Valcyte 50 Mg/ml Oral Çözelti İçin Toz Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIVALCYTE 50 mg/mL oral çözelti için toz 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir şişe, 12 g oral çözelti için toz içinde 5,5 g valgansiklovir hidroklorür içerir. Sulandırılmasının ardından, 1 mL çözelti, 50 mg valgansiklovir'e eşdeğer (serbest baz), 55 mg valgansiklovir hidroklorür içerir. Yardımcı maddeler:Sodyum Benzoat: 0,10 g (15 mg sodyum ihtiva eder) Sodyum Sakarin: 0,03 g (2 mg sodyum ihtiva eder) Propilen Glikol: 0,017 g Mannitol: 5,78 g Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMOral çözelti için toz. Toz, beyaz - açık sarı renkte granüldür. Toz sulandırıldığında temiz, renksiz - kahverengi bir çözelti oluşturur. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarVALCYTE, • Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan erişkin hastalardakisitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde, • Kalp, böbrek ve karaciğer transplantasyonu olan 4 aydan büyük hastalardasitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.9).Valgansiklovir, oral dozlama sonrasında hızlı ve yoğun bir şekilde gansiklovir'e metabolize olur. Günde iki kere 900 mg oral olarak alınan valgansiklovir, günde iki 1 kere 5 mg/kg dozlamasıyla intravenöz alınan gansiklovir'e terapötik olarak eşdeğerdir. 900 mg valgansiklovir oral çözeltisinin uygulamasını takiben gansiklovir'in sistemikmaruziyeti, 900 mg valgansiklovir tabletlerine eşdeğerdir. Uygulama sıklığı ve süresi:Sitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde:Erişkinler: CMV retinitinin indüksiyon tedavisinde: Aktif CMV retiniti olan erişkin hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle günde iki defa olmak üzere 900 mg'dır. Uzun süreli indüksiyon tedavisi, kemik iliği toksisitesi riskiniartırabilir (bkz. Bölüm 4.4). CMV retinitinin idame tedavisi: İndüksiyon tedavisinin devamında ya da inaktif CMV retiniti olan yetişkin hastalarda önerilen doz günde bir kez alınan 900 mg'dır. Retiniti kötüleşen hastalar indüksiyontedavisini tekrar edebilir, ancak viral ilaç direnci olasılığına dikkat edilmelidir (bkz.CMV retinitinin indüksiyon tedavisi). İdame tedavisinin süresi bireysel olarak belirlenmelidir. Çocuklar: CMV retiniti tedavisi alan pediyatrik hastalarda VALCYTE'in güvenliliği ve etkililiği, yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar ile kanıtlanmamıştır. Solid organ transplantasyonunda CMV hastalığının önlenmesinde:Erişkinler: Böbrek nakli hastalarında önerilen doz, transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayarak ve transplantasyondan sonraki 100. güne kadar devam eden günde bir kezalınan 900 mg'dır. Transplantasyondan sonraki 200. güne kadar profilaksiye devamedilebilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Böbrek nakli haricinde solid organ nakli almış erişkin hastalarda önerilen doz, transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayarak ve transplantasyondan sonraki100. güne kadar devam eden, günde bir kez alınan 900 mg'dır. Çocuklar: Doğumdan itibaren, CMV hastalığı geliştirme riski olan pediyatrik solid organ nakli hastalarında önerilen günlük VALCYTE dozu, vücut yüzeyi alanına (VYA) veSchwartz formülünden elde edilen kreatinin klerensine (KrKlS) dayanmakta veaşağıdaki denklem kullanılarak hesaplanmaktadır: 1 Pediyatrik doz (mg) = 7 x VYA x KrKlS (Lütfen aşağıda yer alan Mosteller VYA formülü ve Schwartz Kreatinin Klerensiformüllerine bakınız). Eğer hesaplanan Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1,73 m1'yi geçerse, denklemde maksimum değer olarak 150 mL/dak/1,73 m1 kullanılmalıdır.
k x Boy (cm) Serum kreatinin (mg/dL) Schwartz Kreatinin Klerensi (mL/dk/1,73 m1) Burada k değeri; 2-13 yaş erkek çocuklar için 0,55 2-16 yaş kız çocuklar için 0,5513-16 yaş erkek çocuklar için 0,7olarak alınır. Lütfen 16 yaşından büyük hastalar için erişkin dozunu dikkate alınız. Verilen k değerleri, serum kreatin ölçümü için kullanılan Jaffe yöntemine dayanmaktadır ve enzimatik yöntemler kullanılması halinde düzeltme gerektirebilir. * Belirli alt popülasyonlarda k değerinin düşürülmesi gerekebilir (örn. düşük doğum ağırlığına sahip olan pediyatrik hastalarda). Pediyatrik böbrek nakli hastalarında, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKlS) nakil işleminden sonraki 10 gün içinde başlanmalıdır ve nakilden sonraki 200. günekadar devam edilmelidir. Böbrek nakli haricinde herhangi bir solid organ nakli alan pediyatrik hastalarda, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKlS) nakil işleminden sonraki 10 güniçinde başlanmalıdır ve nakilden sonraki 100. güne kadar devam edilmelidir. Gerçek verilebilir doz için, hesaplanan doz 25 mg'ın katlarına artırılarak yuvarlanmalıdır. Oral dispenser mL olarak derecelendirilir. 50 mg'lık doz 1 mL'yeeşdeğerdir:
Eğer hesaplanan doz 900 mg (2x9 mL)'ı geçerse, maksimum doz olan 900 mg (2x9 mL) uygulanmalıdır. 2 VALCYTE oral çözelti, tedaviyi yukarıdaki formülde hesaplanan doza göre uygulama şansı vermesi açısından tercih edilen formülasyondur, fakat eğer hesaplanan doz ilemevcut doz arasındaki sapma %10'dan az ise ve hasta tablet yutabilir durumda iseVALCYTE film kaplı tabletler de tercih edilebilir. Örneğin alınacak dozun, 405 mg ile495 mg arasında bir değer olarak hesaplandığı durumda 1 adet 450 mg tabletkullanılabilir. Profilaksi dönemi boyunca, hastanın serum kreatinin seviyelerinin, boy ve vücut ağırlığındaki değişikliklerin düzenli olarak takip edilmesi ve buna göre uygun dozuntekrar düzenlenmesi önerilmektedir. Uygulama şekli:VALCYTE oral yoldan uygulanır ve mümkünse yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Bu tıbbi ürünü kullanmadanya da uygulamadan önce alınması gereken önlemler: VALCYTE oral çözelti için tozu, oral uygulama öncesinde sulandırmak gerekmektedir. İki oral dozlama dispenseri 0,5 mL derecelendirme ile 10 mL'ye (500mg) kadar hacim sağlamaktadır. Hastaların kutuda bulunan dispenseri kullanmasıönerilmektedir. VALCYTE oral çözelti için oral uygulamadan önce tozunsulandırılması ile ilgili talimatlar için Bölüm 4.4 ve Bölüm 6.6'ya bakınız. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klerensi doğrultusunda, aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde doz ayarlamasıgereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda VALCYTE oral çözelti için toz dozu KrKl (mL/dk)> 60 40 - 5925 - 3910 -24< 10 İndüksiyon dozuGünde iki kez 900 mgGünde iki kez 450 mgGünde bir kez 450 mgGünde bir kez 225 mg200 mg (diyaliz sonrasıhaftada üç defa)İdame/önleme dozuGünde bir kez 900 mgGünde bir kez 450 mgGünde bir kez 225 mgGünde bir kez 125 mg100 mg (diyaliz sonrasıhaftada üç defa)Kreatinin klerensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yardımıyla hesaplanır: Frke]d er :ç:n = (140 - yaş [yıl]) x (vücut ağırlığı [kg])_* (72) x (0,011 x serum kreatinin [mikromol/L]) Kadınlar için= 0,85 x erkeklerdeki değer Böbrek yetmezliği olan hastalar için dozaj: 4
Hemodiyalize giren hastalar:Hemodiyaliz alan hastalarda (KrKl <10 mL/dk) doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) ve doz tavsiyesi yukarıdaki Tablo 1'de verilmiştir. Karaciğer yetmezliği:VALCYTE'ın etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma yoktur (bkz. Bölüm 5.2).Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik solid organ nakli hastalarının dozlanması, hastanın böbrek fonksiyonu ve vücut yüzey alanına bağlı olarak bireyselleştirilir. Geriyatrik popülasyon:Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkililik henüz belirlenmemiştir. 65 yaş üstü yetişkinlerde herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Böbrek klerens düzeyleri yaş ilebirlikte azaldığından, VALCYTE geriyatrik hastalarda böbrek durumları göz önündebulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Tablo 1). Ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni ve pansitopeni olan hastalar:Tedaviye başlamadan önce 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız. VALCYTE ile tedavi sırasında kan hücreleri sayımında ciddi bir bozulma varsa, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltımlarının gündemegetirilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4). 4.3 Kontrendikasyonlar• VALCYTE, valgansiklovir, gansiklovir, ya da ilacın bileşenlerinden herhangibirine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. • Emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). • Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/mcL'den, ya da trombosit sayımı 25.000/mcL'den, veya hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriÇapraz aşırı duyarlılıkGansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapısının benzerliği nedeniyle, bu ilaçlar arasında bir çapraz aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşması mümkündür. Bu 3nedenle, asiklovir ve pensiklovire (veya ön ilaçları, sırasıyla valasiklovir veyafamsiklovir) karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda VALCYTE reçeteedilirken dikkatli olunmalıdır. Kullanmadan önce alınacak önlemlerTeratojenik karakteri nedeni ile, VALCYTE tozu ve sulandırılmış solüsyonu dikkatle ele alınmalıdır. İnhalasyondan kaçınılmalıdır. Eğer toz veya solüsyon direkt ciltletemas ederse, bu bölge su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır. Eğer solüsyon gözünüzebulaşırsa, göz derhal su ile iyice yıkanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6). Mutajenite, teratojenisite, karsinojenisite, doğurganlık ve kontrasepsiyonValgansiklovir tedavisine başlamadan önce, hastalar fetusa yönelik potonsiyel riskler konusunda uyarılmalıdır. Hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, teratojenik vekarsinojenik olduğu ve üreme yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebepleVALCYTE insanlarda potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir vedoğum kusurlarına ve kansere yol açma potansiyeli vardır (bkz. Bölüm 5.3). Klinik veklinik dışı çalışmalara bağlı olarak VALCYTE'ın ayrıca spermatogenezin geçici veyakalıcı olarak inhibisyonuna neden olduğu düşünülmektedir. Çocuk doğurmapotansiyeline sahip kadınlara, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 30 günboyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara,kadın partnerin kesinlikle gebe kalma riski bulunmadığı durumlar dışında, tedavisırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyonuygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3). Valgansiklovir uzun vadede karsinojenisite ve üreme toksisitesi yaratma potansiyeline sahiptir. MiyelosupresyonVALCYTE (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda, ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği depresyonu ve aplastik anemigözlenmiştir. Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/mcL'den, ya da trombosit sayımı25.000/mcL'den, veya hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Profilaksi için kullanımın 100 günü aşması halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1). VALCYTE, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımları düzenli olarak izlenmelidir. Böbrek yetmezliği olan ve pediyatrik hastalarda, hastanın nakil kliniğine her gitmesindehematolojik izlemin arttırılması gerekebilir. Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve/veyatrombositopeni olan hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya dozazaltımlarının gündeme getirilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Böbrek yetmezliği6 Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, kreatinin klerensine bağlı olarak doz ayarlamaları gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Diğer ilaçlarla kullanımıİmipenem-silastatin ve gansiklovir almakta olan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. VALCYTE, olası yararları potansiyel risklerine ağır basmadığı sürece,imipenem-silastatin ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Didanozin, miyelosupresif ajanlar (örn. zidovudin) ya da böbrek fonskiyonlarını etkileyen ajanlar ve VALCYTE ile aynı anda tedavi gören hastalar eklenmiş toksisiteiçin yakından dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Transplantasyonda CMV hastalığının profilaktik tedavisi için VALCYTE kullanımıyla ilgili yapılan kontrollü klinik çalışmalar (bkz. Bölüm 5.1) akciğer ve bağırsak naklihastalarını içermemiştir. Bu yüzden, bu nakil hastalarındaki deneyim sınırlıdır. VALCYTE oral çözelti için toz, sodyum benzoat içerir. Benzoatlar ciltte, gözlerde ve mukoz membranlarda hafif tahrişe yol açar. VALCYTE her dozunda 10 g'dan az mannitol ihtiva eder. Hafif derecede laksatif etkisi olabilir. Kontrollü diyetBu tıbbi ürün her dozunda 0,188 mg/mL sodyum ihtiva eder. Bu durum sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tıbbi ürün 12g şişede 100 mg ve sulandırıldıktan sonra 1mg/ml konsantrasyonda sodyum benzoat ihtiva eder. Benzoat tuzu yenidoğanda (4 haftalık olana kadar) sarılıkriskini artırabilir. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriValgansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri: VALCYTE ile in-vivoilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.VALCYTE, gansiklovire metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili sistemik ilaç etkileşmeleri, VALCYTE için de beklenebilir. Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri: Farmakokinetik etkileşimlerProbenesid Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovirin renal klerensinde istatistiksel olarak anlamlı (%20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu ise gansiklovirin vücutta kalışsüresinde istatistiksel olarak anlamlı (%40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, 7 böbrek tübüllerinden sekresyonda yarışmalı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle probenesid ve VALCYTE almakta olan hastalar, gansiklovir toksisitesiyönünden yakından izlenmelidirler. Didanozin Gansiklovir (hem intravenöz hem oral) ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonları sürekli olarak yüksek bulunmuştur. 5 ve 10 mg/kg/gün intravenözdozlarda didanozin EAA değerlerinde %38 ile %67 aralığında değişen artışlargözlenmiştir, dolayısıyla bu ilaçların aynı anda kullanılmasının farmakokinetiketkileşimi konfirme edilmiştir. Gansiklovir konsantrasyonları üzerinde klinik olarakbelirgin bir etki bulunmamaktadır. Hastalar didanozin toksisitesi (örn. pankreatit) içinyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Diğer antiretroviraller Sitokrom P450 izoenzimleri gansiklovir farmakokinetiğinde herhangi bir rol oynamamaktadır. Bunun sonucu olarak, proteaz inhibitörleri ve non nükleozid ters(revers) transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) ile farmakokinetik etkileşim mümküngözükmemektedir. Farmakodinamik etkileşimlerİmipenem-silastatin Gansiklovir ile eş-zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Zidovudin Hem zidovudinin hem de gansiklovirin nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeli bulunmaktadır. Bu iki ilaç birlikte verdiğinde farmakodinamik etkileşimoluşabilmektedir. Bazı hastalar tam dozda eş zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler(bkz. Bölüm 4.4). Potansiyel ilaç etkileşimleri Gansiklovir/valgansiklovir, miyelosupresif veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olan diğer ilaçlar ile birlikte verildiğinde toksisite artabilir. Buna nükleozidler (örn.zidovudin, didanozin, stavudin) ve nükleotid analogları (örn. tenofovir, adefovir),immunosüpresanlar (örn. siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastikajanlar (örn. doksorubisin, vinblastin, vinkristin, hidroksiüre) ve anti-enfektiv ajanlar(trimetoprim/sülfonamidler, dapson, amfoterisin B, flusitosin, pentamidin) dahildir. Bu nedenle bu ilaçların valgansiklovir ile birlikte uygulanmaları yalnızca, beklenen yararlar olası risklere karşı ağır bastığında gündeme getirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye8 Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Üreme toksisitesi ve teratojenite potansiyeli nedeniyle, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi süresince ve tedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili doğumkontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Eğer partnerlerinin hamilelik riskibulunmadığı kesin değilse, erkek hastalara, VALCYTE tedavisi sırasında ve tedavidensonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiyeedilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3). Gebelik dönemiHayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımındanyetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hamile kadınlarda VALCYTE kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur. VALCYTE'ın aktif metaboliti olan gansiklovir plasentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etkimekanizması ve hayvan üreme toksisite çalışmaları esas alınarak insanlarda teorikolarak teratojenik riski vardır. Annede beklenen yarar fetus üzerindeki potansiyelrisklere karşı ağır basmadığı sürece, gebe kadınlarda VALCYTE kullanılmasındankaçınılmalıdır. Laktasyon dönemiGansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne sütüne geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmaledilemez. Hayvan verileri, gansiklovirin emziren sıçanların sütüne geçtiğinigöstermektedir. Bu nedenle, VALCYTE kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır. Üreme yeteneği/ FertiliteCMV profilaksisi için 200 güne kadar VALCYTE tedavisi gören renal transplant hastaları ile yapılan küçük bir klinik çalışma, valgansiklovirin spermatogenezüzerindeki etkisini, tedavi tamamlandıktan sonra ölçülen sperm yoğunluğunda vemotilitesinde azalma olarak göstermiştir. Bu etkinin VALCYTE tedavisininkesilmesinden yaklaşık altı ay sonra geri dönüşlü olduğu ve tedavi edilmeyenkontrollerde gözlenenlerle karşılaştırılabilir seviyelerde ortalama sperm yoğunluğu vemotilitesinin geri kazanıldığı görülmektedir. Hayvan çalışmalarında, gansiklovir erkek ve dişi farelerde doğurganlığı bozmuştur ve farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde klinik olarak ilgili olduğu düşünülen dozlardaspermatogenezi inhibe ettiği ve testiküler atrofiye yol açtığı gösterilmiştir. Klinik ve klinik dışı çalışmalara dayanarak, gansiklovir (ve valgansiklovirin) insan spermatogenezinin geçici veya kalıcı inhibisyonuna neden olabileceğidüşünülmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler 44Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır. VALCYTE ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, sedasyon, sersemlik, ataksi ve/veya konfüzyon bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araçve makine kullanma becerileri de dahil olmak üzere, uyanık ve tetikte olmayıgerektiren işleri etkileyebilir, hastalar bu yönden uyarılmalıdır. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti: Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır ve oral uygulama sonrasında hızla gansiklovire metabolize olur. Dolayısıyla, gansiklovir kullanımıyla ilişkili olduğubilinen istenmeyen etkilerin, VALCYTE ile de ortaya çıkabileceği beklenebilir.VALCYTE ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi de,önceden gansiklovir ile gözlenmiştir. Bu nedenle, IV veya oral gansiklovir (farmasötikform artık mevcut değildir) veya valgansiklovir ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları,aşağıda verilen advers ilaç reaksiyonları tablosuna dahil edilmiştir. Valgansiklovir/gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda, en ciddi ve sık görülen advers ilaç reaksiyonları hematolojik reaksiyonlardır ve bunlara nötropeni, anemi vetrombositopeni dahildir (bkz. Bölüm 4.4). Advers etkiler tablosunda verilen görülme sıklıkları, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi alan hasta popülasyonu havuzundan (n=1.704) elde edilmiştir.İstisna olarak, anafilaktik reaksiyon, agranülositoz ve granülositopeni için görülmesıklıkları ise pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Advers reaksiyonlarMedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Görülme sıklığı kategorileriaşağıdaki sisteme göre belirlenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çokseyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili HIV ve transplant popülasyonları arasında tutarlıdır, ancak retina ayrılması yalnızca CMV retiniti hastalarındabildirilmiştir. Bununla birlikte, bazı reaksiyonların sıklığında farklılıklar vardır.Valgansiklovir, intravenöz gansiklovir'e kıyasla, daha yüksek diyare riski ileilişkilendirilmiştir. Yüksek ateş, kandida enfeksiyonları, depresyon, ciddi nötropeni(ANC <500/mcL) ve deri reaksiyonları HIV hastalarında daha sık bildirilmiştir. Organnakli alan hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu daha sık bildirilmiştir. Tablo 1 Sıklık ve sistem organ sınıfına göre advers ilaç reaksiyonları
Seçilen advers reaksiyonların tanımı NötropeniNötropeni riski, tedavi öncesi nötrofil sayısına dayanarak tahmin edilemez. Nötropeni genellikle indüksiyon tedavisinin birinci veya ikinci haftasında oluşur. Hücre sayısı 12 genellikle ilacın kesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra 2-5 gün içinde normale döner (bkz. Bölüm 4.4). TrombositopeniBaşlangıçta trombosit sayısı düşük (<100.000/mcL) olan hastalarda trombositopeni geliştirme riski artar. İmmunsupresif ilaçlarla tedaviye bağlı iyatrojenikimmumsupresyona sahip hastalar, trombositopeni açısından AIDS hastalarına göredaha yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli trombositopeni, hayatı tehditedici kanama ile ilişkilendirilebilir. Tedavi süresinin veya endikasyonun advers reaksiyonlara etkileriAğır nötropeni (<500 ANC/mcL), valgansiklovir, intravenöz veya oral gansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında (%14), valgansiklovir veya oral gansikloviralan solid organ transplantasyonu hastalarına göre daha sık görülmüştür. Nakilden 100gün sonrasına kadar valgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda ağır nötropeniinsidansı sırasıyla %5 ve %3 iken nakilden 200 gün sonrasına kadar valgansikloviralan hastalardaki ağır nötropeni insidansı %10'dur. CMV retinitis hastalarına kıyasla, nakil sonrası 100 gün veya 200 güne kadar hem valgansiklovir hem de oral gansiklovir ile tedavi edilen solid organ nakli alanhastalarda, serum kreatininde görülen artış daha fazladır. Bununla birlikte, böbrekfonksiyon bozukluğu solid organ nakli hastalarında sık görülen bir durumdur. VALCYTE'ın genel güvenlilik profili, yüksek riskli böbrek hastalarında, profilaksinin 200 güne kadar uzatılmasıyla değişmemiştir. Lökopeni 200 gün kolunda bir miktardaha fazla insidansta görülürken, nötropeni, anemi ve trombositopeni insidansı her ikikolda da benzer olmuştur. Pediyatrik hastalar VALCYTE, gansiklovire maruziyet süresi 2-200 gün arasında olmak üzere, CMV hastalığı geliştirme riski olan 179 pediyatrik solid organ nakli hastasında (3 hafta ila16 yaş arası) ve semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 133 yenidoğanda (2 günile 31 gün arası) araştırılmıştır. Pediyatrik klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen advers olaylar ishal, bulantı, nötropeni, lökopeni ve anemidir. Solid organ nakli hastalarında, pediyatrik hastalardaki genel güvenlilik profili erişkinler ile karşılaştırıldığında benzerdir. Pediyatrik solid organ nakli hastalarındayürütülen iki klinik çalışmada da nötropeni sıklığının, erişkin hastalara kıyasla, hafifçedaha yüksek olduğu bildirilmiştir, fakat pediyatrik popülasyon için nötropeni ileenfeksiyöz advers olaylar arasında herhangi bir korelasyon saptanmamıştır.Yenidoğanlarda ve bebeklerde sitopeni riskinin daha yüksek olması, bu yaşgruplarında kan sayımlarının dikkatlice izlenmesini gerektirir (bkz. Böküm 4.4). Pediyatrik böbrek nakli hastalarında valgansiklovir maruziyetinin 200 güne kadar uzaması advers olay görülme sıklığında genel bir artış ile ilişkilendirilmemiştir. 100.güne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalar ve 100. güne veya 200. güne kadar tedaviedilen erişkin böbrek nakli hastaları ile karşılaştrıldığında, ciddi nötropeni (ANC < 13 500/ mcL) görülme sıklığı 200. güne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.4). VALCYTE ile tedavi edilen semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yenidoğan veya bebeklerde sınırlı veri olmasına rağmen, güvenliliğin valgansiklovir/gansiklovir'in bilinen güvenlilik profili ile tutarlı olduğu görünmektedir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonuTürkiyeFarmakovijilansMerkezi (TÜFAM)'nebildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisiValgansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri Valgansiklovir doz aşımının aynı zamanda, renal toksisitede artış ile de sonuçlanabileceği beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerinden bazıları ölümcül sonuçlara yol açan, intravenöz gansiklovir için yapılan doz aşım bildirimlerigelmiştir. Bu olguların bazılarında herhangi bir istenmeyen olay bildirilmemiştir.Hastaların büyük çoğunluğunda, aşağıdaki istenmeyen olayların bir ya da daha fazlasıortaya çıkmıştır: - Hematolojik toksisite: pansitopeni, kemik iliği yetmezliği,lökopeni, nötropeni, granülositopeni dahil miyelosupresyon - Hepatoksisite: hepatit, karaciğer fonksiyon bozuklukları. - Renal toksisite: önceden böbrek yetmezliği olan bir hastada hematürininkötüleşmesi, akut böbrek yetmezliği, kreatinin artışı. - Gastrointestinal toksisite: karın ağrısı, diyare, kusma. - Nörotoksisite: generalize tremor, nöbet. Aşırı dozda valgansiklovir alan hastalarda, plazma düzeylerini azaltmak için hemodiyaliz ve hidratasyon yararlı olabilir (bkz. Bölüm 5.2). 5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nükleositler ve nükleotidler (ters transkriptaz inhibitörleri hariç) ATC kodu: J05A B14 Etki mekanizması: 14 Valgansiklovir, gansiklovirin bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra bağırsaklar ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovir'e metabolizeedilir. Gansiklovir, in vitroin vivoortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunuinhibe eden 2'-deoksiguanozin'in sentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleriarasında insan sitomegalovirüsü (HCMV), Herpes simpleks virüs-1 ve -2 (HSV-1 veHSV-2), insan Herpes virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrvirüsü (EBV), Varisella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü (HBV)bulunmaktadır.Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz olan pUL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdekikinazlar tarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bumadde de daha sonra hücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselülergansiklovirin uzaklaştırılmasından sonra bu olayların oluştuğu gösterilmiştir.Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması nedeniyle, gansiklovirfosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır. Gansiklovir'in virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine bağlıdır; (a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafındanDNA ile bütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatın viralDNA ile bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da sonderecede kısıtlanmasına neden olması. Antiviral Aktivite Gansiklovirin in vitroortamda CMV'ye karşı tipik antiviral IC50 değeri, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 mcgM (3,5 mcg/mL) arasındadır.VALCYTE'ın klinik antiviral etki çalışmaları yeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMV dökülmesi çalışmaya giriş döneminde %46 iken(32/69), dört haftalık VALCYTE tedavisinden sonra %7'ye (4/55) kadar azalmıştır. Klinik etklililik ve güvenlilik Erişkin hastalar:CMV retinitinin tedavisi: Günde 2 kez 900 mg VALCYTE veya günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi için yapılan bir çalışma için yeni teşhis edilmiş CMV retinitiolan hastalar randomize edilmiştir. 4. haftada CMV retinitinde ilerleme olan hastalarınoranı her iki grupta da aynıdır; hastaların 7/70'i intravenöz gansiklovir kolunda, 7/71'ivalgansiklovir kolunda ilerleme kaydetmiştir. İndüksiyon tedavi dozlamasının ardından bu çalışmadaki hastalar günde 900 mg'lık VALCYTE idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitininilerlemesine kadar olan ortalama (medyan) süre VALCYTE ile indüksiyon ve idametedavisi alan grupta 226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi veVALCYTE idame tedavisi alan grupta 219 (125) gündür. Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi: 15 CMV hastalığı (D+/R-) için yüksek risk taşıyan kalp, karaciğer ve böbrek transplant hastalarında, transplantasyonun 10. gününden başlayıp 100. güne kadar VALCYTE(günde bir defa 900 mg) veya oral gansiklovirin (günde üç defa 1.000 mg) alındığı çiftkör, çift plasebo klinik olarak aktif karşılaştırmalı bir çalışma yapılmıştır. Bağımsız birsonlanım komitesi tarafından karara bağlandığı üzere CMV hastalığının insidansı(CMV sendromu + invaziv doku hastalığı), transplant sonrası 6 ay süresince oralgansiklovir kolundaki (n= 125) %15,2 ile karşılaştırıldığında VALCYTE kolunda (n=239) % 12,1'dir. Profilaksinin (100. gün sonrası) kesilmesi sonrasında meydana gelenvakaların çoğunluğu, valgansiklovir kolunda, oral gansiklovir kolunda gerçekleşenortalama zamandan daha geç ortaya çıkmıştır. İlk 6 aydaki akut red insidansı, oralgansiklovir kolundaki % 36 ile karşılaştırıldığında valgansiklovire randomize edilenhastalarda % 29,7'dir. Eşdeğer insidansı olan greft kaybı ise her iki kolda da hastaların%0,8'inde görülmüştür.VALCYTE CMV profilaksisi süresinin nakil sonrası 100 günden nakil sonrası 200 güne çıkarılmasının etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere yüksek CMVhastalığı riski taşıyan 326 böbrek nakli hastasında çift-kör, plasebo-kontrollü birçalışma gerçekleştirilmiştir. Hastalar nakilden sonraki 10 gün içinde nakil sonrası 200.güne veya 100. güne kadar VALCYTE tablet (günde bir defa 900 mg) ve ardından 100gün boyunca plasebo almak üzere randomize (1:1) edilmiştir. Nakil sonrası ilk 12 aydaCMV hastalığı gelişen hastaların oranı aşağıdaki tabloda belirtilmiştir. CMV hastalığı olan böbrek nakli olan hastaların yüzdesi1, 12 aylık ITT popülasyonA, 12 aylık ITT popülasyonA
Nakil sonrası 100. güne kadar VALCYTE ile CMV profilaksisi uygulanan hastalara kıyasla nakil sonrası 200. güne kadar VALCYTE ile CMV profilaksisi uygulanananlamlı derecede daha az sayıda yüksek riskli böbrek nakli hastasında CMV hastalığıgelişmiştir. 16 Greft sağkalım oranı ve ayrıca biyopsiyle tespit edilen akut ret insidansının her iki tedavi grubunda benzer olduğu görülmüştür. Nakil sonrası 12. aydaki greft sağkalımoranı 100 günlük doz uygulama rejiminde %98,2 (160/163) ve 200 günlük dozrejiminde %98,1 (152/155) olarak belirlenmiştir. Nakil sonrası 24. aya kadar, tümü100 günlük doz uygulama grubunda olmak üzere 4 greft kaybı vakası dahabildirilmiştir. Nakil sonrası 12. ayda biyopsiyle tespit edilen akut ret insidansı 100günlük doz uygulama rejiminde %17,2 (28/163) ve 200 günlük doz rejiminde %11(17/155) olarak belirlenmiştir. Nakil sonrası 24. aya kadar 200 gün doz uygulamagrubunda bir vaka daha bildirilmiştir. Viral direnç Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşanmutasyonların seleksiyonu yoluyla, gansiklovire karşı dirençli virüsler ortayaçıkabilmektedir. Klinik izolatlarda, yedi doğal UL97 sübstitüsyonu, M460V/I, H520Q,C592G, A594V, L595S, C603W'nin en yaygın bildirilen gansiklovir direnciyle ilişkilisübstitüsyonlardır. UL97 geninde mutasyonlar taşıyan virüsler sadece gansiklovirekarşı dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, viral polimerazıhedefleyen başka antivirallere karşı çapraz direnç gösterebilmektedirler. CMV retinitinin tedavisiCMV hastalığı olan 148 hastanın polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV genotipik analizinin dahil olduğu - klinik bir çalışmanın sonuçları,valgansiklovir tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla % 2,2, % 6,5, % 12,8ve % 15,3 UL97 mutasyonlarını içermektedir Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi:Aktif karşılaştırma çalışmasıToplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i) 100. günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 ayakadar şüpheli CMV hastalığı vakalarında. Valgansiklovir almak üzere randomizeedilen 245 hastadan, test için 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır, gansikloviredirenç mutasyonları gözlenmemiştir. Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundakihastalardan test edilen 103 numunede tespit edilen (%1,9) 2 gansiklovire dirençmutasyonları ile karşılaştırılabilirdir. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50 hastaya ait numune test edilmiş ve direnç mutasyonu gözlenmemiştir.Gansiklovir karşılaştırma kolundaki 125 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29hastaya ait numune test edilmiş, 2 direnç mutasyonu gözlenmiştir. Bu da % 6,9'luk birdirenç insidansı vermektedir. Profilaksi çalışması süresinin nakil sonrası 100 günden 200 güne çıkarılmasıDirenç analizi kriterlerini karşılayan 72 hastadan alınan virüsten elde edilen UL54 veUL97 genleri üzerinde genotipik analiz gerçekleştirilmiştir: profilaksi sonunda pozitifviral yük (>600 kopya/mL) sergileyen hastalar ve/veya nakilden sonra 12. aya kadar(52 hafta) doğrulanmış CMV hastalığı olan hastalar. Her tedavi grubunda üç hastanınbilinen gansiklovir direnç mutasyonu olduğu görülmüştür.17 Pediyatrik popülasyonCMV retinitinin tedavisi:Avrupa İlaç Ajansı, immün yetmezliği olan ve CMV nedeniyle enfeksiyon tedavisi gören tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında VALCYTE ile çalışma yapmazorunluluğuna muafiyet hakkı tanımıştır (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz.Bölüm 4.2). Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi: Pediyatrik dozlam algoritması (bkz. Bölüm 4.2) uyarınca 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir alan pediyatrik solid organ nakli alıcılarında Faz II farmakokinetikve güvenlilik çalışması (4 ay ila 16 yaş arası, n=63) erişkinlerdekine benzermaruziyetler meydana getirmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Tedavi sonrası takip 12 haftadır. Bazal durumda, CMV D/R seroloji durumu, vakaların %40'ında D+/R-, %38inde D+/R+, %19'unda D-/R+ ve %3'ünde D-/R-'dir. 7 hastadaCMV virüsünün varlığı raporlanmıştır. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonlarıyetişkinlerdeki reaksiyonlara benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8). Doz algoritmasına (bkz. Bölüm 4.2) göre 200 güne kadar günde bir defa valgansiklovir alan pediyatrik böbrek nakli alıcılarına (1-16 yaş, n=57) yönelik bir FazIV tolerabilite çalışması düşük CMV insidansı ortaya koymuştur. Tedavi sonrası takip24 hafta sürmüştür. Başlangıçtaki CMV D/R serolojik durumu vakaların %45'indeD+/R+, %39'unda D+/R-, %7'sinde D-/R+, %7'sinde D-/R- ve %2'sinde ND/R+olarak belirlenmiştir. 3 hastada CMV viremisi bildirilmiş ve bir hastada CMVsendromu vakasından şüphelenilmiş ancak merkezi laboratuar tarafından CMV PCRile doğrulanmamıştır. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonlarının yetişkinlerdegözlemlenen reaksiyonlarla benzer nitelikte olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bu veriler erişkinlerden çocuklara etkililik verilerinin ekstrapolasyonunu desteklemekte ve pediyatrik hastalar için pozoloji önerileri sağlamaktadır. Pediyatrik doz algoritması (bkz. Bölüm 4.2) uyarınca 2 gün üst üste günde bir doz valgansiklovir alan kalp nakli hastaları ile gerçekleştirilen Faz I farmakokinetik vegüvenlilik çalışmasında (3 hafta ila 125 gün, n= 14) erişkinlere benzer maruziyetlerelde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrası izleme süresi 7 gündür. Her ne kadarbu çalışmada hasta sayısı ve vagansiklovir maruziyeti sınırlı olsa da, güvenlilik profilidiğer pediyatrik ve erişkin çalışmaları ile tutarlıdır. Konjenital CMV: Konjenital semptomatik CMV hastası yenidoğan ve bebeklerde gansiklovir ve/veya valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliği iki çalışmada araştırılmıştır. İlk çalışmada, valgansiklovir'in tek doz kullanımının (doz aralığı 14-16-20 mg/kg/doz) farmakokinetiği ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 24yenidoğanda (yaş 8-34 gün) araştırılmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Yenidoğanlar 6 haftaantiviral tedavisi alırken 24 hastanın 19'u 4 haftaya kadar oral valgansiklovir alıpkalan 2 haftada i.v. gansiklovir almışlardır. Kalan 5 hasta çalışma süresi boyunca dahaçok i.v. gansiklovir tedavisi almıştır. 18 İkinci çalışmada semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 2 ila 30 günlük 109 bebekte altı haftaya karşı altı ay valgansiklovir tedavisinin etkililiği ve güvenliliğiaraştırılmıştır. Tüm bebekler 6 hafta süresince günde iki kez 16 mg/kg dozda oralvalgansiklovir almıştır. 6 hafta tedaviden sonra, bebeklerin tedavisi 6 aylık tedavitamamlanana kadar valgansiklovir ile aynı dozda tedaviye devam etmek veya plaseboalmak şeklinde, 1:1 olarak randomize edilmiştir. Bu tedavi endikasyonu valgansiklovir için halen önerilmemektedir. Çalışmaların tasarımı ve elde edilen sonuçlar valgansiklovir hakkında uygun etkililik ve güvenlilikçıkarımlarında bulunmak için çok sınırlıdır. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerValgansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV (Human immuno deficiency virus -İnsan immün yetmezlik virüsü) ve CMV seropozitif hastalarda, CMV retiniti olan AIDS hastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir. Sadece tokluk koşullarında 450-2.625 mg doz aralığında valgansiklovir uygulamasının ardından gansiklovir EAA bakımından doz oransallığı kanıtlanmıştır. Emilim:Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize edilir.Valgansiklovir ile sistemik temas kısa süreli ve düşüktür. Valgansiklovirden oluşangansiklovirin mutlak biyoyararlanımı çalışılan tüm hasta popülasyonlarında %60civarında olup, intravenöz gansiklovir uygulaması sonrasında elde edilen maruziyetebenzerdir (aşağıya bakınız) HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda valgansiklovir:HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda bir hafta boyunca günde iki defa gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasının ardından sistemik maruziyet:
Gansiklovirin CMV retiniti progresyonuna kadar geçen süreyi artırma bakımından etkililiğinin sistemik maruziyetle (EAA) korelasyon gösterdiği kanıtlanmıştır. 19 Solid organ nakli hastalarında valgansiklovir:Oral yoldan günlük gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasının ardından solid organ nakli hastalarında kararlı durumda sistemik gansiklovir maruziyeti:
Kalp, böbrek ve karaciğer nakli alıcılarında sistemik gansiklovir maruziyetinin böbrek fonksiyonu doz algoritmasına göre oral valgansiklovir uygulamasının ardından benzerolduğu görülmüştür. Valgansiklovirin oral çözelti olarak uygulanmasının ardından tablet formülasyonuyla eşdeğer sistemik gansiklovir maruziyetleri elde edilmiştir. Yiyecek etkisi:Valgansiklovir 900 mg'lık önerilen dozda yemekle birlikte uygulandığında, açlık durumuna kıyasla hem ortalama gansiklovir EAA (yaklaşık %30) hem de ortalamagansiklovir Cmaks (yaklaşık %14) için daha yüksek değerler gözlenmiştir. Ayrıca,VALCYTE yemekle birlikte alındığında gansiklovir maruziyeti bakımından bireylerarasında görülen değişkenlik azalmaktadır. VALCYTE sadece klinik çalışmalardayemekle birlikte uygulanmıştır. Dolayısıyla, VALCYTE'ın yemekle birlikteuygulanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Dağılım:Valgansiklovirin hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize olması nedeniyle, valgansiklovirin proteinlere bağlanması belirlenememiştir. Gansiklovirin intravenözuygulamadan sonraki stabil halinde dağılım hacmi (Vd) 0.680 ± 0.161 L/kg (n=114)olarak ölçülmüştür. Intravenöz gansiklovirin dağılım hacmi vücut ağırlığı ile doğruorantılıdır ve stabil halinde bu hacim 0.54-0.87 L/kg arasında değişmektedir.Gansiklovir beyin omurilik sıvısına geçmektedir. Gansiklovirin 0.5 ve 51 gg/mL'dendaha yüksek konsantrasyonlarında plazma proteinlerine bağlanma oranı %1-2olmuştur. Biyotransformasyon:20 Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovire metabolize olmaktadır; gansiklovir dışında başka hiçbir metabolit saptanmamıştır. Gansiklovirin kendisi iseönemli ölçüde metabolize olmamaktadır. Eliminasyon:Oral valgansiklovir doz uygulamasının ardından, ilaç hızlı bir şekilde metabolize olarak gansiklovire dönüşür. Gansiklovir sistemik dolaşımdan glomerüler filtrasyon veaktif tübüler sekresyon yoluyla elimine edilir. Normal böbrek fonksiyonuna sahiphastalarda IV yoldan uygulanan gansiklovirin >%90'ı 24 saat içinde metabolizeolmamış bir şekilde idrarda geri kazanılmıştır. Normal böbrek fonksiyonuna sahiphastalarda, valgansiklovir uygulamasının ardından gansiklovirin pik sonrası plazmakonsantrasyonları 0,4 saat ile 2,0 saat arasında değişen bir yarı-ömür süresi içindeazalmaktadır. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Hastalardaki karakteristik özelliklerPediyatrik popülasyonPediyatrik solid organ nakli alıcılarına (4 ay-16 yaş, n=63) yönelik bir Faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında valgansiklovir 100 güne kadar günde birdefa uygulanmıştır. Farmakokinetik parametrelerinin organ tipi ve yaş aralığında veyetişkinlerle benzer olduğu görülmüştür. Popülasyon farmakokinetiği modellemesibiyoyararlanımın yaklaşık %60 düzeyinde olduğunu göstermiştir. Hem vücut yüzeyalanı hem de böbrek fonksiyonu klerensi olumlu etkilemiştir. Pediyatrik kalp nakli alıcılarına (3 haftalık-125 günlük, n=14) yönelik bir Faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında valgansiklovir iki çalışma günü boyuncagünde bir defa uygulanmıştır. Popülasyon farmakokinetiği ortalama biyoyararlanımı%64 olarak hesaplamıştır. Bu iki çalışmaya ait bulgular ve yetişkin popülasyondan elde edilen farmakokinetik bulgular arasında yapılan karşılaştırma EAAo-24saat aralıklarının yetişkinler dahil olmaküzere bütün yaş gruplarında oldukça benzer olduğunu göstermektedir. EAAo-24saat veCmaks ortalama değerleri bütün pediyatrik yaş aralığında azalma eğilimi göstermesinekarşın, <12 yaşındaki pediyatrik yaş gruplarında da benzer olup, bu durumun artanyaşla korelasyon gösterdiği görülmüştür. Bu eğilimin ortalama klerens ve yarı-ömür(t1/2) değerleri bakımından daha belirgin olduğu görülmüştür; ancak popülasyonfarmakokinetiği modellemesinde görüldüğü üzere, hastanın büyümesiyle ilişkili olarakkilo, boy ve böbrek fonksiyonunda meydana gelen değişiklikler klerensi etkilediğiiçin, beklenen bir durumdur. 21 Aşağıdaki tabloda bu iki çalışmada modele dayalı hesaplanan EAAo-24saat aralıkları ve ayrıca yetişkin verilerine kıyasla ilgili pediyatrik yaş gruplarında EAAo -24saat, Cmaks,Klerens ve t Aye ait ortalama ve standart sapma değerleri özetlenmiştir:
Yukarıda açıklanan her iki çalışmada günde bir defa VALCYTE dozunun modifiye edilmiş bir Schwartz formülünden elde edilen vücut yüzey alanı (VYA) ve kreatininklerensine (KrKlS) dayalı olduğu görülmüş ve bu doz Bölüm 4.2'de sunulan dozalgoritması kullanılarak hesaplanmıştır. Valgansiklovir uygulamasının ardından gansiklovirin farmakokinetiği de semptomatik konjenital CMV hastalığı olan yenidoğan ve bebeklerde yapılan iki çalışmadadeğerlendirilmiştir. Birinci çalışmada 8-34 günlük 24 yenidoğana günde iki defaintravenöz yoldan gansiklovir uygulanmıştır. Hastalara daha sonra oral valgansiklovirtedavisi uygulanmıştır; valgansiklovir oral çözelti tozu dozunun günde iki defa 14mg/kg ile 20 mg/kg arasında değiştiği ve toplam tedavi süresinin 6 hafta olduğugörülmüştür. Günde iki defa 16 mg/kg dozunda valgansiklovir oral çözelti tozuyenidoğanlara günde iki defa intravenöz yoldan uygulanan 6 mg/kg'lık gansiklovirdozuyla benzer bir gansiklovir maruziyeti sağlamış ve ayrıca yetişkinlere intravenözyoldan uygulanan 5 mg/kg'lık etkili dozla benzer bir gansiklovir maruziyetineulaşılmasını sağlamıştır. İkinci çalışmada, 2-30 günlük 109 yenidoğana 6 hafta boyunca günde iki defa 16 mg/kg valgansiklovir oral çözelti tozu uygulanmış ve ardından çalışmaya alınan 109hastanın 96'sı 6 ay boyunca valgansiklovir veya plasebo almak üzere randomizeedilmiştir. Bununla birlikte, ortalama EAA0-12saatin ilk çalışmadaki ortalama EAA0-12saat değerlerine kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür. Aşağıdaki tabloda yetişkinverilerine kıyasla standart sapmalar dahil ortalama EAA, Cmaks ve t1/2 değerleribelirtilmiştir: Pediyatrik hastalar (neonatal ve infant)ErişkinlerPK
22
Bu veriler, konjenital CMV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalarda etkililik veya pozoloji önerileri konusunda bir sonuca varmak için yeterli değildir. Yaşlılar65 yaş üstü yetişkinlerde valgansiklovir veya gansiklovirin farmakokinetiğine ilişkin herhangi bir inceleme gerçekleştirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2). Böbrek yetmezliği olan hastalar900 mg'lık tek bir oral valgansiklovir dozunun ardından gansiklovirin farmakokinetiği böbrek yetmezliği dışında başka bir sağlık sorunu olmayan 24 sağlıklı bireydedeğerlendirilmiştir. Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda oral yoldan 900 mg'lık tek bir VALCYTE tablet dozunda gansiklovirin farmakokinetik parametreleri:
Azalan böbrek fonksiyonu valgansiklovirden gansiklovir klerensinin azalmasına ve buna karşılık terminal yarı-ömrün artmasına neden olmuştur. Dolayısıyla, böbrekyetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Hemodiyaliz uygulanan hastalarHemodiyaliz uygulanan hastalar için, VALCYTE oral çözelti tozunun bireye göre ayarlanmış doz olarak verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). 23 Stabil karaciğer nakli hastalarıStabil karaciğer nakli alıcılarında valgansiklovirden gansiklovire dönüşüm farmakokinetiği açık etiketli ve 4 bölümlü bir çapraz geçiş çalışmasında incelenmiştir(N=28). Tokluk koşullarında 900 mg'lık tek bir valgansiklovir dozunun ardındanvalgansiklovirden gansiklovir biyoyararlanımı yaklaşık %60 olarak belirlenmiştir.Gansiklovirin EAAo-24saat değeri karaciğer nakli hastalarında 5 mg/kg intravenözgansiklovirle elde edilen ile benzer olduğu görülmüştür. Karaciğer yetmezliği olan hastalarVALCYTE'ın güvenlilik ve etkililiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Gansiklovir böbrek yoluyla atıldığı için, karaciğer yetmezliğigansiklovirin farmakokinetiğini anlamlı bir şekilde etkilememektedir ve bu nedenlespesifik bir doz önerisinde bulunulmamıştır. Kistikfibrozisli hastalarKistik fibrozisi (CF) olan veya olmayan akciğer nakli alıcılarına yönelik bir Faz I farmakokinetik çalışmada 31 hastaya (CF'si olan 16 ve CF'si olmayan 15 hasta)günlük 900 mg VALCYTE ile nakil sonrası profilaksi uygulanmıştır. Çalışma, kistikfibrozisin akciğer nakli alıcılarında toplam ortalama sistemik gansiklovir maruziyetiniistatistiksel olarak anlamlı bir şekilde etkilemediğini göstermiştir. Akciğer naklialıcılarında gansiklovir maruziyetinin diğer solid organ nakli alıcılarında CMVhastalığının önlenmesinde etkili olduğu kanıtlanmış olan maruziyet düzeyiyle benzerolduğu görülmüştür. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriValgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır ve bu yüzden gansiklovir ile görülen etkiler aynı şekilde valgansiklovir için de geçerlidir. Klinik öncesi güvenlilikçalışmalarında valgansiklovirin toksisitesi gansiklovir ile görülen ile aynıdır veindüksyon dozu verilen insanlardakine benzer veya onlardan daha düşük gansiklrovirmaruziyet seviyelerinde indüklenmiştir. Bu bulgular şunlardır: geri dönüşümsüz olanlar; gonadotoksisite (testiküler hücre kaybı) ve nefrotoksisite (üremi ve hücre dejenerasyonu) ve geri dönüşümlü olanlar;miyelotoksisite (anemi, nötropeni, lenfositopeni) ve gastrointestinal toksisite (mukozalhücre nekrozu). Gansiklovirin fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojenik olduğu görülmüştür. Bu bulgular fareler üzerinde yapılan ve pozitif bulguların eldeedildiği gansiklovire yönelik karsinojenisite çalışmasıyla tutarlıdır. Gansiklovirpotansiyel bir karsinojendir. 24 Daha ileri çalışmalarda gansiklovir'in mutajenik,karsinojenik, teratojenik, embriyotoksik, aspermatojenik olduğunu (örn. erkek fertilitesine zarar veren) ve kadın fertilitesini baskıladığını göstermiştir. Hayvanlardan elde edilen veriler gansiklovirin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir. 6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiPovidon K-30 Fumarik asitSodyum benzoat (E211) Sodyum sakarin Mannitol (E421) Tutti-frutti aroması Maltodekstrinler (mısır) Propilen glikol Arap zamkı (E414) ve özellikle muz, ananas ve şeftali aroması içeren doğal eşdeğer aromalar. 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değildir. 6.3 Raf ömrüOral çözelti için toz: 36 ay Sulandırıldıktan sonra: 49 gün (buzdolabında 2°- 8°C'de) 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirlerBu ilaç için özel muhafaza koşulları gerekli değildir. Oral çözelti için toz: 30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Hazırlanan çözeltinin muhafaza şartları için Bölüm 6.3'e bakınız. Orijinal ambalajında saklanmalıdır. Şişe sıkıca kapalı tutulmalıdır. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiKutuda, çocuk emniyetli, plastik, vidalı kapaklı amber renkli cam şişe, şişe adaptörü ve 2 adet şırınga içeren blister paketler. 25 Her bir şişe, 12 g oral çözelti için toz içerir. Sulandırılan çözeltinin hacmi, minimum 88 mL kullanılabilir hacim sağlayan 100 mL'dir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemlerVALCYTE insanlar için potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edildiği için, tozun ve sulandırılmış çözeltinin taşınmasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm4.4). Tozun veya sulandırılmış çözeltinin cilt ya da müköz membranlar ile doğrudan temas etmesinden kaçınılmalıdır.Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyiceyıkamalıdır. Eğer toz veya çözelti gözlere bulaşırsa, gözler yalnızca su ileyıkanmalıdır.VALCYTE oral çözelti için toz'un hastaya verilmeden önce eczacı tarafından sulandırılması önerilmektedir. Çözeltinin hazırlanması: 1- 91 mL su dereceli silindir (mezür) yardımıyla ölçülür. 2- Çocuk emniyetli kapak açılır, şişeye su eklenir sonra çocuk emniyetli kapakkapatılır. Toz çözünüp, berrak renksiz-kahverengi bir çözelti formunu alanakadar kapalı şişe çalkalanır. 3- Çocuk emniyetli kapak açılır ve şişe adaptörü, şişenin boynuna doğru itilir. 4- Şişe, çocuk emniyetli kapak ile sıkıca kapatılır. Bu sayede şişe adaptörününşişeye tam oturduğundan ve çocuk emniyetinin sağlanıldığından emin olunur. 5- Sulandırıldıktan sonra son kullanma tarihi şişe etiketinin üzerine yazılır(Sulandırıldıktan sonra raf ömrü 49 gündür). Sulandırılan çözelti buzdolabında( 2° - 8°C) saklanmalıdır.Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygunolarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİBMED İLAÇ DANIŞMANLIK SAĞLIK ÜRÜN VE HİZMETLERİ TİCARET LTD ŞTİ Beştepe Mah. Nergiz Sok. NO:7/2- 87 Yenimahalle Ankara 8. RUHSAT NUMARASI2022/423 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 02.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ26
|
İlaç BilgileriValcyte 50 Mg/ml Oral Çözelti İçin TozEtken Maddesi: Valgansiklovir Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.