Jadirox 360 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JADİROX 360 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks...............360 mg

Yardımcı Maddeler

Yardımcı maddeler için, Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Koyu mavi renkli, oblong, bikonveks bir yüzü çentikli film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

JADİROX 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplıtablet, 2-5 yaş grubunda ise; suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerininkullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

JADİROX ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa-talasemi intermedia, beta- talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişlitalasemiler) olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğerdemir konsantrasyonun >5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 gg/lolması) tedavisinde endikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu < 3 mg/g kuru ağırlık veyaserum ferritin <300 gg/l olduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

JADİROX ile tedavi, kronik aşırı demir yüklenmesinin tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir

.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

1 / 26

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

JADİROX tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 ml/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 pg/l olduğunda) başlanması önerilir.Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır.

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir (bkz. bölüm 5.2). Sudadağılabilen tabletlerden film kaplı tabletlere geçiş yapılırken film kaplı tabletlerin dozu, sudadağılabilen tabletlerin dozundan

%

İki formülasyonun karşılık gelen dozları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Tablo 1: Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi için önerilen dozlar

2 / 26

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin JADİROX ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg'dır.

Ayda >14 ml/kg (yetişkin için yaklaşık >4 ünite/ay) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde21 mg/kg JADİROX kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 ml/kg (yetişkin için yaklaşık <2 ünite/ay) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerdebaşlangıç dozu olarak günde 7 mg/kg JADİROX kullanılması düşünülebilir. Hastanın yanıtıizlenmelidir ve yeterli etkililik elde edilmezse dozda bir artış düşünülmelidir (bkz. bölüm

5.1) .

Halihazırda deferoksamin ile iyi kontrol edilen hastalarda, JADİROX film kaplı tabletlerin, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri olan bir başlangıç dozu düşünülebilir (örn.,haftada 5 gün 40 mg/kg/gün [veya eşdeğeri] deferoksamin kullanan bir hasta, 14 mg/kg/günJADİROX film kaplı tabletler dozuna geçirilebilir). Bunun sonucunda 14 mg/kg vücutağırlığından daha düşük bir günlük doz elde edildiğinde hastanın yanıtı izlenmelidir veyeterli etkililik elde edilmezse dozda bir artış göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm

5.1) .

Doz ayarlamaları:

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre JADİROX film kaplı tablet dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 3,57 mg/kg basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem deterapötik hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularakgerçekleştirilmelidir. 21 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serumferritin düzeyleri sürekli 2.500 gg/l'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimi

3 / 26

göstermeyen) hastalarda, 28 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan deferasiroks suda dağılabilen tablet ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilikverileri henüz kısıtlıdır (doz artımından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 21 mg/kg'avaran dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artışa (maksimum 28mg/kg'a) tatmin edici kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkatealınabilir. 21 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlardatedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.28 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlıolduğundan önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn. serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2.500 gg/l'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimigösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serumferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 gg/l arasında) olan hastalarda,serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin en azaindirilmesi amacıyla için dozun 3,5 ila 7 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serumferritin düzeyleri sürekli olarak 500 gg/l'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 gg/l olması)başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayinyönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayanhastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir (bkz bölüm 5.2). Sudadağılabilen tabletlerden film kaplı tabletlere geçiş yapılırken film kaplı tabletlerin dozu, sudadağılabilen tabletlerin dozundan %30 daha düşük olmalı, en yakın bütün tableteyuvarlanmalıdır.

İki formülasyonun karşılık gelen dozları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

4 / 26

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde JADİROX film kaplı tablet için önerilen başlangıçtaki günlük doz 7 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla Serum ferritinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4.). Hastanın LICdeğeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2.000 pg/l ise ve azalma eğilimigöstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 3,5 ila 7mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir;çünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyinüzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LİC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2.000 pg/l olduğu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >7 mg/kg'ye artırıldığı hastalarda LİC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin

5 / 26

düzeyinin <2.000 |ig/l olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılması önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesi

Tatmin edici vücut demir düzeyi elde edildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 jag/l) tedavinin durdurulması gerekir. Tatmin edici vücut demir düzeyineulaştıktan sonra tekrar demir birikimi olan hastaların yeniden tedavisi ile ilgili veri mevcutdeğildir ve bu nedenle yeniden tedavi önerilememektedir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Film kaplı tabletler bir bütün halinde bir miktar su ile yutulmalıdır. Tabletleri bir bütün olarak yutamayan hastalar için film kaplı tabletler ezilebilir ve tam doz, yoğurt ya da elma püresigibi yumuşak kıvamlı ve az yağlı (% 10'un altında yağ oranına sahip) bir yiyecek üzerineserpilerek alınabilir. Bu doz hemen ve tamamen tüketilmelidir ve sonradan kullanılmak üzerebekletilmemelidir.

Film kaplı tabletler günde bir kez, tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır ve aç karnına ya da hafif bir öğün ile birlikte alınabilir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

JADİROX böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klirensi <60 ml/ dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

JADİROX şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf B) hastalar içindoz dikkate değer bir oranda azaltılmalı ve bunu takiben, % 50 sınırına kadar progresif birşekilde arttırılmalıdır ve JADİROX bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 vebölüm 5.2). Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilkayında 2 haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtınıdeğerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesininher ay izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların

6 / 26

vücut ağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalı dır.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir. 2-5 yaş aralığındaki pediyatrikhastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubundayetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir. Ancak başlangıçdozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması yapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serum ferritin<800 ng/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığınasahip olduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda,

• Kreatinin klerensi <60 ml/dak olan hastalarda kontrendikedir.

7 / 26

JADİROX, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child- Pugh Sınıf C) (bkz. bölüm 5.2).

Yaşam beklentisinin kısa olduğu hastalarda (örn. yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), özellikle de eşlik eden hastalıkların advers olay riskini artırabileceği durumlarda,deferasiroksun yararı sınırlı olabilir ve risklerden daha düşük olabilir. Sonuç olarak, buhastalarda JADİROX ile tedavi önerilmemektedir.

Yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Sonuç olarak, JADİROX tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demiryükünü takip etmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, ağır demir yükü olan transfüzyonabağımlı olmayan çocukları JADİROX ile tedavi etmeden önce hekim, bu tip hastalarda uzunsüreli maruziyetin sonuçlarının günümüzde halen bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

11 / 26

Gastrointestinal rahatsızlıklar:

Deferasiroks alan çocuklar ve adölesanlar dahil olmak üzere, hastalarda üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji bildirilmiştir. Bazı hastalarda birden fazla ülser gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.8). Sindirim perforasyonu ile komplike olan ülser raporları olmuştur. Ayrıca,özellikle hematolojik maligniteleri ve / veya düşük trombosit sayıları olan yaşlı hastalardaölümcül gastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. JADİROX tedavisi sırasında doktorlar vehastalar gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomlarına karşı tetikteolmalıdır. Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, JADİROX tedavisikesilmeli ve ek değerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır. JADİROX'u NSAİİ'ler,kortikosteroidler veya oral bifosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinenmaddelerle kombinasyon halinde kullanan hastalarda, antikoagülan alan hastalarda vetrombosit sayısı 50.000/mm³'ün (50 x 10⁹ /l) altında olan hastalarda dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 4.5). ).

Deri rahatsızlıkları:

Deferasiroks tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedaviye ara verilmesi gerektiğinde, deri döküntüleri kaybolduktansonra daha düşük dozda olmak üzere tedaviye tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaşyavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroidtedavisi de kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya daölümcül olabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. BirSCAR'dan şüphe edilmesi durumunda JADİROX derhal bırakılmalı ve tekrarbaşlatılmamalıdır. Reçete edilirken hastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri vesemptomları hakkında bilgi verilmeli ve hastalar yakından izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm4.8). Eğer bu tür reaksiyonlar meydana gelir ise JADİROX tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbimüdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonuyaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). JADİROX tedavisinebaşlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahil görme testlerinin yapılmasıve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu testsonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulması

12 / 26

düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Buhastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojikbozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, etken ya daağırlaştırıcı rolü göz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda JADİROXtedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2). Yüksekdozda tedavinin uygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakınolduğunda doz azaltımı veya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritindüzeylerinin yakından izlenmesi önerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 pg/l (kantransfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300 pg/l (transfüzyona bağlıolmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

İki klinik çalışmada, 5 yaşa kadar deferasiroks ile tedavi edilen pediatrik hastalarda büyüme ve cinsel gelişim etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, transfüzyona bağlı aşırıdemir yükü olan pediyatrik hastaların yönetiminde genel bir önlem olarak, tedavi öncesindeve düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) vücut ağırlığı, boy ve cinsel gelişim izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların JADİROX ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksun diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir (bkz.bölüm 4.3).

Gıda ile etkileşim:

13 / 26

Deferasiroks film kaplı tabletlerin Cmaks değeri, yüksek oranda yağ içeren bir öğün ile birlikte alındığında artmıştır (%29 oranında). JADİROX film kaplı tabletler tercihen her gün aynısaatte aç karnına ya da hafif bir öğün ile birlikte alınabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

JADİROX'un sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda dağılabilen tablet formülasyonu)ve güçlü UDP- glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/güntekrarlı doz) eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde % 44'lük bir azalmaya (%90 GA:

%%

Kolestiramin, enterohepatik geri dönüşümün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır (bkz. bölüm 5.2).

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolammaruziyetini %17 (%90 GA: %8 - %26) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir.Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe neden olabileceğinden, deferasiroks CYP3A4aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonaldoğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatliolunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, suda dağılabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0,5mg'lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin EAA ve Cmaksdeğerlerini sırasıyla yaklaşık 2,3 kat (% 90 GA [2,03-2,63]) ve 1,6 kat (% 90 GA [1,42-1,84])artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozları ile etkileşim belirlenmediği içindeferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekliolursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz. bölüm 4.4).Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardıedilemez.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofılin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün

14 / 26

tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAA değerinde %84'lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila %95 arasında). Tek doz C_maksdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin C_maks değerinde birartış beklenmektedir. Bu nedenle, deferasiroksun teofilinle eşzamanlı kullanımıönerilmemektedir. JADİROX ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilinkonsantrasyonu takibi ve olası teofilin doz azaltımı düşünülmelidir. Deferasiroks ve diğerCYP1A2 substratları arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarakCYP1A2 tarafından metabolize olan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn.,klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşükolmasına rağmen JADİROX alüminyum içeren antasit preparatlarla birliktekullanılmamalıdır. NSAIİ'lar (yüksek dozajda asetilsalisilik asiti de içeren),kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarlave antikoagülanlarla kombinasyon halinde deferasiroks kullanan hastalarda gastrointestinaltoksisite riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.4).

Deferasiroks ve busulfanın eşzamanlı olarak uygulanması, busulfan maruziyetinde (EAA) bir artışa yol açmıştır; fakat etkileşme mekanizması açık değildir. Eğer mümkünse, dozayarlamasını sağlamak amacıyla bir busulfan test dozunun farmakokinetik değerlendirmesi(AUC, klirens) yapılmalıdır.

Deferasiroksun antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir. Deferasiroks konsantrasyonunda olası bir düşüş nedeniyle safra asidisekestranlarının (örn. kolestiramin, kolesevelam, kolestipol) JADİROX ile eşzamanlıuygulanmasından kaçınılmalıdır. Eğer bu ajanların bir arada uygulanması şart ise,JADİROX'un başlangıç dozunun arttırılması göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca serumferritin düzeyler ile klinik yanıtların, ileride yapılabilecek doz değişiklikleri için izlenmesigereklidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

15 / 26

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

JADİROX, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, JADİROX kullanırken ilave ya da alternatif hormonal olmayandoğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Önlem olarak JADİROX gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Deferasiroksuninsan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. JADİROX kullanan annelerin, bebekleriniemzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar için veri mevcut değildir. Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroks, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Yaygın olmayan sıklıkla görülen bir advers reaksiyon olan sersemlik hali deneyimleyen hastalar araçveya makine kullanırken dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pediyatrik ve yetişkin hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletler ile kronik tedavi sırasında bildirilen en sık reaksiyonlar gastrointestinal bozuklukları (başta bulantı, kusma,ishal veya karın ağrısı) ve deri döküntüsünü içermektedir. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrikhastalarda ve yaşlılarda daha yaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zamaniçin hafif-orta şiddettedir ve bunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadankaybolmaktadır.

16 / 26

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem deerişkin hastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavininsonraki yıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm4.4).

Deferasiroks kullanımı sırasında Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahilşiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, aneminin kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil) ¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

17 / 26

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Larinkste ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik, hazımsızlık Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenalülser, gastritSeyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^1,2

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitif vaskülit^1, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN) ¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk ² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği^1,2, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renaltübüler nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası dönemde bildirilen advers reaksiyonlar. Bunlar, sıklığın ya da tıbbi ürünemaruziyetle olan nedensel ilişkinin her zaman güvenilir bir şekilde belirlenemediği spontanraporlardan elde edilmiştir.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında, bilinç halindeki değişikliklerle bağlantılı şiddetlidurumlar bildirilmiştir.

18 / 26

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarında yükselme hastaların %2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.Hepatit düşündüren, normalin üst sınırından 10 kat daha fazla transaminaz yükselmeleri,(%0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyim sırasında, deferasiroks ile bazen ölümlesonuçlanan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası metabolikasidoz raporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renaltübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen birkomplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4). Safra ile ilgili altta yatandurumların belgelenmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demir şelasyontedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitmekaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks suda dağılabilen tabletler ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102erişkin ve pediatrik beta talasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk biryılında erişkin hastalarda %13,2 (%95 GA: -%14,4 ila -%12,1; n=935) ve pediatrik hastalarda%9,9'luk (%95 GA: -% 11,1 ila -%8,6; n=1.142) ortalama kreatinin klirensi azalmalarıgözlenmiştir. Beş yıla kadar takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde daha fazlaazalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalarda yürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal(%9,1), döküntü (%9,1) ve bulantı (%7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylarolmuştur. Hastaların sırasıyla %5,5 ve %1,8'inde anormal serum kreatinin ve kreatininklirens değerleri bildirilmiştir. Hastaların %1,8'inde karaciğer transaminazlarındabaşlangıcın 2 katından ve normalin üst sınırının 5 katından daha fazla yükselme olduğubildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

19 / 26

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi