Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotensin II Antagonistleri » Anjiyotensin II Antagonistleri » Valsartan KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DİOVAN® 320 mg Film Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Valsartan 320 mg
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakımz.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Koyu gri-mor, kenarlan yuvarlatılmış, bir tarafında “DXL” ve diğer tarafında “NVR” baskılıdır.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. TerapÖtik endikasyonlar
Hipertansiyon tedavisi:
6 - 18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarm hipertansiyonu ile yetişkinlerde esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanır. Hipertansiyon
Önerilen DIOVAN dozu, hastamn ırkına, yaşına ve cinsiyetine bakılmaksızın günde 1 defa 80 mg veya 160 mg film kaplı tablettir. Antihipertansif etki, 2 hafta içerisinde kendini gösterir ve 4 hafta sonra en yüksek düzeye vanr. Kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda günlük DIOVAN dozu 320 mg'a yükseltilebilir veya bir diüretik ilave edilebilir. Tedaviye diüretik olarak hidroklorotiazid eklendiğinde kan basıncı daha fazla düşecektir.
DIOVAN, ayrıca diğer antihipertansif ajanlar ile birlikte kullanılabilir.
Uygulama şekli:
Ağızdan kullanım içindir. Yemekten bağımsız olarak su ile birlikte alınmalıdır.
öze] popülasyonlara ilişkin ek bilgiler;
Böbrek yetmezliği:Kreatinin klerensi >10 ml/dk olan hastalarda dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).
Karaciğer yetmezliği:Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazı bulunan hastalarda valsartan kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4. ve 5.2). Kolestazı eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamahdır.
Pediyatrik popülasyon:
Pediatrik hipertansiyon 6 ila 18 yaşındaki çocuklar ve ergenler
35 kg'dan daha zayıf çocuklar için başlangıç dozu günde bir kez 40 mg ve 35 kg veya daha ağır çocuklar için günde bir kez 80 mg'dır. Doz kan basıncı yanıtına dayalı olarak ayarlanmalıdır. Klinik çalışmalarda araştmlan maksimum dozlar için lütfen aşağıdaki tabloyu inceleyiniz.
Listeli olanlardan daha yüksek dozlar araştırılmadığından önerilmemektedir.
Kilo Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum doz
>18 kg-<35 kg arası 80 mg
>35 kg - <80 kg arası 160 mg
>80 kg “ <160 kg arası 320 mg
Renal bozukluğu olan 6-18 vas arasındaki pediatrik hastalarda kullamm:
Kreatinin klirensi <30 ml/dak olan pediatrik hastalarda ve diyaliz yaptıran pediatrik hastalarda kullanım araştırılmadığından, valsartan bu hastalarda önerilmemektedir. Kreatinin klirensi >30 ml/dak olan pediatrik hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Renal fonksiyon ve serum potasyumu yakından takip edilmelidir (bkz., bölüm 4.4 ve 5.2).
Hepatik bozukluğu olan 6-18 vas arasındaki pediatrik hastalarda kullanım Yetişkinlerde olduğu gibi, Diovan şiddetli hepatik bozukluğu, biliyer sirozu olan pediatrik hastalarda ve kolestaz görülen hastalarda kontrendikedir (bkz., bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). Hafif ila orta şiddette hepatik bozukluğu olan pediatrik hastalarda Diovan ile klinik deneyim kısıtlıdır. Valsartan dozu bu hastalarda 80 mg'ı aşmamalıdır.
Pediatrik kalp yetmezliği ve yeni mivokard enfarktüsü
Diovan çocuklarda ve 18 yaş altındaki ergenlerde, güvenlilik ve etkililik verilerinin olmamasından ötürü kalp yetmezliği veya yeni miyokard enfarktüsün tedavisi için önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanm etkinliği ve güvenliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.
Uygulama sekli
Diovan aç veya tok kama bir bardak su ile alınabilir.
4.3. Kontreodikasyonlar
• Valsartana veya DIOVAN'ın yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşın
duyarlılık.
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda.
• Gebelik (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).
4.4.uyarılan veÖDİemleri
Hiperkalemi
Potasyum takviyelerinin, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum içeren yapay tuzlann veya potasyum düzeylerini artu-an diğer ajanlarm (heparin vs.) DIOVAN ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Potasyumunun uygun aralıklarla izlenmesi önerilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar
İleri derecede sodyum açığı ve/veya hacim açığı olan hastalarda, örneğin yüksek doz diüretik kullananlarda, DIOVAN tedavisi başlanmasından sonra seyrek vakalarda semptomatik hipotansiyon gelişebilir. Bu nedenle de DIOVAN tedavisine başlanmadan önce, örneğin kullanılan diüretik dozu azaltılarak, sodyum ve/veya hacim açığı düzeltilmelidir.
Hipotansiyon gelişecek olursa hasta sırtüstü yatınlmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infuzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, DIOVAN tedavisine devam edilebilir.
Böbrek arter stenozu
Her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda DIOVAN'm güvenli bir şekilde kullanılabileceği gösterilmemiştir.
Tek yanlı böbrek arter stenozuna bağlı renovasküler hipertansiyon gelişmiş olan 12 hastada kısa süreli DIOVAN tedavisi böbrek hemodinamiginde, serum kreatinin düzeyinde veya kan üre azotunda (BUN) anlamlı değişikliklere neden olmamıştır. Ancak renin-anjiotensin aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlar, tek ya da iki yanlı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üre ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebildiğinden, bir güvenlik önlemi olarak her iki parametrenin izlenmesi önerilir.
Böbrek transplantasyonu
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda DIOVAN'm güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.
Primer hiperaldosteronizm
Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, DIOVAN ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopati
Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofık
obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu
Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan hastalarda güvenli kullanımına ilişkin halihazırda deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hastalarda valsartan dikkatli kullamimalıdır. Kreatinin klerensi >10 ml/dak olan hastalarda doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır, (bkz. Bölüm
4.2 ve 5.2. Farmakokinetik özellikler).
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Karaciğer yetmezliği olan hastalar dikkatle takip edilmelidir. Valsartanın çoğunluğu değişmemiş olarak safra yoluyla uzaklaştırılır ve safra yolu obstrüksiyonu olan hastalarda, valsartan kleirensinin azaldığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Bu hastalarda valsartan kullanılırken Özellikle dikkatli olmak gerekir.
Kalp yetmezliği / Miyokard infarktüsü sonrası
Kaptopril ve valsartan kombinasyonu ilave bir fayda sağlamamıştır, aksine tek başına kullanımlanna kıyasla advers olay riski artmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, valsartanın bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü ile kombinasyonu önerilmemektedir.
Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalara DIOVAN kullanılması çoğu zaman kan basıncımn bir miktar azalmasıyla sonuçlanır ama dozajla ilgili talimat izlendiği sürece DIOVAN tedavisine semptomatik hipotansiyonun devam etmesi nedeniyle son vermek, genellikle gerekli değildir.
Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalarda tedaviye başlanırken, ihtiyatlı olmak gerekir.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) inhibisyonu nedeniyle, duyarlı bireylerde böbrek fonksiyon değişiklikleri beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktivitesine bağlı olabilen, şiddetli kalp yetmezliği vakalarında anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin ve anjiyotensin reseptör antagonistierinin kullanılmasına oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve (seyrek olarak) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm eşlik etmiştir. Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastaların değerlendirilmesi sırasında böbrek fonksiyonu da mutlaka değerlendirilmelidir.
Kalp yetmezliği olan hastalarda ADE inhibitörleri, beta blokör ve valsartamn üçlü kombinasyonu dikkatli kullamimalıdır (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
Anjiyödem
Solunum yolunun tıkanmasına neden olacak şekilde larinks ve glottisin şişmesi ve/veya yüzde, dudaklarda, farinkste ve/veya dilde şişme dahil olmak üzere, valsartanla tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir; bu hastalardan bazılannda ADE inhibitörleri de dahil olmak üzere başka ilaçlarla da anjiyoödem meydana gelmiştir. Anjiyoödem meydana gelen hastalarda DIOVAN derhal kesilmeli ve tekrar uygulanmamalıdır.
Gebelik
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) gebelik sırasında başlatılmamalıdır. Gebe kalmayı planlayan kadınlar, gebelikte kullamm açısından kamtlanmış güvenlilik profiline sahip altematif anti-hipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, AIIRA'liir ile tedaviye derhal son verilmeli ve uygun ise altematif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. bölüm
4,3 ve 4.6).
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Potasyum: Spironolakton, triamteren, amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum takviyelerinin veya potasyum içeren yapay sofra tuzlanmn birlikte kullamiması, serum potasyumunda artışlara ve kalp yetersizliği olan hastalarda serum kreatininde yükselmeye neden olabilir Eş zamanlı ilaç kullammı gerekli görülürse, serum potasyum düzeyinin izlenmesi tavsiye edilir.
Lityum: ADE inhibitörleriyle birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlannda geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan ve lityumun birlikte kullanımına dair deneyim olmasa da bu kombinasyon önerilmez. Eğer birlikte kullanımları gerekirse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesi önerilir.
Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) (seçici C0X-2 inhibitörlerini, asetil salisilik asit >3 g/gün'ü içeren) ve seçici olmayan NSAİİ'lerin valsartan ile birarada kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle eş zamanlı verildiğinde, antihipertansif etkide azalma ortaya çıkabilir.
Buna ilaveten anjiyotensin II antagonistleri ve NSAİİ'lerin bir arada kullanılması böbrek fonksiyonunun kötüleşme riskinde ve serum potasyum düzeyinde bir artışa yol açabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve hiistada yeterli düzeyde hidrasyon sağlanması Önerilir.
Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan bir in vitro çalışmadan elde edilen veriler, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATPIB ve hepatik eflüks taşıyıcısı MRP2'nin bir substratı olduğunu göstermektedir. Alım taşıyıcısı İnhibİtörlerinin (rifampin, siklosporin) veya eflüks taşıyıcısı inhibitörlerinİn (ritonavir) eş zamanlı olarak uygulanması sistemik valsartan maruziyetini artırabilir.
Yiyecekler ile birlikte alındığında, absorpsiyon oranı % 50 ve absorpsiyon miktan % 40 düşer. Bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez ve bu yüzden de DIOVAN, yemeklerde veya aç kamına alınabilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar gibi, dong quai, ephedra, yohimbin, ginseng ve sanmsak preparatlan ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.
Klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bulunmamıştır. Klinik çalışmalarda valsartanla birlikte kullanımı incelenen ilaçlar arasında simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin ve glibenklamid yer almaktadır.
Valsartan önemli ölçüde metabolize olmadığından, sitokrom P450 sisteminin metabolik indüksiyonu veya inhibisyonu şeklindeki klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimleri, valsartan ile beklenmez. Valsartamn metabolizasyonundan sorumlu olan enzim tammlanmamıştır. Valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasına rağmen in vitro çalışmalarda, yine proteinlere yüksek oranda bağlanan ilaçlar olan diklofenak, furosemid ve varfarin gibi ilaçlarla bu düzeyde herhangi bir etkileşim görülmemiştir.
Özelilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popiilasyon:
Çocuklarda ve ergenlerde altta yatan renal anomalilerin yaygın olduğu hipertansiyonda, valsartan ve renin anjiyotensin sistemini inhibe eden diğer maddelerin eşzamanlı kullanımında, serum potasyumu artabileceğinden dikkat edilmelidir. Renal fonksiyon ve serum potasyumu yakmdan takip edilmelidir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Valsartanm gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
RA AS üzerinde de doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi, DIOVAN gebe kalmayı planlayan kadmlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili olan herhangi bir ilaç reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebelik sırasındaki potansiyel risklerini anlatmalıdır.
Bu nedenle valsartan kullanan doğurganlık çağındaki kadınlar, etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.
Gebelik dönemi
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi DIOVAN gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır. Anjiotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, fetus için oluşturacağı risk gözardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve üçüncü dönemlerindeki kadınlarda kullanılan ADE inhibitörlerine in utero maruz kalan fetusun zarar gördüğü veya öldüğü bildirilmiştir, istemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda spontan dü^ük, oligohidramniyon ve yeni doğan renal bozukluğu bildirilmiştir. Tedavi sırasında gebelik tespit edilirse, DIOVAN kullanımına mümkün olan en kısa sürede son vermek gerekir.
Laktasyon dönemi
Valsartanm insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanm sütle atıldığını göstermektedir. DIOVAN'ın süt veren annelerde kullanılması önerilmemektedir.
Üreme yeteneği / Fertilite
DIOVAN'm insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine dair bilgi yoktur. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda valsartanm fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 13 Klinik Dışı güvenlilik verileri) (bkz. Bölüm 5.3.).
4,7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Diğer antihipertansif ilaçlar gibi valsartan kullanılması sırasında da, araç ya da makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.
4.8. İsteomeyen etkiler
Hipertansiyonlu yetişkin hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda advers reaksiyonların (ADR) genel insidansı, plasebo ile benzer ve valsartan farmakolojisi ile uyumludur. ADR insidansı dozla veya tedavi süresiyle alakalı görünmemektedir ve cinsiyet, yaş veya ırkla herhangi bir ilişki ortaya konmamıştır.
Klinik çalışmalardan, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuar bulgulan sistem organ smifina göre aşağıda sıralanmıştır.
Sıklıklar şu şekilde tanımlamr: Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100,<1/10); yaygm olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar (azalan) şiddet yoğunluğuna göre sıralanmıştır.
Pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlara ve laboratuar bulgularına ADR sıklığını uygulamak mümkün olmadığı takdirde “bilinmiyor” olarak sıralanmaktadır.
Hipertansiyonda Advers İlaç Reaksiyonları
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Hemoglobin azalması, hematokrit azalması, nötroj>eni, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşın hassasiyet
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Servim potasyum artışı, hiponatremi
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Vertigo
Vaskfiler hastahklar
Bilinmiyor: Vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Öksürük Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Kann ağnsı
Hepato-biliyer hastalıklar
Bilinmiyor: Serum bilirubin artışı dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu değerlerinde artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Anjiyoödem, deri döküntüsü, kaşıntı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku hastalıkları
Bilinmiyor: Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıklar
Bilinmiyor: Renal yetmezlik ve bozukluk, serum kreatinin yüksekliği
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Halsizlik
Hipertansif hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasmdan bağımsız olarak aşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, baş ağrısı, insomnia, libido azalması, bulantı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.
Pediatrik popülasvon
Hipertansiyon
Valsartanm antihipertansif etkisi, 6 - 18 yaş arasındaki 561 pediatrik hastada yapılan iki randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İzole gastrointestinal bozukluklar (kann ağnsı, bulantı ve kusma gibi) ve baş dönmesi haricinde, 6 - 18 yaş arasındaki pediatrik hastalar için güvenlilik profili ve yetişkinler için daha önce bildirilen güvenlilik profili arasında advers reaksiyonların tipi, sıklığı ve şiddeti açısından ilgili farklılıklar tespit edilmemiştir.
6-16 yaş arasındaki pediatrik hastalarda nerobilişsel ve gelişimsel değerlendirme Diovan ile tedaviden sonra bir yıla kadar klinik olarak ilgili advers etki ortaya koymamıştır. Hiperkalemi altta yatan kronik böbrek hastalığı görülen 6 - 18 yaş arasındaki çocuklarda ve ergenlerde daha sık olarak gözlenmiştir.
Miyokard infarktüsü sonrası veA^eya Kalp yetmezliği
Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda gözlenen güvenlik profili hipertansif hastalarda gözlenen genel güvenlik profilinden farklılık göstermektedir. Bunun nedeni altta yatan hastalıklar olabilir. Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda görülen advers reaksiyonlar aşağıda sıralanmıştır.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşın hassasiyet
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Hiperkalemi
Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi
Sinir sistemi hastahkları
Yaygın: Baş dönmesi, postural baş dönmesi
Yaygın olmayan: Senkop, baş ağrısı
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Vertigo
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği
Vasküler hastalıklar
Yaygm: Hipotansiyon, ortostatiic hipotansiyon Bilinmiyor: Vaskülit
Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıklar»
Yaygm olmayan: Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygm olmayan: Bulantı, ishal
Hepato-biliyer hastalıklar
Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinde yükselme
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Anjiyoödem
Bilinmiyor: Deri döküntüsü, kaşıntı
Kas-iskelet bozukluklarıbağ doku hastahklan
Bilinmiyor: Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıklar
Yaygm: Renal yetmezlik ve bozukluk
Yaygm olmayan: Akut renal yetmezlik, serum kreatinin yüksekliği Bilinmiyor: Kan üre azotunda artış
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygm olmayan: Asteni, halsizlik
Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalardaki klinik çalışmalar sırasmda, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarak aşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, kann ağnsı, sırt ağrısı, insomnia, libido azalması, nötropeni, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Aşın dozda DIOVAN kullanılması bilinç kaybına, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen hipotansiyon, bradikardi ve hiperkalemi ile sonuçlanabilir. Eğer hasta ilacı yeni almışsa hemen kusturulmalıdır. Aksi takdirde intravenöz serum fizyolojik İnfüzyonu uygulanır. Eğer hipotansiyon gelişmişse, hasta sırtüstü yatırılır ve volüm düzeltilir.
Valsartamn vücuttan hemodiyalizle uzaklaştınima olasılığı yoktur.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.L Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri, düz ATC kodu: C09C A03
Anjiotensin I (ATj), ADE (anjiotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiotensin II (AT2)'y6 dönüştürülür. Anjiotensin II renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonudur. Anjiotensin II çeşitli dokuların hücre membranlanndaki spesifik reseptörlere bağlanır. Özellikle kan basmcımn hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasım ve aldosteron salgılanmasını arttırır.
Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür. Anjiotensin Il'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt-tipini selektif olarak etkiler. Valsartan ile ATı reseptör blokajından sonra yükselen anjiotensin II plazma seviyeleri, bloke olmayan ve ATı reseptörlerin etkisini ortadan kaldırıyor gibi görünen AT2 reseptörlerini stimüle eder. AT 1 reseptöründe hiçbir kısmi agonist aktiviteye sahip olmayan valsartanın bu reseptöre olan ilgisi, AT2 reseptörüne olan ilgisinden çok daha fazladır (yaklaşık 20 000 misli).
Valsartan, anjiotensin I'i Il'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkili olmamaları ve ayrıca ne bradikinini, ne de P maddesini güçlendirici etki göstermemeleri nedeniyle, anjiotensin II reseptör blokörlerinin öksürükle ilişkisi yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda kuru öksürük görülme sıklığı valsartan grubunda, ADE inhibitörü kullanan gruba kıyasla anlamlı şekilde (p<0.05) daha düşük olmuştur (% 2.6'ya karşılık 7.9). ADE inhibitörü kullanırken kuru öksürük şikayetleri olan hastalar üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, valsartan kullanan hastaların %19.5'inde, tiyazid grubundan bir diüretik kullanan hastaların %19.0'unda ve bir ADE inhibitörü alan hastaların ise % 68.5'inde öksürük görülmüştür (p<0.05). Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bunları bloke etmez.
Hipertaasiyon
Hipertansiyon hastalarına DIOVAN verilmesi, nabız sayısında değişiklik yapmaksızın, kan basıncım azaltır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral dozun verilmesinden sonra, 2 saat içerisinde antihipertansif etki başlar ve 4-6 saat içerisinde doruk düzeye yükselir. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, kan basıncında maksimal azalma, hangi doz kullanılırsa kullanılsın, genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartan, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kan basıncında önemli bir ek düşüş sağlanır.
DIOVAN kullanımına birdenbire son verildiğinde reboımd hipertansiyon veya başka bir klinik advers olay görülmemiştir.
Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalışmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glukozu veya ürik asit düzeylerine kayda değer etkileri görülmemiştir.
Kalp yetmezliği
Val-HeFT çalışması, valsartanın; standart kalp yetmezliği tedavisi gören, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 ve sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı >2.9 cm/m^ olan, NYHA sınıf II (%62), sınıf III (%36) veya sınıf IV (%2) kalp yetmezliği vakalarında morbidite ve mortalite üzerindeki etkisini plaseboyla karşılaştıran, kontrollü, çok-uluslu, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmaya 16 ülkeden katılan 5010 hasta; ADE inhibitörleri (%93), diüretikler (%86), digoksin (%67) ve beta-blokör (%36) dahil standart kalp yetmezliği tedavisine ilave olarak valsartan ya da plasebo kullanmak üzere rasgele gruplandırılmıştır. Hastaların ortalama yaklaşık 2 yıl izlendiği bu çalışmada kullanılan günlük DIOVAN dozu, ortalama 254 miligramdır. Val-HeFT çalışmasında; bütün nedenlere bağlı mortaliteyle (ölüme kadar geçen süre); hastanın ölmesi, reanimasyonla hayata döndürüldüğü ani kardiyak ölümün gerçekleşmesi, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatıniması veya hasta hastaneye yatınlmasa da, en az 4 saat süreyle intravenöz inotrop ya da vazodilatör ilaçlar kullanılması şeklinde tanımlanan kalp yetmezliği morbiditesi (ilk morbidite olayına kadar geçen süre) olmak üzere, 2 primer bitiş noktası üzerinde durulmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, valsartan ve plasebo gruplannda birbirine yakın olmuş; buna karşılık valsartan grubundaki morbidite, plasebo grubuna kıyasla anlamlı olarak %13.2 azalmıştır. Valsartanla sağlanan başlıca fayda, kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatırılmaya kadar geçen zamanda % 27.5 azalma şeklinde olmuştur. Bu faydalar en çok, ADE inhibitörü ya da beta-blokör kullanmayan hastalarda elde edilmiştir. Buna karşılık beta blokör, ADE inhibitörü ve ARB ( anjİotensin II reseptör blokörü ), valsartan dan oluşan üçlü kombinasyon tedavisi olan hastalardaki risk oranlan, plasebo lehine olmuştur. Alt-grup analizlerinin yorumlanması kolay olmayabilir ve bütün bunların gerçek farkları mı yansıttığı, yoksa şans eseri olarak mı ortaya çıktığı bilinmemektedir. Ölüm oramnın artmadığı hastalarda yapılan VALIANT benzeri diğer çalışmalar (Miyokard enfarktüsü sonrası bölümüne bakınız) üçlü kombinasyonlar hakkındaki kaygıları azaltmıştır.
Val-HeFT çalışmasında, valsartanla tedavi edilen hastaların NYHA sınıfında; dispne, yorgunluk ödem ve rai dahil kalp yetersizliği belirti ve semptomlarında plaseboya kıyasla anlamlı düzelmeler elde edilmiştir. Minnesota Living with Heart Failure anketiyle belirlenen yaşam kalitesi puanının başlangıçtan bitişe gösterdiği değişiklik, valsartan kullanan hastaların yaşam kalitesinin, plasebo kullananlardan daha iyi olduğunu göstermiştir. Valsartanla tedavi edilen hastaların ejeksiyon fraksiyonu, plasebo kullananlara kıyasla; başlangıç değeriyle karşı laştınldığında anlamlı şekilde artmış, sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı anlamlı şekilde kısalmıştır.
Miyokard infarktüsü sonrası
VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion); akut miyokard infarktüsü gelişen ve konjestif kalp yetersizliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna ait kanıtları (ejeksiyon fraksiyonu radyoizotop ventrikülografısiyle ölçüldüğünde <%40. ekokardiyografıyle veya kontrastlı ventrikül anjiyografısiyle ölçüldüğünde <%35) olan 14,703 hastanın katıldığı, randomize, kontrol grubıma yer veren, çift-kör bir çalışmadır. VALIANT çalışmasına katılan hastalar, miyokard infarktüsüne ait semptomlann ortaya çıkmasından 12 saatle 10 gün arasında değişen bir süre sonra valsartan bir ADE inhibitörü olan kaptopril veya bunların kombinasyonunu kullanmak üzere 3 tedavi grubundan birine rasgele aynimıştır.
Primer son nokta tüm nedenlere bağlı mortaliteye kadar geçen süre olarak tayin edilmiştir.
Valsartan, miyokard infarktüsü sonrası bütün nedenlere bağlı mortalitenin azaltılmasında kaptopril kadar etkili olmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, her 3 tedavi grubunda da birbirine yakın (valsartan monoterapi siyle %19.9, kaptopril monoterapisiyle %19.5, valsartan + kaptopril kombinasyonuyla %19.3) olmuştur. Valsartan aynca kardiyovasküler mortalitenin a^tılmasmda, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatın İmaya, tekrarlayan miyokard enfarktüsünde, geri döndürülmüş kardiyak arrestte ve ölümcül olmayan felçte (ikincil kompozit son noktada) etkilidir ve bunların gelişmesi için gerekli süreyi uzatmakta ayrıca etkilidir.
Bu çalışma aktif kontrollü (kaptopril) bir çalışma olduğu için, valsartamn plaseboya karşı performansını değerlendirmek üzere, tüm nedenlere bağlı mortalitenin ilave bir analizi gerçekleştirilmiştir. Geçmiş referans miyokard infarktüsü çalışmalarının (SAVE, AIRE ve TRACE) bulgulan kullanıldığında, valsartamn hesaplanan etkisi kaptoprilin etkisinin %99.6'sım muhafaza etmiştir (%97.5 GA=%60-139). Valsartamn kaptopril ile
kombinasyonu tek başına kaptopril tedavisine kıyasla ilave bir fayda sağlamamıştır. Yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç tedavileri ya da temelde var olan hastalıklara dayalı olarak tüm nedenlere bağlı mortalitede herhangi bir farklılık saptanmamıştır.
Beta blokörler valsartan + kaptopril kombinasyonu, tek başına valsartan ya da tek başına kaptopril ile birlikte uygulandığında, tüm nedenlere bağlı mortalite ya da kardiyovasküler mortalite ya da morbiditede herhangi bir farklılık görülmemiştir. Çalışma ilacı tedavisinden bağımsız olarak, mortalitenin beta blokör verilmeyen hasta grubunda daha yüksek olduğu gözlenmiş ve bu, beta blokör tedavisinin bu popülasyonda bilinen faydalarının bu çalışmada da muhafaza edildiğini akla getirmiştir. Ayrıca, valsartan + kaptopril kombinasyonunun, valsartan monoterapisinin ve kaptopril monoterapisinin faydaları beta blokörler tedavi edilen hastalarda da sürdürülmüştür.
Pediatrik popfilasyon
Hipertansiyon:
Valsartamn antihipertansif etkisi, 6 ila 18 yaşındaki 561 pediatrik hastada yapılan dört, randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Renal ve üriner bozukluklar ile obezite, potansiyel olarak bu çalışmalara kaydedilen çocuklarda hipertansiyona katkıda bulunan en yaygın altta yatan tıbbi durumlardır.
6 yaş veya üzerindeki çocuklarda klinik deneyim:
6-16 yaş arasındaki 261 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir klinik çalışmada, <35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 10, 40 veya 80 mg valsartan tabletleri (düşük, orta ve yüksek dozlar) ve >35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 20, 80 ve 160 mg valsartan tabletleri (düşük, orta ve yüksek dozlar) kullanmıştır. 2 haftanın sonunda, valsartan hem sistolik hem de diyastolik kan basmcmı doza bağımlı bir şekilde azaltmıştır. Genelde, üç valsartan doz düzeyi (düşük, orta ve yüksek) sistolik kan basıncını başlangıca göre sırasıyla 8, 10 ve 12 mm Hg oranında anlamlı olarak azaltmıştır. Hastalar ya aynı dozda valsartan kullanımına devam etmek ya da plaseboya geçirilmek üzere yeniden randomize edilmiştir. Orta veya yüksek dozlarda valsartan kullanmaya devam eden hastalarda çukurda sistolik kan basıncı plasebo tedavisi gören hastalardan -4 ve -7 mm Hg daha düşüktür. Düşük dozda valsartan kullanan hastalarda, çukurda sistolik kan basıncı plasebo tedavisi gören hastalarınkine benzerdir. Genelde, valsartamn doza bağımlı antihipertansif etkisi, tüm demografik alt gruplarda tutarlıdır.
6-18 yaş arasındaki 300 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir diğer klinik çalışmada, uygun hastalar 12 hafta boyunca valsartan veya enalapril tablet kullanımına randomize edilmiştir. >18 kg ve <35 kg ağırlığında çocuklar valsartan 80 mg veya enalapril 10 mg kullanmıştır; >35 kg ve <80 kg ağırlığındaki çocuklar valsartan 160 mg veya enalapril 20 mg kullanmıştır; >80 kg ağırlığmdakiler valsartan 320 mg veya enalapril 40 mg kullanmıştır. Sistolik kan basıncındaki azalmalar valsartan (15 mm Hg) ve enalapril (14 mm Hg) kullanan hastalarda benzerdir (eşit etkinlik p-değeri <0.0001). Valsartan ve enalapril ile sırasıyla 9.1 mmHg ve 8.5 mmHg'lik azalmalarla diyastolik kan basıncı için tutarlı bulgular gözlenmiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Valsartan, beyaz ya da hemen hemen beyaz renkte tozdur. Etanol ve metanolde çözünür, suda ise az çözünür.
Emilim:
Oral yoldan tek başına valsartan uygulamasının ardından, valsartan pik plazma konsantrasyon düzeyine 2-4 saatte erişilir.Ortalama mutlak biyoyararlanımı %23'tür. Dozdan 8 saat sonraki plazma konsantrasyonları, ilacı aç kamına veya tok kamına alan kişilerde birbirine yakın olmasına rağmen, valsartan yemeklerle birlikte alındığmda, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisinin altındaki alan (EAA değeri) % 48 azalır. Ancak EAA değerindeki bu azalma, terapötik etkide klinik olarak anlamlı bir azalma görülmez ve dolayısıyla valsartan yemeklerde veya aç karama alınabilir.
Dağılım:
Intravenöz uygulamanın ardından valsartan, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litre olup, valsartamn dokulara kapsamlı şekilde dağılmadığını göstermektedir. Başlıca serum albihnini olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır.
Bivotransformasvon:
Valsartan, dozun sadece %20'si metabolit olarak atıldığından, yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz. Düşük konsantrasyonlarda plazmada bir hidroksi metaboliti tespit edilmiştir (valsartan EAA'sımn %10'undan az). Bu metabolit farmakolojik olarak aktif değildir
Eliminasvon:
Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (im alfa<l saat ve beta yaklaşık 9 saat).Valsartan öncelikli olarak dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar yoluyla (dozun yaklaşık %13'ü) büyük ölçüde değişmemiş ilaç olarak atılır. Intravenöz uygulamanın ardından, valsartamn plazma klerensi yaklaşık 2 l/saat ve renal klerensi 0.62 L/saattir (toplam klerensin yaklaşık %30'u). Valsartamn yan ömrü 6 saattir.
Valsartamn kalp yetersizliği olan hastalardaki ortalama pik konsantrasyonu zamammn ve eliminasyon yan ömrünün, sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu gözlenmiştir.
Valsartanın EAA ve Cmax değerleri doğrusal artış gösterir ve klinik doz aralığının üzerindeki artan dozda (günde iki defa 40 ila 160 mg) hemen hemen orantılıdır. Ortalama akümülasyon faktörü yaklaşık 1.7'dir.Valsartamn oral yolla alimim takiben görünür klerensi yaklaşık olarak 4.5 L/h'dir. Kalp yetersizliği olan hastalarda yaş, görünür klerensi etkilemez.
Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:
Valsartanın farmakokinetiği, test edilen dozlarda doğrusaldır. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde bir doz alındığında valsartan, vücutta pek az birikir. Kadınlardaki ve erkeklerdeki plazma konsantrasyonları birbirine benzerdir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaslılarda:
Bazı yaşlılarda, valsartan sistemik düzeylerinin gençlerdekinden biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir; ancak bunun, klinikte herhangi bir önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Pedivatrik:
Tekli valsartan süspansiyon dozu verilen 26 pediatrik hipertansif hastada (1-16 yaş arasında) yapılan bir çalışmada (ortalama: 0.9 ila 2 mg/kg, maksimum 80 mg'lık doz ile) valsartamn klirensi (litre/saat/kg) 1-16 yaş arasında benzer olup, aynı formülasyonu kullanan yetişkinlerine benzerdir.
Böbrek yetmezliği:
Renal kleirensi total plazma klerensinin ancak %30'u kadar olan bir maddeden beklendiği şekilde, böbrek fonksiyonlanyla sistemik valsartan düzeyleri arasında herhangi bir bağlantı görülmemiştir. Bu nedenle de böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Diyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından vücuttan diyalizle uzaklaştırılması beklenmez.
Karaciğer yetmezliği:
Emilen dozun %70 kadan, başlıca değişikliğe uğramamış bileşik olarak safraya salgılanır. Valsartan, geniş kapsamlı biyotransformasyona uğramaz ve beklendiği gibi sistemik valsartan düzeyleriyle karaciğer yetmezliği derecesi arasında bağlantı yoktur. Bu nedenle de, safra kökenli olmayan ve kolestaz görülmeyen karaciğer yetmezliği vakalannda, valsartan dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Safra sirozu veya safra obstrüksiyonu olan hastalarda, valsartamn EAA değerinin yaklaşık ikiye katlandığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Muhtelif hayvan türlerinde gerçekleştirilen çeşitli klinik öncesi İlaç emniyeti çalışmalannda, insanlarda terapötik valsartan dozu kullanımını dışlayacak bir bulguya rastlanmamıştır. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalannda, sıçanlarda yüksek valsartan dozlan (200 ila 600 mg/kg kilo) alyuvar parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) düşüşe ve renal hemodinamik değişikliği bulgularına (plazma üre düzeyinde hafif yükselme, renal tübüler hiperplazi ve erkeklerde bazofıli) neden olmuştur. Sıçanlara uygulanan bu dozlar, mg/m^ bazında insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 ve 18 katıdır (hesaplamalarda bir oral doz 320 mg/gün ve hasta kilosu 60 kg varsayılmaktadır). Benzer dozlar uygulanan marmosetlerde, özellikle değişikliklerin yükselen üre ve kreatinin düzeylerini de kapsayan nefropatiye dönüştüğü böbrek olmak üzere daha şiddetli olmakla birlikte benzerdir. Aynca her iki türde renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı de gözlenmiştir. Tüm bu değişikliklere özellikle marmosetlerde uzvın süreli hipotansiyon meydana getiren valsartamn farmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir. İnsanlarda valsartamn terapötik dozlan için renal jukstaglomerüler hücre hipertrofısinin anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlarla yapılan embriyofbtal gelişim çalışmalannda (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün valsartan dozlan ile matemal toksisiteye bağlı olarak fototoksisite gözlenmiştir. Bir peri-postnatal gelişim toksisitesi çalışmasında (Segment III), Gebeliğin son üç aylık döneminde ve laktasyon sırasında 600 mg/kg valsartan verilen farelerin yavrulannda sağ kalma oranımn hafifçe azaldığı ve gelişmede hafif bir gecikmenin ortaya çıktığı görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon). Klinik öncesi ilaç emniyeti konusundaki başlıca bulgular, bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmaktadır ve bunların klinikte ortaya konulabilecek bir önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sıçanlarda mutajenisite, klastojenisite, anormal üreme performansı veya farelerde ve sıçanlarda karsinojenisite bulgusuna rastlanmamıştır
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz Krospovidon Koloidal silisyum dioksh Magnezyum stearat Hidroksipropil metilselüloz Titanyum dioksit (E171)
Polietilen glikol 8000 Kırmızı demir oksit (El72)
San demir oksit (£172)
Siyah demir oksit (E 172)
6.2. GeçimsizliklerYoktur.
6.3. Raf ömrü
36 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
30 °C' nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.
6.5. Ambalajm niteliği ve içeriğiPVC/ PE/PVDC blister ambalaj
28 film tablet içeren blister ambalaj.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Novartis Ürünleri 34912 Kurtköy - İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
08.12.2011 -237/87
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
tik ruhsat tarihi: 08.12.2011
Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
|
|
