriküler ejeksiyon fraksiyonu azalması gibi kardiyak fonksiyonbozukluğu belirtileri gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

HERCEPTIN'in adjuvan olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiği 3 pivotal klinik çalışmada derece 3/4 kardiyak işlev bozukluğu (özellikle semptomatik konjestifkalp yetmezliği) insidansı sadece kemoterapi uygulanan (yani HERCEPTIN almayan)hastalar ve bir taksanı takiben HERCEPTIN uygulanan hastalarda benzer olmuştur(%03-04). Oran HERCEPTIN'in bir taksan ile eş zamanlı uygulandığı hastalarda enyüksektir (%2). Neoadjuvan koşulda HERCEPTIN ile düşük doz antrasiklin rejiminin eşzamanlı uygulanması ile ilgili deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4).

HERCEPTIN adjuvan kemoterapinin tamamlanması ardından uygulandığında bir yıllık koldaki hastaların %06'sında medyan 12 aylık takipten sonra NYHA Sınıf III-IV kalpyetmezliği gözlenmiştir. 8 yıllık medyan takip ardından 1 yıllık HERCEPTIN tedavisikolundaki BO16348 çalışmasında şiddetli konjestif kalp yetmezliği (KKY) (NYHASınıf III ve IV) insidansı %08 olmuş hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventriküldisfonksiyonu oranı %46 olarak belirlenmiştir.

HERCEPTIN uygulanan hastaların %714'inde şiddetli KKY'nin geri dönebildiği (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ardışık LVEF değerinin >%50 olması şeklindetanımlanmıştır) gösterilmiştir. Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventriküldisfonksiyonunda geri dönebilme (reversibilite) hastaların %795'inde gösterilmiştir.Kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olayların yaklaşık %17'si HERCEPTINtedavisinin tamamlanması ardından oluşmuştur.

İntravenöz HERCEPTIN ile yapılmış pivotal metastatik çalışmalarda kardiyak disfonksiyon insidansı paklitaksel ile kombinasyonda %9 ila %12 ve tek başınapaklitaksel ile %1 ila %4 arasında gerçekleşmiştir. Monoterapide bu oran %6 - %9olmuştur. En yüksek kardiyak disfonksiyon oranı antrasiklin/siklofosfamid ileeşzamanlı HERCEPTIN alan hastalarda (%27) görülmüş ve tek başınaantrasiklin/siklofosfamide (%7 - %10) kıyasla anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur.Kardiyak fonksiyon için prospektif izlem yapılan sonraki bir çalışmada semptomatikKKY insidansı HERCEPTIN ve dosetaksel alan hastalarda %22 ve buna kıyasla tekbaşına dosetaksel alan hastalarda % 0 olmuştur. Bu çalışmalarda kardiyak disfonksiyongelişen hastaların büyük bölümünde (%79) KKY için standart tedavi uygulanmasıardından iyileşme görülmüştür.

İnfüzyon reaksiyonları alerji benzeri reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık

HERCEPTIN tedavisi uygulanan hastaların yaklaşık %40'ında infüzyonla ilişkili bazı reaksiyonlar oluşması beklenmektedir. Bununla birlikte infüzyonla ilişkilireaksiyonların büyük bölümü hafif ila orta yoğunluktadır (NCI-CTC derecelendirmesistemi) ve tedavinin erken evrelerinde yani birinci ikinci ve üçüncü infüzyonlar

£>u belge güvenli elektronik imza ile imziik\nnnştır. .

Bdge Dograisıra§ındazol»şmgReiilimizgöstefiirRveis^klığı soaraktaiişfüzyflft^ydavagalıf^. _gR.eaksiyonkr_ys

16 / 37

üşüme ateş dispne hipotansiyon hırıltı bronkospazm taşikardi oksijen satürasyonunda azalma solunum güçlüğü döküntü bulantı ve kusma ile baş ağrısınıiçerir ancak bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4). Tüm derecelerden infüzyonlailişkili reaksiyonların oranı; endikasyona veri toplama yöntemine ve trastuzumabınkemoterapiyle eşzamanlı veya monoterapi şeklinde verilmesine bağlı olarak çalışmalararasında farklılık göstermiştir.

Acil ilave girişim gereken şiddetli anafilaktik reaksiyonlar genellikle birinci veya ikinci HERCEPTIN infüzyonu sırasında oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4) ve ölümcül sonuçlailişkilendirilmiştir.

İzole olgularda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir.

Hematolojik toksisite

Febril nötropeni lökopeni anemi trombositopeni ve nötropeni çok yaygın olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombinemi meydana gelme sıklığı bilinmemektedir.Nötropeni riski trastuzumabın antrasiklin tedavisi ardından dosetaksel ile uygulanmasıhalinde hafif şekilde artabilmektedir.

Pulmoner olaylar

HERCEPTIN kullanımı ile ilişkili olarak şiddetli pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelmektedir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar akciğerinfiltratları akut solunum zorluğu sendromu pnömoni pnömonit plevral efüzyonsolunum zorluğu akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini içerir fakat bunlarlasınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4).

Avrupa Birliği Risk Yönetimi Planı ile uyumlu risk minimizasyonu tedbirlerinin detayları 'Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri' bölümünde sunulmaktadır.

İmmünojenisite

Neoadjuvan-adjuvan erken evre meme kanseri çalışmasında (B022227) 70 ayı aşan bir medyan takipte intravenöz HERCEPTIN tedavisi uygulanan hastaların %101'inde(30/296) trastuzumaba karşı antikorlar gelişmiştir . İntravenöz HERCEPTIN alan 30hastadan 2'sinde başlangıç sonrası örneklerde nötralizan anti-trastuzumab antikorlarısaptanmıştır.

Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir. Antitrastuzumab antikorlarının varlığının intravenöz HERCEPTIN'in farmakokinetiği etkililiği (patolojik Tam Yanıta[pCR] göre belirlenen yanıta ve olaysız sağkalıma göre belirlenen) ve uygulamaylailişkili reaksiyonların (ARR'ler) oluşmasına göre belirlenen ilaç güvenliliği üzerindehiçbir etkisi yoktur.

Mide kanserinde HERCEPTIN ile ilgili immunojenisite verileri bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonn rapormas

17 / 37

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

27 / 37

Tablo 10- Etkililik analizlerinin genel özeti BCIRG 006 DCarbH'ye karşı AC^-D

BCIRG 006 çalışmasında primer sonlanım noktası olan hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından AC^-D kolu ilekarşılaştırıldığında AC^-DH (HERCEPTIN) kolu lehine yüzde 58 puanlık (%867' yekarşılık %809) ve DKarbH (HERCEPTIN) kolu lehine yüzde 46 puanlık (%855'ekarşılık %809) mutlak bir faydaya dönüşür.

BCIRG 006 çalışmasında DCarbH (TCH) kolundaki 213/1075 hasta AC^-DH (AC^-TH) kolundaki 221/1074 hasta ve AC^-D (AC^-T) kolundaki 217/1073 hastadaKarnofsky performans durumu <90 (ya 80 ya da 90)'dır. Bu hasta alt grubunda hiçbirhastalıksız sağkalım (DFS) faydası fark edilmemiştir (risk oranı = AC^-D'ye (AC^-T)karşı DCarbH (TCH) için 116 %95 GA [073 183]; risk oranı = AC^-D'ye karşıAC^DH (AC^TH) için 097 %95 GA [060 155]).

Buna ilaveten BCIRG006 çalışması ve NSABP B-31/NCCTG N9831* klinik çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen veri setinde DFS olayları vesemptomatik kardiyak olayları birleştiren post-hoc açıklayıcı analiz yürütülmüş olupTablo 11'de özetlenmektedir:

28 / 37

Tablo 11- NSABP B-31/NCCTH N831* Birleşik Analizi ve BCIG006 Klinik Çalışmalarından DFS Olayları ve Semptomatik Kardiyak Olayları BirleştirenPost-Hoc Açıklayıcı Analiz Bulguları

*Tanımlayıcı DFS analizi zamanında. Medyan takip süresi AC^-P kolunda 18 yıl ve AC^-PH kolunda 20 yıldır.

**Birleşik analiz klinik çalışmaları için uzun süreli medyan takip süresi AC^-PH kolu için 83 yıl (aralık: 01 ila 121) ve AC^-P kolu için 79 yıldır (aralık: 00 ila 122);BCIRG 006 çalışması için uzun süreli medyan takip süresi hem AC^-D kolunda (aralık:00 ila 126) hem de DCarbH kolunda (aralık: 00 ila 131) 103 yıl ve AC^-DH kolunda104 yıldır (aralık: 00 ila 127).

Erken evre meme kanseri (neoadjuvan-adjuvan tedavi)

Şuana kadar adjuvan tedavide kemoterapi ile uygulanan HERCEPTIN'in etkililiğini neo-adjuvan/adjuvan tedavide elde edilenle karşılaştıran sonuçlar mevcut değildir.

Neoadjuvan-adjuvan durumda yapılmış çok merkezli randomize bir çalışma olan MO16432 çalışması HERCEPTIN'in bir antrasiklin ve bir taksan içeren neoadjuvankemoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanmasının klinik faydasını araştırmak üzeredizayn edilmiştir (AP+H takiben P+H takiben CMF+H takiben adjuvan HERCEPTINtoplam tedavi süresi 1 yıla kadar). Çalışmaya teşhisi yeni konulmuş lokal ileri (Evre III)ya da inflamatuvar meme kanserli hastalar alınmıştır. HER2+ tümörlü hastalarneoadjuvan-adjuvan HERCEPTIN ile eş zamanlı neoadjuvan kemoterapi veya yalnızcaneoadjuvan kemoterapi almak üzere randomize edilmiştir.

MO16432 çalışmasında HERCEPTIN (8 mg/kg yükleme dozu ardından her 3 haftada ^{bir 6 m}g^/kg ^{idame) 10 siklus ne}°adju^{van kemotera}p^{i ile e}ş ^zamanb ^{olarak a}ş^ağıdakişelikde uygulanmıştır.

29 / 37

• 3 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan doksorubisin 60mg/m² ve paklitaksel150 mg/m²

ardından

• 4 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan paklitaksel 175 mg/m²ardından

• 3 siklus boyunca her 4 haftada bir 1 ve 8. günlerde CMFardından cerrahi sonrası

• ilave adjuvan HERCEPTIN siklusları (1 yıllık tedaviyi tamamlamak için)

MO16432 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. HERCEPTIN kolunda medyan takip süresi 38 yıldır.

Tablo 12- MO16432 Etkililik Analizine Genel Bakış

3 yıllık bir olaysız sağkalım oranı bakımından risk oranı HERCEPTIN kolu lehine tahmini yüzde 13'lük (%65'e karşılık %52) mutlak bir faydaya dönüşür.

İleri Evre Gastrik Kanser

İleri evre gastrik kanserde HERCEPTIN kemoterapiye karşılık kemoterapi ile kombinasyon şeklinde kullanılarak randomize açık etiketli faz III çalışma olan ToGA(BO18255) çalışmasında araştırılmıştır.

Kemoterapi aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

- kapesitabin - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 14 gün boyunca günde iki kez oral yolla 1000 mg/m²

veya

30 / 37

- intravenöz 5-florourasil - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 5 gündekesintisiz intravenöz infüzyon olarak 800 mg/m²/gün (her bir siklusun 1 ila 5.günleri)

İkisi de aşağıdakilerle uygulanmıştır:

- sisplatin - her bir siklusun 1. gününde 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 80

mg/m².

BO18225 çalışmasının etkililik sonuçları aşağıdaki Tablo 13'de özetlenmiştir:

Tablo 13- BO18225'den Etkililik Sonuçları

Çalışmaya HER2-pozitif ameliyat edilemeyen lokal ileri veya nüks eden ve/veya metastatik küratif tedaviye uygun olmayan mide ya da gastro-özofageal bağlantıadenokarsinomu için daha önce tedavi görmemiş hastalar alınmıştır. Birincil sonlanımnoktası randomizasyon tarihinden herhangi bir nedenle ölüm tarihine kadar geçen süreolarak tanımlanmış genel sağkalımdır. Analiz zamanında; toplamda randomize edilmiş349 hasta ölmüştür: kontrol kolunda 182 hasta (%628) ve tedavi kolunda 167 hasta(%568). Ölümlerin çoğu altta yatan kanserle ilişkili olaylardan kaynaklanmıştır.

Post-hoc alt grup analizleri daha yüksek seviyede HER2 proteini (IHC 2+/FISH+ ve IHC 3+/FISH durumundan bağımsız) içeren hedef tümörlerde tedavinin daha etkiliolduğunu göstermiştir. Yüksek düzeyde HER2 eksprese eden grupta medyan genelsağkalım HERCEPTIN + kapesitabin/5-FU + sisplatin ve kapesitabin/5-FU + sisplatiniçin sırasıyla 16 aya karşın 118 ay risk oranı 065 (%95 GA 051-083) ve medyanprogresyonsuz sağkalım 76 aya karşın 55 ay risk oranı 064'tür (% 95 GA 051-079).Genel sağkalım için HR IHC 2+/FISH+ grubunda 075 (%95 GA 051-111) ve IHC3+/FISH+ grubunda 058'dir (%95 GA 041-081).

TOGA (BO18255) çalışmasında yürütülen açıklayıcı alt grup analizinde başlangıçta ECOG performans durumu 2 olan hastalarda HERCEPTIN ilavesi ile genel sağkalımüzerinde belirgin bir fayda görülmemiştir [HR 096 (%95 GA 051-179] ölçülebilir

^ cu belge^{J 5}

31 / 37

olmayan [HR 178 (%95 GA 087-366)] ve lokal ileri hastalık [HR 120 (%95 GA 029497)].

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. bölüm 4.2.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Trastuzumabın farmakokinetiği 18 adet Faz I II ve III çalışmada HERCEPTIN kullanan HER2 pozitif metastatik meme kanseri erken meme kanseri atipik glandüler hücre veyadiğer tümör tipleri olan hastalar ile sağlıklı gönüllüleri içeren 1582 vakadan elde edilenhavuz verileri kullanılarak bir popülasyon farmakokinetik model analizindedeğerlendirilmiştir. Santral bölmeden paralel lineer ve lineer olmayan eliminasyonlu ikibölmeli model trastuzumab konsantrasyonu-zaman profilini oluşturmuştur.

Emilim:

Santral bölme hacmi metastatik ve erken meme kanseri hastaları için 262 L atipik glandüler hücre hastaları içinse 363 L olmuştur. Final popülasyon farmakokinetikmodelinde primer tümör tipine ek olarak trastuzumab maruziyetini etkileyen veistatiksel olarak anlamlı eşdeğişkenler olarak vücut ağırlığı serum aspartataminotransferaz ve albumin belirlenmiştir. Buna karşın trastuzumab maruziyetiüzerindeki etkilerinin büyüklüğü bu eşdeğişkenlerin trastuzumab konsantrasyonlarıüzerinde klinik olarak anlamlı bir etkilerinin olmadığını göstermektedir.

Popülasyona bağlı farmakokinetik maruziyeti değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan) ve onaylı haftada bir ve üç haftada bir doz rejiminde tedavi edilen metastatikmeme kanseri erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için klinik olarakanlamlı konsantrasyonlarda farmakokinetik parametre değerleri (Cmm Cmaks) Tablo 14'te(1. siklus) Tablo 15'te (kararlı durum) ve Tablo 16'da (FKparametreleri)gösterilmektedir.

Tablo 14- Metastatik meme kanseri erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında HERCEPTIN IV doz rejimleri için popülasyona bağlı birinci siklusfarmakokinetik değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

32 / 37

Tablo 15- Metastatik meme kanseri erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında HERCEPTIN IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durumfarmakokinetik maruziyeti parametre değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Tablo 16- Metastatik meme kanseri erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında HERCEPTIN IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durumfarmakokinetik parametre değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.

Metabolizma:

^{Veri bu}l^unma^maktadır. _{Bu belge güvenlı elektronık ımza ıle ımzalanmıştır}.

33 / 37

Eliminasyon:

Lineer olmayan eliminasyon nedeniyle konsantrasyonun azalması ile toplam klerens artmıştır. Bu nedenle trastuzumab için kararlı bir yarılanma ömrü değeribelirlenememektedir. Yarılanma ömrü bir doz aralığı içinde konsantrasyonunazalmasıyla azalmaktadır (Tablo 16). Metastatik ve erken evre meme kanseri hastalarıbenzer farmakokinetik (PK) parametreleri (örneğin: klerens (CL)) santral bölme hacmi(Vc) ve popülasyona bağlı kararlı durum maruziyeti (Cmin Cmaks ve (EAA) göstermiştir.Lineer klerens metastatik meme kanseri için 0136 L/gün erken meme kanseri için0112 L/gün ve atipik glandüler hücre için 0176 L/gün olmuştur. Lineer olmayaneliminasyon parameter değerleri maksimum eliminasyon hızı (Vmaks) için 881 mg/günve metastatik meme kanseri erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları içinMichaelis-Menten sabiti (Km) için 892 mcg/mL olmuştur.

Trastuzumab atılımı:

Trastuzumab atılım periyodu haftada bir veya üç haftada bir intravenöz uygulamayı takiben popülasyon farmakokinetik modeli ile değerlendirilmiştir. Bu simülasyonlarınsonuçları hastaların en az %95'inin yedinci aya kadar <1 mcg/mL (popülasyona bağlıCminss'nin yaklaşık %3'ü veya atılımın yaklaşık %97'si) konsantrasyonlarına ulaşacağınıgöstermektedir.

Dolaşan artık HER2 ECD:

Eşdeğişkenlerin hastaların yalnızca bir grubuna ait bilgiler ile analizi daha fazla artık HER2 ECD seviyesine sahip hastaların daha hızlı doğrusal olmayan klerense sahipolduğunu göstermektedir (daha düşük Km p<0001). Artık antijen ve SGOT/ASTseviyeleri arasında bir korelasyon vardır ve artık antijenin klerens üzerindeki etkisikısmen SGOT/AST seviyeleri ile açıklanabilmektedir.

Metastatik gastrik kanseri hastalarında görülen artık HERZ-ECD'nin başlangıç seviyeleri metastatik ve erken meme kanseri hastalarında görülen ile benzer olmuştur vetrastuzumab klerensi üzerinde belirgin bir etki görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Trastuzumabın dağılımında yaşın herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

34 / 37

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:

6 aya kadar yapılan çalışmalarda akut veya çoklu dozla ilişkili toksisite veya teratoloji doğurganlık ya da geç gestasyonel toksisite/plasental transfer çalışmalarında üremetoksisitesine dair bir kanıt görülmemiştir. HERCEPTIN genotoksik değildir.Formülasyonda önemli bir yardımcı madde olan trehaloz ile ilgili yapılan çalışmadaherhangi bir toksisite ortaya konulmamıştır.

HERCEPTIN'in karsinojenik potansiyelini veya erkeklerde üreme üzerine etkilerini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

L-histidin hidroklorür L-histidin

aa trehaloz dihidrat polisorbat 20

6.2 Geçimsizlikler

HERCEPTIN ile polivinilklorür polietilen veya polipropilen torbalar arasında hiçbir geçimsizlik gözlenmemiştir.

%5'lik dekstroz solüsyonu protein agregasyonuna yol açtığından kullanılmamalıdır. HERCEPTIN Bölüm 6.6'da bahsedilen tıbbi ürünler dışında diğer ilaçlarlakarıştırılmamalı veya seyreltilmemelidir.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2°-8°C'de buzdolabında saklayınız.

Steril enjeksiyonluk su ile çözüldükten sonra hazırlanan HERCEPTIN solüsyonu fiziksel ve kimyasal olarak 2°-8°C'de saklandığında 48 saat süreyle dayanıklıdır.Hazırlanan solüsyonu dondurmayınız.

Seyreltilen ürünü içeren infüzyon solüsyonu (%09 sodyum klorür infüzyon solüsyonu) 30°C'yi geçmeyen sıcaklıklarda saklandığında fiziksel ve kimyasal olarak 24 saatsüreyle ve 2°-8°C'de 30 güne kadar dayanıklıdır.

Mikrobiyolojik açıdan HERCEPTIN infüzyon solüsyonu hemen kullanılmalıdır. Solüsyon hazırlığı ve seyreltme işlemi kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda

35 / 37

yapılmadığı sürece eğer ürün hemen kullanılmazsa ürünün uygun saklama süresi ve koşullarında kullanımından kullanıcı sorumludur ve bu süre 2°-8°C'de 24 saatigeçmemelidir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Flor-reçine film ile lamine edilmiş butil kauçuk kapaklı 15 mL'lik şeffaf Tip I cam flakon. Her bir kutu 1 adet flakon içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır.

Her bir HERCEPTIN flakonu 72 mL steril enjeksiyonluk su ile hazırlanır. Diğer sulandırma çözücülerinin kullanımından kaçınılmalıdır. Bu yaklaşık 60 pH'dayaklaşık 21 mg/mL trastuzumab içeren 74 mL'lik tek kullanımlık bir çözelti sağlar.%4'lük hacim fazlalığı her bir flakondan 150 mg belirlenmiş dozun çekilmesinigarantiler.

HERCEPTIN'in solüsyonu hazırlanırken dikkatli olunmalıdır. Hazırlama sırasında aşırı köpüklenme ya da hazırlanmış ilacın çalkalanması flakondan çekilecek HERCEPTINmiktarıyla ilgili problemlere yol açabilir.

Hazırlama talimatları:

1) Steril enjektör kullanarak 72 mL enjeksiyonluk steril suyu liyofilize HERCEPTINiçeren flakona yavaşça enjekte ediniz. Bunu yaparken steril suyu (iğneyi) liyofilizemaddenin içine yönlendiriniz.

2) Çözünmeye yardımcı olmak üzere flakonu yavaşça çeviriniz. ÇALKALAMAYINIZ!Hazırlama sırasında ürünün hafifçe köpüklenmesi normaldir. Flakonu sarsmadan 5 dakikabekletiniz. Hazırlanmış HERCEPTIN renksiz ya da açık sarı saydam bir solüsyondur vegörülebilir partikül içermemesi gerekir.

Seyreltme için talimatlar:

Gereken solüsyonun hacmi;

• 4 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 2 mg/kg (vücut ağırlığı)trastuzumab idame dozuna göre belirlenir:

Vücut ağırlığı (kg) x doz (yükleme dozu için 4 mg/kg veya idame için 2 mg/kg)

Hacim (mL) = -

21 (mg/mL hazırlanan solüsyonun konsantrasyonu)

• 8 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 3 haftada bir uygulanan 6mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab idame dozuna göre belirlenir.

36 / 37

Vücut ağırlığı (kg) x doz (yükleme için 8 mg/kg veya idame için 6 mg/kg)

Hacim (mL) = -

21 (mg/mL hazırlanan solüsyonun konsantrasyonu)

Uygun solüsyon volümü flakondan steril bir iğne ve şırınga kullanarak çekilmeli ve 250 mL %09 sodyum klorür içeren infüzyon torbasına eklenmelidir. Dekstroz solüsyonu(%5) kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 6.2 Geçimsizlikler). Köpüklenmenin önlenmesiiçin torba yavaşça ters döndürülerek solüsyon karıştırılmalıdır. Uygulamadan önceparenteral ilaç ürünleri partikül ve renk değişiklikleri açısından gözle incelenmelidir.İnfüzyon hazırlandığında hemen uygulanması gerekir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi

Uniq İstanbul

Ayazağa Cad. No:4 D/101

Maslak 34396 Sarıyer- İstanbul

Tel: (0212) 366 9000

Faks: (0212) 285 2200

8. RUHSAT NUMARASI

114/34

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.08.2003 Ruhsat yenileme tarihi: 26.09.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

37 / 37