Calquence 100 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^FBU ILAÇ EK IZLEMEYE TABIDIR. BU ÜÇGEN YENI GÜVENLILIK BILGISININ HıZLı OLARAK BELIRLENMESINI SAĞLAYACAKTıR. SAĞLıK MESLEĞI MENSUPLARıNıN ŞÜPHELI ADVERS REAKSIYONLARı TÜFAM'A BILDIRMELERIBEKLENMEKTEDIR. BAKıNıZ BÖLÜM 4.8 ADVERS REAKSIYONLAR NASıL RAPORLANıR?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CALQUENCE^TM

100 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir sert kapsül 100 mg akalabrutinib içerir.

Yardımcı madde(ler):

Soyum nişasta glikolat 6 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül (kapsül)

Sarı gövdeli, mavi kapaklı, boyut 1 (20 mm), siyah mürekkeple “ACA 100 mg” baskısı bulunan sert kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CALQUENCE^tm, monoterapi olarak veya obinutuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce tedavi edilmemiş kronik lenfositik lösemi (KLL) hastalığı olan erişkin hastaların tedavisindeendikedir.

CALQUENCE^tm, daha önce bruton tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi edilmemiş ve en az bir sıra tedaviye dirençli veya relaps kaydedilen kronik lenfositik lösemili hastalarda monoteapi olarakendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

CALQUENCE^TM

tedavisi, antikanser tıbbi ürünlerin uygulanmasında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde iki kez 100 mg akalabrutinibdir (200 mg günlük toplam doza eşdeğer). Önerilen obinutuzumab doz bilgisi için obinutuzumab reçeteleme bilgilerine bakınız.

Doz aralığı yaklaşık 12 saattir.

1/26

CALQUENCE^TM

ile tedavi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar sürdürülmelidir.

Doz ayarlaması

Advers reaksiyonlar

Derece > 3 advers reaksiyonlar için CALQUENCE^TM'in önerilen doz ayarlamaları Tablo 1'de verilmektedir.

Tablo 1: Advers reaksiyonlar için önerilen doz ayarlamaları*

Advers reaksiyon Advers reaksiyon oluşumu Doz ayarlaması (Başlangıç dozu = yaklaşık her 12 saatte bir 100 mg) Kanamalı 3. derece trombositopeni, 4. derece trombositopeni veya 7 günden uzun süren 4. derece nötropeni Birinci ve ikinci CALQUENCETM'e ara verilir. Toksisite, 1. dereceye gerilediğinde veya başlangıçtaki seviyesine düzeldiğinde,cAlQuEnCE yaklaşık her 12 saatte bir100 mg olarak devam ettirilebilir. 3. derece veya daha büyük hematolojik olmayantoksisiteler Üçüncü CALQUENCETM'e ara verilir. Toksisite 1. dereceye gerilediğinde veya başlangıçtaki seviyesine düzeldiğinde,cAlQuEnCE TM günde bir kez 100 mgolarak azaltılmış bir sıklıkta devamettirilebilir. Dördüncü CALQUENCETM kesilir. * Advers reaksiyonlar, Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri

(NCI CTCAE) sürüm 4.03'e göre derecelendirilmiştir.

Etkileşimler

CALQUENCE^TM'in CYP3A inhibitörleri veya indükleyicileri ve mide asidi azaltıcı ajanlarla kullanımına ilişkin öneriler Tablo 2'de verilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Tablo 2: CYP3A inhibitörleri veya indükleyicileri ve mide asidi azaltıcı ajanlarla kullanım

	Birlikte uygulanan tıbbi ürün	Önerilen CALQUENCETM kullanımı
CYP3A inhibitörleri	Güçlü CYP3A inhibitörü	Eş zamanlı kullanımından kaçınınız. Bu inhibitörler kısa süreli kullanılacaksa (yedi güne kadar anti-infektifler gibi), CALQUENCETM'e araveriniz.
	Orta CYP3A inhibitörü	Doz ayarlaması bulunmamaktadır. Orta derecede CYP3A inhibitörleri alınıyorsa, hastaları adversreaksiyonlar açısından yakından izleyiniz.

2/26

	Birlikte uygulanan tıbbi ürün	Önerilen CALQUENCETM kullanımı
	Hafif CYP3A inhibitörü	Doz ayarlaması bulunmamaktadır.
CYP3A indükleyicileri	Güçlü CYP3A indükleyicileri	Eş zamanlı kullanımından kaçınınız.
Mide asidi azaltıcı ajanlar	Proton pompa inhibitörleri	Eş zamanlı kullanımından kaçınınız.
	H2-reseptör antagonistleri	CALQUENCETM'i bir H2-reseptör antagonisti almadan 2 saat önce (veya 10 saat sonra) alınız.
	Antiasitler	Tıbbi ürünlerin alınmaları arasındaki aralık en az 2 saat olmalıdır.

Unutulan doz

Hasta bir CALQUENCE^TM dozunu 3 saatten fazla süre kaçırırsa, hastaya bir sonraki dozu düzenli olarak planlanan saatte alması söylenmelidir. Kaçırılan bir dozu telafi etmek için çift dozCALQUENCE^TM alınmamalıdır.

Uygulama şekli:

CALQUENCE^{TMÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:}

Böbrek yetmezliği olan hastalarda spesifik klinik çalışma yapılmamıştır. CALQUENCE^TM klinik çalışmalarında hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi edilmiştir. Hafif veyaorta şiddetli böbrek yetmezliği (30 mL/dk'dan fazla kreatinin klerensi) olan hastalar için dozayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Hidrasyon sürdürülmeli ve serum kreatinin seviyeleriperiyodik olarak izlenmelidir. CALQUENCE^TM, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara(30mL/dk'dan az kreatinin klerensi), yalnızca faydanın riskten ağır basması durumundauygulanmalıdır ve bu hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalar veya diyaliz hastalarına ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A, Child-Pugh B veya normalin üst sınırının [ULN] 1,5-3 katı toplam bilirubin ve herhangi bir AST düzeyi) herhangi birdoz ayarlaması önerilmemektedir. Bununla birlikte, orta şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalar, toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C veya ULN'nin 3 katından fazla toplam bilirubin ve herhangi bir AST düzeyi) olanhastalarda CALQUENCE^TM kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üzeri) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

0 ila 18 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde CALQUENCE^TM'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu hasta grubunda veri bulunmamaktadır.

3/26

Ciddi kalp hastalığı:

Ciddi kardiyovasküler hastalığı olan hastalar, CALQUENCE^TM klinik çalışmalarının dışında tutulmuştur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hemoraji

CALQUENCE^TM

monoterapisi ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hematolojik maligniteleri olan hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan, merkezi sinir sistemi ve gastrointestinalhemoraji içeren önemli hemorajik olaylar meydana gelmiştir. Bu olaylar, hem trombositopenisiolan hem de olmayan hastalarda görülmüştür. Genel olarak, kanama olayları morarma ve peteşigibi daha az ciddi olaylar şeklinde olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Kanama olaylarının mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır.

Antitrombotik ajan alan hastalarda kanama riski daha yüksek olabilir. Eş zamanlı kullanımı medikal olarak gerekli olduğunda, antitrombotik ajanlar dikkatli kullanılmalı ve kanama belirtileriiçin ek izleme göz önünde bulundurulmalıdır. Varfarin veya diğer K vitamini antagonistleri,CALQUENCE

^TM

ile birlikte uygulanmamalıdır.

CALQUENCE^tm'İ ameliyattan önce ve sonra en az 3 gün durdurmanın yararı ve riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Enfeksiyonlar

CALQUENCE^TM

monoterapisi ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hematolojik maligniteleri olan hastalarda ölümcül olaylar dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlar (bakteriyel,viral veya fungal) meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar ağırlıklı olarak 3. veya 4. derece nötropenidurumunda meydana gelirken, nötropenik enfeksiyon tüm hastaların %1,9'unda bildirilmiştir.Hepatit B virüsü (HBV) ve herpes zoster virüsü (HZV) reaktivasyonuna bağlı enfeksiyonlar,aspergilloz ve progresif multifokal lökoensefalopati (PML) meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Viral reaktivasyon

CALQUENCE^TMTM

ile tedaviye başlamadan önce Hepatit B virüsü (HBV) durumu belirlenmelidir. Hastalarda hepatitB serolojisi pozitifse, tedaviye başlamadan önce bir karaciğer hastalıkları uzmanına danışılmalı vehepatit B reaktivasyonunu önlemek için hasta güncel tıbbi standartlara göre izlenmeli veyönetilmelidir.

Önce veya eşzamanlı bir immünosupresif tedavi kapsamında CALQUENCE

^TMTM

ile tedavi askıya alınmalıdır. Herhangi bir şüphe söz konusu ise, bir nöroloğasevk ve PML için tercihen kontrastlı MR görüntülemesi, JC virüs (JCV) Viral DNA için beyin

4/26

omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrar nörolojik değerlendirmeler dahil olmak üzere uygun tanı yöntemleri uygulanmalıdır.

Fırsatçı enfeksiyon riski yüksek olan hastalarda standart bakım yöntemine göre profilaksi düşünülmelidir. Hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından izlenmeli ve tıbbidurumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir.

Sitopeniler

CALQUENCE^TM

monoterapisi ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hematolojik maligniteleri olan hastalarda nötropeni, anemi ve trombositopeni dahil tedaviyle ortaya çıkan 3.veya 4. derece sitopeniler meydana gelmiştir. Tıbbi olarak belirtildiği şekilde tam kan sayımlarıtakip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

İkinci primer maligniteler

CALQUENCE^TM

monoterapisi ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hematolojik maligniteleri olan hastalarda deri kanseri ve deri kanseri dışındaki kanserler dahil olmak üzereikinci primer maligniteler meydana gelmiştir. Deri kanserleri yaygın olarak bildirilmiştir. Hastalarcilt kanserlerinin başlangıcı açısından izlenmeli ve güneş maruziyetinden korunmalarıönerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3).

Atriyal fibrilasyon

CALQUENCE^TMTM

ile tedavideatriyal fibrilasyon gelişen hastalarda, tromboembolik hastalık riskinin kapsamlı birdeğerlendirmesi yapılmalıdır. Tromboembolik hastalık riski yüksek hastalarda, antikoagülanlarlasıkı kontrollü tedavi ve CALQUENCE^TM'e alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler

Güçlü CYP3A inhibitörlerinin CALQUENCE

^TMTM

ile tedavi kesilmelidir. Orta dereceli bir CYP3A inhibitörükullanılıyorsa, hastalar toksisite belirtileri açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2ve 4.5). Etkililik eksikliği riski nedeniyle güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlıkullanımdan kaçınılmalıdır.

Bu tıbbi ürün, her dozunda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder, yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Akalabrutinib ve aktif metaboliti esas olarak sitokrom P450 enzimi 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir ve her iki madde de P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) için substrattır.

5/26

Akalabrutinib plazma konsantrasyonlarını artırabilecek etkin maddeler

CYP3A/P-gp inhibitörleri

Güçlü bir CYP3A/P-gp inhibitörü (5 gün boyunca günde bir kez 200 mg itrakonazol) ile birlikte uygulama, sağlıklı gönüllülerde (N = 17) akalabrutinib Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 3,9 katve 5,0 kat artırmıştır.

Güçlü CYP3A/P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. Güçlü CYP3A/P-gp inhibitörleri (örneğin, ketokonazol, konivaptan, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ritonavir,telaprevir, posakonazol, vorikonazol) kısa süreli kullanılacaksa, CALQUENCE^TM ile tedaviye araverilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı gönüllülerde orta dereceli CYP3A inhibitörleriyle (tek doz olarak 400 mg flukonazol veya 5 gün boyunca tekrarlanan doz olarak 200 mg isavukonazol) birlikte uygulama, akalabrutinib Cmaksve EAA'sını 1,4 kat artırarak 2 kata çıkarırken, aktif metabolit ACP-5862 Cmaks ve EAA,akalabrutinib'in tek başına dozlandığı zamana göre 0,65 kat azalarak 0,88 kata düşmüştür. Ortaderecede CYP3A inhibitörleri ile kombinasyon halinde doz ayarlaması gerekli değildir. Hastalaradvers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Akalabrutinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilen etkin maddeler

CYP3A indükleyicileri

Güçlü bir CYP3A indükleyicisinin (9 gün boyunca günde bir kez 600 mg rifampisin) birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde (N = 24) akalabrutinib Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %68ve %77 azaltmıştır.

Güçlü CYP3A aktivitesi indükleyicileri (örn. fenitoin, rifampisin, karbamazepin) ile eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. Akalabrutinib plazma konsantrasyonlarını tahmin edilemeyecekşekilde düşürebilen St. John's wort ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Mide asidini azaltan tıbbi ürünler

Akalabrutinib çözünürlüğü artan pH ile azalır. Akalabrutinibin bir antiasit (1 g kalsiyum karbonat) ile birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde akalabrutinib EAA değerini %53 azaltmıştır. Birproton pompası inhibitörü (5 gün boyunca 40 mg omeprazol) ile birlikte uygulama, akalabrutinibEAA değerini %43 oranında azaltmıştır.

Bir asit azaltıcı ajan ile tedavi gerekiyorsa, bir antiasit (örn., kalsiyum karbonat) veya bir H2-reseptör antagonistinin (örn., ranitidin veya famotidin) kullanımı göz önünde bulundurulmalıdır. Antiasitlerle kullanım için, tıbbi ürünlerin alınması arasındaki süre en az 2 saat olmalıdır (bkz.Bölüm 4.2). H2-reseptör antagonistleri için, CALQUENCE™, H2-reseptör antagonistini almadan2 saat önce (veya 10 saat sonra) alınmalıdır. Proton pompa inhibitörlerinin uzun süreli etkisinedeniyle, proton pompa inhibitörleri ile dozların ayrılması, CALQUENCE^TM ile etkileşimiortadan kaldırmayabilir ve bu nedenle eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Plazma konsantrasyonları CALQUENCE^TM tarafından değiştirilebilen etkin maddeler

CYP3A substratları

In vitro

verilere dayanılarak, akalabrutinibin intestinal düzeyde bir CYP3A4 inhibitörü olduğu ve bağırsak CYP3A metabolizmasına duyarlı CYP3A4 substratlarının maruziyetini artırabileceğiolasılığı göz ardı edilmemelidir. Akalabrutinib, oral yoldan uygulanan dar terapötik aralıklı

6/26

CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, ergotamin, pimozid) ile birlikte uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır.

Akalabrutmibin CYP1A2 substratları üzerindeki etkisi

In vitro

çalışmalar, akalabrutinibin CYP1A2'yi indüklediğini göstermektedir. Akalabrutinibin CYP1A2 substratları (örn. teofilin, kafein) ile birlikte uygulanması, maruziyetlerini azaltabilir.

Akalabrutinib ve aktif metaboliti ACP-5862'nin tıbbi ürün taşıma sistemleri üzerindeki etkileri

Akalabrutinib, intestinal BCRP'nin inhibisyonu yoluyla, birlikte uygulanan BCRP substratlarına(örn. metotreksat) maruziyeti artırabilir (bkz. Bölüm 5.2). Gastrointestinal (GI) sistemdekietkileşim potansiyelini en aza indirmek için, metotreksat gibi oral dar terapötik aralıklı BCRPsubstratları, akalabrutinibden en az 6 saat önce veya sonra alınmalıdır.

ACP-5862, MATE1'in inhibisyonuyla, birlikte uygulanan MATE1 substratlarına (örn., metformin) maruziyeti artırabilir (bkz. Bölüm 5.2). Durumu MATE1'e bağlı olan eşzamanlı tıbbiürünleri (örneğin, metformin) alan hastalar, CALQUENCE^TM alırken eş zamanlı ilaca artanmaruziyetin bir sonucu olarak değişen tolerabilite belirtileri açısından izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda CALQUENCE™'in güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGebelik kategorisi

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, CALQUENCE™ alırken gebe kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

CALQUENCE™'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara göre, fetüsün gebelik sırasında akalabrutinibe maruz kalması nedeniyle bir risk olabilir. Sıçanda distosi (zor veya uzamış doğum eylemi) gözlenmiştirve gebe tavşanlara uygulama, azalmış fetal büyüme ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Kadının klinik durumu akalabrutinib ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında CALQUENCE

^{TMLaktasyon dönemi}

Akalabrutinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, akalabrutinibin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da CALQUENCE™ tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/

7/26

tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve CALQUENCE^TM tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Akalabrutinibin anne sütüyle beslenen çocuk veya süt üretimi üzerindeki etkisine dair veri yoktur. Akalabrutinib ve aktif metaboliti, emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Emzirilen çocukiçin bir risk olasılığı göz ardı edilmemelidir. Emziren annelere, CALQUENCE^TM ile tedavisırasında ve son dozu aldıktan sonraki 2 gün boyunca emzirmemeleri tavsiye edilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

CALQUENCE^TM'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair veri bulunmamaktadır. Erkek ve dişi sıçanlarda akalabrutinib ile yapılan klinik dışı bir çalışmada, fertilite parametreleri üzerindeherhangi bir advers etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CALQUENCE^TM'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır veya göz ardı edilebilir düzeyde etkiye sahiptir. Bununla birlikte, akalabrutinibile tedavi sırasında yorgunluk ve baş dönmesi bildirilmiştir ve bu semptomları yaşayan hastalarasemptomlar geçene kadar araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

CALQUENCE^TM

monoterapisi ile tedavi edilen 1.040 hastadan, hastalarda bildirilen herhangi bir derecede en yaygın (>%20) advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler) enfeksiyon (%66,7), baş ağrısı(%37,8), diyare (%36,7), morarma (%34,1), kas-iskelet ağrısı (%33,1), bulantı (%21,7), yorgunluk(%21,3) öksürük (%21) ve döküntü (%20,3) olmuştur. En yaygın olarak bildirilen (> %5) 3 vedaha büyük derece advers ilaç reaksiyonları enfeksiyon (%17,6), lökopeni (%14,3), nötropeni(%14,2) ve anemidir (%7,8).

CALQUENCE^TM kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen 223 hastadan, hastalarda bildirilen herhangi bir derecede en yaygın (>%20) AİR'ler enfeksiyon (%74), kas-iskelet ağrısı (%44,8),diyare (%43,9), baş ağrısı (%43), lökopeni (%31,8), nötropeni (%31,8), öksürük (%30,5),yorgunluk (%30,5), artralji (%26,9), bulantı (%26,9), baş dönmesi (%23,8) ve kabızlık (%20,2)olmuştur. En yaygın olarak bildirilen (>%5) 3. ve daha büyük derece advers ilaç reaksiyonlarılökopeni (%30), nötropeni (%30), enfeksiyon (%21,5), trombositopeni (%9) ve anemidir (%5,8).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hematolojik malignitelere yönelik tedavi olarak CALQUENCE

^TM

alan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda tanımlanmıştır. Havuzlanmış verikümesinde CALQUENCE^TM tedavisinin medyan süresi 26,2 aydır.

Advers ilaç reaksiyonları, Sistem Organ Sınıfı'na göre sınıflandırılmıştır. Sıklık grupları şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

8/26

Tablo 3: Akalabrutinib monoterapisi (n= 1.040) ile tedavi edilen hematolojik malignitelihastaların advers ilaç reaksiyonları*___

Genel Sıklık CTCAE MedDRA SOC MedDRA Terimi (tüm CTCAE Derecesi > 3 * dereceleri) Sıklığı Üst solunum yolu enfeksiyonu Çok yaygın (%22) %0,8 Sinüzit Çok yaygın (%10,7) %0,3 Pnömoni Yaygın (%8,7) %5,1 İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın (%8,5) %1,5 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit Yaygın (%7,4) %0 Bronşit Yaygın (%7,6) %0,3 Herpes viral enfeksiyonları * Yaygın (%5,9) %0,7 Aspergillus enfeksiyonları * Yaygın olmayan (%0,5) %0,4 Hepatit B reaktivasyonu Yaygın olmayan (%0,1) %0,1 (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İkinci Primer Malignite f Çok yaygın (%12,2) %4,1 İyi huylu ve kötü Melanom dışı deri malignitesi f Yaygın (%6,6) %0,5 huylu neoplazmalar Melanom dışı deri hariç İPM f Yaygın (%6,5) %3,8 Nötropeni f Çok yaygın (%15,7) %14,2 Kan ve lenf sistemi Anemif Çok yaygın (%13,8) %7,8 hastalıkları Trombositopeni f Yaygın (%8,9) %4,8 Lenfositoz Yaygın olmayan (%0,3) %0,2 Metabolizma ve beslenme Tümör Lizis Sendromu ± Yaygın olmayan %0,4 hastalıkları (%0,5) Sinir sistemi Baş ağrısı Çok yaygın (%37,8) %1,1 hastalıkları Baş dönmesi Çok yaygın (%13,4) %0,2 Kardiyak hastalıkları Atriyal fibrilasyon/Çarpıntı* Yaygın (%4,4) %1,3 Morarma f Çok yaygın (%34,1) %0 Kontüzyon Çok yaygın (%21,7) %0 Peteşi Çok yaygın (%10,7) %0 Vasküler Ekimozlar Yaygın (%6,3) %0 hastalıkları Hemoraji/hematom f Çok yaygın (%12,6) %1,8 Gastrointestinal hemoraji Yaygın (%2,3) %0,6 İntrakraniyal hemoraji Yaygın (%1) %0,5 Epistaksis Yaygın (%7) %0,3 Diyare Çok yaygın (%36,7) %2,6

9/26

MedDRA SOC	MedDRA Terimi	Genel Sıklık (tüm CTCAEdereceleri)	CTCAE Derecesi > 31Sıklığı
Gastrointestinal hastalıkları	Bulantı	Çok yaygın (%21,7)	%1,2
	Kabızlık	Çok yaygın (%14,5)	%0,1
	Kusma	Çok yaygın (%13,3)	%0,9
	Abdominal ağrı 1	Çok yaygın (%12,5)	%1
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü 1	Çok yaygın (%20,3)	%0,6
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları	Kas İskelet Ağrısı t	Çok yaygın (%33,1)	%1,5
	Artralji	Çok yaygın (%19,1)	%0,7
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Yorgunluk	Çok yaygın (%21,3)	%1,7
	Asteni	Yaygın (%5,3)	%0,8
Araştırmalar 1 (Test sonuçlarına dayalı bulgular)	Hemoglobin azalması§	Çok yaygın (%42,6)	%10,1
	Mutlak nötrofil sayısında azalma§	Çok yaygın (%41,8)	%20,7
	Trombosit azalması§	Çok yaygın (%31,1)	%6,9

Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) versiyon 4.03'e göre.t Birden çok AİR terimi içerir.

± ASCEND Çalışmasında akalabrutinib kolunda ilaca bağlı bir Tümör Lizis Sendromu vakası gözlendi.

§ Bildirilen advers olayları değil, laboratuvar bulgularının insidansını temsil eder.

¹ CTCAE derece değerleri olarak sunulmuştur.

Tablo 4: Akalabrutinib kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hematolojik maligniteli hastaların advers ilaç reaksiyonları* (n= 223)

MedDRA SOC MedDRA Terimi Genel Sıklık (tüm CTCAE dereceleri) CTCAE Derecesi > 31Sıklığı Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonu Çok yaygın (%31,4) %1,8 Sinüzit Çok yaygın (%15,2) %0,4 Nazofarenjit Çok yaygın (%13,5) %0,4 İdrar yolu enfeksiyonu Çok yaygın (%13) %0,9 Pnömoni Çok yaygın (%10,8) %5,4 Bronşit Yaygın (%9,9) %0 Herpes viral enfeksiyonları t Yaygın (%6,7) %1,3 Progresif multifokal lökoensefalopati Yaygın olmayan (%0,4) %0,4 Hepatit B reaktivasyonu Yaygın olmayan (%0,9) %0,1

10/26

MedDRA SOC MedDRA Terimi Genel Sıklık (tüm CTCAE dereceleri) CTCAE Derecesi > 31Sıklığı Aspergillus enfeksiyonları f Çok seyrek (%0) %0 (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)İyi huylu ve kötühuylu neoplazmalar İkinci primer malignite f Melanom dışı deri malignitesi fMelanom dışı deri hariç İPM f Çok yaygın (%13) Yaygın (%7,6)Yaygın (%6,3) %4,0 %0,4 %3,6 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni f Çok yaygın (%31,8) %30 Trombositopeni f Çok yaygın (%13,9) %9 Anemif Çok yaygın (%11,7) %5,8 Lenfositoz Yaygın olmayan (%0,4) %0,4 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Tümör Lizis Sendromu ± Yaygın olmayan (%1,8) %1,3 Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Çok yaygın (%43) %0,9 Baş dönmesi Çok yaygın (%23,8) %0 Kardiyak hastalıklar Atriyal fibrilasyon/Çarpıntı t Yaygın (%3,1) %0,9 Vasküler hastalıkları Morarma f KontüzyonPeteşiEkimozlar Çok yaygın (%38,6) Çok yaygın (%27,4)Çok yaygın (%11,2)Yaygın (%3,1) %0 %0 %0 %0 Hemoraji/hematom f Gastrointestinal hemorajiİntrakraniyal hemoraji Çok yaygın (%17,5) Yaygın (%3,6)Yaygın olmayan(%0,9) %1,3 %0,9 %0 Epistaksis Yaygın (%8,5) %0 Gastrointestinal hastalıklar Diyare Çok yaygın (%43,9) %4,5 Bulantı Çok yaygın (%26,9) %0 Kabızlık Çok yaygın (%20,2) %0 Kusma Çok yaygın (%19,3) %0,9 Abdominal ağrı f Çok yaygın (%14,8) %1,3 Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü 1 , Çok yaygın (%30,9) %1,8 Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları Kas-iskelet Ağrısı f Çok yaygın (%44,8) %2,2 Artralji Çok yaygın (%26,9) %1,3 Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Yorgunluk Çok yaygın (%30,5) %1,8 Asteni Yaygın (%7,6) %0,4 Mutlak nötrofil sayısında azalma§ Çok yaygın (%57,4) %35

11/26

MedDRA SOC	MedDRA Terimi	Genel Sıklık (tüm CTCAE dereceleri)	CTCAE Derecesi > 3tSıklığı
Araştırmalar 1 (Test sonuçlarına dayalı bulgular)	Trombosit azalması§	Çok yaygın (%46,2)	%10,8
	Hemoglobin azalması§	Çok yaygın (%43,9)	%9

* Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) versiyon 4.03'e göre.t Birden çok AİR terimi içerir.
± ASCEND Çalışmasında akalabrutinib kolunda ilaca bağlı bir Tümör Lizis Sendromu vakası gözlenmiştir.
§Bildirilen advers olayları değil, laboratuvar bulgularının insidansını temsil eder.

1 CTCAE derece değerleri olarak sunulmuştur.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Advers reaksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesi ve dozun azaltılması

CALQUENCE^TM

monoterapisi ile tedavi edilen 1,040 hastadan, advers reaksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesi, hastaların %9,3'ünde bildirilmiştir. Bu ana advers reaksiyonlar, pnömoni,trombositopeni ve diyareyi içermektedir. Advers reaksiyonlar nedeniyle doz azaltılması hastaların%4,2'sinde bildirilmiştir. Bu ana advers reaksiyonlar arasında hepatit B reaktivasyonu, sepsis vediyare yer almıştır.

CALQUENCE^{TMÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:}

CALQUENCE^TM

monoterapisinin klinik çalışmalarındaki 1,040 hastadan %41'i 65 yaşın üzerinde ve 75 yaşın altındaydı ve %22'si 75 yaş ve üzerindeydi. 65 yaş ve üzeri ile altı hastalar arasındagüvenlilik veya etkililik açısından klinik olarak önemli bir farklılık gözlenmemiştir.

CALQUENCE^TM'in obinutuzumab tedavisi kombinasyonunda klinik çalışmalarındaki 223 hastanın %47'si 65 yaşın üzerinde ve 75 yaşın altındadır ve %26'sı 75 yaşında veya üzeriyaşlardadır. 65 yaş ve üzeri ile altı hastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından klinik olarakönemli bir farklılık gözlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

12/26

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akalabrutinib doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır ve aşırı doz belirtileri belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyonların belirti ve semptomlarıaçısından yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EL02

Etki mekanizması

Akalabrutinib, Bruton tirozin kinazın (BTK) seçici bir inhibitörüdür. BTK, B hücresi antijen reseptörü (BCR) ve sitokin reseptör yolaklarının sinyal molekülüdür. B hücrelerinde, BTKsinyalizasyonu B hücresinin hayatta kalmasına ve çoğalmasına neden olur ve hücresel adezyon,hücreler arası haberleşme ve kemotaksis için gereklidir.

Akalabrutinib ve aktif metaboliti ACP-5862, BTK aktif bölgesinde bir sistein kalıntısı ile kovalent bir bağ oluşturur ve minimum hedef dışı etkileşimlerle BTK'nin geri dönüşsüz inaktivasyonunayol açar.

Farmakodinamik etkiler

Günde iki kez 100 mg akalabrutinib dozları uygulanan, B hücresi maligniteleri olan hastalarda, periferik kanda >%95'lik medyan kararlı durum BTK varlığı 12 saat boyunca sürdürülmüş veönerilen doz aralığı boyunca BTK'nın inaktivasyonu ile sonuçlanmıştır.

Kardiyak elektrofizyoloji

Akalabrutinibin QTc aralığı üzerindeki etkisi, plasebo ve pozitif kontrollü randomize, çift kör kapsamlı bir QT çalışmasında 46 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde değerlendirilmiştir. Önerilenmaksimum dozun 4 katı supraterapötik bir dozda, CALQUENCE™, QT/QTc aralığını klinikolarak ilgili herhangi bir ölçüde uzatmamıştır (örn., < 10 ms) (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.3).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önce tedavi edilmemiş KLL hastaları

CALQUENCE^TM'in daha önce tedavi edilmemiş KLL'de güvenliliği ve etkililiği, 535 hastayı içeren randomize, çok merkezli, açık etiketli bir Faz 3 çalışmasında (ELEVATE-TN)değerlendirilmiştir. Hastalar,CALQUENCE™artı obinutuzumab,CALQUENCE™

monoterapisi veya obinutuzumab artı klorambusil almıştır. ELEVATE-TN çalışmasına 65 yaş ve üzeri veya 18 ile 65 yaşları arasında, eşzamanlı eşlik eden diğer hastalıkları bulunan hastalar dahiledilmiştir. Hastaların 27,9'unda CrCl <60 mL/dakikadır. 65 yaşın altındaki hastaların %16,1'ininmedyan CIRS-G skoru 8'dir. Çalışmada, hastaların antitrombotik ajan almasına izin verilmiştir.Varfarin veya eşdeğer K vitamini antagonistleri ile antikoagülasyon gerektiren hastalar çalışmadışı tutulmuştur.

Hastalar 1:1:1 oranında aşağıdakileri almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

• CALQUENCE™ artı obinutuzumab (CALQUENCE™ + G): CALQUENCE™ 100 mg, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisiteye kadar 1. döngü l.günden başlayarakgünde iki kez uygulanmıştır. Obinutuzumab, maksimum 6 tedavi döngüsü için 2. kür 1.

13/26

günden itibaren uygulanmıştır. 2. döngüden başlamak üzere, 1. ve 2. günlerde 1000 mg obinituzumab (1. günde 100 mg, 2. günde 900 mg), 8. ve 15. günlerde 1000 mg obinituzumab,3. döngüden 7. döngüye kadar ise her döngünün 1. gününde 1000 mg obinituzumabuygulanmıştır. Her döngü 28 gündür.

• CALQUENCE^TM

monoterapisi: CALQUENCE^TM 100 mg, hastalık progresyonuna veyakabul edilemez toksisiteye kadar günde iki kez uygulanmıştır.

• Obinutuzumab artı klorambusil (GClb): Obinutuzumab ve klorambusil maksimum 6 tedavidöngüsü süresiyle uygulanmıştır. 1. ve 2. günlerde (1. günde 100 mg ve 2. günde 900 mg), 1.döngüde 8. ve 15. günlerde obinutuzumab 1.000 mg, ardından Döngü 2'den 6'ya kadar 1.günde 1.000 mg uygulanmıştır. Klorambusil 0,5 mg/kg 1. ila 6, Döngülerin 1. ve 15.günlerinde uygulanmıştır. Her döngü 28 gündür.

Hastalar 17p delesyon mutasyon durumuna (var ya da yok), ECOG performans durumuna (0 veya 1'e karşı 2) ve coğrafi bölgeye (Kuzey Amerika ve Batı Avrupa'ya karşı diğer) görekatmanlandırılmıştır. Doğrulanmış hastalık progresyonundan sonra, GClb kolunda randomizeedilen 45 hasta, CALQUENCE

^TM

monoterapisine geçmiştir. Tablo 5'te, çalışma popülasyonununtemel demografik özellikleri ve hastalık özellikleri özetlenmektedir.

Tablo 5: Daha önce tedavi edilmemiş KLL (ELEVATE-TN) hastalarında başlangıç hasta karakteristikleri

Karakteristikler CALQUENCETM CALQUENCETM Obinutuzumab + obinutuzumab monoterapisi + klorambusil N=179 N=179 N=177 Yaş, yıl; medyan (aralık) 70 (41-88) 70 (44-87) 71 (46-91) Erkek; % 62 62 59,9 Beyaz ırk; % 91,6 95 93,2 ECOG performans durumu 0-1; % 94,4 92,2 94,4 Tanıdan itibaren medyan süre (ay) 30,5 24,4 30,7 > 5 cm nodları içeren kitlesel 25,7 38 31,1 (bulky) hastalık; % Sitogenetik/FISH Kategorisi; % 17p delesyonu 9,5 8,9 9 11q delesyonu 17,3 17,3 18,6 TP53 mutasyonu 11,7 10,6 11,9 Mutasyonsuz IGHV 57,5 66,5 65,5 Kompleks karyotip (> 3 16,2 17,3 18,1 anormallik) Rai evresi; % 0 1.7 0 0,6 I 30,2 26,8 28,2 II 20,1 24,6 27,1 III 26,8 27,9 22,6 IV 21,2 20,7 21,5

Birincil sonlanım noktası, CALQUENCE

^TMTM

+ G kolunda daha önce tedavi edilmemiş KLLhastalarında hastalık progresyonu veya ölüm riskinde %90 istatistiksel olarak anlamlı bir azalma

14/26

olduğunu göstermiştir. Etkililik sonuçları Tablo 6'da sunulmaktadır. PFS için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Tablo 6: KLL hastalarında (ELEVATE-TN) IRC Değerlendirmelerine göre etkililik sonuçları

CALQUENCETM + obinutuzumab N=179 CALQUENCETM monoterapisi N=179 Obinutuzumab + klorambusil N=177 Progresyonsuz sağkalıııT Olay sayısı (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) PD, n (%) 9 (5) 20 (11.2) 82 (46,3) Ölüm olayları (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Medyan (%95 GA), ay Ulaşılmamıştır Ulaşılmamıştır (34,2, Ulaşılmamıştır) 22,6 (20,2, 27,6) HR t (%95 GA) 0,10 (0,06, 0,17) 0,20 (0,13, 0,30) - p değeri < 0,0001 < 0,0001 - 24 aylık tahmin % (%95 GA) 92,7 (87,4, 95,8) 87,3 (80,9, 91.7) 46,7 (38,5, 54,6) Genel sağkalıma Ölüm olayları (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) Tehlike Oranı (%95 GA) t_ 0,47 (0,21, 1.06) 0,60 (0,28, 1.27) - En iyi genel yanıt oranı* (CR + CRi + nPR + PR) ORR, n (%) (%95 GA) 168 (93,9) (89,3, 96,5) 153 (85,5) (79,6, 89,9) 139 (78,5) (71.9, 83,9) P değeri < 0,0001 0,0763 - CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) CRi, n (%) 1 (0,6) 0 0 nPR, n (%) 1 (0,6) 2 (1.1) 3 (1.7) PR, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; CR = tam yanıt; CRi = tamamlanmamış kan sayımı geri kazanımı ile tam yanıt; nPR = nodüler kısmi yanıt; PD= Progresif hastalık; PR = kısmi yanıt* IRC değerlendirmesine göret Katmanlı Cox-Orantılı-Tehlikeler modeline görea her iki kol için Medyan OS'ye ulaşılmamıştır.

15/26

Şekil 1: KLL (ELEVATE-TN) hastalarında IRC ile değerlendirilen PFS'nin Kaplan-Meier

0 6121824303640 Randomizasyondan sonra geçen süre (ay)

Riskli hasta sayısı A^ 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 CALQUENCETM 179 166 161 157 153 150 148 147 103 94 43 40 4 3 CALQUENCETM+G 179 176 170 168 163 160 159 155 109 104 46 41 4 2 GClb 177 162 157 151 136 113 102 86 46 41 13 13 3 2

Obinutuzumablı veya obinutuzumabsız CALQUENCE^TM için PFS sonuçları, yüksek riskli özellikler dahil olmak üzere alt gruplar arasında tutarlı olmuştur. Yüksek riskli KLLpopülasyonunda (17p delesyonu, 11q delesyonu, TP53 mutasyonu veya mutasyona uğramamışIGHV), obinutuzumablı veya obinutuzumabsız CALQUENCE^TM'in PFS Tehlike Oranları,obinutuzumab artı klorambusil karşısında sırasıyla 0,08 [%95 GA (0,04, 0,15)] ve 0,13 [%95 GA(0,08, 0,21)] olarak bulunmuştur.

Tablo 7: PFS'nin alt grup analizi (ELEVATE-TN Çalışması)

CALQUENCETM monoterapisi CALQUEN CETM+G N Tehlike oranı %95 GA N Tehlike oranı %95 GA Tüm olgular 179 0,20 (0,13, 0,30) 179 0,10 (0,06, 0,17) Del 17P Evet 19 0,20 (0,06, 0,64) 21 0,13 (0,04, 0,46) Hayır 160 0,20 (0,12, 0,31) 158 0,09 (0,05, 0,17) TP53 mutasyonu Evet 19 0,15 (0,05, 0,46) 21 0,04 (0,01, 0,22) Hayır 160 0,20 (0,12, 0,32) 158 0,11 (0,06, 0,20) Del 17P veya/ve TP53 mutasyonuEvet 23 0,10 (0,03, 0,34) 25 (0,03, 0,34) (0,09, 0,48) Hayır 156 0,10 (0,05, 0,18) 154 (0,05, 0,18) (0,21, 0,61)

16/26

	CALQUENCETM		monoterapisi		CALQUEN	CETM+G
	N	Tehlike oranı	%95 GA	N	Tehlike oranı	%95 GA
IGHV mutasyonu Mutasyonlu	58	0,69	(0,31, 1,56)	74	0,15	(0,04, 0,52)
Mutasyonsuz	119	0,11	(0,07, 0,19)	103	0,08	(0,04, 0,16)
Del 11q Evet	31	0,07	(0,02, 0,22)	31	0,09	(0,03, 0,26)
Hayır	148	0,26	(0,16, 0,41)	148	0,10	(0,05, 0,20)
Kompleks Karyotip Evet	31	0,10	(0,03, 0,33)	29	0,09	(0,03, 0,29)
Hayır	117	0,27	(0,16, 0,46)	126	0,11	(0,05, 0,21)

Daha önce en az bir tedavi almış KLL hastaları

CALQUENCE^TM'in nükseden veya refrakter KLL'deki güvenliliği ve etkililiği, BCL-2 inhibitörleri veya B hücresi reseptör inhibitörleri hariç en az bir tedavi almış 310 hastayı içerenrandomize, çok merkezli, açık etiketli bir faz 3 çalışmada (ASCEND) değerlendirilmiştir. HastalarCALQUENCE

^TM

monoterapisi veya araştırmacının tercihi olan idelalisib artı rituksimab veyabendamustin artı rituksimab ile tedavi edilmiştir. Çalışmada hastaların antitrombotik ajanlaralmasına izin verilmiştir. Varfarin veya eşdeğer K vitamini antagonistleri ile antikoagülasyongerektiren hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.

Hastalar, aşağıdakilerden birini almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir:

• Hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar günde iki kez 100 mgCALQUENCE^TM veya

• Araştırmacının tercihi:

o İlk döngünün 1. gününde rituksimab 375 mg/m² IV ile kombinasyon halinde günde iki kez 150 mg idelalisib, ardından 4 doz boyunca her 2 haftada bir 500 mg/m² IV, ardındantoplam 8 infüzyon olmak üzere 4 haftada bir 3 dozo 6 döngüye kadar her 28 günlük döngünün 1. gününde rituksimab (375 mg/m²/500 mg/m²)ile kombinasyon halinde bendamustin 70 mg/m² (her 28 günlük döngünün 1. ve 2. günü)

Hastalar 17p delesyon mutasyon durumuna (var veya yok), ECOG performans durumuna (0 veya 1'e karşı 2) ve önceki tedavilerin sayısına (1 ila 3'e karşı >4) göre katmanlaştırılmıştır.Doğrulanmış hastalık progresyonundan sonra, araştırmacının tercihine göre idelalisib artırituksimab veya bendamustin artı rituksimab randomize edilen 35 hasta CALQUENCE^TM'egeçmiştir. Tablo 8'de, çalışma popülasyonunun başlangıçtaki demografik özellikleri ve hastalıközellikleri özetlenmektedir.

Tablo 8: KLL hastalarındaki (ASCEND) başlangıçtaki hasta karakteristikleri

Karakteristikler CALQUENCETM monoterapisi N=155 Araştırmacının idelalisib + rituksimab veyabendamustin + rituksimabtercihiN=155 Yaş, yıl; medyan (aralık) 68 (32-89) 67 (34-90) Erkek; % 69,7 64,5 Beyaz ırk; % 93,5 91,0 ECOG performans durumu; %

17/26

Karakteristikler	CALQUENCETM monoterapisi N=155	Araştırmacının idelalisib + rituksimab veyabendamustin + rituksimabtercihiN=155
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
Tanıdan itibaren medyan süre (ay)	85,3	79,0
> 5 cm nodları içeren kitlesel (bulky)	49,0	48,4
hastalık; %
Önceki KLL tedavilerinin ortanca sayısı	1 (1-8)	2 (1-10)
(aralık)
Önceki KLL Tedavilerinin Sayısı; %
1	52,9	43,2
2	25,8	29,7
3	11,0	15,5
> 4	10,3	11,6
Sitogenetikler/FISH Kategorisi; %
17p delesyonu	18,1	13,5
11q delesyonu	25,2	28,4
TP53 mutasyonu	25,2	21,9
Mutasyonsuz IGHV	76,1	80,6
Kompleks karyotip (> 3 anomaliler)	32,3	29,7
Rai Evresi; %
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34.8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

Birincil sonlanım noktası, IRC IWCLL 2008 kriterlerine göre, tedavi ile ilişkili lenfositoz ile ilgili bir açıklama eklenerek değerlendirilen progresyonsuz sağkalımdır (PFS) (Cheson 2012). Medyan16,1 aylık takip süresinde PFS, CALQUENCE^TM kolundaki hastalar için ölüm veya progresyonriskinde istatistiksel olarak anlamlı %69'luk bir azalma göstermiştir. Etkililik sonuçları Tablo 9'dasunulmaktadır. PFS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 2'de gösterilmektedir.

Tablo 9: KLL hastalarında (ASCEND) IRC Değerlendirmelerine göre etkililik sonuçları

CALQUENCETM monoterapisi N=155 Araştırmacının idelalisib + rituksimab veyabendamustin + rituksimabtercihiN=155 Progresyonsuz sağkalım* Olay sayısı (%) 27 (17,4) 68 (43,9) PD, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1) Ölüm olayları (%) 8 (5,2) 9 (5,8) Medyan (%95 GA), ay Ulaşılmamıştır 16,5 (14.0, 17,1) HR i (%95 GA) 0,31 (0,20, 0,49)

18/26

	CALQUENCETM monoterapisi N=155	Araştırmacının idelalisib + rituksimab veyabendamustin + rituksimabtercihi N=155
P değeri	< 0,0001
15 aylık tahmin, % (%95 GA)	82,6 (75,0, 88,1)	54,9 (45,4, 63,5)
Genel sağkalım3
Ölüm olayları (%)	15 (9,7)	18 (11,6)
Tehlike Oranı (%95 GA) ^	0,84 (0,42, 1,66)	-
En iyi genel yanıt oranı* (CR + CRi + nPR + PR)**
ORR, n (%)	126 (81,3)	117 (75,5)
(%95 GA)	(74,4, 86,6)	(68,1, 81,6)
P-değeri	0,2248	-
CR, n (%)	0	2 (1,3)
PR, n (%)	126 (81,3)	115 (74,2)
Yanıt süresi (DoR)
Medyan (%95 GA), ay	Ulaşılmamıştır	13,6 (11,9, Ulaşılmamıştır)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; CR = tam yanıt; CRi = tamamlanmamış kan sayımı geri kazanımı ile tam yanıt; nPR = nodüler kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt;

* IRC değerlendirmesine göre

^a Her iki kol için medyan OS'ye ulaşılmamıştır. OS için P <0,6089,

** CRi ve nPR, 0 değerlerine sahiptir. t Katmanlı Cox-Orantılı-Tehlikeler modeline göre

Uzun süreli verilerle medyan takip, CALQUENCE^TM için 22,1 ay ve IR/BR için 21,9 aydır. CALQUENCE

^TM

için medyan PFS'ye ulaşılmamıştır ve IR/BR için 16,8 aydır. CALQUENCE^TMIR/BR ile karşılaştırıldığında araştırmacı değerlendirmeleri (AD) ile değerlendirilen PFS'sinintehlike oranı 0,27 olup [%95 GA, 0,18 ila 0,40] CALQUENCE^TM kolundaki hastalar için ölümveya progresyon riskinde %73'lük bir azalmayı temsil etmektedir. AD'ye göre etkililik sonuçlarıTablo 10'da sunulmaktadır.

19/26

Tablo 10: KLL hastalarında (ASCEND) INV değerlendirmesine göre uzun süreli takip etkililik sonuçları

	CALQUENCETM monoterapisi N=155	Araştırmacının idelalisib + rituksimab veyabendamustin + rituksimabtercihiN=155
Progresyonsuz sağkalıııT
Olay sayısı (%)	35 (22,6)	90 (58,1)
PD, n (%)	23 (14,8)	79 (51)
Ölüm olayları (%)	12 (7,7)	11 (7,1)
Medyan (%95 GA), ay	Ulaşılmamıştır	16,8 (14.1, 22,4)
HR i' (%95 GA)	0,27 (0,18, 0,40)
21 aylık tahmin, % (%95 GA)	79,1 (71,5, 84,8)	45,3 (36,9, 53,4)
Genel sağkalıma
Ölüm olayları (%)	21 (13,5)	26 (16,8)
Tehlike Oranı (%95 GA) t	0,78 (0,44, 1,40)	-
En iyi genel yanıt oranı* (CR +	:Ri + nPR + PR)**
ORR, n (%)	124 (80)	130 (83,9)
(%95 GA)	(73, 85,5)	(77,3, 88,8)
P değeri	0,3516	-
CR, n (%)	5 (3,2)	6 (3,9)
PR, n (%)	114 (73,5)	122 (78,7)
Yanıt süresi (DoR)
Medyan (%95 GA), ay	Ulaşılmamıştır	18 (11,9, 19,8)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; CR = tam yanıt; CRi = tamamlanmamış kan sayımı geri kazanımı ile tam yanıt; nPR = nodüler kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt; PD= progresif hastalık* INV değerlendirmesine göre

^a Her iki kol için medyan OS'ye ulaşılmamıştır. OS için P <0,4094.

** CRi ve nPR, 2 ve 5 değerlerine sahiptir. t Katmanlı Cox-Orantılı-Tehlikeler modeline göre

20/26

Şekil 2: KLL hastalarında (ITT Popülasyonu) olan (ASCEND) IRC tarafından değerlendirilen PFS'nin Kaplan-Meier eğrisi

0 1234567891011121314151617181920212223

Randomizasyondan sonra geçen süre (ay)

Riskli hastaların sayısı CALQUENCETM Araştırmacının tercihi 0 155 155 1 153 150 2 153 150 3 149 146 4 147 144 5 146 142 6 145 136 7 143 130 8 143 129 9 139 112 10 139 105 11 137 101 12 118 82 13 116 77 14 73 56 15 61 44 16 60 39 17 25 18 18 21 10 19 21 8 20 1 0 21 1 22 1 23 0

21/26

CALQUENCE^{TMTablo 11: PFS'nin alt grup analizi (ASCEND Çalışması)}

	CALQUENCETM monoterapisi
	N	Tehlike Oranı	%95 GA
Tüm olgular	155	0,27	(0,18, 0,40)
Del 17P
Evet	28	0,18	(0,07, 0,43)
Hayır	127	0,30	(0,19, 0,47)
TP53 mutasyonu
Evet	39	0,17	(0,08, 0,37)
Hayır	113	0,33	(0,21, 0,52)
Del 17P veya TP53 mutasyonu
Evet	45	0,16	(0,08, 0,34)
Hayır	108	0,34	(0,22, 0,55)
IGHV mutasyonu
Mutasyonlu	33	0,30	(0,12, 0,76)
Mutasyonsuz	118	0,28	(0,18, 0,43)
Del 11q
Evet	39	0,35	(0,16, 0,75)
Hayır	116	0,26	(0,16, 0,41)
Kompleks Karyotip
Evet	50	0,28	(0,15, 0,53)
Hayır	97	0,25	(0,15, 0,44)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Akalabrutinib ve aktif metaboliti ACP-5862'nin farmakokinetiği (FK), sağlıklı gönüllülerde veB hücresi maligniteleri olan hastalarda çalışılmıştır. Akalabrutinib, doz oransallığı gösterir ve hemakalabrutinib hem de ACP-5862, 75 ila 250 mg'lık bir doz aralığında neredeyse doğrusal FKsergiler. Popülasyon FK modellemesi, akalabrutinib ve ACP-5862'nin FK'sinin farklı B hücresimaligniteleri olan hastalar arasında benzer olduğunu göstermektedir. B hücresi maligniteleri (KLLdahil) olan hastalarda önerilen günde iki kez 100 mg dozunda, zaman eğrisi boyunca plazmakonsantrasyonunun altındaki geometrik ortalama kararlı durum günlük alan (EAA24s) vemaksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) akalabrutinib için sırasıyla 1679 ng*s/mL ve438 ng/mL ve ACP-5862 için sırasıyla 4166 ng»s/mL ve 446 ng/mL'dir.

Emilim:

En yüksek plazma konsantrasyonlarına kadar geçen süre (Tmaks) akalabrutinib için 0,5-1,5 saat ve ACP-5862 için 1,0 saattir. CALQUENCE^TM'in mutlak biyoyararlanımı %25 bulunmuştur.

Yiyeceklerin akalabrutinib üzerindeki etkisi:

Sağlıklı gönüllülerde yüksek oranda yağ ve yüksek oranda kalori içeren bir öğünle (yaklaşık 918 kalori, 59 gram karbonhidrat, 59 gram yağ ve 39 gram protein) tek bir 75 mg akalabrutinibdozunun uygulanması, aç karnına uygulanan doza kıyasla ortalama EAA'yı etkilememiştir.Sonuçta oluşan Cmaks %69 azalmış ve Tmaks 1-2 saat gecikmiştir.

22/26

Dağılım:

İnsan plazma proteinine geri dönüşlü bağlanma, akalabrutinib için %99,4 ve ACP-5862 için %98,8 olmuştur.

İn vitro

ortalama kan/plazma oranı akalabrutinib için 0,8 ve ACP-5862 için 0,7'dir.Akalabrutinib için ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 34 L'dir.

Biyotransformasyon/Metabolizma

In vitro

ortamda akalabrutinib, ağırlıklı olarak CYP3A enzimleri tarafından ve küçük ölçüde de glutatyon konjugasyonu ve amid hidrolizi ile metabolize edilir. ACP-5862, plazmadaki anametabolit olarak tanımlanmıştır ve bu metabolit, esas olarak ve akalabrutinib maruziyetindenyaklaşık 2 ila 3 kat daha yüksek geometrik ortalama maruziyet (EAA) ile CYP3A aracılıoksidasyonla metabolize edilmiştir. ACP-5862, BTK inhibisyonu açısından akalabrutinibdenyaklaşık %50 daha az potenttir.

In vitro

çalışmalar, akalabrutinibin klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 veya UGT2B7'yi inhibe etmediğini ve buCYP'lerin substratlarının klirensini etkilemesinin olası olmadığını göstermektedir.

In vitro

çalışmalar, ACP-5862'nin klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 veya UGT2B7'yi inhibeetmediğini ve bu CYP'lerin substratlarının klirensini etkilemesinin olası olmadığınıgöstermektedir.

Taşıma proteinleri ile etkileşimler

In vitro

çalışmalar, akalabrutinib ve ACP-5862'nin P-gp ve BCRP substratları olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, BCRP inhibitörleri ile birlikte uygulama, klinik olarak ilgili ilaçetkileşimlerine neden olma olasılığı düşüktür. Bir OATP1B1/1B3 inhibitörü (600 mg rifampin,tek doz) ile birlikte uygulama, akalabrutinib Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla 1,2 kat ve 1,4 kat(N = 24, sağlıklı gönüllüler) artışa neden olmuştur ki bu farklar klinik olarak anlamlı değildir.

Akalabrutinib ve ACP-5862, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ve MATE2-K'yi inhibe etmez. Akalabrutinib, bağırsak BCRP'yi inhibeedebilirken, ACP-5862, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda MATEl'i inhibe edebilir (bkz.Bölüm 4.5). Akalabrutinib, MATEl'i inhibe etmezken ACP-5862, klinik olarak ilgilikonsantrasyonlarda BCRP'yi inhibe etmez.

Eliminasyon

Tek bir oral 100 mg akalabrutinib dozunu takiben, akalabrutinibin terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) 1 ila 2 saat olmuştur. Aktif metabolit ACP-5862'nin t1/2'si yaklaşık 7 saattir.

Ortalama görünür oral klirens (CL/F), B hücresi maligniteleri olan hastalarda akalabrutinib için 134 L/saat ve ACP-5862 için 22 L/saattir.

Sağlıklı gönüllülerde radyoaktif işaretli tek bir 100 mg [14^C]-akalabrutinib dozunun uygulanmasının ardından, dozun %84'ü feçeste ve dozun %12'si idrarda tespit edilmiş, dozun%2'sinden azının ise değişmemiş akalabrutinib olduğu belirlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon FK analizine göre, yaş (> 18 yaş), cinsiyet, ırk (Beyaz, Afrikalı Amerikalı) ve vücut ağırlığı, akalabrutinib ve aktif metaboliti ACP-5862'nin FK'si üzerinde klinik olarak anlamlıetkilere sahip değildir.

23/26

Pediatrik popülasyon

18 yaşın altındaki hastalarda CALQUENCE^TM ile herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek ye tmezliği

Akalabrutinib minimal renal eliminasyona uğrar. Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik bir çalışma yapılmamıştır.

Popülasyon FK analizine göre, hafif böbrek yetmezliği olan (MDRD ile tahmini eGFR 60 ila 89 mL/dk/1,73 m² arasında) 408 gönüllüde, orta derecede böbrek yetmezliği olan 109 gönüllüde(eGFR 30 ila 59 mL/dk/1,73m² arasında), normal böbrek fonksiyonuna sahip (eGFR 90mL/dk/1,73m²'den büyük veya buna eşit) 192 gönüllüye göre klinik olarak anlamlı birfarmakokinetik fark gözlenmemiştir. Akalabrutinibin farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliği(eGFR 29 mL/dk/1,73m²'den az) veya diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği olan hastalardakarakterize edilmemiştir. Kreatinin düzeyleri kurumsal ULN'nin 2,5 katından daha yüksek olanhastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Akalabrutinib, karaciğerde metabolize edilir. Özel karaciğer yetmezliği (KY) çalışmalarında, normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllülerle (n= 6) karşılaştırıldığında, akalabrutinib maruziyeti(EAA), sırasıyla hafif (n= 6) (Child-Pugh A), orta (n=6) (Child-Pugh B) ve şiddetli (n= 8) (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde 1,9 kat, 1,5 kat ve 5,3 kat artmıştır. Bununlabirlikte, orta dereceli karaciğer yetmezliği grubundaki gönüllüler, ilaçların eliminasyon kapasitesiile ilgili belirteçlerde önemli ölçüde etkilenmemişlerdir, bu nedenle, bu çalışmada orta derecedekaraciğer yetmezliğinin etkisi muhtemelen olduğundan düşük hesaplanmıştır. Popülasyon FKanalizine göre, hafif (n= 79) veya orta (n= 6) dereceli karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin,ULN'nin 1,5 ila 3 katı arasında ve herhangi bir AST düzeyi) olan hastalar arasında, karaciğerfonksiyonu normal (n= 613) (toplam bilirubin ve ULN dahilinde AST düzeyi) gönüllülere kıyaslaklinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

Akalabrutinib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Genotoksi site/Mutajenisite/Fototoksisite:

Akalabrutinib, bakteriyel ters mutasyon analizinde,

in vitroin vivo

fare kemik iliği mikronükleus tayininde mutajenik etki göstermemiştir.

Akalabrutinibin 3T3 hücre hattı kullanılarak yapılan bir

in vitro

fototoksisite tayininde olası bir fototoksik potansiyele sahip olduğu bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Tekrarlı doz toksisitesi

Sıçanlarda, tüm doz seviyelerinde pankreasta minimal ila hafif şiddette mikroskobik bulgular (adacıklarda hemoraji/pigment/enflamasyon/fibroz) gözlenmiştir. Sıçanlarda 30 mg/kg/günAdvers Etkinin Gözlenmediği Seviyenin (NOAEL) kullanıldığı 6 aya kadar sürelere sahipçalışmalarda, böbreklerde minimal ila hafif şiddette advers olmayan bulgular (tübüler bazofili,tübüler rejenerasyon ve enflamasyon) gözlenmiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda NOAEL'dekiortalama maruziyet (EAA), günde iki kez 100 mg'lık önerilen dozda klinik maruziyetin sırasıyla0,6 ve 1 katına karşılık gelir. Kronik sıçan çalışmasında geri dönüşlü böbrek (orta derecede tübülerdejenerasyon) ve karaciğer (münferit hepatosit nekrozu) bulgularının gözlemlendiği Advers

24/26

Etkinin Gözlendiği En Düşük Seviye (LOAEL) 100 mg/kg/gün olmuş ve günde iki kez 100 mg'lık önerilen dozdaki klinik maruziyetin 4,2 katı büyük bir maruziyet marjı vermiştir. Köpeklerde 9 aysüreli çalışmalarda NOAEL, önerilen klinik dozda klinik EAA'nın 3 katı maruziyete karşılık gelen10 mg/kg/gün olmuştur. Köpeklerde 30 mg/kg/gün'de (klinik EAA'nın 9 katı) böbrekte minimaltübüler dejenerasyon, dalak ağırlıklarında hafif düşüşler ve kırmızı hücre kütlesinde geçiciminimal ila hafif düşüşler ve ALT ve ALP'de artışlar gözlenmiştir. Sıçanlarda (miyokardiyalhemoraji, enflamasyon, nekroz) ve köpeklerde (perivasküler/vasküler enflamasyon) kardiyaktoksisiteler, yalnızca tolere edilen maksimum dozun (MTD) üzerindeki dozlarda çalışmalarsırasında ölen hayvanlarda gözlenmiştir. Kalp bulguları olan sıçanlarda ve köpeklerde maruziyet,sırasıyla klinik EAA'nın en az 6,8 katı ve 25 katıdır. Kalp bulguları sadece MTD'nin üzerindekidozlarda gözlendiğinden bu bulgular için geri dönüşlülük değerlendirilememiştir.

Üreme toksikolojisi

Önerilen dozda sırasıyla klinik EAA'nın 10 veya 9 katı maruziyetlerde erkek veya dişi sıçanlarda fertilite üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir.

Gebe sıçanlarda, günde iki kez 100 mg'lık önerilen dozda, hastalarda EAA'nın yaklaşık 9 katı maruziyetlerde, embriyofetal gelişim ve sağkalım üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. İkisıçan üreme çalışmasında, günde iki kez 100 mg klinik maruziyetin 2,3 katından büyükmaruziyetlerde distosi (uzamış/zor doğum) gözlenmiştir. Fetal sıçan plazmasında akalabrutinib veaktif metabolitinin varlığı doğrulanmıştır. Akalabrutinib ve aktif metabolitinin, emziren sıçanlarınsütünde mevcut olduğu görülmüştür.

Gebe tavşanlarda yapılan bir embriyofetal çalışmada, önerilen dozda insan EAA değerinden 2,4 kat daha fazla olan maternal toksisite üreten maruziyet düzeylerinde fetal vücut ağırlığında azalmave kemikleşmede gecikme gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Mikrokristal selülozKolloidal susuz silikaPrejelatinize edilmiş mısır nişastasıMagnezyum stearat (E470b)

Sodyum nişasta glikolat

Kapsül kabuğu

Jelatin (sığır kaynaklı)

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

İndigo karmin (E132)

Baskı boyası

Şellak

Siyah demir oksit (E172)

Propilen glikol (E1520)

Amonyum hidroksit

25/26

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6 veya 8 sert kapsül içeren güneş/ay sembollü alüminyum/alüminyum blisterler.

Her bir karton kutuda 56 veya 60 sert kapsül bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza B Blok Kat 3-4 34330 Levent/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/420

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.07.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26/26