Valcyte 450 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIVALCYTE 450 mg Film Kaplı Tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her film kaplı tablet 450 mg valgansiklovire eşdeğer miktarda 496,3 mg valgansiklovir hidroklorür içerir. Yardımcı maddeler:Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet Pembe, oval, bir yüzünde 'VCG', bir yüzünde '450' baskısı olan film kaplı tabletler. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik EndikasyonlarVALCYTE, - Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan erişkin hastalardaki sitomegalovirüs(CMV) retiniti tedavisinde, - Kalp, böbrek ve karaciğer transplantasyonunda erişkin ve çocuk (0-18 yaş) hastalardasitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir.Erişkinler: Valgansiklovir, hızla ve yoğun bir şekilde metabolize olarak etkin madde gansiklovire dönüşür. VALCYTE ile oluşan gansiklovirin biyoyararlanımı, oralgansiklovirin 10 katına kadar daha yüksektir; bu nedenle VALCYTE tabletin aşağıdaaçıklanan dozaj ve uygulama şekline titizlikle uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.9). Uygulama sıklığı ve süresi:Sitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde: 1Erişkin hastalar CMV retinitinin indüksiyon tedavisi: Aktif CMV retiniti olan hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde iki defa olmak üzere 900 mg'dır (450 mg'lık iki tablet). Dahauzun süreli bir tedavi, kemik iliği toksisitesi riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4). CMV retinitinin idame tedavisi: İndüksiyon tedavisinin devamında ya da aktif olmayan CMV retinitli hastalarda önerilen doz mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde bir kez alınan 900 mg'dır (450 mg'lıkiki tablet). Retiniti kötüleşen hastalarda indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir ancak viral ilaçdirenci gelişim olasılığına dikkat edilmelidir (bkz. CMV retinitinin indüksiyon tedavisi). Pediyatrik popülasyon: CMV retinitin tedavisi alan pediyatrik hastalarda VALCYTE'in güvenliliği ve etkililiği, yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar ile kanıtlanmamıştır. Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesinde: Erişkin hastalar Böbrek nakli hastalarında önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100. güne kadar günde bir kez alınan 900 mg'dır (2 adet VALCYTE 450 mgtablet). Transplantasyondan sonraki 200. güne kadar profilaksiye devam edilebilir(bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1) Böbrek nakli haricinde solid organ nakli almış hastalarda önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100. güne kadar, günde bir kez alınan 900 mg'dır. Tabletlermümkün olduğu kadar yiyecekle beraber alınmalıdır. Pediyatrik popülasyon: Doğumdan itibaren, CMV hastalığı geliştirme riski olan pediyatrik solid organ nakli hastalarında önerilen günlük VALCYTE dozu vücut yüzeyi alanı (VYA) ve Schwartzformülünden elde edilen kreatinin klerensine (KrKl) dayanmakta ve aşağıdaki denklemkullanılarak hesaplanmaktadır: Pediyatrik doz (mg) = 7 x VYA x KrKl (Lütfen aşağıda yer alan Mosteller VYA formülü ve Schwartz Kreatinin Klerensi formüllerine bakınız). Eğer hesaplanan Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1,73 m2'yi geçerse, denklemde maksimum değer olarak 150 mL/dak/1,73 m2 kullanılmalıdır.
Burada k değeri; 2 yaşından küçük hastalar için 0,45* 2-13 yaş erkek çocuklar için 0,55 2-16 yaş kız çocuklar için 0,55 13-16 yaş erkek çocuklar için 0,7 olarak alınır. Lütfen 16 yaşından büyük hastalar için erişkin dozunu dikkate alınız. Verilen k değerleri, serum kreatin ölçümü için kullanılan Jaffe yöntemine dayanmaktadır ve enzimatik yöntemler kullanılması halinde düzeltme gerektirebilir. * Belirli alt popülasyonlarda k değerinin düşürülmesi gerekebilir. Pediyatrik böbrek nakli hastalarında, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKl) nakil işleminden sonra 10 gün içinde başlanmalıdır ve nakilden sonra 200 güne kadar devamedilmelidir. Böbrek nakli haricinde herhangi bir solid organ nakli alan pediyatrik hastalarda, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKL) nakil işleminden sonra 10 gün içindebaşlanmalıdır ve nakilden sonra 100 güne kadar devam edilmelidir. Gerçek verilebilir doz için, hesaplanan d oz 25 mg'ın katlarına artırılarak yuvarlanmalıdır. Eğer hesaplanan doz 900 mg'ı geçerse, maksimum doz olan 900 mg uygulanmalıdır. VALCYTE oral çözelti, tedaviyi yukarıdaki formülde hesaplanan doza göre uygulama şansı vermesi açısından tercih edilen formülasyondur fakat eğer hesaplanan doz ilemevcut doz arasındaki sapma %10'dan az ise ve hasta tablet yutabilir durumda iseVALCYTE film kaplı tabletler de tercih edilebilir. Örneğin alınacak dozun, 405 mg ile495 mg arasında bir değer olarak hesaplandığı durumda 1 adet 450 mg tabletkullanılabilir. Profilaksi dönemi boyunca, hastanın serum kreatinin seviyelerinin, boy ve vücut ağırlığındaki değişikliklerin düzenli olarak takip edilmesi ve buna göre uygun dozuntekrar düzenlenmesi önerilmektedir. Uygulama şekli:VALCYTE oral yoldan uygulanır ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Tabletleri yutamayan pediyatrik hastalarda VALCYTE oral çözelti kullanılabilir. Bu tıbbi ürünü kullanırken ya da uygulamadan önce alınması gereken önlemler: 3 Tabletler kırılmamak ya da çiğnenmemelidir. VALCYTE insanlar için potansiyel teratojen ve karsinojen bir madde olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerintaşınmasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin ciltya da müköz membranlar ile doğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temasoluşursa, su ve sabunla iyice yıkanmalı, gözler ise yalnızca su ile yıkanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klirensi doğrultusunda, erişkin hastalarda aşağıdaki Tablo1'de gösterildiği şekilde doz ayarlamasıgereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda VALCYTE tablet dozu
Kreatinin klirensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yoluyla hesaplanabilir: Erkekler için = (140 - yaş [yıl]) x (vücut ağırlığı [kg])_(72) x (0,011 x serum kreatinin [mikromol/L]) Kadınlar için= 0,85 x erkeklerdeki değer Hemodiyalize giren hastalar:Hemodiyaliz alan hastalara (KrKl< 10 ml/dk) doz tavsiyesi verilemez. Bu yüzden bu hastalarda VALCYTE kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VALCYTE'ın etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma yoktur. Ciddi lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni ve pansitopenisi olan hastalar:Tedavi başlangıcı için Bölüm 4.4'e bakınız. VALCYTE ile tedavi sırasında kan hücre sayımlarında belirgin düşme varsa, hematopoetik büyüme faktörleri ile tedavi ve/veya doz un kesilmesi değerlendirilmelidir(bkz. Bölüm 4.4). Pediyatrik popülasyon: 44Pediyatrik solid organ nakli hastalarının dozlanması, hastanın böbrek fonksiyonu ve boyutuna bağlı olarak bireyselleştirilir. Geriyatrik popülasyon:Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir. 65 yaş üstü yetişkinlerde herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Böbrek klerensi yaş ile azaldığı için;VALCYTE yaşlı hastalarda renal durumları göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır(bkz. Bölüm 5.2). 4.3 KontrendikasyonlarVALCYTE, valgansiklovir, gansiklovir veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. VALCYTE emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriÇapraz aşırı duyarlılık Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapısının benzerliği nedeniyle, bu ilaçlar arasında bir çapraz aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşması mümkündür. Bu nedenle,asiklovir ve pensiklovire (veya ön ilaçları, sırasıyla valasiklovir veya famsiklovir) karşıaşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalara VALCYTE reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Mutajenite, teratojenisite, karsinojenisite, doğurganlık ve kontrasepsiyon Valgansiklovir tedavisine başlamadan önce, hastalar fetusa yönelik potansiyel riskler konusunda uyarılmalıdır. Hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, teratojenik vekarsinojenik olduğu ve üreme yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple VALCYTEinsanlarda potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğumkusurlarına ve kansere yol açma potansiyeli vardır (bkz. Bölüm 5.3). Klinik ve klinik dışıçalışmalara bağlı olarak VALCYTE'ın ayrıca spermatogenezin geçici veya kalıcı olarakinhibisyonuna neden olduğu düşünülmektedir. Çocuk sahibi olma potansiyeline sahipkadınlara, tedaviden sırasında ve tedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili birkontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerinkesinlikle gebe kalma riski bulunmadığı durumlar dışında, tedavi sırasında ve tedavidensonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiyeedilmelidir. (bkz. Bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3). Valgansiklovir uzun vadede karsinojenisite ve üreme toksisitesi yaratma potansiyeline sahiptir. Miyelosupresyon VALCYTE (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği yetmezliği ve aplastik anemi gözlenmiştir.Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/mcL'den, ya da trombosit sayımı 25000/mcL'den, veya 5hemoglobin seviyesi 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve4.8). Profilaksi için kullanımın 100 günü aşması halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1). VALCYTE, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımları düzenli olarak izlenmelidir. Böbrek yetmezliği olan ve pediyatrik hastalarda, hastanın nakil kliniğine her gitmesindehematolojik izlemin arttırılması gerekebilir. Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve/veyatrombositopeni olan hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya dozazaltımlarının gündeme getirilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Oral gansiklovirin biyoyararlanımdaki farkı 1.000 mg oral gansiklovir (kapsül olarak) uygulandıktan sonra biyoyararlanım yaklaşık %6 iken, tek bir doz 900 mg valgansiklovirden sonra gansiklovirin biyoyararlanımıyaklaşık %60 civarındadır. Aşırı gansiklovir maruziyeti hayatı tehdit edici adversreaksiyonlarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, tedaviyi başlatırken, indüksiyontedavisinden idame tedavisine geçerken ve oral gansiklovirden valgansiklovire geçenhastalarda, VALCYTE'ın gansiklovir kapsülleri yerine birebir olarak geçememesinedeniyle, doz tavsiyesine dikkatli bir şekilde uyulması önerilir. Gansiklovir kapsüldengeçiş yapan hastalar, reçetelenen VALCYTE tablet sayısından fazlasını atakdirde aşırıdoz riski oluşabileceği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.9). Böbrek yetmezliği Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kreatinin klirensi dikkate alınarak doz ayarlamaları gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). VALCYTE, hemodiyalize giren hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Diğer ilaçlarla kullanımı Gansiklovir ile imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece VALCYTE, imipenem-silastatin ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5). VALCYTE ve (a) didanozin, (b) miyelosupresif olarak bilinen ilaçlar (ör. zidovudin) veya (c) böbrek fonksiyonunu etkileyen maddelerle tedavi edilen hastalar, toksisite artışıbelirtileri açısından yakından gözlemlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Transplantasyonda görülen CMV hastalığının profilaktik tedavisinde valgansiklovirin kullanıldığı kontrollü klinik çalışma, Bölüm 5.1'de anlatıldığı üzere, akciğer ve bağırsaknakli almış hastaları içermemektedir. Bu nedenle, bu nakil hastalarında deneyim sınırlıdır. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri 66Valgansiklovir ile görülen ilaç etkileşimleri VALCYTE ile in-vivoilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Valgansiklovir yoğun ve hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili ilaçetkileşimleri, valgansiklovir için de beklenebilir.Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşimleri Farmakokinetik etkileşimler ProbenesidOral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovirin renal klerensinde istatistiksel olarak anlamlı (%20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu da vücutta kalış süresinde istatistiksel olarakanlamlı (%40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden sekresyondayarışmacı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle, probenesid vevalgansiklovir alan hastalar gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidir. DidanozinIV gansiklovir ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonları sürekli olarak yüksek bulunmuştur. 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin ile, EAAdeğerlerinde %38 ile %67 aralığında değişen artışlar gözlenmiştir, bu ilaçların eş zamanlıuygulanması sırasındaki farmakokinetik etkileşimini doğrulamaktadır. Gansiklovirkonsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etki yoktur. Hastaların didanozin toksisitesi (örn.pankreatit) yönünden yakından izlenmeleri gereklidir (bkz. Bölüm 4.4.). Diğer antiretrovirallerSitokrom P450 izoenzimleri, gansiklovir farmakokinetiğinde rol oynamamaktadır. Sonuç olarak, proteaz inhibitörleri ve non nükleosid revers transkriptaz inhibitörleri ilefarmakokinetik etkileşimler beklenmemektedir. Farmakodinamik etkileşimler Imipenem-silastatinGansiklovir ile eş zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir ve bu iki ilaç arasındaki farmakodinamik etkileşim göz ardı edilemez.Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eş zamanlı olarakkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). ZidovudinHem zidovudin hem de gansiklovir, nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptir. Bu ilaçların birlikte uygulanması sırasında bir farmakodinamik etkileşimmeydana gelebilir. Bazı hastalar tam dozlar kullanılarak yapılan eş zamanlı tedaviyi tolereedemeyebilirler (bkz. Bölüm 4.4.) Potansiyel ilaç etkileşimleri 7 Gansiklovir/valgansiklovir miyelosupresif olduğu veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulandığı zaman toksisite artabilir. Bunlara,nükleosid (ör., zidovudin, didanozin, stavudin) ve nükleotid analogları (ör. tenofovir,adefovir), immünosüpresanlar (ör. siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil),antineoplastic ajanlar (ör. doksorubisin, vinblastin, vinkristin, hidroksiüre) ve anti-enfektif ajanlar (trimetoprim/sülfonamidler, dapson, amfoterisin B, flusitozin,pentamidin) dahildir. Bu nedenle, bu ilaçların valgansiklovir ile eş zamanlı kullanımıyalnızca beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basıyorsa düşünülmelidir (bkz. Bölüm4.4). 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Reprodüktif toksisite ve teratojenisite potansiyelinden dolayı, çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara, tedaviden sırasında ve tedaviden sonra en az 30 günboyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara,kadın partnerin kesinlikle gebe kalma riski bulunmadığı durumlar dışında, valgansiklovirile tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiylekontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3). Gebelik dönemiHayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Valgansiklovirin fertilite üzerine ekilerine dair insan çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır. İnsanlardaki gebelikte VALCYTE kullanımının güvenliliğibelirlenmemiştir. Gansiklovir plesentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etkimekanizması ve hayvan üreme toksisite çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarakteratojenik riski vardır. Annede beklenen yarar fetus üzerindeki potansiyel teratojenikrisklere karşı ağır basmadığı sürece, gebe kadınlarda VALCYTE kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiValgansiklovir veya gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakatgansiklovirin anne sütüne geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açmasıolasılığı ihmal edilemez. Hayvanlardan elde edilen veriler, gansiklovirin emzirensıçanlarda süte geçtiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle, VALCYTE kullanımı sırasındaemzirme bırakılmalıdır. Üreme yeteneği / Fertilite 88200. güne kadar CMV profilaksisi için VALCYTE alan renal transplant hastaları ileyapılan küçük bir klinik çalışma, valgansiklovirin spermatogenez üzerindeki etkisini,tedavi tamamlandıktan sonra ölçülen sperm yoğunluğunda ve motilitesinde azalma olarakgöstermiştir. Bu etkinin VALCYTE kesilmesinden yaklaşık altı ay sonra geri dönüşlüolduğu ve tedavi edilmeyen kontrollerde gözlenenlerle karşılaştırılabilir seviyelerdeortalama sperm yoğunluğu ve motilitesinin geri kazanıldığı görülmektedir.Hayvan çalışmalarında, gansiklovir erkek ve dişi farelerde doğurganlığı bozmuştur ve farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde klinik olarak ilgili olduğu düşünülen dozlardaspermatogenezi inhibe ettiği ve testiküler atrofiye yol açtığı gösterilmiştir. Klinik ve klinik dışı çalışmalara dayanarak, gansiklovirin (ve valgansiklovirin) insan spermatogenezinin geçici veya kalıcı inhibisyonuna neden olabileceği düşünülmektedir(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine hiç çalışma yapılmamıştır. VALCYTE ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, baş dönmesi ve nöbet bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine kullanmabecerileri de dahil olmak üzere, uyanık ve tetikte olmayı gerektiren işleri etkileyebilirler.Bu yönden hastalar uyarılmalıdır. 4.8 İstenmeyen etkilera) Güvenlilik profilinin özetiValgansiklovir, gansiklovirin bir ön ilacıdır, oral uygulama sonrasında hızla ve büyük ölçüde gansiklovire metabolize olur. Gansiklovir kullanımı ile ilişkili olduğu bilinenistenmeyen etkilerin, valgansiklovir ile de ortaya çıkması beklenebilir. Valgansiklovir ileyapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi, önceden gansiklovir ilede gözlenmiştir. Bu nedenle, IV veya oral gansiklovir (formülasyon artık mevcut değildir)veya valgansiklovir ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları, aşağıda verilen advers ilaçreaksiyonları tablosuna dahil edilmiştir. Valgansiklovir/gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda, en ciddi ve sık görülen advers ilaç reaksiyonları hematolojik reaksiyonlardır ve bunlara nötropeni, anemi ve trombositopenidahildir (bkz. Bölüm 4.4). Advers etkiler tablosunda verilen görülme sıklıkları, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi alan hasta popülasyonu havuzundan (n=1.704) elde edilmiştir. İstisnaolarak, anafilaktik reaksiyon, agranülositoz ve granülositopeni için görülme sıklıkları isepazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistemorgan sınıfına göre listelenmiştir. Görülme sıklığı kategorileri aşağıdaki sisteme görebelirlenmiştir: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000). 9 Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili HIV ve transplant popülasyonları arasında tutarlıdır, ancak retina ayrılması yalnızca CMV retiniti hastalarında bildirilmiştir.Bununla birlikte, bazı reaksiyonların sıklığında farklılıklar vardır. Valgansiklovir,intravenöz gansiklovire kıyasla, daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Yüksekateş, kandida enfeksiyonları, depresyon, ciddi nötropeni (ANC <500/mcL) ve derireaksiyonları HIV hastalarında daha sık bildirilmiştir. Organ nakli alan hastalarda böbrekve karaciğer fonksiyon bozukluğu daha sık bildirilmiştir. b) Tablo haline getirilmiş advers ilaç reaksiyonu listesi
10
11
Seçilen advers reaksiyonları tanımıNötropeniNötropeni riski, tedavi öncesi nötrofil sayısına dayanarak tahmin edilemez. Nötropeni genellikle indüksiyon tedavisinin birinci veya ikinci haftasında oluşur. Hücre sayısıgenellikle ilacın kesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra 2-5 gün içinde normaledöner (bkz. Bölüm 4.4). TrombositopeniBaşlangıçta trombosit sayısı düşük (<100.000/mcL) olan hastalarda trombositopeni geliştirme riski artar. İmmunsupresif ilaçlarla tedaviye bağlı iyatrojenikimmunsupresyona sahip hastalar, trombositopeni açısından AIDS hastalarına göre dahayüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli trombositopeni, hayatı tehdit edicikanama ile ilişkilendirilebilir. 12Tedavi süresinin veya endikasyonun advers reaksiyonlara etkileri Ağır nötropeni (<500 ANC/mcL), valgansiklovir, intravenöz veya oral gansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında (%14), valgansiklovir veya oral gansiklovir alansolid organ transplantasyonu hastalarına göre daha sık görülmüştür. Nakilden 100 günöncesine kadar valgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda ağır nötropeniinsidansı sırasıyla %5 ve %3 iken nakilden 200 gün sonrasına kadar valgansiklovir alanhastalardaki ağır nötropeni insidansı %10'dur. CMV retinitis hastalarına kıyasla, nakil sonrası 100. gün veya 200. güne kadar hem valgansiklovir hem de oral gansiklovir ile tedavi edilen solid organ nakli alan hastalarda,serum kreatinininde görülen artış daha fazladır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonubozukluğu solid organ nakli hastalarında sık görülen bir durumdur. VALCYTE'in genel güvenlilik profili, yüksek riskli böbrek nakli hastalarında, profilaksinin 200 güne kadar uzatılmasıyla değişmemiştir. Lökopeni 200 gün kolunda birmiktar daha fazla insidansta görülürken, nötropeni, anemi ve trombositopeni insidansı heriki kolda da benzer olmuştur. C)Pediyatrik popülasyonVALCYTE, CMV hastalığı gelişme riski taşıyan 179 pediyatrik solid organ nakli hastasında (3 haftadan 16 yaşa kadar) ve semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 133yeni doğanda (2-31 gün), 2 ila 200 gün arasında gansiklovir maruz kalma süresi boyuncaaraştırılmıştır. Pediyatrik klinik araştırmalarda, tedavide en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, nötropeni, lökopeni ve anemi olmuştur. Solid organ nakli yapılan hastalarda genel güvenlilik profili, pediyatrik hastalarda erişkinlere kıyasla benzer olmuştur. Pediyatrik solid organ nakli yapılan pediyatrikhastalarda yapılan iki çalışmada, erişkinlere kıyasla nötropeni insidansının biraz dahayüksek olduğu bildirilmiştir ancak pediyatrik popülasyonda nötropeni ve enfeksiyözadvers olaylar arasında korelasyon yoktur. Yenidoğanlarda ve bebeklerde sitopeni riskidaha yüksek olduğundan bu yaş gruplarında kan sayımlarının dikkatli bir şekildeizlenmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Böbrek nakli alan pediyatrik hastalarda, valgansiklovir maruziyetinin 200 güne kadar uzatılması, advers olay insidansında genel bir artış ile ilişkilendirilmemiştir. Ağırnötropeni insidansı (ANC <500 / mcL), 200. güne kadar tedavi edilen pediyatrik böbrekhastalarında, 100. güne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalarla karşılaştırıldığında ve100. gün veya 200. güne kadar tedavi edilen erişkin böbrek nakli hastalarıylakarşılaştırıldığında daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.4). VALCYTE ile tedavi edilen semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlar veya bebekler ile ilgili sınırlı veri mevcuttur ancak, güvenlilik,valgansiklovir/gansiklovirin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlı görünmektedir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması13Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ([email protected],4.9 Doz aşımı ve tedavisiValgansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri Valgansiklovir doz aşımının, renal toksisitede artış ile de sonuçlanabileceği beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerinden bazıları ölümcül sonuçlara yol açan, intravenöz gansiklovir için yapılan doz aşımı bildirimleri gelmiştir.Bu olguların bazılarında herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Hastaların çoğundaaşağıdaki advers olayların bir veya daha fazlası ortaya çıkmıştır: - Hematolojik toksisite:pansitopeni, kemik iliği yetmezliği, lökopeni, nötropeni,granülositopeni dahil miyelosupresyon.- Hepatotoksisite:hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu.- Renal toksisite:önceden böbrek yetmezliğiolan bir hastada hematürinin kötüleşmesi,akut böbrek hasarı, kreatinin artışı.- Gastrointestinal toksisite:karın ağrısı, diyare, kusma.- Nörotoksisite:generalize tremor, nöbet.Valgansiklovirin aşırı dozda uygulanması durumunda hemodiyaliz ve hidrasyon, kan plazma düzeylerini azaltmada faydalı olabilir (bkz. Bölüm 5.2). 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nükleositler ve nükleotidler (ters transkriptaz inhibitörleri hariç) ATC kodu: J05AB14 Etki mekanizması: Valgansiklovir, gansiklovirin bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra bağırsaklar ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovire metabolizeedilir. Gansiklovir, in vitroin vivoortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunu inhibeeden 2'-deoksiguanozin'in sentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleri arasında insansitomegalovirüsü (HCMV), Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insanHerpes virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV),Varisella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü (HBV) bulunmaktadır.14 Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz olan pUL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdekikinazlar tarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu maddede daha sonra hücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir'inuzaklaştırılmasından sonra bu olayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun genişölçüde viral kinaza bağlı olması nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ileenfekte hücrelerde oluşmaktadır. Gansiklovirin virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine bağlıdır; (a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNAile bütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ilebütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecedekısıtlanmasına neden olması. Antiviral etki Gansiklovir'in in vitroortamda CMV'ye karşı tipik antiviral IC50 değeri, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 mcM (3,5 mcg/mL) arasındadır. VALCYTE'ın klinik antiviral etkiçalışmaları yeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMVdökülmesi çalışmaya giriş döneminde %46 iken (32/69), dört haftalık VALCYTEtedavisinden sonra %7'ye (4/55) kadar azalmıştır.Klinik etkililik ve güvenlilik Yetişkin hastalar CMV retinitinin tedavisi CMV retiniti tanısı yeni konulan hastalar, bir çalışmada günde iki defa VALCYTE 900 mg veya günde iki defa intravenöz gansiklovir 5 mg/kg bid ile indüksiyon tedavisinerandomize edilmiştir. 4. haftada CMV retinitinde fotografik progresyonu olan hastalarınoranı, her iki tedavi grubunda da benzerdir, 7/70 ve 7/71 hasta sırasıyla intravenözgansiklovir ve valgansiklovir kollarında ilerleme kaydetmiştir. İndüksiyon tedavi dozlamasının ardından bu çalışmadaki hastalar günde 900 mg'lık VALCYTE idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesinekadar olan ortalama (medyan) süre VALCYTE ile indüksiyon ve idame tedavisi alangrupta 226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve VALCYTE idametedavisi alan grupta 219 (125) gündür. Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi Yüksek CMV hastalığı (D+/R-) riski bulunan, transplantasyondan sonra 10 gün içinde başlanarak, transplant sonrası 100. güne kadar VALCYTE (günde bir defa 900 mg) veyaoral gansiklovir (günde iki defa 1.000 mg) alan kalp, karaciğer ve böbrek naklihastalarında (akciğer ve gastrointestinal transplant hastaları çalışmaya dahil edilmemiştir)çift kör, çift plasebolu, klinik aktif karşılaştırma çalışması yürütülmüştür. Transplantsonrası ilk 6 ay boyunca CMV hastalığı (CMV sendromu + doku invaziv hastalığı)insidansı, VALCYTE kolunda (n=239) %12,1 iken, oral gansiklovir kolunda (n=125) 15%15,2olmuştur. Olguların büyük çoğunluğu, profilaktik tedavinin kesilmesini takiben (100. gün sonrası), valgansiklovir kolunda oral gansiklovir koluna göre ortalama olarakdaha geç ortaya çıkmıştır. İlk altı ayda akut rejeksiyon insidansı, valgansiklovir içinrandomize edilen hastalarda %29,7, oral gansiklovir kolunda %36,0 olmuştur, eşdeğerinsidansı olan greft kaybı ise her iki kolda da hastaların %0,8'inde görülmüştür.Transplantasyondan 100 ila 200 gün sonra CMV profilaksisinin uzatılmasında VALCYTE'ın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için, CMV hastalığı (D+/R-) riskiyüksek olan 326 böbrek transplant hastasında çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmayürütülmüştür. Hastalar nakilden sonraki 10 gün içinde, ya da nakilden sonraki 200. günekadar VALCYTE tablet (günde bir kez 900 mg) ya da nakilden sonraki 100. güne kadarVALCYTE tablet ve ardından 100 gün plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (1: 1). Transplantasyon sonrası ilk 12 ayda CMV hastalığı gelişen hastaların oranı aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.
Nakil sonrası 100. güne kadar VALCYTE ile CMV profilaksisi alan yüksek riskli böbrek nakli hastalarına kıyasla, nakil sonrası 200. güne kadar VALCYTE ile CMV profilaksisialan yüksek riskli böbrek nakli hastalarından belirgin biçimde daha az sayıda hastadaCMV hastalığı gelişti. Her iki tedavi grubunda da, greft sağ kalım oranı ve biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı benzerdi. Transplantasyondan 12 ay sonra greft sağ kalım oranı, 100 günlük dozrejimi için %98,2 (160/163) ve 200 günlük doz rejimi için %98,1 (152/155) idi. Transplantsonrası 24 aya kadar, hepsi 100 günlük doz grubunda olmak üzere, dört ilave greft kaybıvakası bildirilmiştir. Transplantasyondan 12 ay sonra biyopsi ile kanıtlanmış akutrejeksiyon insidansı, 100 günlük doz rejimi için %17,2 (28/163) ve 200 günlük doz rejimiiçin %11 (17/155) idi. Transplant sonrası 24 aya kadar, 200 günlük doz grubunda, bir ilavevaka bildirilmiştir. Viral direnç Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan 16mutasyonların seleksiyonu yoluyla, gansiklovir'e karşı dirençli virüsler ortaya çıkabilmektedir. Klinik izolatlardan yedi kanonik UL97 ikamesi, M460V/I, H520Q,C592G, A594V, L595S, C603W, en sık bildirilen gansiklovir direnci ile ilişkiliikamelerdir. UL97 geninde mutasyonlar taşıyan virüsler sadece gansiklovire karşı dirençliiken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, hem gansiklovire hem de viral polimerazıhedefleyen başka antivirallere karşı çapraz direnç gösterebilmektedirler. CMV retinitinin tedavisi CMV hastalığı olan 148 hastanın dahil olduğu polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV genotipik analizinin yapıldığı bir klinik bir çalışmanın sonuçları,valgansiklovir tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla %%%15,3'ünün UL97 mutasyonlarını içerdiğini göstermiştir.Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi Aktif karşılaştırma çalışması Toplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i) 100. günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadarşüpheli CMV hastalığı vakalarında. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245hastadan, test için 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır ve gansiklovire dirençmutasyonları gözlenmemiştir. Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardantest edilen 103 numunede tespit edilen (%1,9) 2 gansiklovire direnç mutasyonu ilekarşılaştırılabilirdir. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50 hastaya ait numune test edilmiş ve direnç mutasyonu gözlenmemiştir. Gansiklovirkarşılaştırma kolundaki randomize 127 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastayaait numune test edilmiş, iki direnç mutasyonu ile %6,9'luk bir direnç insidansıgözlenmiştir. Profilaksi çalışmalarının transplantasyondan sonra 100. günden 200. güne uzatılması Direnç analiz kriterlerine uyan 72 hastadan çıkarılan virüsten elde edilen UL54 ve UL97 genleri üzerinde genotipik analiz yapılmıştır: profilaksinin sonunda pozitif bir viral yük(> 600 kopya / mL) ve / veya transplantasyon sonrası 12 aylık (52 hafta) CMV hastalığıolduğu onaylanmıştır. Her tedavi grubundaki üç hastada bilinen gansiklovir dirençmutasyonu vardır. Pediyatrik popülasyon Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi Pediyatrik doz algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir alan pediyatrik solid organ nakli alıcılarında (4 ay ila 16 yaş arasında,n=63) yapılan bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzermaruz kalım sonuçları ortaya koymuştur. (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 12 haftatakip yapılmıştır. Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların %40'ında D+/R-,%38'inde D+/R+, %19'unda D-/R+ ve %3'ünde D-/R-'dır. 7 hastada CMV virüsü varlığı 17 bildirilmiştir. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8). Dozlama algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), 200 güne kadar günde bir kez valgansikovir alan pediyatrik böbrek nakli alıcılarında (1-16 yaş arası, n=57) yapılan birfaz IV tolerabilite çalışması, CMV insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tedavisonrasında 24 hafta takip yapılmıştır. Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların%45'inde D+/R+, %39'unda D+/R-, %7'sinde D-/R- ve %2'sinde ND/R+'dır. Üç hastadaCMV viremisi bildirilmiştir ve bir hastada bir CMV sendromu şüphelenilmiştir, ancakmerkezi laboratuvar tarafından yapılan PCR ile CMV teyit edilmemiştir. Gözlemlenenadvers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8). Bu veriler yetişkinlerden çocuklara etkililik verilerinin ekstrapolasyonunu desteklemektedir ve pediyatrik hastalar için pozoloji önerileri sunmaktadır. Pediyatrik doz algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), ardışık iki gün boyunca günde bir doz valgansiklovir alan kalp nakli alıcılarında (3 hafta ila 125 gün yaşları arasında, n=14)yapılan bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruzkalım sonuçları ortaya koymuştur. (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 7 gün takipyapılmıştır. Güvenlilik profili, diğer pediyatrik ve erişkin çalışmalarıyla uyumludur,ancak bu çalışmada hasta sayıları ve valgansiklovir maruziyeti sınırlı olmuştur. Konjenital CMV Gansiklovir ve/veya valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliği, iki çalışmada konjenital semptomatik CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmadadeğerlendirilmiştir. İlk çalışmada, tek bir valgansiklovir dozunun (doz aralığı 14-16-20 mg/kg/doz) farmakokinetiği ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 24 yenidoğanda (8 ila 34 günlük yaşta) araştırılmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Yeni doğanlar 6 haftalıkantiviral tedavi almış, 24 hastanın 19'u oral valgansiklovir ile 4 haftaya kadar tedavigörmüş, kalan 2 hafta boyunca i.v. gansiklovir verilmiştir. Kalan 5 hastaya çalışmadöneminin çoğunda i.v. gansiklovir verilmiştir. İkinci çalışmada, altı haftalığa karşı altıaylık valgansiklovir tedavisinin etkililik ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMVhastalığı olan 2-30 gün yaşları arasındaki 109 bebekte incelenmiştir. Tüm bebeklere 6hafta boyunca günde iki defa 16 mg/kg'lık dozda oral valgansiklovir verilmiştir. 6 haftalıktedaviden sonra bebekler aynı dozda valgansiklovir ile tedaviye devam etmek veya 6 aylıktedaviyi tamamlayacak şekilde uygun bir plasebo alacak şekilde 1:1 randomize edilmiştir. 5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özelliklerValgansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno deficiency virus -İnsan immün yetmezlik virüsü) ve CMV- seropozitif hastalarda ve CMV retiniti olan AIDS hastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir. 450 ile 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir EAA değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok karnına iken ortaya konulmuştur. 18Emilim Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize edilir.Valgansiklovirden oluşan gansiklovirin mutlak biyoyararlanımı incelenen tüm hastapopülasyonlarında %60 civarındadır. Gansiklovire maruziyet, intravenöz uygulamadansonraki duruma benzerdir (aşağıya bakınız). Karşılaştırıldığında, 1.000 mg oralgansiklovir (kapsüller halinde) uygulandıktan sonra gansiklovirin biyoyararlanımı % 6-8'dir. HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda valgansiklovir HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda bir hafta boyunca günde iki kez gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasından sonra sistemik maruziyet:
CMV retinitinin progresyona kadar geçen zamanı arttırmada gansiklovirin etkililiğinin, sistemik maruziyet (EAA) ile korelasyon içinde olduğu gösterilmiştir. Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda valgansiklovir Solid organ transplantasyonu yapılan hastaların gansiklovir ve valgansiklovirin günlük oral uygulanmasından gansiklovire kararlı durum sistemik maruziyeti:
Gansiklovirin kalp, böbrek ve karaciğer nakli alıcılarında sistemik maruziyeti, böbrek fonksiyonu dozlama algoritmasına göre oral valgansiklovir uygulanmasından sonrakinebenzerdir. Besin etkisi Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiğinde, hem ortalama gansiklovir EAA (yaklaşık %30) hem de ortalama gansiklovir Cmaks değerlerinde(yaklaşık %14) artışlar görülmüştür. Ayrıca, gansiklovir maruziyetindeki bireyler arasıdeğişim, VALCYTE besinle birlikte alındığında azalmaktadır. Klinik çalışmalarda 19 VALCYTE sadece besinlerle birlikte verilmiştir. Bu nedenle, VALCYTE'ın besinlerle birlikte verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Dağılım Valgansiklovirin hızlı bir şekilde gansiklovire çevrilmesi nedeniyle, VALCYTE'ın proteinlere bağlanması belirlenmemiştir. Gansiklovirin intravenöz uygulamadan sonrakararlı durum dağılım hacmi (Vd), 0,680 ± 0,161 L/kg olarak bulunmuştur. IV gansikloviriçin dağılım hacmi, vücut ağırlığı ile ilişkili olup, kararlı durum dağılım hacmi 0,54-0,87L/kg aralığındadır. Gansiklovir beyin omurilik sıvısına geçer. Gansiklovirin plazmaproteinlerine bağlanma oranı 0,5 ile 51 mcg/mL'lik konsantrasyonlarda %1-2 olmuştur. Biyotransformasyon Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovire metabolize olur; başka hiçbir metabolit saptanmamıştır. Gansiklovirin kendisi önemli ölçüde metabolize edilmez. Eliminasyon Oral valgansiklovir dozu uygulamasından sonra, ilaç gansiklovire hızla hidrolize edilir. Gansiklovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile sistemik dolaşımdanuzaklaştırılır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, IV uygulanan gansiklovirin%90'ından fazlası, 24 saat içinde idrarda metabolize edilmemiş halde bulunmuştur.Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, valgansiklovir uygulamasından sonragansiklovirin pik sonrası plazma konsantrasyonları, 0,4 saat ila 2 saat arasında değişen biryarı ömür ile azalmaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek bozukluğu olan hastalar Tek bir 900 mg oral valgansiklovir dozunun gansiklovirin farmakokinetiği, renal fonksiyon bozukluğu dışında sağlığı yerinde olan 24 bireyde değerlendirilmiştir. Çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda VALCYTE tabletin 900 mg tek bir oral dozunun gansiklovir farmakokinetik parametreleri:
Azalmakta olan böbrek fonksiyonları, valgansiklovirden oluşan gansiklovir klirensinde azalma, ve terminal yarı ömründe buna karşılık gelen bir artış ile sonuçlanmıştır. Bunedenle böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4). 20Karaciğer bozukluğu olan hastalar Karciğer bozukluğu olan hastalalarda VALCYTE tabletin etkisi ve güvenliliği çalışılmamıştır. Gansiklovir böbreklerden atıldığı için karaciğer bozukluğununfarmakokinetiğini etkilemesi beklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapılmamıştır. Karaciğer nakli yapılan stabil hastalar Karaciğer nakli yapılan stabil hastalarda valgansiklovirden oluşan gansiklovirin farmakokinetiği, açık etiketli 4 yönlü çapraz geçişli çalışmada (N = 28) araştırılmıştır.Tokluk koşullarında, 900 mg valgansiklovirin tek bir dozunu takiben, valgansiklovirdenoluşan gansiklovirin biyoyararlanımı yaklaşık %60 civarındadır. Gansiklovir için EAAo-24s, karaciğer nakli yapılan hastalarda 5 mg/kg intravenöz gansiklovir ile elde edilen değerile benzerdir. Hemodiyalize giren hastalar Hemodiyaliz alan hastalara VALCYTE 450 mg film kaplı tablet doz tavsiyesi verilemez. Çünkü bu hastaların bir seferde almaları gereken doz miktarı 450 mg'dan azdır. Busebeple, bu hastalarda VALCYTE kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4) Kistik fibrozlu hastalar Kistik fibrozlu (KF) veya kistik fibrozu (KF) olmayan akciğer nakli alıcılarındaki bir faz I farmakokinetik çalışmasında, 31 hasta (16 KF/15 non-KF) 900 mg/gün VALCYTE iletransplant sonrası profilaksisi almıştır. Çalışma, kistik fibrozun, akciğer nakli alıcılarındagansiklovire genel ortalama sistemik maruziyet üzerinde istatistiksel olarak anlamlı biretkisi olmadığını göstermiştir. Akciğer nakli alıcılarında gansiklovir maruziyeti, diğersolid organ nakli alıcılarında CMV hastalığının önlenmesinde etkili olduğu gösterilenlekıyaslanabilirdir. Pediyatrik hastalar Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (4 ay ila 16 yaş arası, n = 63) bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovirverildi. Farmakokinetik parametreler, organ türü ve yaş aralığında benzerdir veyetişkinlerlekarşılaştırılabilirdir.Popülasyonun farmakokinetik modellemesi, biyoyararlanımın yaklaşık %60 olduğunu düşündürmektedir. Klirens, hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu tarafından pozitif olarak etkilenmiştir. Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (3 hafta ila 125 gün arası, n = 14) bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında iki çalışma günü boyunca günde bir kezvalgansiklovir verildi. Popülasyon farmakokinetiği, ortalama biyoyararlanımın %64olduğunu öne sürmüştür. Bu iki çalışmadan elde edilen sonuçların karşılaştırması ve yetişkin popülasyondaki farmakokinetik sonuçlar, EAA0-24s aralıklarının yetişkinler de dahil olmak üzere tüm yaşgruplarında çok benzer olduğunu göstermektedir. EAA0-24s ve Cmaks için ortalama değerleraynı zamanda 12 yaşın altındaki pediyatrik yaş gruplarında da benzerdi, ancak tüm 21pediyatrik yaş aralığında EAAo-24s ve Cmaks için ortalama değerlerde, artan yaşla ilişkilendirilebilen bir azalan bir eğilim vardı. Bu eğilim ortalama klerens ve yarı ömürdeğerleri (t1/2) için daha belirgindi; ancak, popülasyonun farmakokinetik modellemesi ilegösterildiği gibi, klerensin hasta büyümesiyle ilişkili ağırlık, boy ve böbrekfonksiyonlarındaki değişikliklerden etkilenmesi beklenmelidir. Aşağıdaki tabloda, bu iki çalışmadaki gansiklovir için modelden tahmin edilen EAAo-24s aralıklarının özetlenmesinin yanı sıra, ilgili pediyatrik yaş grupları için EAAo -24s, Cmaks,CL ve t 'A ortalama ve standart sapma değerleri, yetişkin verileri ile karşılaştırılmaktadır:
Yukarıda açıklanan çalışmalarda VALCYTE'ın günlük dozu, modifiye edilmiş bir Schwartz formülünden türetilen Vücut Yüzey Alanı (VYA) ve kreatinin klerensine (KrKl)dayanır ve Bölüm 4.2'de sunulan denklem kullanılarak hesaplanır. Valgansiklovir uygulamasını takiben gansiklovir farmakokinetiği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmada dadeğerlendirilmiştir. Birinci çalışmada 8-34 günlük 24 yeni doğan, günde iki kez 6 mg/kgintravenöz gansiklovir almıştır. Daha sonra hastalar, valgansiklovir oral çözelti tozu ilegünde iki kez 14 mg/kg ila 20 mg/kg arasında değiştiği dozlarda oral valgansiklovir iletedavi edilmiştir. Toplam tedavi süresi 6 hafta idi. Yeni doğanlarda günde iki kere 16mg/kg dozda valgansiklovir oral solüsyon tozu, günde iki kere 6 mg/kg intravenözgansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti sağlamıştır ve etkili yetişkin 5 mg/kgintravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiştir. 22İkinci çalışmada, yaşları 2-30 gün arasında değişen 109 yeni doğan, 6 hafta boyunca günde iki kez 16 mg/kg valgansiklovir oral çözelti tozu aldı ve daha sonra katılan 109hastanın 96'sı, 6 ay boyunca valgansiklovir veya plasebo almaya devam edecek şekilderandomize edildi. Bununla birlikte, ortalama EAAo-12s, ilk çalışmadan elde edilen ortalamaEAAo-12s değerlerine kıyasla daha düşüktür.Aşağıdaki tablo, yetişkin veriyle karşılaştırıldığında standart sapmalar dahil EAA, Cmaks ve ty2 ortalama değerlerini göstermektedir:
Bu veriler, konjenital CMV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalar için etkililik veya pozoloji tavsiyeleri ile ilgili sonuçlara varabilmek için çok sınırlıdır. Yaşlılar 65 yaşın üzerindeki yetişkinlerde valgansiklovir veya gansiklovir farmakokinetiği üzerine araştırma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2). 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriValgansiklovir gansiklovirin bir ön ilacıdır ve bu nedenle gansiklovir ile gözlemlenen etkiler valgansiklovir için de geçerlidir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarındavalgansiklovir toksisitesi gansiklovir ile görülenle aynıdır ve indüksiyon dozu verileninsanlardakine benzer veya onlardan daha düşük gansiklovir maruziyet seviyelerindeindüklenmiştir. Bu bulgular geri dönüşü olmayan; gonadotoksisite (testis hücre kaybı) venefrotoksisite (üremi, hücre dejenerasyonu) ve geri dönüşü olan miyelotoksisite (anemi,nötropeni, lenfositopeni) ve gastrointestinal toksisite (mukozal hücre nekrozu) olmuştur. Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar gansiklovir ile yapılan pozitif fare kanserojenite çalışması ile tutarlıdır.Gansiklovir potansiyel bir karsinojendir. Daha sonraki çalışmalar gansiklovirin teratojenik, embriyotoksik olduğunu, spermatogenezi inhibe ettiğini (örneğin bozulmuş erkek fertilitesi) ve kadındoğurganlığını bastırdığını göstermiştir. 23Hayvan çalışmaları, gansiklovirin laktasyondaki sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiPovidon K-30 Krospovidon intragranülerKrospovidon ekstragranülerMikrokristalize selülozStearik asit (toz) Opadry pembe YS-1-14519A** Opadry pembe YS-1-14519A içeriği:Hidroksipropil metilselüloz 2910 - 3 cP ve 2910 - 6 cPTitanyum dioksitPolietilen glikol 400/makrogolSentetik kırmızı demir oksitPolisorbat 806.2 GeçimsizliklerYoktur.6.3 Raf ömrü36 ay.6.4 Saklamaya yöneliközel tedbirler30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiKutuda, HDPP çocuk emniyet kilitli kapaklı, HDPE şişede, 60 film tablet6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemlerTabletler kırılmamalı ya da ezilmemelidir. VALCYTE insanlar için potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edildiği için, kırılmış tabletlerin taşınmasında dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).Kırılmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da muköz membranlar ile doğrudan temas etmesinden kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkamalı,gözler yalnızca su ile yıkanmalıdır.Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİ24BMED İLAÇ DANIŞMANLIK SAĞLIK ÜRÜN VE HİZMETLERİ TİCARET LTD ŞTİ Y enimahalle/ANKARA Tel: (0312) 219 70 80 Faks: (0312) 219 70 79e-mail: [email protected] 8. RUHSAT NUMARASI2022/424 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEMETARİHİİlk ruhsat tarihi: 02.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ251
|
İlaç BilgileriValcyte 450 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Valgansiklovir Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.