Jadirox 180 G Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JADİROX 180 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks...............180 mg

Yardımcı Maddeler

Yardımcı maddeler için, Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Mavi renkli, oblong, bikonveks bir yüzü çentikli film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

JADİROX 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplıtablet, 2-5 yaş grubunda ise; suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerininkullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

JADİROX ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa-talasemi intermedia, beta-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler)olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demirkonsantrasyonun >5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin>800 gg/l olması)tedavisinde endikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu <3 mg/g kuru ağırlık veya serumferritin <300 gg/l olduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

JADİROX ile tedavi, kronik aşırı demir yüklenmesinin tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

1 / 26

JADİROX tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 ml/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 gg/l olduğunda) başlanması önerilir.Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır.

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım gösterir. (bkz. bölüm 5.2). Suda dağılabilentabletlerden film kaplı tabletlere geçiş yapılırken film kaplı tabletlerin dozu, suda dağılabilentabletlerin dozundan %30 daha düşük olmalı, en yakın bütün tablete yuvarlanmalıdır.

İki formülasyonun karşılık gelen dozları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Tablo 1: Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi için önerilen dozlar

Film kaplı tabletler Suda dağılabilen tabletler Transfüzyonlar Serum ferritin Başlangıç dozu 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 20 ünite eritrosit süspansiyonundan sonra(yaklaşık 100 ml/kg) ya da >1.000 gg/l Alternatif başlangıç dozları 21 mg/kg/gün 30 mg/kg/gün >14 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu (bir erişkiniçin yaklaşık >4 ünite/ay) 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün <7 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu (birerişkin için yaklaşık<2 ünite /ay) Deferoksamin ile iyi kontrol edilen hastalariçin Deferoksamin dozunun üçtebiri Deferoksamin dozunun yarısı İzlem Aylık Hedef aralık 500-1.000 pg/l Ayarlama adımları () Artış 3,5-7 mg/kg/gün En fazla 28mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün En fazla 40mg/kg/gün >2.500 gg/l Azalma 3,5-7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün <2.500gg /l

2 / 26

	>21 mg/kg/gün dozlan ile tedaviedilen hastalarda	>30 mg/kg/gün dozları iletedavi edilenhastalarda
	- Hedefe ulaşıldığında				500-1.000 gg /l
Maksimum doz	28 mg/kg/gün	40 mg/kg/gün
Ara verme düşünülür					<500 gg /l

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin JADİROX ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg'dır.

Ayda >14 ml/kg (yetişkin için yaklaşık >4 ünite/ay) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükününün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarakgünde 21 mg/kg JADİROX kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 ml/kg (yetişkin için yaklaşık <2 ünite/ay) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerdebaşlangıç dozu olarak günde 7 mg/kg JADİROX kullanılması düşünülebilir. Hastanın yanıtıizlenmelidir ve yeterli etkililik elde edilmezse dozda bir artış düşünülmelidir (bkz. bölüm

5.1) .

Halihazırda deferoksamin ile iyi kontrol edilen hastalarda JADİROX film kaplı tabletlerin deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri olan bir başlangıç dozu düşünülebilir (örn.,haftada 5 gün 40 mg/kg/gün [veya eşdeğeri] deferoksamin kullanan bir hasta, 14 mg/kg/günJADİROX film kaplı tabletler dozuna geçirilebilir). Bunun sonucunda 14 mg/kg vücutağırlığından daha düşük bir günlük doz elde edildiğinde hastanın yanıtı izlenmelidir veyeterli etkililik elde edilmezse dozda bir artış göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm

5.1) .

Doz ayarlamaları:

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre JADİROX film kaplı tablet dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 3,57 mg/kg basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem deterapötik hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularakgerçekleştirilmelidir. 21 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serumferritin düzeyleri sürekli 2.500 gg/l'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimigöstermeyen) hastalarda, 28 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindekidozlarda kullanılan deferasiroks suda dağılabilen tablet ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilikverileri henüz kısıtlıdır (doz artımından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 21 mg/kg'a

3 / 26

varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artışa (maksimum 28 mg/kg'a) tatmin edici kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkatealınabilir. 21 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlardatedavi sürdürülmemek ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.28 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlıolduğundan önerilmemektedir (bkz.bölüm 5.1).

21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn. serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2.500 gg/l'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimigösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serumferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 gg/l arasında) olan hastalarda,serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin en azaindirilmesi amacıyla dozun 3,5 ila 7 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serumferritin düzeyleri sürekli olarak 500 gg/l'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 gg/l olması)başlatılmalıdır. LIC, aşırı aşırı yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayinyönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayanhastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir (bkz bölüm 5.2). Sudadağılabilen tabletlerden film kaplı tabletlere geçiş yapılırken film kaplı tabletlerin dozu, sudadağılabilen tabletlerin dozundan %30 daha düşük olmalı, en yakın bütün tableteyuvarlanmalıdır.

İki formülasyonun karşılık gelen dozları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Tablo 2: Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları için önerilen dozlar

	Film kaplı tabletler	Suda dağılabilen tabletler	Karaciğer demir konsantrasyonu (LIC)*		Serum ferritin
Başlangıç dozu	7 mg/kg/gün	10 mg/kg/gün	>5 mg Fe/g ka	ya da	>800 gg/l
İzlem					Aylık
Ayarlama adımları ()	Artış		>7 mg Fe/g ka	ya da	>2.000 gg/l
	3,5-7 mg/kg/gün	5-10 mg/kg/gün
	Azalma		<7 mg Fe/g ka	ya da	<2.000 gg/l

4 / 26

3,5 -7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Maksimum doz 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün Erişkinler için değerlendirilmemiştir ve <2.000 gg/l Pediatrik hastalar için Ara verme <3 mg Fe/g ka ya da <300 gg/l Yeniden tedavi Önerilmeyebilir

*LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir.

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde JADİROX film kaplı tablet için önerilen başlangıçtaki günlük doz 7 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4.). Hastanın LIC değeri>7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2.000 |ug/l ise ve azalma eğilimigöstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 3,5 ila 7mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir;çünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyinüzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LlC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2.000 gg/l olduğu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >7 mg/kg'ye artırıldığı hastalarda LİC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2.000 gg/l olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılmasıönerilmektedir.

Tedavinin kesilmesi:

Tatmin edici vücut demir düzeyi elde edildikten sonra (LIC<3 mg Fe/g ka veya serum ferritin<300 gg/l) tedavinin durdurulması gerekir. Tatmin edici vücut demir düzeyineulaştıktan sonra tekrar demir birikimi olan hastaların yeniden tedavisi ile ilgili veri mevcutdeğildir ve bu nedenle yeniden tedavi önerilememektedir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Film kaplı tabletler bir bütün halinde bir miktar su ile yutulmalıdır. Tabletleri bir bütün olarak

5 / 26

yutamayan hastalar için film kaplı tabletler ezilebilir ve tam doz, yoğurt ya da elma püresi gibi yumuşak kıvamlı ve az yağlı (%10'un altında yağ oranına sahip) bir yiyecek üzerineserpilerek alınabilir. Bu doz hemen ve tamamen tüketilmelidir ve sonradan kullanılmak üzerebekletilmemelidir.

Film kaplı tabletler günde bir kez, tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır ve aç karnına ya da hafif bir öğün ile birlikte alınabilir (bkz. bölüm 4.5. ve bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

JADİROX böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klirensi <60 ml/dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

JADİROX şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf B) hastalar içindoz, dikkate değer bir oranda azaltılmalı ve bunu takiben, %50 sınırına kadar progresif birşekilde arttırılmalıdır ve JADİROX bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.ve bölüm 5.2). Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavininilk ayında 2 haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun'un etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur

.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtınıdeğerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesininher ay izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastalarınvücut ağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önündebulundurulmalıdır.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir. 2-5 yaş aralığındaki pediyatrikhastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubundayetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir. Ancak başlangıçdozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması yapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırışelasyonu önlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir.Serum ferritin <800 gg/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

6 / 26

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığınasahip olduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda,

• Kreatinin klerensi <60 ml/dak olan hastalarda kontrendikedir.

7 / 26

JADİROX, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-Pugh Sınıf C) (bkz. bölüm 5.2). Tablo 4: Güvenlik izlemi önerilerinin özeti

Test Takip Sıklığı Serum kreatinin Tedaviden önce iki kez. Tedavinin ilk ayında veya doz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktansonraki ilk ay boyunca her hafta. Sonrasındaayda bir. Kreatinin klerensi, ve/veya plazma sistein C Tedaviden önce. Tedavinin ilk ayında veya doz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktansonraki ilk ay boyunca her hafta. Sonrasındaayda bir. Proteinüri Tedaviden önce, Daha sonra her ay. Renal tübüler fonksiyon ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlarda glikozüri ve serumpotasyum, fosfat, magnezyum veya üratseviyesinin düşmesi, fosfatüri aminoasidüri Gerekli olduğunda. Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz Tedaviden önce. Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir. Sonrasında ayda bir defa. İşitme ve görme ile ilgili testler. Tedaviden önce. Sonrasında yılda bir defa. Kilo, boy ve cinsel gelişim Tedaviden önce. Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Yaşam beklentisinin kısa olduğu hastalarda (örn., yüksek risk miyelodisplastik sendromlar), özellikle de eşlik eden hastalıkların advers olay riskini artırabileceği durumlarda,deferasiroksun'un yararı sınırlı olabilir ve risklerden daha düşük olabilir. Sonuç olarak, buhastalarda JADİROX ile tedavi önerilmemektedir.

Yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Sonuç olarak, JADİROX tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demiryükünü takip etmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, ağır demir yükü olan transfüzyonabağımlı olmayan çocukları JADİROX ile tedavi etmeden önce hekim, bu tip hastalarda uzunsüreli maruziyetin sonuçlarının günümüzde halen bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal rahatsızlıklar:

11 / 26

Deferasiroks alan çocuklar ve adölesanlar dahil olmak üzere, hastalarda üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji bildirilmiştir. Bazı hastalarda birden fazla ülser gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.8). Sindirim perforasyonu ile komplike olan ülser raporları olmuştur. Ayrıca,özellikle, hematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombosit sayıları olan yaşlı hastalardaölümcül gastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. JADİROX tedavisi sırasında doktorlar vehastalar gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomlarına karşı tetikteolmalıdır. Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, JADİROX tedavisikesilmeli ve ek değerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır. JADİROX'u NSAİİ'ler,kortikosteroidler veya oral bifosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinenmaddelerle kombinasyon halinde kullanan hastalarda, antikoagülan alan hastalarda vetrombosit sayısı 50.000/mm³ 'ün (50 x 10⁹ /l) altında olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

Deri rahatsızlıkları:

Deferasiroks tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedaviye ara verilmesi gerektiğinde, deri döküntüleri kaybolduktansonra daha düşük dozda olmak üzere tedaviye tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaşyavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroidtedavisi de kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya daölümcül olabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. BirSCAR'dan şüphe edilmesi durumunda JADİROX derhal bırakılmalı ve tekrarbaşlatılmamalıdır. Reçete edilirken hastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri vesemptomları hakkında bilgi verilmeli ve hastalar yakından izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).Eğer bu tür reaksiyonlar meydana gelir ise JADİROX tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbimüdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonuyaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). JADİROX tedavisinebaşlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dâhil görme testlerinin yapılmasıve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu testsonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulmasıdüşünülebilir.

12 / 26

Kan bozuklukları:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Buhastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojikbozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, etken ya daağırlaştırıcı rolü göz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda JADİROXtedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz bölüm 4.2). Yüksek dozdatedavinin uygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakın olduğundadoz azaltımı veya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritin düzeylerininyakından izlenmesi önerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 pg/l (kantransfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300 pg/l (transfüzyona bağlıolmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

İki klinik çalışmada, 5 yaşa kadar deferasiroks ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme ve cinsel gelişim etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, transfüzyona bağlı aşırıdemir yükü olan pediyatrik hastaların yönetiminde genel bir önlem olarak tedavi öncesindeve düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) vücut ağırlığı, boy ve cinsel gelişim izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların JADİROX ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksun diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir (bkz.bölüm 4.3).

Gıda ile etkileşim:

Deferasiroks film kaplı tabletlerin Cmaks değeri, yüksek oranda yağ içeren bir öğün ile birlikte alındığında artmıştır (%29 oranında). JADİROX film kaplı tabletler tercihen her gün aynı

13 / 26

saatte aç karnına ya da hafif bir öğün ile birlikte alınabilir (bkz. bölüm 4.2. ve 5.2). JADİROX'un sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda dağılabilen tablet formülasyonu)ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlıdoz) eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde %44'lük bir azalmaya (%90 GA:%37-%51) yol açmıştır. Bu nedenle, Deferasiroksun güçlü UGT indükleyicilerle birlikteuygulanması (örn., rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir),deferasiroksun etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraberkullanım sırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirde JADİROX dozundaayarlama yapılmalıdır.

Kolestiramin, enterohepatik geri dönüşümün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır (bkz. bölüm 5.2).

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolammaruziyetini %17 (%90 GA: %8 - %26) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir.Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe neden olabileceğinden, deferasiroks CYP3A4aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonaldoğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatliolunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, suda dağılabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0,5mg'lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin EAA ve Cmaksdeğerlerini sırasıyla yaklaşık 2,3 kat (%90 GA [2,03-2,63]) ve 1,6 kat (%90 GA [1,42-1,84])artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozları ile etkileşim belirlenmediği içindeferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekliolursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz. bölüm 4.4).Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardıedilemez.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAAdeğerinde %84'lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila 95 arasında). Tek doz C_maks

14 / 26

değeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin C_maks değerinde bir artış beklenmektedir. Bu nedenle, deferasiroksun teofilinle eşzamanlı kullanımıönerilmemektedir. JADİROX ve teofilin eş zamanlı olarak kullanıldığında teofilinkonsantrasyonu takibi ve olası teofilin doz azaltımı düşünülmelidir. Deferasiroks ve diğerCYP1A2 substratları arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarakCYP1A2 tarafından metabolize olan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn.,klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşükolmasına rağmen JADİROX alüminyum içeren antasit preparatlarla birliktekullanılmamalıdır. NSAIİ'lar (yüksek dozajda asetilsalisilik asit de içeren), kortikosteroidlerya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla veantikoagülanlarla kombinasyon halinde deferasiroks kullanan hastalarda gastrointestinaltoksisite riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.4).

Deferasiroks ve busulfanın eşzamanlı olarak uygulanması, busulfan maruziyetinde (EAA) bir artışa yol açmıştır; fakat etkileşme mekanizması açık değildir. Eğer mümkünse, dozayarlamasını sağlamak amacıyla bir busulfan test dozunun farmakokinetik değerlendirmesi(AUC, klirens) yapılmalıdır.

Deferasiroksun antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir. Deferasiroks konsantrasyonunda olası bir düşüş nedeniyle safra asidisekestranlarının (örn. kolestiramin, kolesevelam, kolestipol) JADİROX ile eşzamanlıuygulanmasından kaçınılmalıdır. Eğer bu ajanların bir arada uygulanması şart ise,JADİROX'un başlangıç dozunun arttırılması göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca serumferritin düzeyler ile klinik yanıtların, ileride yapılabilecek doz değişiklikleri için izlenmesigereklidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

15 / 26

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

JADİROX, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, JADİROX kullanırken ilave ya da alternatif hormonal olmayandoğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Önlem olarak JADİROX gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Deferasiroksuninsan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. JADİROX kullanan annelerin, bebekleriniemzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar için veri mevcut değildir. Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroks araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Yaygın olmayan sıklıkla görülen bir advers reaksiyon olan sersemlik hali deneyimleyen hastalar araçveya makine kullanırken dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pediyatrik ve yetişkin hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletler ile kronik tedavi sırasında bildirilen en sık reaksiyonlar gastrointestinal bozuklukları (başta bulantı, kusma,ishal veya karın ağrısı) ve deri döküntüsünü içermektedir. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrikhastalarda ve yaşlılarda daha yaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zamaniçin hafif-orta şiddettedir ve bunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadankaybolmaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem de

16 / 26

erişkin hastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonraki yıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm4.4)

Deferasiroks kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahilşiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, aneminin kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil)¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

17 / 26

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Larinkste ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik, hazımsızlık Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenalülser, gastritSeyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^1,2

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu
Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitif vaskülit¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN)¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri
Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği^1,2, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübüler

nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası dönemde bildirilen advers reaksiyonlar. Bunlar, sıklığın ya da tıbbi ürünemaruziyetle olan nedensel ilişkinin her zaman güvenilir bir şekilde belirlenemediği spontanraporlardan elde edilmiştir.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında, bilinç halindeki değişikliklerle bağlantılı şiddetlidurumlar bildirilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar

18 / 26

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarında yükselme, hastaların %2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.Hepatit düşündüren, normalin üst sınırından 10 kat daha fazla transaminaz yükselmeleri,(%0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyim sırasında, deferasiroks ile bazen ölümlesonuçlanan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası metabolikasidoz raporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renaltübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit-baz dengesi bozukluğunun bilinen birkomplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4). Safra ile ilgili altta yatandurumların belgelenmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demir şelasyontedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitme kaybıve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks suda dağılabilen tabletler ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102erişkin ve pediatrik beta talasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk biryılında erişkin hastalarda %13,2 (%95 GA: -%14,4 ila -% 12,1; n=935) ve pediatrikhastalarda %9,9'luk (%95 GA: -% 11,1 ila -%8,6; n=1.142) ortalama kreatinin klirensiazalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadar takip edilen 250 hastada ortalama kreatininklirensinde daha fazla azalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışmaÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

19 / 26

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımının erken belirtileri; abdominal ağrı, ishal, mide bulantısı ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyileşen karaciğer enzimi vekreatinin artışı vakaları dahil olmak üzere karaciğer ve böbrek bozuklukları bildirilmiştir.lıkla uygulanmış tek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyileşmiş Fanconi sendromunaneden olmuştur.

Deferosiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı tedavisine yönelik standart prosedürler ve tıbbi olarak gerekli oldukça semptomatik tedavi uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabitkalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletler; kilo başınavücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik etkililik çalışmaları deferasiroks suda dağılabilen tabletler ile gerçekleştirilmiştir.

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastada araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan52'si 2 ila 5 yaş arasındadır. Bu hastalar, beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştanya da edinsel anemiler (miyelodisplastik sendromlar [MDS], Diamond-Blackfan sendromu,

20 / 26

aplastik anemi ve nadir görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması;vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demirkonsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuruağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 pg/lazalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücuda giren demiroranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demiruzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demiryükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesine neden olmuştur. Günde10 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olaraktransfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda netdemir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi,karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritindüzeylerinin, tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRI'ınkullanıldığı sınırlı klinik veriler (başlangıçta normal kardiyak fonksiyona sahip olan 29hasta), deferasiroks 10-30 mg/kg/gün (suda dağılabilen tablet formülasyonu) ile 1 yıltedavinin de kalpteki demir düzeylerini azaltabileceğini göstermektedir (ortalama olarakMRI T2* 18,3 milisaniyeden 23,0 milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizindedeferasiroks suda dağılabilen tabletlerin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunugöstermemiştir. Bu çalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu>7 mg Fe/g ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya dadeferoksamin (35 ila >50 mg/kg) ile tedavi edilen hasta alt grubunda eşit etkinlik kriterlerielde edilmiştir. Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve deferasirokssuda dağılabilen tablet (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilenhastalarda, iki şelatöre ilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşit etkinlikgösterilmemiştir. Bu dengesizlik deferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilendozdan daha yüksek olması koşuluyla çalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izinverilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında 56 hasta katılmış vebunlardan 28'i deferasiroks suda dağılabilen tablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar deferasiroks dozu)deferoksamin kadar etkin olabilmektedir. Deferasiroks film kaplı tabletler için 3:1 doz oranıdüşünülebilir (yani, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri değerinde bir deferasiroksfilm kaplı tablet dozu). Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarak

21 / 26

değerlendirilmemiştir.

Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda dağılabilentablet ile karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalardagözlenene benzer bir azalmaya yol açmıştır.

MDS (düşük/orta-1 riskli) ve transfüzyonel aşırı demir yükü olan 225 hastada plasebo kontrollü randomize bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları deferasiroksun olaysızsağkalım (ölümcül olmayan kardiyak ya da karaciğer olaylarını içeren bir birleşik son nokta)ve serum ferritin seviyeleri üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu göstermektedir. YetişkinMDS hastalarındaki güvenlilik profili önceki çalışmalarla uyumludur.

2 ila <6 yaşları arasındaki (kayıtta) transfüzyonel hemosiderozisi olan ve deferasiroks kullanmış 267 çocuk ile yapılan 5 yıl süreli bir gözlemsel çalışmada, serum kreatinindüzeyinde >%33 artışın olduğu ve >2 ardışık değerlendirmede değerin normalin üst sınırınınüstünde olduğu hastalar (%3,1) ve alanin aminotransferaz (ALT) değerinin normalin üstsınırının 5 katından daha yüksek olduğu hastalar (%4,1) dahil olmak üzere, genel yetişkin vedaha büyük pediatrik popülasyonla karşılaştırıldığında 2 ila <6 yaşındaki pediatrik hastalardadeferasiroksun güvenlilik ve tolerabilite profilinde klinik olarak anlamlı farklılıklargözlenmemiştir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla %20 ve %8,3'ünde münferitALT ve aspartat aminotransferaz yükselmesine ilişkin durumlar bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletin güvenliliğini değerlendirmek için gerçekleştirilen bir çalışmada, transfüzyona bağlı talasemisi ya da miyelodisplastiksendromu olan 173 yetişkin ve pediatrik hasta 24 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Film kaplıve suda dağılabilen tabletler için benzer bir güvenlilik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlükbaşlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiğikarşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmiştir. Birinciletkililik parametresi karaciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonrabaşlangıca göre meydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıçve dördüncü çeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıçdozunda, deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalarayol açmıştır.

Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,8 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedavi

22 / 26

edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritin düzeyi, deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10mg/kg/gün) 222 mcg/l'ye kadar azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mcg/l'yekadar artış göstermiştir (p<0,001).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Film kaplı tabletformülasyonu (360 mg doz), açlık koşullarında plazma konsantrasyonu zaman eğrisialtındaki ortalama alan (EAA) bakımından deferasiroks suda dağılabilen tabletler (500 mgdoz) ile eşdeğer bulunmuştur. Cmaks değeri %30 artmıştır (%90 GA: %20,3 - %40); ancakbir klinik maruziyet/yanıt analizi, bu gibi bir artışın klinik olarak anlamlı etkilerine dair birkanıt ortaya koymamıştır.

Emilim:

Deferasiroks (suda dağılabilen tablet formülasyonu) oral uygulama sonrasında yaklaşık 1,5 ila 4 saatlik maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen medyan süre (Tmaks) ileemilmektedir. Deferasiroksun (suda dağılabilen tablet formülasyonu) mutlakbiyoyararlanımı (EAA), intravenöz doz ile karşılaştırıldığında yaklaşık %70'tir. Film kaplıtablet formülasyonun mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Deferasiroks film kaplıtabletlerin biyoyararlanımı, suda dağılabilen tabletler ile elde edilenden %36 daha yüksekolmuştur.

Sağlıklı gönüllülere açlık koşulları altında ve düşük oranda yağ içeren (yağ içeriği <%10 kalori) ya da yüksek oranda yağ içeren (yağ içeriği >%50 kalori) öğün ile birlikte film kaplıtabletlerin uygulanmasını içeren bir besin etkisi çalışması, EAA ve Cmaks'ın düşük orandayağ içeren öğünden sonra hafif azaldığını göstermiştir (sırasıyla %11 ve %16 oranlarında).Yüksek oranda yağ içeren bir öğünden sonra EAA ve Cmaks artmıştır (sırasıyla %18 ve %29oranlarında). Cmaks değerinde formülasyondaki değişikliğe bağlı artış ve yüksek oranda yağiçeren öğüne bağlı artış aditif olabilir ve bu nedenle film kaplı tabletlerin ya aç karnına yada hafif bir öğünle birlikte alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerdeyaklaşık 14 litredir.

Biyotransformasyon

:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı, ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı

23 / 26

glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsakta dekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır: Sağlıklı gönüllülerleyapılan bir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması,deferasiroks maruziyetinde (EAA) %45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroksun ana metabolik yolak glukuronidasyon reaksiyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (yaklaşık %8) gibigörünmektedir. Hidroksiürenin,

in vitro

koşullarda deferasiroks metabolizmasını inhibeettiği gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun%8'i). Eliminasyon yarılanma-ömrü (t_1/2) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir. MRP2ve MXR (BCRP) taşıyıcıları deferasiroksun safra ile atılımında rol oynar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks ve EAA0-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak doğrusal olacak şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü 1,3-2,3'tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerin (12-<17 yaş) ve çocukların (2-<12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçükçocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden %50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu herhastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun klinikte herhangi bir sonucayol açması beklenmez.

Cinsiyet

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla %17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı içinbunun, klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer/Böbrek yetmezliği

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks

24 / 26

farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

Deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin 20 mg/kg'lık tek dozunun kullanıldığı bir klinik çalışmada ortalama maruziyet, normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ilekarşılaştırıldığında hafif karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf A) olan hastalarda %16 veorta dereceli karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf B) olan hastalarda %76 artmıştır. Hafifila orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda deferasiroksun ortalama Cmaks değeri%22 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf C) olan bir hastadamaruziyet 2,8 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2. ve bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temelalındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Başlıcatoksik bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve gençhayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrek toksisitesinin öncelikle; daha öncedemir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitro genotoksisite testleri (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya da pozitiftir (V79 taraması).

Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğer olmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler daha önce demiryüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6 aylıkbir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonlarınsıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veyaüreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin Selüloz pH 101

Mikrokristalin Selüloz pH 102

Krospovidon

Povidon K 30

Poloksamer 188

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum Stearat

25 / 26

Film Kaplama (

opadry 00F205005 blue)

HPMC 2910/Hypromellose (E464)

Titanyum Dioksit (E171)

Macrogol/PEG (E1521)

Talk (E553b)

FD&C Mavi #2/İndigo Karmin Alüminyum Lak %3-%5 (E132)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/PVDC- Al blisterlerde 30 tablet halinde karton kutuda ambalajlanarak sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156 Sancaktepe / İSTANBULTelefon : (0216) 398 10 63Faks : (0216)398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

2022/407

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.07.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26 / 26