Posagil 300 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

POSAGİL 300 mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak için Konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her flakon 300 mg posakonazol içerir.

Her ml 18 mg posakonazol içerir.

Bir flakondaki çözelti miktarı 16,7 mL'dir.

Yardımcı madde(ler):

Her flakon 462 mg (20 mmol) sodyum içerir. Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak için Konsantre Berrak, renksiz veya sarımsı renkte çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

POSAGİL infüzyonluk konsantre çözelti erişkinlerde aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1):

• Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolereedemeyen invazif asperjiloz hastalığı olan hastalarda;

• Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da Amfoterisin B'yi tolere edemeyen fusariozishastalığı olan hastalarda;

• İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazolü tolere edemeyen kromoblastomikoz yada miçetoma hastalığı olan hastalarda;

• Amfoterisin B, itrakonazol ya da flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleritolere edemeyen koksidioidomikoz hastalığı olan hastalarda.

Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olarak tanımlanmaktadır.

POSAGİL infüzyonluk konsantre çözelti aşağıdaki hastalardaki invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir:

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropenioluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Miyelodisplastik Sendrom(MDS) nedeniyle remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda;

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus host hastalığına(GVHD) yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetik kök hücretransplantı (HSCT) alıcısı olan hastalarda. ¹

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posakonazolün profilaktik olarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyici tedavisindedeneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

POSAGİL oral kullanım için de mevcuttur (POSAGİL 100 mg gastro-rezistan tablet). Hastanın durumu izin verir vermez oral uygulamaya geçilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1:Endikasyona Göre Önerilen Doz

Endikasyon Doz ve Tedavi Süresi (Bkz bölüm 5.2) Refrakter İnvazif Mantar Enfeksiyonları (IFI) / İnvazif MantarEnfeksiyonu olan ve I. basamaktedavisini tolere edemeyen hastalar İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg POSAGİL, bunu takiben günde bir defa 300 mg doz.Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine,immünosupresyonun düzelmesine ve klinik cevababağlı olarak belirlenmelidir. İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Profilaksisi İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg POSAGİL, bunu takiben günde bir defa 300 mg doz.Tedavi süresi nötropeninin veya immünosupresyonuniyileşmesi esasına dayanır. AML veya MDS'lihastalarda POSAGİL'le profilaksi, beklenen nötropenibaşlangıcından günler önce başlamalı ve nötrofil sayısı500 hücre/mm2'ün üzerine çıktıktan sonra, 7 gün dahadevam etmelidir.

POSAGİL, santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter (PICC) içeren santral venöz yoldan yaklaşık 90 dk boyunca yavaşça intravenöz (IV) infüzyon şeklindeuygulanmalıdır. POSAGİL infüzyonluk konsantre çözelti, bolus uygulaması biçimindeverilmemelidir. Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, periferik venöz kateter yoluyla tek birinfüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon yaklaşık 30 dakikadauygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 6.6).

Uygulama şekli:

POSAGİL infüzyonluk konsantre çözeltinin uygulanmadan önce seyreltilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 6.6). POSAGİL, santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santralkateter (PICC) içeren santral venöz yoldan yaklaşık 90 dk boyunca yavaşça intravenöz (IV)infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). POSAGİL infüzyonluk konsantreçözelti, bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir.

Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon bölgesi reaksiyonlarınınolasılığını azaltmak için, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta veya ağır şiddetli böbrek yetmezlik hastalarında (kreatinin klirensi <50 mL/dak), intravenöz

2

aracısı olan Betadex Sülfobutil Eter Sodyum'un (SBECD) birikmesi beklenir. Bu hastalarda, yarar/risk değerlendirmesi POSAGİL infüzyonluk konsantre çözelti kullanımım desteklemediğisürece, oral POSAGİL formülasyonları kullanılmalıdır. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleriyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Posakonazolün farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliği (kronik karaciğer hastalığında Child-Pugh C sınıfı dahil) üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetinin hepatik işlevi normal olan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlaması yapmak gerektiğinigösteren bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Yüksek plazma maruziyeti potansiyeli olduğuiçin dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

POSAGİL infüzyonluk konsantre çözeltinin 18 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Veri bulunmamaktadır.

Klinik öncesi güvenlilik sorunlarından dolayı, POSAGİL infüzyonluk konsantre çözeltinin 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir; bu yüzden, yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

¦ Etkin maddeye, bölüm 6.1'de belirtilen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırıduyarlılık.

¦ Ergot alkaloidleriyle birlikte eş zamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5).

¦ CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veya kinidin ile birlikte eş zamanlı uygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışına yol açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak datorsades de pointes gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

¦ HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ile birlikte eş zamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5)

¦ Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında venetoklaksın başlangıç ve doz titrasyonfazı sırasında birlikte uygulama (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara POSAGİLreçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi

Posakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde yükselme ve/veya klinik hepatit) bildirilmiştir. Yükselen karaciğer ²fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normale dönmektedir; bazı vakalardatedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür. Nadiren, fatal olabilen dahaşiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Posakonazol sınırlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların izlenmesi

Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ani mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. POSAGİL tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarakizlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testleri vebilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğerhastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, POSAGİL tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

QTc uzaması

Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. POSAGİL CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır(bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). POSAGİL aşağıda listelenen pro-aritmik durumları olan hastalardadikkatle uygulanmalıdır:

• Konjenital veya edinsel QTc uzaması

• Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında

• Sinus bradikardisi

• Mevcut olan semptomatik aritmi

• QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (bölüm 4.3. de konu edilenlerden başka)birlikte kullanım

Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekli olduğundadüzeltilmelidir.

Hastalarda, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulandıktan sonraki ortalama maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks), oral süspansiyon uygulamasına göre 4 katyüksektir. QTc intervali üzerindeki artan etki göz ardı edilmemelidir. Posakonazolün periferikolarak uygulandığı durumlarda, önerilen 30 dakikalık infüzyon süresi Cmaks'i daha dayükseltebileceği için, özellikle dikkat edilmesi önerilmektedir.

İlaç etkileşimleri

Posakonazol bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.5).

Midazolam ve diğer benzodiazepinler

Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliyse düşünülmelidir. CYP3A4tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozunun ayarlanması düşünülmelidir (bkz.

4

Bölüm 4.5).

Vinkristin Toksisitesi

Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eş zamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyon sendromuve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Posakonazol de dahilolmak üzere azol antifungalleri; alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan,vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklanmalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

Venetoklaks toksisitesi

Posakonazol dahil olmak üzere güçlü CYP3A inhibitörlerinin CYP3A4 substratı venetoklaks ile birlikte uygulanması, tümör lizis sendromu (TLS) ve nötropeni riski dahil venetoklakstoksisitelerini artırabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Ayrıntılı bilgi için venetoklaks KÜB'e bakınız.

Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) ve efavirenz

Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda posakonazol konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçların posakonazol ilebirlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Plazma maruziyeti

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulandıktan sonraki plazma konsantrasyonları, genel olarak posakonazol oral süspansiyon ile elde edilen konsantrasyonlara göre daha yüksektir.Posakonazol uygulamasından sonraki posakonazol plazma konsantrasyonları bazı hastalardazamanla yükselebilir (bkz. Bölüm 5.2). Şu anda posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ileelde edilen daha yüksek maruziyet düzeyleriyle ilgili güvenlilik verisi sınırlıdır.

Tromboembolik olaylar

Tromboembolik olaylar, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için potansiyel bir risk olarak tanımlanmış ama klinik çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Klinik deneylerde tromboflebitgörülmüştür. Tromboembolik olaylarla ilişkili herhangi bir belirti veya semptoma karşı dikkatedilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3).

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 462 mg (20 mmol) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki veriler, posakonazol oral süspansiyon ya da ilk tablet formülasyonu verilerden elde edilmiştir. Posakonazolün absorpsiyonunu (gastrik pH ya da motilite yoluyla) etkileyenler dışındaposakonazol oral süspansiyon ile olan tüm ilaç etkileşimlerinin posakonazol infüzyonlukkonsantre çözelti için de geçerli olduğu düşünülmektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri

:

Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 emzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, inhibitör ajanlar (örn. verapamil,siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanlar (örn. rifampisin,rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazma konsantrasyonlarınıartırabilir veya azaltabilirler. ³

Rifabutin

Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu- zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla %57 ve%51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazolürifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Posakonazolün rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere de bakınız.

Efavirenz

Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Fosamprenavir

Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması,posakonazol plazma

konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eş zamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasında gelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir.Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oralsüspansiyonun Cmaks ve EAA değerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mg gündeiki kez, ardından 400 mg günde iki kez x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır.Ritonavir ile birlikte fosamprenavir verildiği zaman, posakonazolün fosamprenavir seviyelerineetkisi bilinmemektedir.

Fenitoin

Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazol fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ilebirlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Posakonazolün diğer tıbbi ürünlere etkisi

:

Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamla verildiğigibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenözyoldan CYP3A4 substratlarıyla eş zamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratınındozunun azaltılması gerekebilir. Eğer posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ilebirlikte eş zamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarındakabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4substratının plazma konsantrasyonları ve/veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli vegerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır.

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları) posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eş zamanlıolarak uygulanması kontrendikedir. Eş zamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointesgelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Ergot alkaloidleri

Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazol ile eş zamanlı olarak ⁴uygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin)

Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında, bu HMG-CoA redüktazinhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesi nedeniylekesilmelidir (bkz.Bölüm 4.3).

Vinka alkaloidleri

Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. Vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eş zamanlı uygulanması, ciddi adversetkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını arttırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir. Busebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedaviseçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastalarıntedavisi için saklayınız.

Rifabutin

Oral uygulama sonrası, posakonazol rifabutinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol verifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleriüzerindeki etkileri için yukarıya da bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eş zamanlı olarak verilirse, tamkan sayımının ve artan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatletakip edilmesi önerilmektedir.

Sirolimus

Oral posakonazol oral süspansiyonun tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cmaks ve EAAdeğerlerini, sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 - 17,5 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancak hastalardakiposakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin de değişken olmasıbeklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanması önerilmemektedir ve mümkünolduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer mümkün değilse, sirulimus dozunun, posakonazoltedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tam kan örneğindeki doz-öncesi sirolimuskonsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolleberaber verilmeye başlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmelive sirolimus dozları, bu ölçüm sonuçlarına göre ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz-öncesikonsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eş zamanlı olarak posakonazolverildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesikonsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasınaneden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altına düşmeyecekkonsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara, laboratuvardeğerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.

Siklosporin

Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol oral süspansiyon, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasınıgerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan birlökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yükseksiklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazol ⁵ile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4'ükadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eş zamanlı tedavisırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozugerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus

Posakonazol takrolimusun Cmaks ve EAA (tek doz 0,05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve %358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışlave/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir.Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, takrolimusdozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Dahasonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında ve posakonazoltedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerektiği gibiayarlanmalıdır.

HIV Proteaz İnhibitörleri

HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyunca günde ikidefa 400 mg posakonazol oral süspansiyonun, günde bir defa 300 mg atazanavirle eş zamanlıolarak verilmesini takiben atazanavirin Cmaks ve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2,6 kat ve3,7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun (7gün süreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlar şeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birliktegüçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 gün boyunca günde bir kez 300 mg atazanavir +ritonavir 100 mg) atazanavirin Cmaks ve EAA değerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama

1,5 kat ve 2,5 kat (0,9-4,1 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolün atazanavir veya atazanavir ileritonavir tedavisine ilave edilmesi, plazma bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.Hastalar posakonazol ve CYP3A4'ün sübstratları olan antiretroviral ajanların eş zamanlı olarakuygulanması sırasında oluşabilecek herhangi bir toksisite ve istenmeyen olaylar yönünden sıkaralıklarla dikkatle izlenmelidir.

Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın maruziyetini (EAA) %83 arttırmıştır. Sağlıklıgönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oral süspansiyon tedavisi (7gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4 mg intravenöz midazolamınCmaks ve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,7-6,4 kat arasında) artırmıştır; 7gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon ise intravenöz midazolamınCmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1,6 kat ve 6,2 kat (1,6-7,6 kat arasında) artmasınaneden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oralmidazolamın Cmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla 2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mgveya 400 mg posakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminaleliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatmıştır.

Posakonazol ile eş zamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) için, uzamış sedasyon riskindendolayı, doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Posakonazol ile birlikte eş zamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanal blokörleri içindoz ayarlaması gerekebilir.

8

Digoksin

Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir veposakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde digoksinseviyelerinin izlenmesi gereklidir.

Sulfonilüre

Posakonazol ile glipizid eş zamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesiönerilmektedir.

All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin

ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoine maruziyetinartmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yol açabilir. Posakonazolile tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli vegerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir.

Venetoklaks

Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile birlikteuygulanması, sırasıyla venetoklaks Cmaks'ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA'yı 1,9 kat ve 2,4 katarttırmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB'e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. POSAGİL oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşimegeçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemiuygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. POSAGİL gerekli olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavisi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanmaları gerekir. Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel risktenfazla olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır. ⁶

Laktasyon dönemi

Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlarda posakonazolün süte geçip geçmediği araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce laktasyondurdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (insanda 300 mg intravenöz dozda elde edilen maruziyetin 2,8 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kg dozda (insanda 300 mg intravenöz dozda eldeedilen maruziyetin 3,4 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır.İnsanlarda fertilite üzerine posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyimmevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen bazı istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir.

POSAGİL infüzyonluk konsantre çözelti, sadece AML ve MDS hastalarında ve HSCT geçiren ve GVHD riski olan hastalarda incelenmiştir. İnfüzyonluk konsantre çözeltiye maksimum maruziyetsüresi, oral süspansiyondan daha kısadır. İnfüzyonluk çözeltinin plazma maruziyeti oralsüspansiyona göre daha yüksektir. Advers reaksiyon insidansının daha yüksek olduğu göz ardıedilmemelidir.

Güvenlilik profili özeti

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen ilk çalışmalarda, periferik venöz kateter yoluyla 30 dakikada uygulanan tek doz posakonazol uygulaması, %12 oranında infüzyon bölgesireaksiyonuyla ilişkilendirilmiştir (%4 tromboflebit insidansı). Periferik venöz kateter yoluylaçoklu doz posakonazol uygulaması, tromboflebitle ilişkilendirilmiştir (%60 insidans). Bu yüzden,sonraki çalışmalarda posakonazol santral venöz kateterle uygulanmıştır. Eğer santral venözkateter mevcut değilse, hastalara 30 dakika boyunca periferik venöz kateter yoluyla tek birinfüzyon uygulanabilir. Periferik infüzyonun 30 dakikadan uzun sürmesi, infüzyon bölgesireaksiyonları ve tromboflebit insidansının yükselmesine neden olmaktadır.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği 268 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda incelenmiştir. Hastalar antifungal profilaksisi olarak uygulanan posakonazolinfüzyonluk konsantre çözelti üzerinde yapılan komparatif olmayan bir farmakokinetik vegüvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir (Çalışma 5520). On bir hastaya 200 mg tek posakonazolinfüzyonluk konsantre çözelti, 21 hastaya medyan 14 gün boyunca günde 200 mg ve 237 hastayamedyan 9 gün boyunca günde 300 mg verilmiştir. 28 günden fazla uygulama için güvenlilikverisi bulunmamaktadır. Yaşlılarla ilgili güvenlilik verisi sınırlıdır.

Günde bir kere 300 mg posakonazol intravenöz dozu fazında başlayanlar içinde en sık bildirilen advers reaksiyon (>%25) ishaldir (%32).

Günde bir kere 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin bırakılmasına en sık neden

10

olan advers reaksiyon (>%1) Akut Miyeloid Lösemi (AML)'dir (%1).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) şeklindedir.

Tablo 2:çözeltisi ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır) _

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan: Nötropeni Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, dalak infarktı Seyrek: Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, koagülopati, hemoraji Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon Seyrek: Aşırı duyarlık reaksiyonu Endokrin hastalıklar Seyrek: Bilinmiyor: Adrenal yetmezlik, kan gonadotropinlerin azalması Psödoaldosteronizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Elektrolit dengesizliği, anoreksi, iştahta azalma, hipokalemi, hipomagnezemi Yaygın olmayan: Hiperglisemi, hipoglisemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozukluğu Seyrek: Psikotik bozukluk, depresyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi Yaygın olmayan: Seyrek: Konvülsiyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, insomnia Serebrovasküler olay, ensefalopati, senkop, periferik nöropati Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma Seyrek: Diplopi, skotom Kulak ve iç kulak hastalıkları Seyrek: İşitme bozukluğu

11

Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan:	Uzamış QT sendromu§, anormal EKG§, çarpıntı, bradikardi, supraventriküler ekstrasistoller, taşikardi
Seyrek:	Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalp yetmezliği, miyokardenfarktüsü
Vasküler hastalıklar Yaygın:	Hipertansiyon
Yaygın olmayan:	Hipotansiyon, trombofilebit, vaskülit
Seyrek:	Pulmoner emboli, derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan:	Öksürük, epistaksi, hıçkırık, burun tıkanıklığı, plöretik ağrı, takipne
Seyrek:	Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın:	Bulantı
Yaygın:	Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, gaz, konstipasyon, anorektal rahatsızlık
Yaygın olmayan:	Pankreatit, abdominal distensiyon, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon, gastroözofageal reflü hastalığı,ağızda ödem
Seyrek:	Gastrointestinal kanama, ileus
Hepatobilier hastalıklar Yaygın:	Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı)
Yaygın olmayan:	Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestazis, karaciğer toksisitesi, anormal karaciğerfonksiyonu
Seyrek:	Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit, hepatosplenomegali, karaciğer hassasiyeti, asteriksis(flapping tremor)

12

Deri ve deri hastalıkları Yaygın: altı dokusu Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritema, peteşi Seyrek: Steven Johnson sendromu, vesiküler döküntü Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik Yaygın olmayan: hastalıkları Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, uzuvlarda ağrı Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış Seyrek: Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit Üreme sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: ve meme Menstruasyon bozuklukları Seyrek: Meme ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin Yaygın: hastalıklar Ateş, asteni, yorgunluk Yaygın olmayan: Ödem, ağrı, üşüme, kırıklık, göğüste rahatsızlık, ilaç intoleransı, gerginlik, infüzyon bölgesinde ağrı, infüzyonbölgesinde flebit, infüzyon bölgesinde tromboz, mukozalenflamasyon Seyrek: Dilde ödem, yüzde ödem, Araştırmalar Yaygın olmayan: Değişen ilaç düzeyleri, kan fosforunda azalma, anormal göğüs röntgeni

§: Bölüm 4.4'e bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

:

Hepatobiliyer bozukluklar

Pazarlama sonrası izleme sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

13

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin doz aşımıyla ilgili deneyimi bulunmamaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı istenmeyen reaksiyonlarbildirilmemiştir.

3 gün boyunca günde iki defa 1200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyongözlenmemiştir.

Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler, triazol türevleri ATC Kodu: J02AC04

Etki Mekanizması:

Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:
Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı

in vitro

ortamda etkili olduğu gösterilmiştir:

Aspergillus(Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus), Candida(Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis,C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis),Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoiFusarium, Rhizomucor, MucorRhizopusRhizomucor, MucorRhizopus

''a karşı etkili olduğunudüşündürmektedir. Ancak klinik veriler, posakonazolün bu nedensel mikroorganizmalara karşıetkinliğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır.

Direnç:

Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır.

Aspergillus spp.

için epidemiyolojik eşik (ECOFF) değerleri:

Posakonazol için doğal suş popülasyonu ile edinilmiş dirençli izolatları birbirinden ayıran ECOFF değerleri, EUCAST metodolojisiyle belirlenmiştir.

EUCAST ECOFF değerleri:

•

Aspergillusflavus:

0,5 mg/L

•

Aspergillus fumigatus:

0,25 mg/L

•

Aspergillus nidulans:

0,5 mg/L

•

Aspergillus niger:

0,5 mg/L

•

Aspergillus terreus:

0,25 mg/L

Aspergillus spp.

için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır.

14

ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.

Eşik değerler:

EUCAST'ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için MİK (minimum inhibitör konsantrasyonu) eşik değerleri [duyarlı (S); dirençli (R)]:

•

Candida albicans:

S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

•

Candida tropicalis:

S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

•

Candidaparapsilosis:

S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

Diğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir.

Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:

Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne posakonazolün ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyon tedavisinin ek birfayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur.

Klinik Deneyim:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin köprüleme çalışması özeti:

Çalışma 5520, posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetik özellikleri, güvenliliği ve tolerabilitesinin incelendiği, komparatif olmayan, çok merkezli bir çalışmadır.

Çalışma 5520'ye, en az bir doz posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti almış olan 268 hasta dahil, 279 hasta kaydedilmiştir. Kohort 0, santral kateterle uygulanan tekli doz posakonazolinfüzyonluk konsantre çözelti tolerabilitesini incelemek üzere tasarlanmıştır. Kohort 1 ve 2'nindenek popülasyonlarında, yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropeni geliştirenya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları bulunmaktadır. Bu tür hastalar daha önceposakonazol oral süspansiyon için yapılan pivotal kontrollü çalışmada incelenmiştir. Kohort 1 ve2'de 2 farklı doz grupları incelenmiştir: 1. gün günde iki kere 200 mg/kg, sonrasında günde birkere 200 mg (Kohort 1) ve 1. gün günde iki kere 300 mg ve sonrasında günde bir kere 300 mg(Kohort 2).

Kohort 3'teki denek popülasyonunda: 1) yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropeni geliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları, ya da 2) HSCTgeçiren ve GVHD'nin proflaksisi ya da tedavisi için immünosupresif tedavi gören hastalarbulunmaktadır. Bu tür hastalar daha önce posakonazol oral süspansiyon için yapılan pivotalkontrollü çalışmada incelenmiştir. Kohort 1 ve 2'den elde edilen farmakokinetik ve güvenliliksonuçlarına göre Kohort 3'teki tüm hastalara 1. günde iki kere 300 mg, sonrasında günde bir kere300 mg verilmiştir.

Toplam denek popülasyonunun ortalama yaşı 51'dir (aralık = 18-82); %95'i beyazdır; majör etnisite Hispanik ya da Latin değildir (%92) ve %55'i erkektir. Çalışmanın girişinde primerhastalıklar olarak, AML ya da MDS'li 155 denek (%65), HSCT'li 82 denek (%35) tedaviedilmiştir.

Kohort 1 ve 2'deki deneklerin tümünden 1. günde ve 14. günde kararlı durumda, Kohort 3'teki denek alt grubundan 10. günde seri farmakokinetik örnekler alınmıştır. Bu seri farmakokinetikanalizde, günde bir kere 300 mg alan deneklerin %94'ünün kararlı durumda 500-2500 ng/mLaralığında Cort değerine ulaştığı görülmüştür [Cort, kararlı durumda ortalama posakonazol

15

konsantrasyonudur, EAA/doz aralığı (24 saat) olarak hesaplanmıştır]. Bu maruziyet, posakonazol oral süspansiyonla ilgili farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirmelere dayanarakseçilmiştir. Günde bir kere 300 mg verilen denekler kararlı durumda ortalama 1500 ng/mL Cortdeğerine ulaşmıştır.

Posakonazol oral süspansiyon çalışmalarının özeti:

İnvazif

Aspergilloz

Bölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol oral süspansiyon, refrakter invazif Aspergilloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formulasyonlar da dahil) veyaitrakonazol ya da bu ilaçları tolere edemeyen hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, birönceki çalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bukontrol grubu hemen hemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olan tedaviyialan ve posakonazol ile tedavi edilen 86 hastayı içermekteydi. Aspergilloz vakalarının çoğununhem posakonazol tedavi edilen grupta (%88) hem de kontrol grubunda (%79) önceki tedaviyerefrakter olduğu düşünülmüştür.

Tablo 3'te gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış kontrol grubunda %26 olmasına karşılık, posakonazol ile tedavi edilen hastalarda %42 olarakbulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenlekontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır.

Tablo 3: Bir önceki çalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubuna kıyasla, invazif aspergilloz tedavisi sonunda posakonazol oral süspansiyonun genel etkinliği _

Posakonazol oral süspansiyon Kontrol Grubu Toplam Cevap 45/107 (%42) 22/86 (%26) Türlere göre başarı Hepsi mikolojik olarak doğrulanmış Aspergillus spp.* 34/76 ( %45 ) 19 / 74 ( %26 ) A.fumigatus 12/29 ( % 41) 12/34 ( %35 ) A.flavus 10/19 ( %53) 3/16 ( %19 ) A.terreus 4/14 ( %29 ) 2/13 ( % 15) A. niger 3/5 ( % 60 ) 2/7 ( % 29 )

*daha az görülen diğer türleri veya bilinmeyen türleri içerir.

Fusarium spp.

24 hastadan 11'inin kanıtlanmış ya da olası fusaryozu, 212 güne kadar (medyan 124 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedaviedilmiştir. Amfoterisin B ya da itrakonazolü tolere edemeyen ya da bu enfeksiyonlara refrakterolan 18 hastadan 7'si tedaviye yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır.

Kromoblastomikoz/Miçetom

11 hastadan 9'u, 377 güne kadar (medyan 268 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oralsüspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir. Bu hastaların 5'inde

FonsecaeapedrosoiyeMadurella

türüne bağlı olan miçetombulunmaktadır.

Koksidioidomikoz

16 hastanın 11'i 460 güne kadar (medyan 296 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oralsüspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir (tedavinin sonunda, başlangıçtakibelirtiler ve semptomlar tamamen ya da kısmen geçmiştir).

16

İnvazif Fungal Enfeksiyonların (IFI) Profilaksisi (Çalışmalar 316 ve 1899)

İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profilaksis çalışması gerçekleştirilmiştir.

Çalışma 316, GVHD'li allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hastaları üzerinde yapılan posakonazol oral süspansiyon (günde üç kere 200 mg) ve flukonazol kapsüllerinin (günde birkere 400 mg) karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Primer etkinlik son noktası,bağımsız, kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, randomizasyondan 16 hafta sonrakanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta, tedavi dönemindekanıtlanmış/olası IFI insidansıdır (araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna + 7 gün).Çalışmanın başında hastaların çoğunda (377/600 [%63]) akut 2. ya da 3. derece ya da kronikyaygın (195/600 [%32,5]) GVHD vardır. Ortalama tedavi süresi, posakonazol için 80 gün,flukonazol için 77 gündür.

Çalışma 1899, akut miyelojenöz lösemi ya da miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi gören nötropenik hastlarda, posakonazol oral süspansiyonunun (günde üç kere 200mg) flukonazol süspansiyonuyla (günde bir kere 400 mg) ya da itrakonazol oral solüsyonuyla(günde iki kere 200 mg) karşılaştırıldığı, randomize ve değerlendiricileri kör olan bir çalışmadır.Primer etkinlik son noktası, tedavi döneminde bağımsız, kör bir uzman panelinindeğerlendirmesine göre, kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta,randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Altta yatan hastalıkların enyaygını, yeni akut miyelojenöz lösemi tanısıdır (435/602 [%72]). Ortalama tedavi süresiposakonazol için 29 gün, flukonazol/itrakonazol için 25 gündür.

Her iki profilaksis çalışmasında, en yaygın ani enfeksiyon aspergillozdur. Her iki çalışmada elde edilen sonuçlar için bkz. Tablo 4 ve 5. Kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında posakonazolprofilaksisi alan hastalarda ani

Aspergilloz

enfeksiyonu sayısı daha azdır.

Tablo 4:çalışmalarının sonuçları _

Çalışma Posakonazol oral süspansiyon Kontrola p-Değeri Kanıtlanmış / olası invazif mantar enfeksiyonlu hastaların oranı (%) Tedavi dönemib 1899 d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316 e 7/291(2) 22/288 (8) 0,0038 Sabit süreli dönemc 1899 d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 e 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899'da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316'da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür. c:1899'da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316'da,başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.d: Tümü randomizedir.e: Tümü tedavi edilmiştir.

17

Tablo 5:İnvazif fungal enfeksiyon profilaksisi klinik çalışmalarının sonuçları

Çalışma Posakonazol oral süspansiyonu Kontrola Kanıtlanmış/olası Aspergilloz hastalarının oranı (%) Tedavi dönemib 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Sabit süreli dönemc 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899'da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316'da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür. c:1899'da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316'da,başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.d: Tümü randomizedir.e: Tümü tedavi edilmiştir.

Çalışma 1899'da, posakonazol lehine tüm mortalite nedenlerinde belirgin bir düşüş görülmüştür [POS 49/304 (%16) vs. FLU/ITZ 67/298 (%22) p= 0,048]. Kaplan-Meier tahminlerine göre,randomizasyondan 100 gün sonrasına kadar hayatta kalma olasılığı posakonazol alan hastalar içinbelirgin biçimde daha yüksektir; hayatta kalmayla ilgili bu yarar, tüm ölüm nedenleriyle ilgilianalizlerde (p = 0,0354) ve IFI ile ilişkili ölümlerde kanıtlanmıştır (p = 0,0209).

Çalışma 316'da, genel mortalite benzedir (POS, %25; FLU, %28); ancak, IFI ile ilişkili ölümlerin oranı, POS grubunda (4/301) FLU grubuna göre (12/299) belirgin biçimde daha düşüktür(p=0,0413).

Pediyatrik popülasyon

:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için pediyatrik deneyim bulunmamaktadır.

Bir çalışmada 8-17 yaş arasındaki 16 hasta günde 800 mg posakonazol oral süspansiyon ile invazif mantar enfeksiyonlarına yönelik olarak tedavi edilmişlerdir. Bu 16 pediyatrik hastadanelde edilen verilere dayalı olarak, güvenlilik profilinin 18 ve üstündeki hastalarınkine benzerolduğu söylenebilir.

Buna ek olarak, 13-17 yaş arasında on iki hasta invazif mantar enfeksiyonlarının (Çalışma 316 ve 1899) profilaksisine yönelik olarak günde 600 mg posakonazol oral süspansiyon almışlardır. 18yaşından küçük bu hastalardaki güvenlilik profili, yetişkinlerde gözlenen güvenlilik profilinebenzerlik göstermektedir. Bu 10 pediyatrik hastadan elde edilen farmakokinetik verilere dayalıolarak, farmakokinetik profil, 18 yaş ve üstündeki hastaların profiline benzer görünmektedir.

18 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik henüz belirlenmemiştir.

Elektrokardiyogram değerlendirmesi

18 ila 85 yaşları arasında 173 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde posakonazol oral süspansiyonunun (günde iki kere 400 mg ile birlikte aşırı yağlı yemek) uygulanmadan önce veuygulama sırasında 12 saatlik sürede, çoklu, zaman karşılaştırmalı EKG'ler toplanmıştır.Başlangıçtan itibaren ortalama QTc (Fridericia) intervalinde klinik ilişkili bir değişiklikgörülmemiştir.

18

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnfüzyonluk konsantre posakonazol çözeltisi intravenöz yolla uygulanır ve bu nedenle tam biyoyararlanıma ulaşır.

Dağılım:

90 dakika boyunca 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulamasından sonra, infüzyonun sonunda ortalama pik plazma konsantrasyonu 3280 ng/mL'dir (%74 CV).Posakonazol terapötik doz aralığında (200-300 mg) tek ve çoklu dozlardan sonra dozla orantılıfarmakokinetik sergilemektedir. Posakonazolün dağılım hacmi 261 L'dir; bu da ekstravaskülerdağılım olduğunu göstermektedir.

Posakonazol baskın olarak albumin olmak üzere; yüksek oranda proteinlere bağlanmaktadır (>%98).

Biyotransformasyon:

Posakonazolün ana bir dolaşım metaboliti yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümü posakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı)metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan posakonazol oral süspansiyonunradyoaktif madde işaretli dozunun yaklaşık %17'sini teşkil eder.

Eliminasyon:

300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulandıktan sonra, posakonazol yavaş yavaş elimine edilmektedir ve ortalama yarı ömrü (t 1/2) 27 saat, ortalama klirensi 7,3 L/sa'dır.¹⁴C- posakonazol oral süspansiyonu uygulamasından sonra, radyoaktivitenin büyük bölümüdışkıda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun %77'si); majör bileşen parent maddedir(radyoaktif işaretli dozun %66'sı). Renal klirens minör bir eliminasyon yoludur; radyoaktifişaretli dozun %14'ü idrarda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozda <%0,2'si parent bileşendir).Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, 300 mg dozuna 6. günde ulaşılmaktadır (1. günde ikikerelik yükleme dozundan sonra günde bir kere).

Tek doz posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulamasından sora posakonazol plazma konsantrasyonları, 50-200 mg aralığında dozdan yüksek oranda artmıştır; 200-300 mg aralığındaise doza bağlı artışlar görülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar (18 yaşından küçüklerde):

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ile ilgili pediyatrik deneyim bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3).

Cinsiyet:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetikleri erkekler ve kadınlarda benzerdir.

Yaşlılar:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetiği genç ve yaşlı deneklerde benzerdir. Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir; buyüzden, yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir.

19

Irk:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ırklar arasında gösterdiği farklarla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Posakonazol oral süspansiyon olarak uygulandığında, siyah ırklarda, kafkas ırklara kıyasla posakonazolün EAA ve Cmaks değerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak, siyahve Kafkas ırklarda posakonazolün güvenlilik profili benzerdir.

Kilo:

Oral tablet formülasyonuyla yapılan farmakokinetik modelleme, 120 kg'den ağır hastaların posakonazol maruziyetinin daha düşük olduğuna işaret etmektedir. Bu yüzden, 120 kg'den ağırhastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir. Vücut ağırlığı düşükolan hastaların (<60 kg) posakonazol plazma konsantrasyonlarının daha yüksek olma olasılığıyüksektir ve bu hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir.

B öbrek Y etmezliği:

Posakonazol oral süspansiyonun tek doz uygulamasını takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin [n=18, kreatinin klerensi (n=18, Clcr > 20 ml/ dk /1,73m²)] posakonazolünfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır ve bu nedenle doz ayarlamasıgerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde (n=6, Clcr < 20ml/dk /1,73 m²),posakonazolün EAA'sı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<%40 varyasyon katsayısı)büyük farklıklar göstermektedir [> %96 varyasyon katsayısı]. Ancak posakonazol böbrek yoluylaönemli miktarda elimine edilmediği için, ağır böbrek yetmezliğinin posakonazolünfarmakokinetiği üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bu nedenle doz ayarlamasıönerilmemektedir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalımdakideğişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar yeni gelişen mantar enfeksiyonlarıyönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği:

Posakonazol oral süspansiyonun 400 mg tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara (grupbaşına altı) uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşaneşleştirilmiş kontrole kıyasla 1,3 -1,6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlarölçülmemiştir ve serbest posakonazole maruz kalım artışının toplam EAA'da gözlenen %60artıştan daha fazla olabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t 1/2)yaklaşık 27 saatten ~43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyelinedeniyle dikkatli olunması önerilir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

MIC (EAA/MIC) ile bölünen toplam tıbbi ürün maruziyeti ve klinik sonuç arasında bir korelasyon görülmüştür.

AspergillozAspergillozlu

hastalarda maksimum plazma düzeylerine ulaşılmaya çalışılması özellikle önemlidir (önerilendoz rejimleri için bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

20

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkiler görülmüştür. Sıçanve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda elde edilene eşit ya da dahayüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenal bezin fonksiyonunubaskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidoz gelişmiştir.Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerde vemaymunlarda 12 ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarak ulaşılandandaha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde herhangibir fonksiyonel etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelik birpotansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda 300 mg intrevenöz infüzyon uygulaması ile terapötik dozlarda elde edilen konsantrasyonlardan 8,9 kat daha fazla maksimum plazma konsantrasyonlarında maymunlardayapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, elektrokardiyogramda QT veQTc aralıklarını da içeren herhangi bir etki görülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 2,2 katdaha yüksek sistemik maruz kalmalara uğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilikfarmakoloji çalışmasında, ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortayaçıkmamıştır. Terapötik dozlarla ulaşılandan 2,2 kat ve 8,9 kat daha yüksek sistemik maruzkalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mmHg'ye kadar) saptanmıştır.

Maymunlarda yapılan 1 aylık tekrarlı doz çalışmasında akciğerde tromboz/embolinin doz ile ilişkili olmayan bir insidansı görülmüştür. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskelet değişikliklerine vemalformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalama cenin boyutununküçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur. Tavşanlarda,posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalma durumundaembriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi, üreme üzerindekibu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğu düşünülmüştür.

Posakonazol

in-vivoin-vitro

çalışmalarda genotoksik değildir. Karsinojenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlikeye işaret etmemiştir.

Çok genç köpeklere (2-8 haftalık) intravenöz posakonazol uygulanan non-klinik çalışmada, tedavi edilen hayvanların beyninde kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında ventrikül büyümesiinsidansında artış görülmüştür. İzleyen 5 aylık tedavisiz dönemde, kontrol hayvanları ve tedaviedilen hayvanlar arasında beyin ventrikülü büyümesi insidansında fark görülmemiştir. Bu bulgugörülen köpeklerde nörolojik, davranışsal ya da gelişimler anomali yoktur ve juvenil köpeklere (4günlük ile 9 aylık) oral posakonazol uygulamasından sonra beyinde benzer bulgulargörülmemiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir; bu nedenle, posakonazol infüzyonlukçözelti konsantresinin 18 yaşından küçük hastalara verilmemesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

21

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sülfobütilbetadeks sodyum Disodyum edetat

Hidroklorik asit (%37'lik) (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

POSAGİL şunlarla seyreltilmemelidir:

• Ringer laktatlı solüsyonu

• Ringer laktatlı solüsyonuyla %5 dekstroz

• %4,2 sodyum bikarbonat

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Mikrobiyolojik açıdan, ürün karıştırıldıktan sonra derhal kullanılmalıdır. Eğer derhal kullanılmazsa, solüsyon 48 saate kadar 2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız. Bu tıbbi ürüntek kullanımlıktır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltildikten sonraki saklama koşulları için, bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil kauçuk tıpa ve yeşil alüminyum geçme kapak ile kapatılmış Tip I 20 mL şeffaf cam flakon.

Ambalaj miktarı: 1 flakon

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

POSAGİL infüzyonluk konsantre çözeltinin uygulama talimatları:

- Buzdolabında saklanan POSAGİL flakonunu oda sıcaklığına getiriniz.

- Ulaşılacak final konsantrasyona bağlı olarak 150 ml - 283 mL aralığında hacimkullanarak (1 mg/ml'den az ve 2 mg/ml'den fazla olmayacak şekilde) uygun çözücü(çözücülerin listesini aşağıda görebilirsiniz) içeren 16,7 mL posakonazolü, aseptik olarakintravenöz torbaya (ya da şişeye) aktarınız.

- Santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter içeren santralvenöz yoldan yaklaşık 90 dakika boyunca yavaşça iv infüzyon şeklinde uygulayın.POSAGİL infüzyonluk konsantre çözelti bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir.

22

- Eğer santral venöz kateter bulunmuyorsa, periferik venöz kateter yoluyla yaklaşık 2mg/ml çözücü hacmine ulaşıncaya kadar tek bir infüzyon uygulanabilir.

Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır.

Not: Klinik çalışmalarda, aynı yoldan çoklu periferik infüzyon uygulaması, infüzyon bölgesinde reaksiyonlarına yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

- POSAGİL tek kullanımlıktır.

Aşağıdaki tıbbi ürünler POSAGİL infüzyonluk konsantre çözelti ile birlikte aynı anda aynı intravenöz kateterden (ya da kanülden) uygulanabilir:

- Amikasin sülfat

- Kaspofungin

- Siprofloksasin

- Daptomisin

- Dobutamin hidroklorür

- Famotidin

- Filgrastim

- Gentamisin sülfat

- Hidromorfon hidroklorür

- Levofloksasin

- Lorazepam

- Meropenem

- Mikafungin

- Morfin sülfat

- Norepinefrin bitartrat

- Potasyum klorür

- Vankomisin hidroklorür

Yukarıda listelenmeyen hiçbir tıbbi ürün POSAGİL infüzyonluk konsantre çözelti ile birlikte aynı anda aynı intravenöz kateterden (ya da kanülden) uygulanmamalıdır.

POSAGİL infüzyonluk konsantre çözelti uygulamadan önce içinde partiküler maddeler olup olmadığına bakılmalıdır. POSAGİL çözeltisi renksiz veya sarımsı renktedir. Bu aralıktaki renklerürünün kalitesini etkilememektedir.

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

POSAGİL şunlarla seyreltilmemelidir:

- Ringer laktatlı solüsyonu

- Ringer laktatlı solüsyonuyla %5 dekstroz

- %4,2 sodyum bikarbonat

Bu tıbbi ürün, aşağıda belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır:

- % 5 dekstrozlu su

- % 0,9 sodyum klorür

- % 0,45 sodyum klorür

- % 5 dekstroz ve % 0,45 sodyum klorür

- % 5 dekstroz ve % 0,9 sodyum klorür

- % 5 dekstroz ve 20 mEq KCl

23

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak/Sarıyer/İstanbulTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2022/416

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.07.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24
¹

²

³

⁴

⁵

⁶