Levebrain 500 Mg/5 Ml Konsantre İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİTIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEVEBRAİN 500 mg/5 mL konsantre infüzyon çözeltisi içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir mL'de

Levetirasetam_................................................100 mg

5 mL'lik flakon 500 mg levetirasetam içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat trihidrat.................................8,2 mg/5 mL

Sodyum klorür...............................................45 mg/5 mL

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi içeren flakon.

Berrak, renksiz, pratik olarak partikülsüz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Oral uygulamanın geçici olarak mümkün olmadığı hastalar için alternatif olarak;

• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayanparsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyokloniknöbetlerde ilave tedavi olarak,

• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primerjeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlınöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz ve uygulama aralığına aynen devam edilir.LEVEBRAİN steril konsantre infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir.

Levetirasetam'ın 4 günden daha uzun süreli intravenöz uygulanması ile ilgili deneyim yoktur.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu ilave tedavi ile aynıdır (aşağıda belirtilmiştir). ¹ • Ek-tedavi

Erişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir. Ancak hekim, potansiyel istenmeyen etkilere karşı nöbetlerde azalmayıdeğerlendirerek günde iki kez 250 mg'lık daha düşük bir başlangıç dozu verebilir. Bu doz ikihafta sonra günde iki kez 500 mg'a arttırılabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 250 mg veya 500 mg olmak üzere arttırılabilirveya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg'ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir.Tüm endikasyonlar için en düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj tüm endikasyonlar için erişkinler ile aynıdır. Tüm endikasyonlar için yukarıda yer alan Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda(12-17 yaş) bölümüne bakınız.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir. Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık	Başlangıç dozu Günde iki kez 10 mg/kg	Maksimum doz Günde iki kez 30 mg/kg
15 kg1	Günde iki kez 150 mg	Günde iki kez 450 mg
20 kg1	Günde iki kez 200 mg	Günde iki kez 600 mg
25 kg	Günde iki kez 250 mg	Günde iki kez 750 mg
50 kg üzeri2	Günde iki kez 500 mg	Günde iki kez 1500 mg

⁽¹⁾ 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların, tedaviye LEVEBRAIN 100 mg/mL oral çözeltiile başlanması önerilir.

⁽²⁾ 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Bir flakon LEVEBRAIN konsantre infüzyon çözeltisi, 5 mL'de 500 mg levetirasetam içerir (100 mg/mL'ye eşdeğerdir).

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEVEBRAIN tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2- 4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Uygulama şekli

LEVEBRAİN tedavisine oral veya intravenöz uygulama ile başlanabilir. Oral uygulamadan intravenöz uygulamaya veya intravenöz uygulamadan oral uygulamaya herhangi bir titrasyonyapılmaksızın doğrudan geçilebilir. LEVEBRAİN steril konsantre infüzyon çözeltisi sadeceintravenöz uygulama içindir.

Önerilen doz mutlaka en az 100 mL geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanır (Hazırlama talimatı ve geçimlilik bilgileri için bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klirensi (Clcr) mL/dak olarakhesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için Clcr mL/dak değeri serumkreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

[140-yaş (yıl) ] x ağırlık (kg)]

Clcr (mL/dk) = ---------------------------------- [x 0,85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra Clcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

Clcr (mL/dk)

Clcr (mL/dak/1,73 m²) =------------------------- x 1,73

VYA gönüllü (m²)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

Grup Kreatinin Klirensi (mL/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı Normal >80 Günde iki kez 500-1500 mg Hafif 50-79 Günde iki kez 500-1.000 mg Orta 30-49 Günde iki kez 250-750 mg Ağır < 30 Günde iki kez 250-500 mg Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1) - Günde bir kez 500-1000 mg (2) (1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'lık yü (2) Diyalizi takiben 250-500 mg'lık ek doz önerilir. kleme dozu önerilir.

3 / 19

Levetirasetam klirensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrekyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr mL/dak/1,73m² olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

Yükseklik (cm) x ks

CLcr (mL/dak/1,73 m²) =---------------------------------

Serum kreatinin (mg/dl)

ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'ın altındaki adölesan hastalar için dozayarlaması

Grup Kreatinin Klirensi (mL/dk/1,73m2) Doz ve Doz Sıklığı 4 yaş üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar Normal > 80 Günde iki kez 10-30 mg/kg (0,1-0,3 mL/kg) Hafif 50-79 Günde iki kez 10-20 mg/kg (0,1-0,2 mL/kg) Orta 30-49 Günde iki kez 5-15 mg/kg (0,05-0,15 mL/kg) Ağır < 30 Günde iki kez 5-10 mg/kg (0,05-0,1 mL/kg) Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda - Günde bir kez 10-20 mg/kg (0,1-0,2 mL/kg) (1) (2)

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg'lık (0,15 mL/kg) yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 5-10 mg/kg'lık (0,05-0,1 mL/kg) ek doz önerilir.

Hafif-orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klirensi böbrek yetmezliğiniyeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klirens değerinin <60 mL/dak/1,73 m²olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Levetirasetam konsantre infüzyon çözeltisi, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkililik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi tedavisi olarak etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olaraktedavide kullanılmaz

4 / 19

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut böbrek hasarı

Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasarı ilişkilendirilmiş olup başlangıç zamanı birkaç gün ila birkaç ay arasında değişmektedir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

(Bkz., Bölüm 4.2).

Kan hücre sayımları

Kan hücre sayımlarında düşüşün olduğu vakalar (nötropeni, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni ve pansitopeni) genel olarak tedavinin başında levetirasetam uygulanmasıylabağlantılı olarak tanımlanmıştır. Önemli derecede halsizlik, pireksi, tekrarlayan enfeksiyonlarve koagülasyon bozuklukları yaşayan hastalarda tam kan hücre sayımı tavsiye edilir

(Bkz.,Bölüm 4.8).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebokontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskindeküçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenlehastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli veuygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortayaçıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Olağan dışı ve saldırgan davranışlar

Levetirasetam, irritabilite ve saldırganlık gibi psikotik semptomlara ve davranışsal anormalliklere neden olabilir. Levetirasetam ile tedavi edilen hastalar, önemli ruh hali ve /veya kişilik değişiklikleri içeren psikiyatrik belirtiler geliştirme açısından izlenmelidir. Bu türdavranışlar fark edilirse, tedavinin buna uygun olarak düzenlenmesi veya ilacın kademeliolarak kesilmesi düşünülmelidir. Eğer ilacın kesilmesi düşünülüyorsa, bölüm 4.2'yebakılmalıdır.

Nöbetlerin kötüleşmesi

Diğer antiepileptik ilaç türlerinde olduğu gibi, levetirasetam da nöbet sıklığını veya şiddetini nadiren şiddetlendirebilir. Bu paradoksal etki çoğunlukla levetirasetamın başlatılmasındanveya dozun artırılmasından sonraki ilk ay içinde bildirilmiştir ve ilacın kesilmesi veya doz

5 / 19

azaltılması üzerine geri dönüşlü olmuştur. Epilepsinin alevlenmesi durumunda hastalara derhal doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir.

Elektrokardiyogram QT aralığı uzaması

Pazarlama sonrası izleme sırasında nadir EKG QT aralığı uzaması vakaları gözlenmiştir. Levetirasetam; QTc aralığı uzaması olan, QTc aralığını etkileyen ilaçlarla eşzamanlı tedaviedilen veya önceden kardiyak hastalığı veya elektrolit bozuklukları varolan hastalardadikkatle kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuksahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “ sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün' e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Epilepsisi olan çocuk ve adölesanlarda (4 ila 17 yaş) yapılan farmakokinetik etkileşim ile ilgili retrospektif bir değerlendirmede, ek tedavide oral yoldan alınan levetirasetamın eşzamanlı olarak uygulanan karbamazepin ve valproatın kararlı durum konsantrasyonunuetkilemediği teyit edilmiştir. Ancak, veriler enzim indükleyici antiepileptik ilaç alançocuklarda %20 daha yüksek levetirasetam klirensi görüldüğünü ortaya koymaktadır. Dozayarlaması gerekli değildir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klirensini inhibe ettiği gösterilmiştir.Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır.

Metotreksat

Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klirensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatlice izlenmelidir.

6 / 19

Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon veprogesteron) değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarininfarmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oralkontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğinietkilememiştir.

Alkol

Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanankarbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğinidoğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklardalevetirasetam klirensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEVEBRAİN çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uzman hekim görüşü almalıdır. Hamilelik planlayan kadınlarda levetirasetam ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Tüm antiepileptik ilaçlardaolduğu gibi, levetirasetam ile tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü bu durumanne ve doğmamış çocuğu üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilecek ani nöbetlere yolaçabilir. Mümkün olduğu durumlarda monoterapi tercih edilmelidir çünkü çoklu antiepileptikilaçla tedavi, eşlik eden antiepileptiklere bağlı olarak, monoterapiye kıyasla daha yüksekkonjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmiştir.

Gebelik dönemi

Levetirasetam monoterapisine maruz kalmış hamile kadınlardan elde edilen yüksek miktardaki pazarlama sonrası veriler (1800'den fazladır; içlerinden 1500'den fazla maruziyetgebeliğin ilk üç aylık döneminde meydana gelmiştir); majör konjenital malformasyonriskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamiyledışlanamamaktadır. Rahim içinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış çocuklarınsinirsel gelişimi üzerine sadece sınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, mevcutepidemiyolojik çalışmalar (yaklaşık 100 çocuk üzerinde); sinirsel gelişimde bozukluk veya

7 / 19

gecikme riskinde bir artış önermemektedir. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenlemonoterapi dikkate alınmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesininbulunduğunu göstermiştir

(bkz., Bölüm 5.3 "Klinik öncesi güvenlilik verileri").

LEVEBRAİN hamilelikte ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Eğer dikkatli bir değerlendirmenin ardından, klinik açıdangerekli olduğu gözönüne alınırsa en düşük etkili doz önerilmelidir.

Hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır.Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar)bildirilmiştir. Levetirasetam ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerininsağlanıldığından emin olunmalıdır.

Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEVEBRAİN ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEVEBRAİN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve LEVEBRAİN tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 "Klinik öncesi güvenlilik verileri"). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Levetirasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak uyuklama hali veya diğer santralsinir sistemi ile ilişkili belirtiler, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarındagörülebilir.

Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makina operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastalarınbecerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanmasıönerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiği

8 / 19

ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatmaçalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı iledesteklenmektedir. Levetirasetam'ın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrikhastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, adölesanlar ve çocuklar ve bebekler >1 ay) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemler ve sıklığa göreaşağıda listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) , hipersensitivite (anjiyoödem ve anafilaksi dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranışbozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyonel durum, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler, deliryum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, letarji, tremor
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi, yürüme güçlüğü, ensefalopati, nöbetlerde alevlenme, nöroleptik malign sendrom*

9 / 19

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Elektrokardiyogram QT uzaması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygm:Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut böbrek hasarı

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Sey rek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları; bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni/halsizlik

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan: Yaralanma
* Japon hastalarda, Japon olmayan hastalara kıyasla prevalans önemli ölçüde daha yüksektir. Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşmegözlenmiştir.

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

10 / 19

Ensefalopati vakaları genellikle tedavinin başlangıcında görülmüştür (birkaç gün ila birkaç ay) ve tedavinin kesilmesinin ardından düzelmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalardalevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollüve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'üplasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaşgrubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

Ayrıca 12 aylıktan küçük 101 bebek, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasına alınmıştır. 12 aylıktan küçük epilepsili bebeklerde yeni güvenlilik endişeleri saptanmamıştır.

Levetirasetam'ın advers reaksiyon profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda eldeedilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranışbozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetam'ın güvenlilik profiline uygunbulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11,2),ajitasyon (yaygın, %3,4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2,1), duygusal labilite(yaygın, %1,7), agresyon (yaygın, %8,2), davranış bozukluğu (yaygın, %5,6) ve letarji(yaygın, %3,9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilenistenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın,%11,7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3,3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilikprofiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif venörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkatve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkatealındığında levetirasetam'ın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal veduygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranışüzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk DavranışKontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir.Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler,ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidişyaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

www.titck.gov.tr[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

11 / 19

4.9. Doz a şımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda LEVEBRAİN alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetam'ın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır vehemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 veprimer metaboliti için %74'tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam'ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamaktadır.

İn vitroin vivo

deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonudeğiştirmediğini göstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamınkemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanmabölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılansinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkilianalogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşıkoruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikülproteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıdabulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Primermetaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki(epileptiform boşalım/fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojikprofilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde

12 / 19

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1.000 mg, 2.000 mg veya 3.000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir.

Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1.000 mg, 2.000mg veya 3.000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27,7, %31,6, %41,3 ve plaseboalanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkili liği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44,6'sında ve plasebo alan hastaların %19,6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veyadaha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11,4'üen az 6 ay ve %7,2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Pediyatrik hastalarda (1 aylık ila 4 yaşın altında) levetirasetam etkililiği; 116 hastanın dahil edildiği ve tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmadasaptanmıştır. Bu çalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25mg/kg, 40 mg/kg veya 50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Yine bu çalışmada,1 aylık ila 6 aylıktan daha küçük bebeklerde 40 mg/kg/gün'e kadar titre edilen 20mg/kg/gün'lük doz ve 6 aylık ila 4 yaşın altındaki bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'etitre edilen 25 mg/kg/gün'lük doz kullanılmıştır. Toplam günlük doz günde iki kezuygulanmıştır.

Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak körlenmiş bir merkez okuyucu ile değerlendirilen, yanıt veren hasta oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbetsıklığında başlangıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkililik analizi,hem başlangıç hem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG'si olan 109hastadan oluşmaktadır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43,6'sı ve plasebo alanhastaların %19,6'sı yanıt veren hastalar olarak kabul edilmiştir. Sonuçlar, yaş grubugenelinde uyumludur. Devam eden uzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8,6'sı en az 6 ayı,%7,8'i ise en az 1 yılı nöbetsiz geçirmiştir.

Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 1 yaşından küçük 35 bebek plasebo kontrollü klinik çalışmalara alınmıştır, bu bebeklerden yalnızca 13'ü 6 aylıktan daha küçüktür.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grupnon-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamışparsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.

13 / 19

Hastalar ya 400-1.200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1.000-3.000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilenhastaların %72,8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlakfark %0,2'dir (%95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56,6'sı ve %58,5'i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptiklerkesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebokontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonikepilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3.000mg/gün'dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58,3'ünde ve plasebo alan hastaların %23,3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %28,6'sı en az 6 ayı ve %21'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsizgeçirmiştir.

Idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyredenepilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralizeepilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebokontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinleriçin iki eşit doza bölünen toplam 3.000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünentoplam 60 mg/kg/gün'dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72,2'sinde ve plasebo alan hastaların %45,2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %47,4'ü en az 6 ayı ve %31,5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsizgeçirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Farmakokinetik profili oral uygulamadan sonra karakterize edilir. Tek doz 1.500 mg levetirasetamın 100 mL geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikada intravenözuygulanması, 1.500 mg (3 x 500 mg tablet) oral uygulama ile biyoeşdeğerdir.

14 / 19

4.000 mg'a kadar dozun 100 mL %0,9 sodyum klorür ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması ve 2.500 mg'a kadar dozun 100 mL %0,9 sodyum klorürile seyreltilerek 5 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması değerlendirilmiştir.

Farmakokinetik ve güvenlik profilleri, güvenlik ile ilgili herhangi bir endişenin olmadığını doğrulamıştır.

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamadaklirensinde bir değişiklik olmaz. Levetirasetamın zamandan bağımsız farmakokinetik profili,4 gün süre ile günde iki kez dozlama ile 1.500 mg intravenöz infüzyon uygulanmasını takibendoğrulanmıştır.

Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

Emilim:

İntravenöz infüzyonla uygulandığından geçerli değildir.

Dağılım:

17 denekte, 15 dakikalık intravenöz 1.500 mg tek doz uygulanmasını takiben doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) 51 ± 19 mikrogram/mL (aritmetik ortalama ± standart sapma)gözlemlenmiştir. İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam veprimer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılımhacmi yaklaşık olarak 0,5-0,7 l/kg'dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'ninoluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi,kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojikolarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1,6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0,9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir.Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece %0,6'sını oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 veUGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.

15 / 19

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafifindüksiyonuna neden olmuştur.

İn vitroin vivoin vivo

olarakbeklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle LEVEBRAİN'in diğer ilaçlarla ya da diğerilaçların LEVEBRAİN ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7 ± 1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klirensi 0,96 mL/dk/kg'dır.

Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0,3'ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun %66 ve %24'ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klirensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 mL/dk/kg'dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primermetabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığınıgöstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klirensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin görünür vücut klirensi, kreatinin klirensi ile ilişkilidir.

Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klirensi baz alınarak LEVEBRAİN'in günlük dozunun ayarlanması önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji veUygulama Şekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanmaömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde sırasıyla yaklaşık 25 ve 3,1 saat'dir. Tipik4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klirensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klirensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

(Bkz., Bölüm4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda levetirasetamın farmakokinetiği intravenöz uygulamanın ardından araştırılmamıştır. Ancak, levetirasetamın farmakokinetik özelliklerine, intravenözuygulamanın ardından yetişkinlerdeki farmakokinetiğine ve oral uygulamanın ardındançocuklardaki farmakokinetiğine dayanarak, 4-12 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda,levetirasetama maruziyetin (EAA) intravenöz ve oral uygulamayı takiben benzer olmasıbeklenmektedir.

16 / 19

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klirensiepilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0,5 ila 1 saat sonragözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı vedoğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klirensi 1,1mL/dk/kg'dır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve UygulamaŞekli).5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruzbırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobulerhipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtınıgösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1.800 mg/kg (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi yada üreme performansına herhangi bir advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1.200 ve 3.600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3.600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıktahafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artışmeydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülmesıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamiledişi sıçanlar için 3.600 mg/kg/gün (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12katı) ve fetuslar için 1.200 mg/kg/gün'dür.

Tavşanlarda 200, 600, 800, 1.200 ve 1.800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1.800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternaltoksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapıanomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için< 200mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün'dür (mg/ m² bazında insanlarda önerilenmaksimum doza eşit).

Organogenez periyodu sırasında gebe tavşanlara levetirasetamın oral yoldan uygulanması, 600 mg/kg/gün dozlarında (mg/m² bazında 4 kez MRHD) embriyofötal mortalitede ve fötal

17 / 19

iskelet anormalliklerinde artış ile; 1800 mg/kg/gün dozunda (mg/m² olarak MRHD'nin 12 katı) ise fötal ağırlıklarda azalma ve fötal malformasyonların insidansında artış ilesonuçlanmıştır. Gelişimsel etki olmayan doz, 200 mg/kg/gün'dür (mg / m² olarak MRHD'yeeşdeğer). Maternal toksisite de ayrıca 1800mg / kg / gün olarak gözlenmiştir.

70, 350 ve 1.800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusununyaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1.800 mg/kg/gün'dür (mg/m² bazında insanlardaönerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1.800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabüleden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi biradvers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat trihidrat Sodyum klorürGlasiyel asetik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

60 ay

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, ürün seyreltme işleminden sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılamadığı takdirde, kullanımdan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcınınsorumluluğu altındadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındayapılmadığı sürece, saklama süresi 2-8°C'de 24 saatten daha uzun bir süre olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Seyreltme işleminden sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde saklama süresi 2-8°C'de 24 saattir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil teflon kaplı tıpalı, alüminyum/polipropilen flip-off şeffaf kapaklı, 5 mL'lik tip I renksiz cam flakon içerisinde sunulur.

Her karton kutu, 10 flakon içerecek şekilde kullanma talimatı ile birlikte ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemLer

1 flakon LEVEBRAİN steril konsantre infüzyon çözeltisinde 500 mg levetirasetam bulunur (500 mg/5 mL). İkiye bölünmüş dozda günlük toplam 500 mg, 1.000 mg, 2.000 mg veya3.000 mg doz için önerilen hazırlama ve uygulama için Tablo 1'e bakınız.

18 / 19

Tablo 1: LEVEBRAİN steril konsantre infüzyon çözeltisinin hazırlanması ve uygulanması

Doz Çekilen hacim Seyreltici hacmi İnfüzyon süresi Uygulama sıklığı Günlük toplam doz 250 mg 2,5 mL (yarım 5 mL flakon) 100 mL 15 dak Günde 2 kez 500 mg/gün 500 mg 5 mL (1 x 5 mL flakon) 100 mL 15 dak Günde 2 kez 1.000 mg/gün 1000 mg 10 mL (2 x 5 mL flakon) 100 mL 15 dak Günde 2 kez 2.000 mg/gün 1500 mg 15 mL (3 x 5 mL flakon) 100 mL 15 dak Günde 2 kez 3.000 mg/gün

Bu tıbbi ürün, tek kullanımlıktır ve kullanılmamış artan çözelti atılmalıdır.

LEVEBRAİN steril konsantre infüzyon çözeltisi, aşağıdaki seyrelticiler ile karıştırıldığında PVC torbada kontrollü oda ısısında (15-25°C) bekletmede en az 24 saat fiziksel olarakgeçimli ve kimyasal olarak stabil bulunmuştur.

Seyrelticiler

•9mg/mL (% 0,9)enjeksiyonluk çözelti

• Enjeksiyonluk Laktatlı Ringer

çözeltisi

•50mg/mLEnjeksiyonluk çözelti

Partiküllü ve renk bozukluğu olan ürün kullanılmamalıdır.

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “ Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/433

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YEN İLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.06.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19 / 19
¹

/ 19
²

/ 19