Demir tedavisi sırasında doz aşımı çok seyrek olarak çocuklarda görülebilir. Çocuklarda akut toksisite ortaya çıkması için 20 mg/kg/vücut ağırlığı üzerinde dozların alınması gerekir.

Tedavi:

Akut zehirlenme durumunda demirin antidotu deferoksamindir. Bu madde vücutta iyon halindeki demirle şelasyon yapar ve böbreklerden atılmasını sağlar. Deferoksaminin elverişli olmadığıdurumlarda, mide boşaltılıp %1-5 sodyum bikarbonat ile yıkanır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Demir preparatları ATC kodu: B03AB

İnsan ve pek çok canlı türü için demir esansiyel bir elementtir.

Demir, kanın en önemli fonksiyonel komponentini oluşturur; dokuya oksijen taşınması ve böylece dokudaki oksidasyon olaylarının sürdürülmesi için gereklidir. Vücutta ve besinler içinde büyükkısmı organik maddelerle birleşmiş durumda bulunur.

İki değerli demir iyonu, hem'in fonksiyonel grubunu oluşturur. Hemoglobin şeklinde, kanın akciğerlerden dokulara oksijen taşımasını sağlar. Hemoglobin 64,5 kilodalton molekül ağırlığındabir proteindir ve molekül başına 4 ferro iyonu (Fe+²) içerir. Normal insanda alyuvarlar içinde 100ml kanda, erkeklerde ortalama 15 g ve kadınlarda 14 g hemoglobin bulunur. Hemoglobin, gramıbaşına 3,4 mg demir içerir.

Vücuttaki demirin, erkeklerde yaklaşık %25'ini, kadınlarda %15'ini dokularda yerleşmiş fonksiyonel demir oluşturur. Bu, çizgili kas ve özellikle miyokard hücrelerinde bulunanmyoglobin'in dokularda yaygın olarak bulunan hemli veya hemsiz demire-bağımlı enzimleriniçerdiği demirden ibarettir.

Vücutta var olan depolanmış demirin büyük bir kısmı başta retiküloendotelyal sistem ve karaciğer olmak üzere dokularda depo edilmiştir; az bir kısmı plazmada transferin-demir kompleksişeklindedir. Dokularda demir, ferritin adı verilen proteine bağlı olarak depolanır.

Depo demirin direkt bir fizyolojik fonksiyonu yoktur, vücutta yedek demir görevi yapar ve demir alımının azaldığı durumlarda eksikliği bir süre telafi eder.

5/9

Demir, hemoglobin sentezi için gereklidir. Demir eksikliği hemoglobin sentezinin azalmasına ve mikrositik hipokrom anemiye neden olur. Demir preparatları, demir eksikliğinden kaynaklananeritropoietik anomalileri düzeltir. Demir, eritropoiezi uyarmaz ve demir eksikliğindenkaynaklanmayan hemoglobin bozukluklarını düzeltmez.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Suda çok iyi çözünür etanolde (%95) çözünmez.

Emilim:

Oral yoldan uygulanan demirin emilimi, uygulanan doza, hastanın demir depolarının durumuna, eritropoiez derecesine ve diyetine bağlı olarak değişebilir. Normal demir depoları olan insanlar,uygulanan demir dozunun %10-35'ini absorbe ederken demir eksikliği anemisi olanlar %95'inekadar absorbe edebilirler. Açlık, demir eksikliği ve eşzamanlı C vitamini uygulanması emilimiarttırır.

Ağızdan alınan demir gastrik asit sıvısı ile eritilir ve iyonlarına ayrıştırılır. Ferrik demirin (Fe (III)) bir kısmı midede ferro demire (Fe (II)) indirgenir. Ferrik demirin indirgeyici maddeler tarafındanferro demire indirgenmesi duodenumda devam eder. Demirin absorbsiyonu esas olarakduodenumda, jejunumun duedonuma yakın bölgesinde olur, biraz da midede absorbe edilir.

Demirin mukozal epitelyum hücreleri içine alınması, enerjiye bağımlı ve düzenlenebilir bir şekilde aktif transportla olur. Mukoza epitelyum hücresi içine alınan demirin yazgısı iki seçenekten birineuyar. Birincisi demirin sitosoldaki ferritin içine katılmasıdır, bu şekildeki demirin çoğu dolaşımageçme olasılığını yitirir. İkincisi demirin ferritine katılmadan serbest kalmasıdır; bu şekildekidemir mukoza kapillerleri içinde dolaşan kana transfer edilir ve orada ferrik demir halindetransferin ile birleşir. Transferrin de demiri kemik iliğine taşır ve demir burada hemoglobinekatılır.

Dağılım:

Absorbe edilen ferro demir kanda oksitlenerek ferrik demir halinde transferin adlı demir bağlayan bir glikoprotein ile kompleks yapar ve plazmada bu şekilde taşınır. Kanda demirin oksitlenmesi(ferrik demire yükseltgenmesi), bakır bağlayan bir globülin olan seruloplazmin tarafından katalizeedilir.

Plazmadaki transferine bağlı demirin çok az bir kısmı barsak mukozasından gelir. Büyük bir kısmı (%95'ten fazlası), makrofajların zedelenmiş veya yaşlanmış eritrositleri fagositlemesinden sonraonlar içinde serbest kalan ve tekrar kana verilen demirdir.

Transferline bağlanan ferrik demir portal dolaşım yoluyla karaciğere ve sonra da tüm vücut dokularına taşınır. Transferrine bağlı demirin yaklaşık %70-90 hemoglobin sentezi için kemik

6/9

iliğindeki eritropoietik hücreler tarafından alınır. Daha küçük miktarlar ise sitokromların, sitokrom oksidazın, miyoglobin veya diğer demir gerektiren enzimlerin oluşumu için diğer hücrelere taşınır.

Plazmada transferrin konsantrasyonuna bağımlı olan total demir bağlama kapasitesi 250 - 400 mcg/100 mL'dir. Plazmada demir dinamik bir denge halinde tutulur.

Barsaktan gelen demirle yeni transferrin-demir kompleksi oluşurken, öte yandan, plazmada transferrin ile birleşmiş şekilde taşınan demirin büyük bir kısmı (yaklaşık %80'i) retikülositlerdahil kemik iliğindeki öncül hücrelere ve geri kalan kısmı depolanmak üzere karaciğerdekiretikuloendoteliyal hücrelere ve hepatositlere transfer edilir.

Biyotransformasyon:

Eritrosit üretiminin, yıkımına göre daha fazla olduğu durumlarda depo demir mobilize edilir ve ferro demir halinde plazmaya geçer; ancak ferritin şeklinde dokuda tutulan demirin mobilizasyonu,plazmada transferrin ile kompleks yapmış demirinkinden daha yavaştır. Vücuda dışarıdan aşırımiktarda demir girdiği takdirde bunun bir kısmı karaciğerde hemosiderin halinde toplanır.Hemosiderin, demir/protein oranı yüksek olan ve suda çözünmeyen demir agregatından oluşur;ferritinden türer. Ancak ferritin'in hemosiderine dönüşmesi ile ilgili kimyasal reaksiyonlar halenaydınlatılmamıştır. İnsandan, yinelenerek kan alınırsa dokulardaki hemosiderin depoları mobilizeedilir. Ancak, demirin hemosiderinden ayrılması, ferritinden ayrılmasına göre daha zordur.

Eliminasyon:

Vücuda günlük demir girişi, günlük kayba göre düzenlenir. Normal durumda günde 1-1,5 mg dolayında demir kaybı olur. Demir plazmada transferrine çok sıkı bir şekilde bağlandığı için,normal durumlarda böbreklerden, karaciğerden veya ter bezlerinden çok az miktarda atılır. Ancakproteinüriye neden olan böbrek hastalıklarında, idrarda protein ile birlikte demir de atılır ve bu,demir eksikliği anemisine yol açacak miktarda olabilir.

Demirin vücuttan kaybı esas olarak; demir (ferritin) içeren hücrelerin kaybı sonucu olur. Barsaktaki epitel hücrelerin ömrü 3-5 gün kadardır, her gün bu hücrelerin 1/5-1/3'ü lumenedökülür; onlarla birlikte vücutta demir kaybı olur. Aynı şekilde üriner kanalda ve cildin üsttabakasında epitelyum hücrelerin dökülmesi ile oluşan demir kaybı vücuttan demireliminasyonuna katkıda bulunur.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

Demir preparatlarının farmakokinetiği lineer değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen akut toksisite çalışmalarında farelerde ferröz sülfat için LD50 değerleri 670-680 mg/kg olarak saptanmıştır. Diğer bir çalışmada sıçanlar için bu değer 1500mg/kg ferröz sülfat olarak belirlenmiştir.

7/9

Subakut ve subkronik toksisitenin saptanmasına yönelik çalışmalarda sıçanlara doğumdan itibaren 26 hafta süre ile yüksek doz karbonil demir (10 hafta 1500 mg/kg/gün ardından 16 hafta 11.000mg/kg/gün +%6 alkol) uygulanması karaciğerde anlamlı düzeyde demir birikimine yol açmış bunakarşılık anlamlı hepatik fıbroz ya da histolojik hasar oluşmamıştır. Benzer çalışmalarda uygulanandoz artışı ile (20.000 mg/kg'a varan dozlarda) paralel olarak karaciğerde, kalpte, dalak ya dapankreas'da demir birikimine bağlı patolojiler görülmüştür.

Kronik toksisite çalışmalarında 1500 mg/kg/gün karbonil demir ile beslenen sıçanlarda 1 ay sonunda karaciğer ve dalak demir depolarında artış olmuş, 3 ay sonunda hepatoselüler hasarınmorfolojik belirtileri ortaya çıkmış, 8 ay sonunda demir depolanması masif olarak tüm portalalanları kaplamış ve 12 ay sonunda periportal fıbroz ortaya çıkmıştır. Benzer çalışmalardagenellikle fıbroz görülmemiş siroz ya da hepatoselüler karsinoma ile karşılaşılmamıştır.

Üreme toksisitesine yönelik çalışmalarda sıçanlarda anne serum demir düzeylerinde yükselmenin fötal serum demir düzeylerinde artışa yol açmadığı ve plasentanın koruyucu bir rol oynadığıgörülmüştür.

Karsinojeniteye yönelik çalışmalarda preneoplastik olabilecek değişimler gözlenmişse de hepatoselüler karsinoma yönünde bir bulgu elde edilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etil alkol SükrozGliserinSorbik asitMuz esansıDistile su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

120 mL'lik amber renkli cam şişe ve 5 mL ölçekli plastik kaşık

8/9

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

OSEL İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Akbaba Mahallesi Maraş Caddesi No:52 Beykoz/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

191/28

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.05.1999 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENMETARİHİ

9/9